KOMBIGLYZE XR
ABBOTT
Denominación genérica: Saxagliptina /Metformina
Forma farmacéutica y formulación: Tabletas. Clorhidrato de metformina de liberación prolongada. Cada tableta contiene Clorhidrato de saxagliptina equivalente a 2.5 mg, 5.0 mg y 5.0 mg de saxagliptina. Clorhidrato de metformina 1000.0 mg, 1000.0 mg y 500.0 mg. Excipiente cbp Una tableta.
Indicaciones terapéuticas: KOMBIGLYZE® XR está indicado como terapia complementaria a la dieta y el ejercicio para mejorar el control glucémico en pacientes con diabetes mellitus tipo 2, cuando la terapia con saxagliptina y metformina es apropiada.
Farmacocinética y farmacodinamia: Mecanismo de acción: KOMBIGLYZE® XR combina dos agentes antihiperglucémicos con mecanismos de acción complementaria para mejorar tanto la glucosa plasmática en ayuno (GPA) como la glucosa plasmática postprandial (GPP) en pacientes con diabetes tipo 2: saxagliptina, un Inhibidor DPP4 y clorhidrato de metformina, un miembro de la clase de las biguanidas. Saxagliptina: Saxagliptina es un inhibidor de la enzima dipeptidilpeptidasa 4 (DPP-4) muy potente, selectivo, reversible y competitivo. Saxagliptina demuestra ser selectiva para DPP4 versus otras enzimas DPP, incluyendo DPP8 y DPP9. Saxagliptina tiene una unión extendida al sitio activo de la DPP4 que prolonga la inhibición de la DPP4. Saxagliptina ejerce su acción en pacientes con diabetes tipo 2, reduciendo la inactivación de las hormonas incretinas, incluyendo el péptido-1 similar al glucagon (GLP-1) y el polipéptido insulinotrópico dependiente de glucosa (GIP). Las concentraciones de estas hormonas incretinas activas intactas aumentan con saxagliptina, por lo tanto aumentan y prolongan la acción de estas hormonas. Las hormonas incretinas son liberadas por el intestino a lo largo del día y sus concentraciones aumentan en respuesta a los alimentos. Estas hormonas son inactivadas rápidamente por la enzima DPP4. Las incretinas son parte de un sistema endógeno involucrado en la regulación fisiológica de la homeostasis de la glucosa. Cuando las concentraciones de glucosa sanguínea están elevadas, GLP-1 y GIP aumentan la síntesis y la liberación de insulina a partir de las células beta del páncreas. GLP-1 también disminuye la secreción de glucagon de las células alfa del páncreas, provocando la reducción en la producción de la glucosa hepática. Las concentraciones de GLP-1 están reducidas en los pacientes con diabetes tipo 2, pero saxagliptina incrementa GLP-1 y GIP activos, potencializando estos mecanismos. Al aumentar y prolongar las concentraciones de las incretinas activas, saxagliptina aumenta la liberación de insulina y disminuye las concentraciones de glucagon en la circulación de una manera dependiente de la glucosa. Saxagliptina mejora el control glucémico reduciendo las concentraciones de glucosa durante el ayuno y postprandial en pacientes con diabetes tipo 2 al mejorar la función de las células alfa y beta como se refleja por las acciones descritas más adelante. Secreción de insulina en ayuno dependiente de la glucosa: Saxagliptina aumenta la respuesta de las células beta del páncreas a la glucosa durante el ayuno y provoca un aumento en la secreción de insulina y la eliminación de la glucosa en presencia de concentraciones elevadas de glucosa. Secreción de insulina postprandial dependiente de glucosa: Saxagliptina aumenta la respuesta de las células beta del páncreas a la glucosa durante el estado postprandial y provoca una mayor secreción de insulina y la disposición de glucosa. Secreción postprandial de glucagon: En la diabetes tipo 2, los incrementos paradójicos en la secreción del glucagon a partir de las células alfa después de los alimentos estimula la producción de glucosa hepática y contribuye al desequilibrio glucémico. Saxagliptina modera la secreción de glucagon y disminuye las concentraciones postprandiales de glucagon. Clorhidrato de metformina: Metformina es un agente antihiperglucémico que mejora la tolerancia a la glucosa en pacientes con diabetes tipo 2, disminuyendo la glucosa plasmática basal y postprandial. Metformina disminuye la producción de la glucosa hepática, disminuye la absorción intestinal de la glucosa y mejora la sensibilidad a la insulina, aumentando la captación de glucosa periférica y su utilización. A diferencia de las sulfonilureas, metformina no produce hipoglucemia ni en pacientes con diabetes tipo 2 o sujetos normales (excepto en circunstancias especiales, véase Precauciones Generales) y no produce hiperinsulinemia. Con el tratamiento con metformina, la secreción de insulina permanece sin cambios, mientras que los niveles de insulina en ayuno y la respuesta a la insulina durante el día pueden estar disminuidos. Farmacodinamia: Mejora en el control glucémico: Saxagliptina: En los pacientes con diabetes tipo 2, la administración de saxagliptina produce una inhibición de la actividad enzimática DPP4 durante un periodo de 24 horas. Después de una carga de glucosa oral o un alimento, se provoca una inhibición de la DPP4 que resulta en un aumento de 2 a 3 veces los niveles circulantes del GLP-1 y de GIP activos, disminuyendo las concentraciones de glucagon y aumentando la respuesta de las células beta dependientes de glucosa, lo cual resulta en una mayor concentración de insulina y del péptido-C. El aumento en la insulina y la disminución del glucagon estuvieron asociadas con una reducción en las concentraciones de glucosa en ayuno y una reducción en la excursión de glucosa posterior a una carga oral de glucosa o de la ingesta de un alimento. El tratamiento con saxagliptina 5 mg y metformina de liberación prolongada administrados una vez al día, junto con los alimentos vespertinos durante 4 semanas produce reducciones significativas en la concentración promedio de glucosa durante 24 horas (definido como un área bajo la curva de glucosa por 24 horas dividida en 24 horas) al compararse con placebo mas metformina de liberación prolongada (reducción promedio de placebo-corregido de -16.8 mg/dL; P=0.0001) con mejoría consistente en los valores de glucosa plasmática medidos a través de un intervalo de dosis de 24 horas (Figuras 1 y 2). Se observaron reducciones importantes en la glucosa postprandial de 2 horas y en las concentraciones plasmáticas de glucosa en ayuno en un promedio de 2-dias (promedio de reducciones corregidas de placebo de -35.4 mg/dL; p=0.0010 y -15.3 mg/dL; p=0.0002, respectivamente).
Electrofisiología Cardiaca: Saxagliptina: En un estudio clínico diseñado para estudiar el efecto de saxagliptina en el intervalo QTc, la administración de saxagliptina a dosis hasta de 40 mg (8 veces la dosis recomendada para uso en humanos [RHD]) no estuvo relacionada con la prolongación clínicamente importante del intervalo QTc ni con la frecuencia cardiaca. En un estudio aleatorizado, doble-ciego, controlado con placebo, cruzado de cuatro vías, con comparador activo, se administró a 40 sujetos sanos dosis de saxagliptina hasta 40 mg, placebo una vez al día durante cuatro días, o una dosis única de moxifloxacina 400 mg como control positivo. Después de la dosis de 40 mg, el aumento máximo con placebo en el promedio de los cambios corregidos en el intervalo QTc y la frecuencia cardiaca inicial fue de 2.4 msec a 24 horas después de la dosis y de 4.5 latidos por minuto a las 4 horas después de la dosis, respectivamente. Farmacocinética: Los resultados de los estudios de bioequivalencia en sujetos sanos demostraron que KOMBIGLYZE® XR tabletas combinadas, son bioequivalentes a la coadministración de las dosis correspondientes de las tabletas individuales de saxagliptina (ONGLYZA®) y de clorhidrato de metformina de liberación prolongada. Saxagliptina: La farmacocinética de saxagliptina ha sido caracterizada ampliamente en sujetos sanos y pacientes con diabetes tipo 2. Saxagliptina se absorbe rápidamente después de la administración oral con concentraciones plasmáticas máximas de saxagliptina (Cmax) que se logran generalmente dentro de las dos horas siguientes a la administración en ayuno. La Cmax y los valores del AUC (Area Bajo la Curva) aumentan proporcionalmente al aumentar la dosis de saxagliptina. Después de una dosis oral única de 5 mg de saxagliptina en sujetos sanos, los valores plasmáticos promedio del AUC(INF) (área bajo la curva de concentración tiempo desde el tiempo cero hasta el infinito) para saxagliptina y su principal metabolito fueron 78 ng•h/mL y 214 ng•h/mL, respectivamente. Los valores plasmáticos correspondientes a la Cmax plasmática fueron de 24 ng/mL y 47 ng/mL, respectivamente. Los coeficientes de variación intra-sujetos para la Cmax y el AUC de saxagliptina fueron menores del 12%. Después de una dosis oral única de 5 mg de saxagliptina a sujetos sanos, el promedio plasmático de la vida media terminal (t1/2) para saxagliptina fue de 2.5 horas y el valor promedio t1/2 para la inhibición plasmática de la DPP4 fue de 27 horas. La inhibición de la actividad plasmática de DPP4 para saxagliptina durante por lo menos 24 horas después de la administración oral de saxagliptina se debe a la elevada potencia, gran afinidad y extensa unión al sitio activo. No se observó acumulación considerable con la dosis repetida una vez al día en cualquier nivel de dosis. No se observó dependencia de la dosis ni del tiempo en la depuración de saxagliptina y su principal metabolito en los 14 días de administración una vez al día de saxagliptina a dosis que variaron de 2.5 mg a 400 mg. Los resultados de la población basados en el modelo de exposición sugieren que la farmacocinética de saxagliptina y su principal metabolito fueron similares en sujetos sanos y en pacientes con diabetes tipo 2. Clorhidrato de metformina: La Cmax de metformina de liberación prolongada es alcanzada con un valor medio de 7 horas. El grado de absorción de metformina de la tableta de liberación prolongada, se ve aumentada en aproximadamente 50% cuando se administra con los alimentos. En el estado de equilibrio, el AUC y la Cmax son menores que la dosis proporcional para metformina de liberación prolongada dentro de un rango de 500 a 2000 mg. Después de la administración repetida de metformina de liberación prolongada, metformina no se acumula en el plasma. Metformina se excreta sin cambios por la orina y no sufre metabolismo hepático. Absorción: Saxagliptina: Saxagliptina puede administrarse con o sin alimentos. La cantidad de saxagliptina absorbida después de una dosis oral es por lo menos del 75%. Los alimentos tienen efectos relativamente discretos sobre la farmacocinética de saxagliptina en sujetos sanos. La administración con alimentos elevados en grasa no produce cambios en la Cmax de saxagliptina y un incremento del 27% en el AUC comparativamente con el estado en ayuno. El tiempo necesario para que saxagliptina alcance una Cmax (Tmax) aumentó en aproximadamente 0.5 horas con alimentos en comparación con el ayuno. Estos cambios no se consideraron clínicamente significativos. Clorhidrato de metformina: Después de una dosis oral única de metformina de liberación prolongada, la Cmax se alcanza con un valor medio de 7 horas y en un rango de 4 a 8 horas. En el estado estable, el AUC y la Cmax son menores que la dosis proporcional de metformina de liberación prolongada dentro del rango de 500 a 2000 mg administrados una vez al día. Los máximos niveles plasmáticos son aproximadamente de 0.6, 1.1, 1.4 y 1.8 mg/mL para dosis de 500, 1000, 1500 y 2000 mg una vez al día, respectivamente. A pesar de que el grado de absorción de metformina es importante (como demostró el AUC) a partir de la tableta con metformina de liberación prolongada, ésta aumenta en aproximadamente 50% cuando se administra con alimentos, no hay efectos de los alimentos sobre la Cmax y Tmax de metformina. Tanto los alimentos con alto o bajo contenido de grasa tienen el mismo efecto sobre la farmacocinética de metformina de liberación prolongada. Después de la dosis oral de metformina, el Tmax es alcanzado en 2.5 horas. La biodisponibilidad absoluta de metformina tabletas de 500 mg administradas en condiciones de ayuno es aproximadamente de 50% a 60%. Los estudios empleando una dosis oral única de metformina de 500 a 1500 mg y de 850 a 2550 mg, indican que no existe proporcionalidad de la dosis con el incremento de la dosificación, lo cual se debe a la absorción disminuida más que a una alteración en la eliminación. Los alimentos disminuyen el grado y retrasan ligeramente la absorción de metformina, como se muestra en aproximadamente un 40% del promedio inferior de la Cmax, un 25% inferior a la concentración plasmática del área bajo la curva versus el tiempo (AUC) y una prolongación de 35 minutos del tiempo de la concentración plasmática máxima, seguida de la administración de una sola tableta de 850 mg de metformina con alimentos, en comparación con la misma concentración de tabletas administradas en ayuno. Se desconoce la importancia clínica de estas disminuciones. Distribución: Saxagliptina: La unión a proteínas in vitro de saxagliptina y su principal metabolito en el suero humano es inferior a los niveles detectables. Así que, no es de esperarse que los cambios en los niveles sanguíneos de proteínas en varios estadios de la enfermedad (insuficiencia renal o hepática) alteren la disposición de saxagliptina. Clorhidrato de metformina: No se han hecho estudios de distribución con metformina de liberación prolongada; sin embargo, el volumen aparente de distribución (V/F) después de dosis orales únicas de metformina de liberación inmediata de 850 mg promediadas 654 ± 358 L. Metformina se une de forma insignificante a las proteínas plasmáticas, en contraste con las sulfonilureas, que se unen a las proteínas en más del 90%. Metformina se distribuye dentro de los eritrocitos, muy probablemente en función del tiempo. Metabolismo: Saxagliptina: El metabolismo de saxagliptina está mediado principalmente por el citocromo P450 3A4/5 (CYP3A4/5). El principal metabolito de saxagliptina también es un inhibidor selectivo de la DPP4, reversible y competitivo, la mitad de potente que saxagliptina. Clorhidrato de metformina: Los estudios a dosis única por vía intravenosa en sujetos normales demostraron que metformina es excretada sin cambios en la orina y que no sufre metabolismo hepático (no se han identificado metabolitos en humanos) ni se excreta por la bilis. No se han realizado estudios del metabolismo con tabletas de metformina de liberación prolongada. Excreción: Saxagliptina: Saxagliptina es eliminada tanto por vía renal como hepática. Después de una dosis única de 50 mg de 14C saxagliptina, 24%, 36% y 75% de la dosis fue excretada en la orina como saxagliptina, su principal metabolito y la radioactividad total, respectivamente. La depuración renal promedio de saxagliptina (~230 mL/min) fue mayor que el promedio estimado de la tasa de filtración glomerular (~120 mL/min), sugiriendo alguna excreción renal activa. Para el metabolito principal, los valores de depuración renal fueron comparables con la tasa de filtración glomerular estimada. Un total del 22% de la radioactividad administrada se recuperó en las heces representando la fracción de la dosis de saxagliptina excretada en la bilis y/o medicamento no absorbido por el tracto gastrointestinal. Clorhidrato de metformina: La depuración renal es aproximadamente 3.5 veces mayor que la depuración de creatinina, lo que indica que la secreción tubular es la principal vía de eliminación de metformina. Después de la administración oral, aproximadamente 90% del medicamento absorbido se elimina a través de la vía renal dentro de las primeras 24 horas, con una vida media de eliminación plasmática de aproximadamente 6.2 horas. La vida media de eliminación en sangre es de aproximadamente 17.6 horas, sugiriendo que la masa eritrocitaria puede ser un compartimiento en la distribución. Farmacocinética del metabolito principal: Saxagliptina: Los valores de Cmax y AUC del metabolito principal de saxagliptina aumentaron proporcionalmente al incrementar la dosis de saxagliptina. Después de las dosis orales únicas de 2.5 mg a 400 mg de saxagliptina con los alimentos o en ayuno, los valores promedio de AUC del metabolito principal variaron desde 2 y 7 veces más que las exposiciones originales de saxagliptina sobre base molar. Después de una dosis oral única de 10 mg de saxagliptina en estado de ayuno, la vida media terminal promedio (t½) para el metabolito principal fue de 3.1 horas y no se observó una acumulación importante hasta la nueva administración una vez al día de cualquier dosis. Poblaciones especiales: Insuficiencia renal: Saxagliptina: Se realizó un estudio de dosis única, abierto, para evaluar la farmacocinética de saxagliptina (dosis 10 mg) en sujetos con diverso grado de insuficiencia renal crónica (ERC) en comparación con sujetos con función renal normal. El grado de insuficiencia renal no afectó la Cmax de saxagliptina ni de su principal metabolito. En sujetos con insuficiencia renal con > CrCl 50 mL/min (correspondiente con índice de filtrado glomerular GRF estimado > 45mL/min/1.72m2), los valores del AUC de saxagliptina y su principal metabolito fueron 1.2 y 1.7 veces mayores, respectivamente, que los valores de AUC en sujetos con función renal normal. Debido a que los incrementos de esta magnitud no son clínicamente relevantes, el ajuste de la dosis en pacientes con insuficiencia renal leve no es recomendado. En sujetos con insuficiencia renal con CrCl ≤50 ml / min (correspondiente a GRF estimado < 45 ml / min / 1.73 m2) o en sujetos con ESRD en hemodiálisis, los valores de AUC de saxagliptina y su principal metabolito fueron hasta 2.1 y 4.5 veces mayores, respectivamente, que los valores de AUC en sujetos con función renal normal. En estos pacientes, la dosis es de 2.5 mg una vez diariamente (vease "Dosis y Vía de administración" y "Precauciones Generales"). Saxagliptina se elimina mediante hemodiálisis. Clorhidrato de metformina: En los pacientes con insuficiencia renal, la vida media de metformina plasmática y hemática se prolonga en proporción a la disminución de la función renal. Insuficiencia hepática: Saxagliptina: No hubo diferencias clínicamente significativas en la farmacocinética de los sujetos con daño hepático leve, moderado o severo, por lo tanto no se recomienda ajustar la dosis de saxagliptina en pacientes con insuficiencia hepática. En sujetos con insuficiencia hepática (clasificación Child-Pugh A, B, y C), la Cmax promedio y el AUC de saxagliptina fueron hasta de 8% y 77% mayores, respectivamente, comparados con controles sanos pareados después de la administración de una sola dosis de 10 mg de saxagliptina. La Cmax y el AUC correspondientes al principal metabolito fueron hasta un 59% y 33% menores, respectivamente, comparados con los controles sanos. Estas diferencias no se consideraron clínicamente relevantes. Clorhidrato de metformina: No se han realizado estudios farmacocinéticos de metformina en pacientes con insuficiencia hepática. Índice de masa corporal: Saxagliptina: No se recomienda ajustar la dosis basándose en el índice de masa corporal (IMC). El IMC no ha sido identificado como una covarianza significativa sobre la aparente depuración de saxagliptina o su principal metabolito en un análisis modelo de exposición. Paciente Geriátricos: Saxagliptina: No se recomienda ajustar la dosis de saxagliptina basándose solamente en la edad. Los sujetos de edad avanzadas (65-80 años) tuvieron valores 23% y 59% más altos de la media geométrica de la Cmax y del AUC, respectivamente, que los originales con saxagliptina en sujetos más jóvenes (18-40 años). Las diferencias farmacocinéticas del metabolito principal entre sujetos de edad avanzada y jóvenes, generalmente reflejan las diferencias observadas en la farmacocinética original de saxagliptina. La diferencia entre la farmacocinética de saxagliptina y el metabolito principal en sujetos jóvenes y de edad avanzada, parece deberse a múltiples factores incluyendo la declinación del funcionamiento renal y la capacidad metabólica con el aumento de edad. La edad, no fue identificada como una covarianza significativa sobre la depuración aparente de saxagliptina y su principal metabolito durante el análisis del modelo de exposición. Clorhidrato de metformina: Los limitados datos de estudios farmacocinéticos controlados de metformina en sujetos de edad avanzada sanos sugieren que la depuración plasmática total de metformina está disminuida, la vida media se prolonga y existe aumento en la Cmax, comparativamente con sujetos jóvenes sanos. De estos datos, parece ser que el cambio en la farmacocinética de metformina con el envejecimiento, acontece principalmente por los cambios en el funcionamiento renal. Pacientes pediátricos y adolescentes: Saxagliptina: No ha sido estudiada la farmacocinética de la población pediátrica. Clorhidrato de metformina: Después de la administración oral única de metformina tabletas de 500mg con los alimentos, la media geométrica de la Cmax y el AUC de metformina difirió menos del 5% entre los pacientes pediátricos con diabetes tipo 2 (12-16 años de edad) y adultos sanos de mismo sexo y peso (20-45 años de edad), todos con función renal normal. Genero: Saxagliptina: No se recomienda ajustar la dosis en base al género. No se observaron diferencias en la farmacocinética de saxagliptina entre hombres y mujeres. Comparativamente con los hombres, las mujeres tuvieron valores de exposición un 25% mayor aproximadamente para el metabolito principal que los varones, pero esta diferencia no se considera de relevancia clínica. El género no fue identificado como una covariante importante sobre la depuración aparente de saxagliptina y su principal metabolito en el análisis de un modelo de exposición. Clorhidrato de metformina: Los parámetros farmacocinéticos de metformina no difieren significativamente entre los sujetos normales y los pacientes con diabetes tipo 2 cuando se analizan de acuerdo al sexo (hombres=19, mujeres=16). Similarmente, en estudios clínicos controlados en pacientes con diabetes tipo 2, los efectos antihiperglucémicos de metformina fueron comparables en hombres y mujeres. Raza: Saxagliptina: No se recomiendan ajustes de dosis basados en la raza. Un análisis del modelo de exposición comparó la farmacocinética de saxagliptina y su principal metabolito en 309 sujetos blancos contra 105 sujetos no blancos (consistentes de 6 grupos raciales). No fue detectada ninguna diferencia significativa en la farmacocinética de saxagliptina y su principal metabolito entre estas dos poblaciones. Clorhidrato de metformina: No se han realizado estudios de los parámetros farmacocinéticos de metformina según la raza. En estudios clínicos controlados con metformina en pacientes con diabetes tipo 2, el efecto anti-hiperglucémico fue comparable en blancos (n=249), negros (n=51), y latinos (n=24). Información de estudios clínicos: Mejora el control glucémico: La coadministración de saxagliptina y metformina ha sido estudiada en pacientes con diabetes tipo 2, inadecuadamente controlados con metformina sola, en el tratamiento de pacientes vírgenes al tratamiento inadecuadamente controlados solamente con dieta y ejercicio, en comparación con sulfonilurea en combinación con metformina en pacientes con control glucémico inadecuado con metformina sola y estudiados en un subgrupo de pacientes inadecuadamente controlados con insulina más metformina. El tratamiento con saxagliptina más metformina con todas las dosis produjo mejoría clínicamente relevante y estadísticamente significativa en las cifras de hemoglobina A1c (HbA1c), glucosa plasmática en ayuno (GPA) y glucosa postprandial a las 2 horas (GPP) después de una prueba de tolerancia a la glucosa oral (OGTT), comparado con placebo combinado con metformina (terapia inicial o de adición). Se observaron reducciones en la HbA1c entre los sub-grupos incluyendo género, edad, raza, y IMC basal. En los estudios de combinación inicial y de adición con metformina, la disminución en el peso corporal en los grupos de tratamiento a los que se administró saxagliptina en combinación con metformina fue similar a la observada en los grupos a los que se administró metformina sola. Saxagliptina más metformina no se relacionaron con cambios significativos en los niveles de lípidos séricos en ayuno, comparados con metformina sola. No se han realizado estudios clínicos de eficacia con KOMBIGLYZE® XR; sin embargo, ha sido demostrada la bioequivalencia de la coadministración de tabletas de saxagliptina y clorhidrato de metformina de liberación prolongada. Adición de saxagliptina a metformina: Un total de 743 pacientes con diabetes tipo 2 participaron en este estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo de 24 semanas de duración, para evaluar la eficacia y seguridad de saxagliptina en combinación con metformina en pacientes con control glucémico inadecuado (HbA1c ≥7% y ≤10%) con metformina sola. Los pacientes necesitaban ser sometidos a una dosis estable de metformina (1500 mg a 2550 mg diariamente) durante al menos 8 semanas para ser reclutados en este estudio. Los pacientes que cumplieron los criterios de elección fueron incluidos en un periodo ciego simple, inducido con placebo, de dos semanas, con dieta y ejercicio, durante el cual los pacientes recibieron metformina en su dosis pre-estudio hasta 2500 mg al día, durante todo el estudio. Seguido del periodo de inducción, los pacientes elegibles fueron aleatorizados a 2.5 mg, 5 mg o 10 mg de saxagliptina o placebo, adicionalmente a su dosis actual en fase abierta de metformina. Los pacientes que no cumplieron las metas glucémicas especificas durante el estudio fueron tratadas con pioglitazona como tratamiento de rescate, adicionalmente a placebo o saxagliptina más metformina. En este estudio, no se permitió titulación de las dosis de saxagliptina y metformina. En combinación con metformina, saxagliptina 5 mg produjo mejoras significativas en HbA1c, GPA, y GPP comparativamente con el grupo de placebo más metformina (Tabla 1). Se observaron reducciones en HbA1c en la semana 4 (Figura 3) y GPA en la semana 2 en los grupos de tratamiento con saxagliptina 5 mg más metformina comparativamente con el grupo de placebo más metformina, en los puntos de evaluación más tempranos. La proporción de los pacientes que lograron HbA1c < 7% (independientemente de los valores iníciales) fue significantemente mayor en los grupos de tratamiento con saxagliptina 5 mg más metformina comparativamente con el grupo de placebo más metformina. Se observaron reducciones importantes en el nivel de GPP a las 2 horas después de una prueba estándar de tolerancia a la glucosa oral en el grupo de tratamiento de saxagliptina 5 mg más metformina (-58 mg/dL) comparativamente con -18 mg/dL en el grupo con placebo más metformina. La proporción de los pacientes que fueron retirados por falta de control glucémico o que fueron rescatados al cumplir con los criterios glucémicos pre-especificados fue mayor en el grupo de placebo más metformina (27%) que en el grupo que recibió saxagliptina 5 mg más metformina (13%). Valores iníciales más altos de HbA1c estuvieron asociados con un cambio mayor en el promedio ajustado de HbA1c inicial con saxagliptina 5 mg. El efecto de saxagliptina sobre los puntos de valoración de los lípidos en este estudio, fue similar al placebo. Se observaron reducciones similares en el peso corporal en los pacientes que recibieron tratamiento con saxagliptina y placebo (-0.9 kg y -0.9 kg, respectivamente).
Población de intención de tratamiento empleando la última observación en el estudio antes del tratamiento de rescate con pioglitazona. Cambio medio desde el inicio (LOCF). Extensión del Estudio Controlado a Largo Plazo: Los pacientes que fueron rescatados (basados en niveles de glucosa pre-definidos) durante un periodo inicial de estudio de 24 semanas así como todos aquellos que completaron todas las visitas durante el periodo de estudio inicial de 24 semanas sin necesidad de tratamiento de rescate fueron elegibles para entrar a una extensión del estudio controlado a largo plazo. Los pacientes que recibieron saxagliptina en el estudio inicial de 24 semanas, mantuvieron la misma dosis de saxagliptina en la extensión a largo plazo. Todos los resultados de eficacia reflejan los datos previos a la terapia de rescate. El tratamiento con saxagliptina 5 mg más metformina estuvo asociado con una mayor reducción de HbA1c que en el grupo de placebo más metformina, y el efecto relativo del placebo se sostuvo hasta la Semana 102. Los cambios de HbA1c con saxagliptina 5 mg más metformina comparativamente con placebo más metformina fueron -0.8% en la semana 102. Coadministración de saxagliptina con metformina en el tratamiento de pacientes vírgenes al tratamiento: Un total de 1306 pacientes con diabetes tipo 2 vírgenes al tratamiento, participaron en este estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con activo, durante 24 semanas, para evaluar la eficacia y seguridad de saxagliptina como tratamiento inicial combinado con metformina en pacientes con control glucémico inadecuado (HbA1c ≥8% a ≤12%) solamente con dieta y ejercicio. Los pacientes incluidos en este estudio necesariamente debían ser vírgenes al tratamiento. Los pacientes que cumplieron los criterios de elección fueron incluidos en un periodo ciego simple, de una semana con un periodo de inducción con placebo, dieta y ejercicio. Los pacientes fueron aleatorizados en uno de los cuatro brazos de tratamiento: saxagliptina 5 mg + metformina 500 mg, saxagliptina 10 mg + metformina 500 mg, saxagliptina 10 mg + placebo, o metformina 500 mg + placebo. Saxagliptina fue administrada una vez al día. Durante la semana 1 a 5, en los grupos con saxagliptina 5 mg y saxagliptina 10 mg más metformina y metformina sola, metformina fue titulada de manera ascendente en base a los niveles de GPA con incrementos de 500 mg al día según la tolerancia hasta un máximo de 2000 mg al día. Los pacientes que fallaron para cumplir las metas glucémicas especificas durante los estudios, fueron tratados con pioglitazona como tratamiento de rescate de adición. El tratamiento inicial con la combinación de saxagliptina 5 mg más metformina produjo mejoras significativas en HbA1c, GPA, y GPP comparativamente con metformina sola (Tabla 2). Las reducciones en HbA1c en la semana 4 y la GPA en la semana 2 fueron observadas en el grupo de tratamiento de saxagliptina 5 mg más metformina en comparación con metformina sola, los puntos más tempranos de evaluación. La proporción de los pacientes que alcanzaron HbA1c < 7% (independientemente del valor inicial) fue significativamente mayor en el grupo de tratamiento de saxagliptina 5 mg más metformina comparativamente con metformina sola. Se observaron reducciones importantes en el nivel de PPG a las 2 horas, después de una prueba estándar de tolerancia a la glucosa en el grupo con saxagliptina 5 mg más metformina (-138 mg/dL) comparativamente con el grupo con metformina sola (-97 mg/dL). Se observaron también, mejoras significativas en HbA1c, GPA y PPG en el grupo con saxagliptina 5 mg más metformina comparativamente con el grupo con saxagliptina sola. La reducción en HbA1c fue -2.5% en el grupo de saxagliptina 5 mg más metformina versus -1.7% en el grupo con saxagliptina 10 mg. El valor basal más elevado de HbA1c estuvo asociado con un cambio medio mayor ajustado de la basal en HbA1c en todos los grupos de tratamiento. En todos los grupos de tratamiento, se observaron efectos similares sobre los parámetros lípidicos. Se observaron reducciones similares en el peso corporal en los grupos con saxagliptina 5 mg más metformina y en el grupo con metformina sola (-1.8 kg y -1.6 kg, respectivamente) con una reducción menor observada en el grupo con saxagliptina 10 mg.
Extensión del Estudio Controlado a Largo Plazo: Los pacientes rescatados (basados en niveles de glucosa pre-definidos) durante el periodo de estudio inicial a las 24 semanas así como aquellos que completaron todas las visitas durante el periodo de estudio inicial a las 24 semanas sin necesidad de tratamiento de rescate fueron elegibles para ingresar a la extensión del estudio controlado. Los pacientes que recibieron saxagliptina en el periodo inicial de estudio de 24 semanas mantuvieron la misma dosis de saxagliptina en la extensión a largo plazo. Todos los datos de eficacia muestran los datos anteriores al tratamiento de rescate. El tratamiento con saxagliptina 5 mg más metformina estuvo asociado con una mayor reducción en HbA1c que en el grupo de monoterapia con metformina, y el efecto relativo al control se mantuvo hasta la semana 76. El cambio en HbA1c con saxagliptina 5 mg más metformina comparativamente con metformina como monoterapia fue de -0.5% en la semana 76. Terapia de adición combinada con metformina versus terapia de adición con glipizida combinada con metformina: Un total de 858 pacientes con diabetes tipo 2 participaron en este estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con activo de 52 semanas de duración, para evaluar la eficacia y seguridad de saxagliptina en combinación con metformina comparada con sulfonilurea en combinación con metformina en pacientes con un inadecuado control glucémico (HbA1c > 6.5% y ≤10%) con metformina sola. Para ser incluidos en este estudio, los pacientes necesitaban tener una dosis estable de metformina (al menos 1500 mg al día) durante por lo menos 8 semanas. Los pacientes que cumplieron con los criterios de selección fueron incluidos en un periodo simple ciego de dos semanas con dieta y ejercicio e inducción con placebo, durante el cual los pacientes recibieron metformina (1500 mg a 3000 mg basados en su dosis pre-estudio) durante la duración del estudio. Después del periodo de inducción, los pacientes elegidos fueron aleatorizados a 5 mg de saxagliptina o 5 mg de glipizida adicionalmente a su dosis actual de metformina en fase abierta. Los pacientes en el grupo de glipizida mas metformina fueron titulados hasta el efecto óptimo (GPA ≤ 6.1 mmol/L, ≤ 110 mg/dL) o la mayor dosis tolerable durante las primeras 18 semanas empleando una técnica de doble-simulación a un máximo de 20 mg por día (dosis promedio 15 mg). Saxagliptina 5 mg adicionada a metformina no fue inferior a glipizida adicionada a metformina en la reducción de HbA1c según el análisis primario del conjunto de análisis por protocolo (Tabla 3). El análisis de intención de tratamiento mostró resultados consistentes. Saxagliptina 5 mg tuvo una considerable menor proporción de eventos hipoglucémicos: 3% (19 eventos en 13 pacientes) versus 36.3% (750 eventos en 156 pacientes) con glipizida. Los pacientes tratados con saxagliptina mostraron una disminución importante del peso corporal inicial comparativamente al aumento de peso en los pacientes tratados con glipizida (-1.1 kg versus +1.1 kg, p < 0.0001).
Estudio de extensión controlado a largo plazo: Los pacietes que complementaron el periodo inicial de 52 semanas del estudio fueron elegibles para entrar en le estudio de extensión controlado a largo plazo de 52 semanas. Los pacientes mantuvieron la misma dosis de saxagliptina 5 mg o glipizida en la extensión a largo plazo. Los cambios en los valores basales de HbA1c fueron -0.4% para saxagliptina 5 mg (N=184) adicionada a metformina y -0.3% para gliptizida (N=160) adicionada a metformina a la semana 104. El tratamiento con saxagliptina 5 mg mas metformnia resultó en una menor proporción de pacientes con eventos hipoglucémicos, 3.5% (24 eventos en 15 pacientes) versus 38.4% (896 eventos para 165 pacientes) para el tratamiento con glipizida más metformina. El tratamiento con saxaglitpina 5 mg más metformina produjo una reducción en el peso corporal promedio en comparación con los valores basales (-1.5 kg) miestras que el tratamiento co glipizida más metformina produjo un incremento en el peso corporal promedio comparado con valores basales (+1.3 kg) a la semana 104. El perfil de seguridad total de saxagliptina 5 mg versus glipizida en el periodo del tratamiento a largo plazo fue consistente con la observada previamente en el periodo inicial del tratamiento de 52 semanas. Terapia de adición de saxagliptina combinada con insulina (con o sin metformina): Un total de 455 pacientes con diabetes tipo 2 participaron en el estudio controlado con placebo, doble ciego, distribuidos aleatoriamente, de 24 semanas de duración, para evaluar eficacia y seguridad de saxagliptina en combinación con insulina en pacientes con control glucémico inadecuado (HbA1c ≥7.5% y ≤11%), con insulina sola (N=141) o insulina en combinación con una dosis estable de metformina (N=314). Se requirió que los pacientes estuvieran con una dosis estable de insulina (≥30 a ≤150 unidades, diariamente) con una variación ≤20% en la dosis total diaria durante ≥8 semanas previo a la selección con o sin metformina. Los pacientes estuvieron con insulina de acción intermedia o prolongada (basal) o insulina premezclada. Los pacientes que utilizaban insulina de acción corta fueron excluidos a menos que ésta fuera administrada como parte de una insulina premezclada. Los pacientes que cumplieron con los criterios de elegibilidad fueron enrolados en un periodo de inducción con placebo, ciego simple, de cuatro semanas, con dieta y ejercicio durante el cual los pacientes recibieron insulina (y metformina, si aplicaba) en la dosis pre-estudio. Después del periodo de inducción, los pacientes seleccionados fueron aleatorizados con 5 mg de saxagliptina o placebo en adición para continuar con su dosis habitual de insulina (y metformina, si aplica). Los pacientes mantuvieron una dosis estable de insulina cuando fue posible. Los pacientes que fallaron el cumplimiento de las metas glucémicas o quienes incrementaron su dosis de insulina por > 20%, fueron rescatados y posteriormente cambiados a un régimen de dosis de insulina más flexible. En este estudio, no se permitió la titulación de la dosis de saxagliptina y metformina. Saxagliptina 5 mg adicionada a insulina, con o sin metformina, proporciona mejoras significativas en HbA1c y GPP en comparación con placebo adicionado a insulina, con o sin metformina (Tabla 4). Se alcanzaron reducciones de HbA1c similares contra placebo, en pacientes que utilizan saxagliptina 5 mg adicionada a insulina sola y saxagliptina adicionada a insulina en combinación con metformina (-0.4% y -0.4%, respectivamente). La proporción de pacientes que fueron suspendidos por falta de control glucémico o rescatados fue de 23% en el grupo de saxagliptina 5 mg adicionada a insulina y 32% en el grupo de placebo adicionado a insulina.
Estudio de extensión controlado a largo plazo: Los pacientes que completaron todas las visitas durante el periodo inicial de 24 semanas del estudio fueron elegibles para entrar al estudio de extensión controlado a largo plazo. Los pacientes que recibieron saxagliptina en el periodo inicial
Inicio concomitante de saxagliptina y dapagliflozina en pacientes no controlados con metformina: Un total de 534 pacientes adultos con diabetes mellitus tipo 2 y control glucémico inadecuado con metformina sola (HbA1c ≥ 8% y ≤ 12%) participación en este estudio de 24 semanas aleatorio, doble ciego, de superioridad, controlado con comparadores activos para comparar la combinación de saxagliptina y dapagliflozina agregada concurrentemente a metformina, versus saxagliptina o dapagliflozina (inhibidor de SGLT2) agregadas a metformina. Los pacientes se aleatorizaron a uno de los tres grupos de tratamiento doble ciego para recibir 5 mg de saxagliptina y placebo agregados a metformina XR o 10 mg de depagliflozina y placebo agregados a metformina XR. El grupo que recibió la combinación de saxagliptina y dapagliflozina logró reducciones significativas mayores en HbA1c versus el grupo con saxagliptina o el grupo con depagliflozina a la 24 semanas. Cuarenta y uno por ciento (41%) de los pacientes en el grupo que recibió la combinación de saxagliptina y depagliflozina alcazó niveles de HbA1c menores de 7% en comparación con 18% en los pacientes del grupo con saxagliptina y 22% en los pacientes del grupo con depagliflozina.
El cambio medio ajustado en el peso corporal a las 24 semanas fue de -2.05 kg (CI de 95% -2.52, -1.58]) en el grupo que recibió saxagliptina y depagliflozina más metformina y -2.39 kg (CI de 95% [ -2.87, -1.91]) en ll grupo con dapagliflozina más metformina. El cambio medio ajustado para el peso corporal en le grupo que recibió saxagliptina más metformina no tuvo alteraciones, 0.00 kg (CI de 95% [-0.48, 0.49]). Terapia de adicción con saxagliptina en pacientes no controlados con dapagliflozina más metformina: Un estudio de 24 semanas, aleatorio, doble ciego, controlado con placebo realizado en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 y control glucémico inadecuado (HbA1c ≥7% y ≤10.5 %) que recibieron metformina y dapagliflozina sola, en comparación con la adición secuencial de saxagliptina agregada de 5 mg a dapagliflozina de 10 mg y metformina, con la adición de placebo a dapagliflozina y metformina. Se aleatorizaron 153 pacientes en el grupo de tratamiento con placebo agregado a dapagliflozina más metformina y 162 pacientes al grupo de tratamiento con placebo agregado a dapagliflozina más metformina. El grupo con saxagliptina agregada secuencialmente a dapagliflozina y metformina alcanzó reducciones estadisticamente significativas (valor p < 0.0001) mayores en HbA1c versus el grupo con placebo secuencialmente agregado a dapagliflozina más metformina, a las 24 semanas (véase la tabla 7).
La proporcion de pacientes que alcanzaron HbA1c < 7.0% en la semana 24 fue más alta en el grupo que recibió saxagliptina más dapagliflozina más metformina, 35.3% (CI de 95% [28.2, 42.4]) en comparación con el grupo que recibió placebo más Dapagliflozina más metformina, 23.1% (CI de 95% [ 16.9, 29.3]). Extensión del estudio a largo plazo controlado: Los pacientes que completaron el periodo de estudio inicial de 24 semanas fueron candidatos para entrar en una extensión del estudio controlado a largo plazo de 28 semanas. Los pacientes recibieron el mismo tratamiento en estudio durante la extensión a largo plazo. Las reducciones en comparación con la línea basal en HbA1c en le grupo que recibió saxagliptina mas depagliflozina más metformina en comparación con el grupo que recibió placebo más dapagliflozina más metformina se sostuvieron hasta la semana 52. En la semana 52, la diferencia en el cambio medio ajustado a partir de la línea basal en HbA1c entre los dos grupos de tratamiento fue -0.42% (CI de 95% [-0.64, -0.20]. La proporcion de pacientes que alcanzaron HbA1c < 7.0% en la semana 52 fue de 29.3% (CI de 95% [22.5, 36.1]) en el grupo que recibió saxagliptina más dapagliflozina más metformina, en comparación con 13.1% (CI de 95% [8.1, 18.2]) en el grupo que recibió placebo más dapagliflozina más metformina. Seguridad cardiovascular: En el estudio de evaluaciones de desenlaces cardiovaculares de saxagliptina registrados en pacientes con diabetes mellitus-trombosis en infarto del miocardio (Saxagliptin Assesment of Vascular Outcomes Recorder in Patients with Diabetes Mellitus-thombolisys in Miocardian Infartion. SAVOR por sus siglas en inglés), se evaluó el efecto de saxagliptina en la incidencia de eventos cardiovasculares (ECV) en 16,492 pacientes adultos con diabetes tipo 2 quienes ya tenian ECV o presentaban múltiples factores de riesgo para enfermedad vascular, incluyendo pacientes con insuficiencia renal moderada o grave. Se reclutaron pacientes ≥ 40 años de edad, diagnosticados con diabetes tipo 2, con HbA1c > 6.5% y con ECV declarada o múltiples factores de riesgo CV. Los pacientes fueron asignados aleatoriamente al grupo de placebo (n=8212) o de saxagliptina (5 mg o 2.5 mg para pacientes con insuficiencia renal moderada o grave), una vez al día (n=8280). La asignación aleatoria a los grupos de saxagliptina y placebo se estratificó por riesgo CV con 3533 pacientes (21.4%) únicamente con factores de riesgo CV y 12,959 pacientes (78.6%) con ECV declarada y por insuficiencia renal que incluyó 13,959 pacientes (84.4%), con función renal normal o insuficiencia renal grave. Los pacientes con ECV declarada se definieron por medio de antecedentes de cardiopatía isquémica, enfermedad vascular periférica, o evento vascular cerebral isquémico. Para los pacientes con factores de riesgo CV sólo se tomó la edad (hombres ≥ 55 años y mujeres ≥ 60 años) como factor de riesgo al menos un factor de riesgo adicional de dislipidemia, hipertensión o tabaquismo actual. Las caracteristicas demográficas y basales en los pacientes fueron equilibradas entre los grupos de saxagliptina y placebo. La población del estudio comprendió 67% de hombres y 33% de mujeres con una edad media de 65 años en la aleatorización. De los 16,492 pacientes asignados al azar, 8561 pacientes (52%) tenían 65 años o más y 2330 (14%) tenia 75 años o más. Todos los pacientes del estudio tenían DMT2 con una duración media de 12 años (mediana = 10.3) y un nivel medio de HbA1c de 8.0% (mediana = 7.6%). En general, 25% de los pacientes tenia niveles iniciales de HbA1c < 7%. Se les dio seguimiento a los pacientes durante una media de 2 años (mediana =2.0). El uso de medicamentos concomitantes fue similar para los grupos de tratamiento. En general, el uso de medicamentos para tratar la diabetes concordó con la práctica local de tratamiento y el programa clínico de saxagliptina (metformina 69%, insulina 41%, sulfonilureas 40% y TZD 6%). El uso de medicamentos para la ECV también concordó con la practica local de tratamiento y el programa clínico de saxagliptina (metformina 69%, insulina 41%, sulfonilureas 40% y TZD 6%). El uso de medicamentos para la ECV tambíen concordó con la práctica local de tratamiento (inhibidores de la ECA o bloqueadores de los receptores de angiotensina (BRA) 79%, estatinas 78%, aspirina 75%, beta bloqueadores 62% y medicamentos antiplaquetarios diferentes a la aspirina 24%). Se trató aproximadamente a 6% de los pacientes únicamente con dieta y ejecicio al inicio. Los medicamentos concomitantes se administraron durante el estudio conforme a los objetivos de los lineamientos locales para control glucémico y reduccion de riesgo CV para minimizar las diferencias entre los dos grupos de tratamiento, especialemente para control glucémico. El desenlace final primario de seguridad y eficacia fue un desenlace final compuesto, conformado por el tiempo hasta la primera incidencia de cualquiera de los siguientes eventos adversos CV graves (MACE, por sus siglas en inglés), muerte CV, infarto de miocardio no faltal o evento vascular cerebral isquémico no fatal. El desenlace final primario de seguridad de este estudio fue establecer que el límite superior del IC al 95% bilateral para la relación de riesgo calculada, que compara la incidencia del desenlace final compuesto de muerte CV, IM no fatal o evento vascular cerebral isquémico no fatal observado con saxagliptina en comparación con el observado en el grupo de placebo que fue de < 1.3. El desenlace final primario de eficacia fue determinar, como una evaluación de superioridad, si el tratamiento con saxagliptina, en comparación con placebo cuando se añadió a la terapia de base actual, resultaba en una reducción significativa en el desenlace final primario de MACE. El primer desenlace de eficacia secundario fue un desenlace final compuesto conformado por el tiempo hasta la incidencia de MACE más hospitalización por insuficiencia cardiaca, hospitalización por angina de pecho inestable u hospitalización por revascularización coronaria (MACE plus). El siguiente desenlace final secundario de eficacia fue determinar si el tratamiento con saxagliptina en comparación con placebo cuando se añadió a la terapia de base actual en pacientes con DMT2 provocaría una reedición de mortalidad por cualquier causa. Se evaluó la seguridad cardiovascular de saxagliptina en el estudio SAVOR, donde se estableció que saxagliptina no incrementó el riesgo de ECV (muerte CV, infarto del miocardio no fatal o evento vascular cerebral isquémico no fatal) en pacientes con DMT2 en comparación con placebo cuando se añadió a la terapia de base actual (RR 1.00; al 95%: 0.89, 1.12; P < 0.001 para no inferioridad). El desenlace final primario de eficacia no demostró diferencia estadísticamente significativa en eventos adversos coronarios graves para saxagliptina en comparación con placebo cuando se añadió a la terapia de base actual en pacientes con DMT2.
Los eventos se acumularon continuamente con el paso del tiempo y las tasas de eventos para saxagliptina y placebo no discrepan de forma notable con el paso del tiempo. Un componente del desenlace final compuesto secundario, hospitalización por insuficiencia cardiaca. presentó mayor incidencia en el grupo de saxagliptina (3.5%) en comparación con el grupo de placebo (2.8%) con significancia estadistica nominal (es decir, sin ajuste para pruebas o desenlaces finales multiples) que favorece al grupo de placebo (RR = 1.27; (IC al 95% 1.07, 1.51); P = 0.007). Definitivamente no se pudieron identificar los factores clinicamente relevantes predictivos del incremento de riesgo relativo en el trtamiento co saxagliptina. Los pacientes con mayor riesgo de hospitalización por insuficiencia cardiaca, independientemente del tratamiento asignado, se pudieron indentificar por medio de factores de riesgo conocidos para insuficiencia cardiaca tales como antecendentes iniciales de insuficiencia cardiaca o disfunción renal. Sin embargo, los pacientes en tratamiento con saxagliptina, con antecedentes de insuficiencia cardiaca o disfunción renal al inicio, no tuvieron incremento de riesgo relativo a la administración de placebo para los desenlaces finales compuestos primario o secundario o mortalidad por cualquier causa. No se observó riesgo incrementado para el desenlace final primario entre saxagliptina y placebo en ninguno de los siguientes subgrupos: ECV, múltiples factores de riesgo por ECV, insuficiencia renal, leve, moderada o grave, edad, género, raza, región, duración de la diabetes tipo 2, antecedentes de insuficiencia cardiaca, HbA1C inicial, proporción de albumina/creatinina, medicamento antidiabético al inicio o uso al inicio de estatinas, aspirina, inhibidores de la ECA, BRA, beta bloqueadores o medicamentos antiplaquetarios. A pesar de la administración activa de la terapia antidiabética concomitante en ambos grupos de estudio, los niveles medios de HbA1C fueron menores en el grupo de saxagliptina en comparación con el grupo de placebo en el año 1 (7.6% frente a 7.9%, diferencia de -0.35% [IC al 95%: -0.38, - 0.31]) y al año 2 (7.6% frente a 7.9%, diferencia de -0.30% [IC al 95%: -0.34%,-0.26]). Las proporciones de pacientes con HbA1C < 7% en el grupo de saxagliptina en comparación con el grupo de placebo fueron de 38% frente a 27% en el año 1 y 38% frente a 29% en el año 2. En comparación con placebo, saxagliptina resultó en menor necesidad de iniciar con un nuevo medicamento oral para la diabetes, insulina o incrementar la dosis actual. La mejoría en HbA1C y la proporción de pacientes que alcanzarón las metas de HbA1C, entre los pacientes tratados con saxagliptina, fueron obtenidas a pesar de las menores tasas de ajustes ascendentes de medicamentos contra la diabetes o el inicio de nuevos medicamentos contra la diabetes o insulina, en comparación con placebo. Poblaciones especiales: Pacientes Geriátricos: Saxagliptina: De los 16,492 pacientes asignados al azar en el ensayo SAVOR, 8561 (51,9%) pacientes tenían 65 años y más de 2330 (14.1%) tenían 75 años o más. El número de sujetos tratados con saxagliptina en el estudio SAVOR de 65 años o más fue de 4290 y el número de los sujetos que tenían 75 años o más eran 1169. Del número total de sujetos (N=4148) en seis controles clínicos y de seguridad doble ciego estudios de eficacia de saxagliptina, 634 (15,3%) pacientes tenían 75 años o más. No se observaron diferencias generales en seguridad o efectividad entre sujetos de 65 años y más de 75 años y más, y sujetos más jóvenes. Clorhidrato de metformina: los estudios clínicos controlados de metformina no incluyeron un número suficiente de pacientes de edad avanzada para determinar si responden de manera diferente a los pacientes más jóvenes, aunque otros informaron que la experiencia clínica no ha identificado diferencias en las respuestas entre los ancianos y los pacientes jóvenes.
Contraindicaciones: KOMBIGLYZE® XR está contraindicada en pacientes con: Insuficiencia renal severa (TFG < 30mL/1.73m2). Acidosis metabólica. Hipersensibilidad a las sustancias activas o a cualquiera reacción seria de hipersensiblilidad inlcuyendo: reacciones anaflilácticas y angioedema a cualquier inhibidor de dipeptil peptidasa 4 (DPPA) (véase Precauciones generales y Reacciones Secundarias y Adversas).
Precauciones generales: KOMBIGLYZE® XR no debe ser usado en pacientes con diabetes mellitus tipo 1. Acidosis láctica: Clorhidrato de metformina: La acidosis láctica es una complicación metabólica rara, pero grave y potencialmente fatal en ausencia de un pronto tratamiento, que puede presentarse por la acumulación de metformina. Los casos de acidosis láctica reportados en pacientes con metformina se han presentado principalmente en pacinetes diabéticos con una insuficiencia renal significativa. La incidencia de acidosis láctica puede y debe reducirse también evaluando otros factores de riesgo asociados como una diabetes mal controlada, cetosis, ayuno prolongado, consumo excesivo de alcohol, insuficiencia hepática, deshidratación y cualquier condición aguda asociada con hipoxia o afectación de la función renal (véase Precauciones generales). Medicamentos que pueden alterar de forma aguda la función renal, como antihipertensivos, diuréticos y AINEs, deben iniciarse con precaución en pacientes tratados con metformina (véase Interacciones medicamentosas y de otro género). Los pacientes o los cuidadores de la salud deben estar informados sobre el riesgo de la acidosis láctica. La acidosis láctica es caraterizada por síntomas como disnea acidótica, dolor abdominal, calambres musculares, astenia e hipotermia seguida de coma. En los resultados de laboratorio se reduce el pH de la sangre, los niveles de lactato en plasma se encuentran por encima de 5 mmol/L y hay un aumento del anión gap y la relación lactato/piruvato. Si se sospecha de acidosis metabólica, el tratamiento con KOMBIGLYZE® XR debe suspenderse y el paciente debe ser hospitalizado inmediatamente. Evaluación de la función renal: Clorhidrato de metformina: Como la metformina se excreta por el riñón, el riesgo de acumulación de metfomina y la acidosis láctica aumenta con el grado de deterioro de la función renal, se debe ralizar una evaluación de la función renal antes del inicio con KOMBIGLYZE® XR y posteriomente de una manera periódica: Al menos anualmente: Al menos 2 o 4 veces por año en pacientes con una función renal en donde los niveles de TFG estimada de aproximan a 45mL/min/1.73m2 y en pacientes geriátricos. No se recomienda iniciar tratamiento con KOMBIGLYZE® XR 2.5mg/1000mg una vez al día. KOMBIGLYZE® XR está contraindicado en pacientes con insuficiencia renal severa (TFG estimada < 30mL/min/1.73m2) (véase Contraindicaciones). Condiciones agudas asociadas con hipoxia o afectación de la función renal. Clorhidrato de metformina: Colapso cardiovascular (shock), insuficiencia cardíaca congestiva aguda, infarto agudo de miocardio y otras condiciones caracterizadas por hipoxemia se han asociado con acidosis láctica y también pueden causar azotemia pre-renal. Condiciones agudas tales como deshidratación, severas infecciones e hipoperfusión, tienen potencial para alterar la función renal. En estas situaciones, la metformina debe suspenderse. Estiudios radiológicos con materiales de contraste yodados en estudios radiológicos puede conducir a una disminución aguda de la función renal y se ha asociado con acidosis láctica en pacientes que están recibiendo metformina KOMBIGLYZE® XR debe descontinuarse temrporalmente antes de, o en el tiempo del procedimiento y no debe reiniciarse hasta 48 horas después de si la función renal ha diso re-evaluada y se ha encontrado estable. Procedimientos quirúrgicos: Clorhidrato de metformina: El empleo de KOMBIGLYZE® XR deberá ser interrumpido temporalmente por cualquier procedimiento quirúrgico (a excepción de procedimientos menores no asociados con la restricción de la ingesta de alimentos o líquidos) y no deberá reiniciarse hasta que la ingesta oral del paciente haya sido restablecida y la función renal se haya valorado como normal. Insuficiencia hepática: Clorhidrato de metformina: debido a que el daño en la función hepática ha sido asociado con algunos casos de acidosis láctica o asociada a metformina, KOMBIGLYZE® XR deberá evitarse en pacientes con evidencia clínica o de laboratorio, de enfermedad hépatica. Consumo excesivo de alcohol: Clorhidrato de metformina: El alcohol potencializa el efecto de metformina sobre el metabolismo de lactato. Los pacientes deben ser advertidos contra el consumo excesivo de alcohol mientras estén recibiendo KOMBIGLYZE® XR. Cambios en el estado clínico de pacientes con diabetes tipo 2 previamente controlada: Clorhidrato de metformina: Un paciente con diabetes tipo 2 bien controlado previamente con KOMBIGLYZE® XR, que desarrolle alteraciones de laboratorio o enfermedad clínica (enfermedad especialmente vaga y poco definida) deberá ser valorado inmediatamente para evidenciar cetoacidosis o acidosis láctica. La evaluación deberá incluir los niveles de electrolitos séricos y cetonas, glucosa sanguínea y, si está indicado, pH sanguíneo, lactato, piruvato y niveles de metformina. Si se presenta acidosis de cualquier índole, se deberá interrumpir KOMBIGLYZE® XR inmediatamente y se iniciarán otras medidas correctivas apropiadas. Uso con medicamentos que se conoce provocan hipoglucemia: Se sabe que los agentes antihiperglucémicos de la clase de las sulfonilurea y la insulina provocan hipoglucemia. Por lo tanto, puede ser requerida una dosis menor de sulfonilurea o de insulina para reducir el riesgo de hipoglucemia, cuando se utiliza en combinación con KOMBIGLYZE® XR (véase Farmacocinética y farmacodinamia). Reacciones de hipersensibilidad: Saxagliptina: Durante la experiencia post-comercialización, los siguientes eventos adversos se han reportado con el uso de saxagliptina: reacciones graves de hipersensibilidad, incluyendo anafilaxia y angioedema. Debido a que estas reacciones se informan voluntariamente en una población de tamaño incierto, no es posible estimar de manera confiable su frecuencia. Si se sopecha de una reacción grave de hipersensibilidad a saxaglitptina, suspéndase el uso de KOMBIGLYZE® XR, evalúe otras potenciales causas del evento y establezca un tratamiento alternativo para la diabetes (véase Contraindicaciones y Reacciones secundarias y adversas). Pancreatitis: Saxagliptina: durante la experiencia post-comercialización, se han recibido reportes de eventos adversos espontáneos de pancreatitis aguda. los pacientes deben ser informados de los síntomas característicos de la pancreatitis aguda: dolor abdominal severo y persistente. Si se sospecha de pancreatitis el uso de KOMBIGLYZE® XR debe ser suspendido (véase Reacciones secundarias y adversas). En la evaluación de resultados vasculares registrados en pacientes con diabetes mellitus-trombólisis en infarto del micoardio, estudio SAVOR, por sus siglas en inglés (Saxagliptin Assasment of Vascular Outcomes Recorder), las incidencia de eventos de pancreatitis relacionados fue de 0.3%, tanto en pacientes tratados con saxagliptina como en pacientes tratados con placebo en la problación con intención de tratamiento (véase Farmacocinética y farmacodinamia). Artralgias: En informes posteriores a la comercialización, se han reportado dolor articular con inhibidores DPP4, el cual puede ser severo. Los pacientes sienten alivio de los síntomas después de suspender el medicamento y algunos experimentan la reaparición de los síntomas con la reintroducción del mismo u otro inhibidor DPP4. La aparición de síntomas después de iniciar el medicamento puede ser rápida o puede ocurrir después de largos periodos del tratamiento. Si un paciente presenta dolor articular severo, la continuación de la terapia con el medicamento debe evaluarse de manera individual (véase "Reacciones Secundarias y Adversas"). Efectos sobre la habilidad para conducir y usar maquinaria: No se han realizado estudios con KOMBIGLYZE® XR sobre los efectos en la habilidad para conducir y utilizar maquinaria. Sin embargo, saxagliptina o metformina pueden tener una influencia significativa en la capacidad para conducir y usar maquinaria. Hay que tener en cuenta que se ha reportado mareo con el uso de saxagliptina.
Restricciones de uso durante el embarazo y la lactancia: No existen estudios adecuados y bien controlados con KOMBIGLYZE® XR o sus componentes individuales en mujeres embarazadas. Debido a que los estudios de reproducción en animales no siempre predicen la respuesta en humanos, KOMBIGLYZE® XR, así como otros medicamentos antidiabéticos, deberán ser usados durante el embarazo solamente si son claramente indispensables. Saxagliptina: Saxagliptina atraviesa la placenta hacia el feto después de la administración en ratas preñadas. Saxagliptina se secreta en la leche de ratas lactando. Metformina: La determinación de concentraciones fetales demostró una barrera placentaria parcial a la metformina. No se han realizado estudios con la combinación de los componentes de KOMBIGLYZE® XR en animales lactando. En estudios realizados con los componentes individuales, tanto saxagliptina como metformina son secretadas en la leche de ratas lactando. Se desconoce si saxagliptina o metformina son secretadas en la leche humana. Debido a que muchos medicamentos son secretados en la leche humana, se deberá tener precaución cuando se administre KOMBIGLYZE® XR a mujeres amamantando.
Reacciones secundarias y adversas: Experiencia clínica-Saxagliptina: mas de 17,000 pacientes con diabetes tipo 2 has sido tratados con saxagliptina en estudios clínicos aleatorizados, controlados y doble ciego. Reaciones adversas con KOMBIGLYZE® XR en el estudio SAVOR: El estudio SAVOR incluyó a 8240 pacientes tratados con saxagliptina 5mg ó 2.5 mg una vez al días y a 8173 pacientes con placebo. La duración promedio de exposición a saxagliptina independientemente de las interrupciones fue de 1.8 años. Un total de 3698 pacientes (45%) fueron tratados con saxagliptina durante 2 y 3 años. La incidencia total de eventos adversos en pacientes tratados con saxagliptina en este estudio fue similar con placebo (72.5% frente 72.2% respectivamente). La suspensión de la terapia debido a eventos adversos fue similares entre los grupos de tratamiento (4.9% en el grupo de saxaglitpina y 5.0% en el grupo de placebo). Se evaluó la seguridad cardivascular de saxagliptina en el estudio SAVOR, donde se estableció que saxagliptina no incrementó el riesgo cardiovascular (muerte CV, IM no letal o evento vascular cerebral, isquémico no falal) en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 (DMT2) con comparación con placebo, cuando se adicionó a la terapia basal actual (Relación de riesgo [RR] 1.00; intervalo de confianza de 95% [IC]: 0.89, 1.12; P < 0.001 para no inferioridad), (véase Farmacocinética y Farmacodinamia - Estudios Clínicos) En el estudio SAVOR, la incidencia de eventos de pancreatitis relacionados fue de 0.3% tanto en los pacientes tratados con saxagliptina como en los pacientes tratados con placebo. Hipoclucemia: En el estudio SAVOR, la incidencia total reportada de hipoglucemia (registrada en el diario del paciente) fue de 17.1% en los pacientes tratados con saxagliptina y el 14.8% en los pacientes tratados con placebo. El porcentaje de pacientes con eventos hipoglucémicos graves reportados durante el tratamiento (definido como un evento que requirió la ayuda de otra persona) fue mayor en el grupo de saxagliptina que en el grupo de placebo (2.1% y 1.6%, respectivamente). El riesgo incrementado de hipoglucemia total y grave observado en el grupo tratado con saxagliptina ocurrió principalmente en pacientes tratados con una sulfonilurea al inicio y no en pacientes tratados con insulina o monoterapia de metformina al inicio. El riesgo incrementado de hipoglucemia total y grave se observó principalmente en pacientes con HbA1c < 7% al inicio. Reacciones adversas asociadas con KOMBIGLYZE® XR en estudios de control glucémico: hubo 4148 pacientes con diabetes tipo 2 aleatorizados, incluidos 3021 pacientes tratados con saxagliptina, en seis estudios doble ciego controlados de seguridad clínica y eficiencia realizados para evaluar los efectos de saxagliptina en el control glucémico. En un análisis agrupado pre-específico de los dos estudios de monoterapia como adición a metfomina, el estudio de adición TZD y el estudio de adición a gliburida, la incidencia global de los eventos adversos en pacientes tratados con 5 mg de saxaglitpina fueron similares a placebo. La interrupción de la terapia debido a eventos adversos fue mayor en los pacientes que recibieron saxagliptina 5 mg en comparación con placebo (3.3% en comparación con 1.8%). Las reacciones adversas notificadas en pacientes tratados con saxagliptina se muestran en la tabla 9. Las reacciones adversas se enumeran por clase de órgano del sistema y frecuencia absoluta. Las frecuencias se definen como muy comunes (≥1/10), comunes (≥1/100, < 1/10), poco comunes (≥1/1000, < 1/100), raras ≥1/10,000, < 1/1000) y muy raras ( < 1/10,000).
Hipoglucemia: Las reacciones adversas de hipoglucemia se basaron en todos los reportes de hipoglucemia, no fue necesaria la medición concurrente de glucosa. La incidencia de hipoglucemia reportada con saxagliptina 5 mg versus placebo administrada como monoterapia, fue del 5.6% versus 4.1%, respectivamente y 5.8% versus 5% cuando se administró como terapia de adición a metformina. La indicidencia reportada de hipoglucemia fue del 3.4% durante el tratamiento de pacientes vírgenes al tratamiento a quienes se administró saxagliptina 5 mg más metformina y 4.0% en pacientes a quienes se administró metformina sola. En el estudio de saxagliptina de adición a insulina, la incidencia total de hipoglucemia reportada fue de 18.4% para saxagliptina 5 mg y de 19.9% para placebo. la indiciencia de hipoglucemia confirmada para saxagliptina 5 mg fue 5.3 versus 3.3% para placebo. En el estudio de saxagliptina adicionada a la combinación de metformina más SU, la incidencia total de hipoglucemia confirmada fue de 10.1% para saxagliptina 5 mg y de 6.3% para placebo. La hipoglucemia confirmada fue reportada en 1.6% de los pacientes tratados con saxagliptina y ninguna para pacientes tratados con placebo. En el complemento del estudios de combinación de dapagliflozina más metformina, la incidencia de la hipoglucemia confirmada fue poco común para saxagliptina más dapagliflozina más el grupo de metfomina (0.7%) y el grupo placebo más dapagliflozina más metformina (0.6%). En el estudios de combinación complementario concomitante de saxagliptina y dapagliflozina agregado a metformina, ningún sujeto tuvo un evento confirmado de hipoglucemia. Reacciones de hipersensibilidad: Un conjunto de eventos relacionados con hipersensibilidad, en el análisis grupal de 5 estudios hasta la semana 24, mostró una incidencia de 1.5% y 0.4% en pacientes que recibieron saxagliptina 5 mg y placebo, respectivamente. Ninguno de estos eventos necesitó hospitalización ni tampoco hubo reporte del investigador de que estuviera en riesgo la vida de pacientes que recibieron saxagliptina. Reacciones adversas asociadas con saxagliptina co-administrada con metformina en el tratamiento de pacientes de con diabetes tipo 2 virgenes al tratamiento para control glucémico: En la combinación inicial de saxagliptina 5 mg con terapia de metformina, la incidencia de la nasofaringitis fue común y mayor para saxagliptina más metformina (6.95%) en comparación a saxagliptina 10 mg (4,2%) y metformina sola (4,0%). La incidencia de cefalea fue común y mayor para saxagliptina 5 mg más metformina (7,5%) en comparación con saxagliptina 10 mg (6,3%) y metfotmina sola (5,2%). Expeciencia post-comercialización: Saxagliptina: Durante la experiencia post-comercialización, los siguientes eventos adversos se han reportado con el uso de saxagliptina: pancreatitis aguda, artralgias y reacciones de hipersensibilidad, incluyendo anafilaxia, angioedema, rash y urticaria. Debido a que estas reaciones son reportadas voluntariamente de una población de tamaño incierto, no es posible estimar de manera confiable su frecuencia. Experiencia clínica y post-comercialización: metfomina: La tabla 10 presenta reacciones adversas de metfomina por clase de órgano del sistema y por categoría de frecuencia.
Interacciones medicamentosas y de otro género: Saxagliptina: El metabolismo de saxagliptina está mediado principalmente por el citocromo P450 3A4/5 (CYP3A4/5). En los estudios in vitro, saxagliptina y su principal metabolito no inhibieron a ninguna de CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 o 3A4, ni indujeron a CYP1A2, 2B6, 2C9, o 3A4. Por lo tanto, no son de esperarse que saxagliptina altere la depuración metabólica de medicamentos co-administrados que sean metabolizados por estas enzimas. Saxagliptina tampoco es un inhibidor importante de P-glicoproteína (P-gp) ni un inductor de P-gp. La unión in vitro de proteínas de saxagliptina y su principal metabolito en el suero humano es menor a los niveles detectables. De esta forma, la unión a proteínas no deberá tener una influencia importante sobre la farmacocinética de saxagliptina o de otros medicamentos. Efecto de otros medicamentos sobre saxagliptina: En los estudios realizados en sujetos sanos, como se describe más adelante, la farmacocinética de saxagliptina, su principal metabolito, o la exposición a todos los componentes activos de saxagliptina (original + metabolito) no se alteró de manera importante por metformina, glibenclamida, pioglitazona, digoxina, simvastatina, diltiazem, ketoconazol, rifampicina, omeprazol, hidróxido de aluminio+ hidróxido de magnesio+ combinación de simeticona, o famotidina. Metformina: La coadministración de una dosis única de saxagliptina (100 mg) y metformina (1000 mg), un sustrato hOCT-1 y hOCT-2, disminuyeron la Cmax de saxagliptina en 21%; sin embargo, el AUC no cambió. Por lo tanto, las principales interacciones de KOMBIGLYZE® XR con otros sustratos hOCT-1 y hOCT-2 no es de esperarse. Glibenclamida: La coadministración de una dosis única de saxagliptina (10 mg) y glibenclamida (5 mg), un sustrato CYP2C9, aumentaron la Cmax de saxagliptina en 8%; sin embargo, el AUC de saxagliptina no cambió. De esta forma, no son de esperarse interacciones importantes de KOMBIGLYZE® XR con otros sustratos CYP2C9. Pioglitazona: La coadministración de múltiples dosis una vez al día de saxagliptina (10 mg) y pioglitazona (45 mg), sustratos CYP2C8 (mayor) y CYP3A4 (menor), no alteraron la farmacocinética de saxagliptina. Por lo tanto, no se esperan interacciones importantes entre KOMBIGLYZE® XR con otros sustratos CYP2C8. Digoxina: La coadministración de múltiples dosis una vez al día de saxagliptina (10 mg) y digoxina (0.25 mg), un sustrato P-gp, no alteraron la farmacocinética de saxagliptina. Por lo tanto, no se esperan interacciones importantes de KOMBIGLYZE® XR con otros sustratos P-gp. Simvastatina: La coadministración de múltiples dosis una vez al día de saxagliptina (10 mg) y simvastatina (40 mg), un sustrato CYP3A4/5, aumentaron la Cmax de saxagliptina en 21%; sin embargo, el AUC de saxagliptina no cambió. Por lo tanto, no se esperarían interacciones importantes de KOMBIGLYZE® XR con otros sustratos de CYP3A4/5. Diltiazem: La coadministración de una dosis única de saxagliptina (10 mg) y diltiazem (360 mg formulación de larga acción en estado estable), un inhibidor moderado de CYP3A4/5, aumentaron la Cmax de saxagliptina en 63% y el AUC para todos los componentes activos de saxagliptina en 21%. Por lo tanto, no se esperan interacciones importantes de KOMBIGLYZE® XR con otros inhibidores moderados de la CYP3A4/5. Ketoconazol: La coadministración de una dosis única de saxagliptina (100 mg) y ketoconazol (200 mg cada 12 horas en estado estable), un potente inhibidor de CYP3A4/5 y de P-gp, aumentaron la Cmax de saxagliptina en 62% y el AUC para todos los componentes activos de saxagliptina en 13%. Por lo tanto, no se esperan interacciones importantes de KOMBIGLYZE® XR con otros potentes inhibidores de CYP3A4/5 y P-gp. Rifampicina: La coadministración de una dosis única de saxagliptina (5 mg) y rifampicina (600 mg una vez al día en estado de equilibrio), un potente inductor de CYP3A4/5 y P-gp, disminuyóla Cmax de saxagliptina en 53% y el AUC para todos los componentes activos de saxagliptina en 26%. La inhibición de la actividad plasmática de DPP4 por KOMBIGLYZE® XR en un intervalo de dosis (24 h) no se vio alterado de manera importante por la coadministración de rifampin. Omeprazol: La coadministración de múltiples dosis una vez al día de saxagliptina (10 mg) y omeprazol (40 mg), los substratos CYP2C19 (mayor) y CYP3A4, un inhibidor de CYP2C19, y un inductor de MRP-3, no modificaron la farmacocinética de saxagliptina. Por lo tanto, no son de esperarse, interacciones importantes de KOMBIGLYZE® XR con otros inhibidores de la CYP2C19 o inductores de MRP-3. Hidróxido de aluminio+ hidróxido de magnesio+ simeticona: La coadministración de una dosis única de saxagliptina (10 mg) y un líquido conteniendo hidróxido de aluminio (2400 mg), hidróxido de magnesio (2400 mg) y simeticona (240 mg) disminuyó la Cmax de saxagliptina en 26%; sin embargo, el AUC de saxagliptina no cambió. Por lo tanto, no se esperan interacciones importantes de KOMBIGLYZE® XR con formulaciones antiácidas y antiflatulentas. Famotidina: La administración de una dosis única de saxagliptina (10 mg) tres horas después de una dosis única de famotidina (40 mg), un inhibidor de hOCT-1, hOCT-2, y hOCT-3, aumentaron la Cmax de saxagliptina en 14%; sin embargo, el AUC de saxagliptina no cambió. Por lo tanto, no se esperan interacciones importantes de KOMBIGLYZE® XR con otros inhibidores de hOCT 1, hOCT-2, y hOCT-3. Efecto de saxagliptina sobre otros medicamentos: En estudios realizados en sujetos sanos, como se describe abajo, saxagliptina no altera de manera importante la farmacocinética de metformina, glibenclamida, pioglitazona, digoxina, simvastatina, diltiazem, ketoconazol, o anticonceptivos orales combinados con estrógeno/progestina. Metformina: La coadministración de una dosis única de saxagliptina (100 mg) y metformina (1000 mg), los sustratos hOCT-1 y hOCT-2, no modificaron la farmacocinética de metformina en sujetos sanos. Por lo tanto, saxagliptina no es un inhibidor del transporte mediado por hOCT-1 y hOCT-2. Glibenclamida: La coadministración de una dosis única de saxagliptina (10 mg) y glibenclamida (5 mg), un substrato CYP2C9, aumentaron la Cmax plasmática de glibenclamida en 16%; sin embargo, el AUC de glibenclamida no cambió. Por lo tanto, saxagliptina no inhi
Alteraciones en los resultados de pruebas de laboratorio: Saxagliptina: Entre estudios clínicos, la incidencia de los eventos adversos de laboratorio fue similar en pacientes tratados con saxagliptina 5 mg en comparación con los pacientes tratados con placebo. Se ha observado una pequeña disminución en la cuenta absoluta de linfocitos. A partir de un valor basal de la cuenta absoluta de linfocitos de aproximadamente 2200 células/microL, se observó una disminución promedio de aproximadamente 100 células/microL comparado con placebo, en un análisis combinado de cinco estudios clínicos controlados con placebo. Los promedios de cuentas absolutas de linfocitos permanecieron estables y dentro de los límites normales con una dosificación diaria de hasta 102 semanas de duración. La disminución en la cuenta de linfocitos no se asoció con las reacciones adversas clínicamente relevantes. No se conoce la significancia clínica de esta disminución en la cuenta de linfocitos en comparación con el placebo. En el Estudio SAVOR, se reportó reducción de recuento de linfocitos en 0.5% de los pacientes tratados con saxagliptina y 0.4% en los pacientes tratados con placebo.
Precauciones en relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad: Carcinogénesis, Mutagénesis, Alteraciones en la Fertilidad: No se han realizado estudios en animales con la combinación en KOMBIGLYZE® XR para evaluar carcinogénesis, mutagénesis o alteraciones en la fertilidad. Los siguientes datos están basados en los hallazgos en los estudios con saxagliptina y metformina de manera individual. Saxagliptina: Se hicieron estudios a dos años en ratones y ratas con dosis por vía oral de 50, 250, y 600 mg/kg/día y con 25, 75, 150, y 300 mg/kg/día, respectivamente. Saxagliptina no indujo tumores ni en ratones ni en ratas con las dosis más altas evaluadas. Las mayores dosis evaluadas en los ratones fueron equivalentes a aproximadamente 900 (machos) y 1210 (hembras) veces la exposición en humanos a la dosis recomendada para uso humano (RHD) de 5 mg/día. En las ratas, las exposiciones fueron aproximadamente 370 (machos) y 2300 (hembras) veces la RHD. Se valoró el potencial mutagénico y clastogénico de saxagliptina con altas concentraciones y exposición en batería de estudios de toxicidad genética incluyendo un ensayo bacteriano de Ames in vitro, un ensayo citogenético in vitro en linfocitos primarios humanos, un ensayo en ratas in vivo de micronúcleo oral, un estudio in vivo de reparación oral DNA en ratas y un estudio citogenético oral in vivo/in vitro en linfocitos de sangre periférica en ratas. Saxagliptina no fue mutagénico ni clastogénico en base a los resultados combinados de estos estudios. El metabolito principal no fue mutagénico en un estudio bacteriano de Ames in vitro. En un estudio de fertilidad en ratas, los machos fueron tratados con dosis de 100, 200, y 400 mg/kg/día por sonda oral durante dos semanas antes del apareamiento, durante el apareamiento y hasta el término programado (aproximadamente cuatro semanas en total) las hembras fueron tratadas por sonda oral con dosis de 125, 300, y 750 mg/kg/día por dos semanas previas al apareamiento hasta el día 7 de la gestación. No se observaron eventos adversos sobre la fertilidad con dosis de 200 mg/kg/día (machos) o 125 mg/kg/día (hembras) como resultado de las exposiciones respectivas (AUC) de aproximadamente 630 (machos) y 805 (hembras) veces la exposición humana de la RHD. Con las dosis tóxicas maternas más altas (300 y 750 mg/kg/día), se observó una mayor resorción fetal (aproximadamente 2150 y 6375 veces la RHD). Se observaron efectos adicionales sobre el ciclo estrogénico, fertilidad, ovulación e implantación a dosis de 750 mg/kg (aproximadamente 6375 veces la RHD). Clorhidrato de metformina: Se han realizado estudios de carcinogenicidad a largo plazo en ratas (duración de la dosis de 104 semanas) y ratones (duración de la dosis de 91 semanas) con dosis hasta e incluyendo 900 mg/kg/día y 1500 mg/kg/día, respectivamente. Ambas dosis son aproximadamente 4 veces la máxima dosis diaria recomendada en humanos de 2000 mg en base a comparaciones de la superficie corporal. No se encontró evidencia de carcinogenicidad con metformina en ratones macho o hembra. Similarmente, no se observó potencial tumorígeno con metformina en ratas macho. Hubo, sin embargo, aumento en la incidencia de pólipos del estroma uterino de tipo benigno en ratas hembra tratados con 900 mg/kg/día. No hubo evidencia de potencial mutagénico con metformina en las siguientes pruebas in vitro: Prueba de Ames (S. typhimurium), Prueba de mutación genética (células de linfoma de ratón) o prueba de aberraciones cromosómicas (linfocitos humanos). Los resultados de las pruebas in vivo de micronúcleo en ratones, también fueron negativas. La fertilidad de ratas macho o hembra permaneció inalterada cuando metformina fue administrada a dosis tan altas como 600 mg/kg/día, que es aproximadamente 3 veces la dosis diaria máxima recomendada en humanos en base a comparaciones con el área superficial corporal. Teratogenicidad y alteraciones en el desarrollo fetal: La coadministración de saxagliptina y metformina, a ratas y conejas preñadas durante el periodo de organogénesis, no fue ni embrioletal ni teratogénico en ninguna de las especies cuando se probaron a dosis que produjeran exposiciones sistémicas (AUC) superiores a 100 y 10 veces las dosis máximas recomendadas en humanos [MRHD] (saxagliptina 5 mg y metformina 2000 mg), respectivamente, en ratas; y 249 y 1.1 veces las MRHD´s en conejos. En las ratas, la menor toxicidad del desarrollo se limitó a un aumento en la incidencia de osificación retrasada de las costillas, asociada con la toxicidad materna estuvo limitada a disminución ponderal del 5% al 6% en el curso de los días 13 a 18 de la gestación y reducción relacionada en el consumo materno de alimento. En los conejos, la coadministración fue poco tolerada y en un subgrupo de madres (12 de 30), se produjeron muertes, agonía o abortos. Sin embargo, entre las madres sobrevivientes con camadas evaluables, la toxicidad materna se limitó a reducciones marginales en el peso corporal durante el curso de la gestación los días 21 a 29; y la asociación con toxicidad del desarrollo en estas crías estuvo limitada a disminución en el peso corporal del 7%, y una baja incidencia de retraso en la osificación del hueso hioides fetal. Saxagliptina: Saxagliptina no fue teratogénica a ninguna de las dosis evaluadas en ratas o conejos. A altas dosis en ratas, saxagliptina produjo un discreto y reversible retraso en el desarrollo en la osificación de la pelvis fetal a ≥ 240 mg/kg/día (≥ 1560 veces la exposición humana [AUC] de la RHD). Se observó toxicidad materna y reducción del peso corporal fetal con 900 mg/kg/día (8290 veces la RHD). En los conejos, los efectos de saxagliptina se limitaron a variaciones esqueléticas menores observadas solamente con dosis tóxica materna (200 mg/kg/día, exposiciones 1420 veces la RHD). Saxagliptina administrada a ratas hembra del día 6 de gestación al día 20 de lactancia, produjo una disminución en el peso corporal en las crías macho y hembra solamente con dosis tóxica materna (≥ 250 mg/kg/día, exposiciones ≥ 1690 veces la RHD). No se observó toxicidad funcional o conductual en las crías de las ratas a las que se administró cualquier dosis de saxagliptina. Clorhidrato de metformina: Metformina no fue teratogénico en ratas y conejos a dosis de hasta 600 mg/kg/día. Esto representa una exposición de aproximadamente 2 a 6 veces la dosis humana máxima recomendada de 2000 mg en base a comparaciones del área de superficie corporal para ratas y conejos respectivamente. La determinación de concentraciones fetales demostró una barrera placentaria parcial a metformina. Toxicología animal: Se realizó un estudio en perros a 3 meses con la combinación de saxagliptina y metformina. No se observó toxicidad a exposiciones AUC de 68 y 1.5 veces la MRHD para saxagliptina y metformina, respectivamente. Saxagliptina: Saxagliptina produjo cambios cutáneos (escaras y / o úlceras) en las extremidades (cola, garras, escroto y/o nariz) y cambios microscópicos multiorgánicos con infiltración celular mononuclear e inflamación en monos macacos a dosis ≥ 2 mg/kg/día por uno a tres meses (≥ 7 veces la exposición humana a RHD). En un estudio a tres meses, con 3 mg/kg/día (≥ 20 veces la exposición a la RHD) se observó mejoría cutánea durante el periodo de administración, con recuperación completa tanto de la piel como de los cambios microscópicos seguidos de un periodo de recuperación libre de medicamento. Los infiltrados celulares mononucleares o la inflamación son consideradas como una exacerbación de cambios anteriores comúnmente observados en los monos. El nivel de no-efecto para la piel y los cambios microscópicos es de 0.3 mg/kg/día (uno [hembras] a tres [machos] veces RHD). No se observaron lesiones cutáneas similares en ratones, ratas o perros con exposiciones hasta 1210, 2300, ó 55 veces la exposición humana a RHD, respectivamente. Las correlaciones clínicas de las lesiones cutáneas en los monos no han sido observadas en estudios clínicos en humanos con saxagliptina. Saxagliptina produjo heces sanguinolentas/mucoides en perros (a exposiciones ≥ 19 veces RHD) con un nivel de no efecto 4 veces RHD.
Dosis y vía de administración: Dosis recomendada: La dosis de tratamiento antihiperglucémico de KOMBIGLYZE® XR debe individualizarse en base al régimen actual del paciente, la eficacia y la tolerabilidad, mientras no exceda la dosis máxima recomendada de saxagliptina 5 mg y metformina de liberación prolongada de 2000 mg. KOMBIGLYZE® XR generalmente deberá administrarse una vez al día con los alimentos vespertinos, con una titulación gradual de la dosis para reducir los efectos secundarios gastrointestinales asociados con metformina. Están disponibles las siguientes formas de administración: KOMBIGLYZE® XR (saxagliptina/HCL de metformina liberación prolongada) tabletas 5mg/500mg. KOMBIGLYZE® XR (saxagliptina/HCL de metformina liberación prolongada) tabletas 5mg/1000mg. KOMBIGLYZE® XR (saxagliptina/HCL de metformina liberación prolongada) tabletas 2.5mg/1000mg. Si el tratamiento con una tableta combinada que contiene saxagliptina y metformina se considera adecuado, la dosis recomendada de saxagliptina es de 5 mg una vez al día. La dosis inicial recomendada de metformina de liberación prolongada es de 500 mg una vez al día, que puede titularse hasta 2000 mg una vez al día. La dosis máxima de KOMBIGLYZE® XR es saxagliptina 5 mg/metformina liberación prolongada 2000 mg, administrada como dos tabletas de 2.5 mg/1000 mg una vez al día. No se han realizado estudios que examinen específicamente la seguridad y la eficacia de KOMBIGLYZE® XR en pacientes tratados previamente con otros medicamentos antihiperglucémicos y que cambian a KOMBIGLYZE® XR. Cualquier cambio en el tratamiento de la diabetes tipo 2 deberá realizarse con cuidado y con el monitoreo adecuado ya que pueden presentarse cambios en el control glucémico. Los pacientes deberán ser informados de que las tabletas de KOMBIGLYZE® XR deben ingerirse completas y nunca triturarlas, cortarlas ni masticarlas. Ocasionalmente, los ingredientes inactivos de KOMBIGLYZE® XR serán eliminados en las heces como una masa suave, hidratada que puede semejar a la tableta original. Poblaciones especiales: Pacientes con insuficiencia renal: La evaluación de la función renal se recomienda antes del inicio con KOMBIGLYZE® XR y posteriormente de una manera periódica. (Véase Precauciones Generales y Farmacocinética y Farmacodinamia). Insuficiencia Renal Leve: No se requiere ajuste de dosis para pacientes con insuficiencia renal leve (TFG estimada 60-89 mL/min/1.73 m2, por dieta modificada en Enfermedad Renal ecuación MDRD TFG estimada. Insuficiencia renal moderada: No se requiere ajuste de dosis para pacientes con TFG ≥ 45ml/min/1.73m2. No se recomienda iniciar tratamiento con KOMBIGLYZE® XR en pacientes con TFG estimada < 45ml/min/1.73m2. Si durante el tratamiento la TFG estimada cae a niveles persistentemente inferiores a 45ml/min/1.73m2, se debe evaluar el riesgo/beneficio de continuar con la terapia y limitar una dosis máxima de KOMBIGLYZE® XR 2.5mg/1000mg una vez al día (véase Precauciones generales). insuficiencia renal severa: KOMBIGLYZE® XR está contraindicado en pacientes con insuficiencia renal severa (TFG estimada < 30mL/min/1.73m2) (Véase Contraindicaciones). Pacientes con Insuficiencia hepática: Debido a que el daño de la función hepática ha sido relacionado con algunos casos de acidosis láctica en pacientes tratados con metformina, deberá evitarse el uso de KOMBIGLYZE® XR en pacientes con evidencia clínica o de laboratorio de daño hepático. (Véase Precauciones Generales). Pediatría y adolescencia: No han sido comprobadas la seguridad y eficacia de KOMBIGLYZE® XR en pacientes pediátricos y adolescentes. Geriatría: Como saxagliptina y metformina son eliminadas parcialmente por los riñones, y debido a que los pacientes de edad avanzada son más proclives a tener una disminución de la función renal, KOMBIGLYZE® XR deberá emplearse con precaución conforme aumenta la edad (véase "Precauciones Generales").
Manifestaciones y manejo de la sobredosificación o ingesta accidental: Saxagliptina: Saxagliptina administrada una vez al día por vía oral, ha demostrado ser segura y bien tolerada, sin efecto clínicamente significativo sobre el intervalo QTc o el ritmo cardiaca a dosis hasta de 400 mg diariamente durante dos semanas (80 veces la dosis recomendada para humanos de 5 mg/día). En el caso de una sobredosis, se deberá iniciar un tratamiento de apoyo adecuado de acuerdo con el estado clínico del paciente. Saxagliptina y su principal metabolito se eliminan con hemodiálisis (23% de la dosis en cuatro horas). Clorhidrato de metformina: La alta sobredosis o los riesgos concomitantes de metformina pueden provocar acidosis láctica. La acidosis láctica es una emergencia médica y debe ser tratada en el hospital. El método más efectivo de eliminar el lactato y la metformina es la hemodiálisis. Se han reportado casos de hipoglucemia con sobredosificación de metformina, a pesar de que la asociación causal no ha sido establecida.
Presentación(es): Caja con 14, 28 y 56 tabletas con 5 mg de saxagliptina/500 mg de clorhidrato de metformina de liberación prolongada. Caja con 14, 28 y 56 tabletas con 5 mg de de saxagliptina/1000 mg de clorhidrato de metformina de liberación prolongada. Caja con 28 y 56 tabletas con 2.5 mg de saxagliptina/1000 mg de clorhidrato de metformina de liberación prolongada.
Recomendaciones sobre almacenamiento: Consérvese a no más de 30°C. Consérvese la caja bien cerrada.
Leyendas de protección: Su venta requiere receta médica. No debe ser utilizado durante el embarazo ni la lactancia. No se deje al alcance de los niños. Reporte las sospechas de reacción adversa al correo farmacovigilancia@cofepris.gob.mx Literatura exclusiva para médicos.
Nombre y domicilio del laboratorio: AstraZeneca S.A. de C.V. Super Av. Lomas Verdes No. 67, Fracc. Lomas Verdes, C.P. 53120, Naucalpan de Juaréz, México, México.
Número de registro del medicamento: 138M2012 SSA IV.
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