ACTONEL^®

SANOFI AVENTIS

Denominación genérica: Risedronato.
Forma farmacéutica y formulación: Grageas. Cada gragea contiene: risedronato sódico 5 mg, 30 mg o 35 mg. Excipiente cbp 1 gragea.
Indicaciones terapéuticas: Tratamiento de la osteoporosis en mujeres posmenopáusicas. Prevención de la osteoporosis en mujeres posmenopáusicas con riesgo aumentado de presentar osteoporosis. Prevención y tratamiento de la osteoporosis inducida por corticosteroides, en mujeres y hombres que reciben tratamiento sistémico con corticosteroides (en dosis diarias ≥7,5 mg o equivalente de prednisona) durante más de 3 meses. Los pacientes tratados con corticosteroides deben recibir, además, cantidades suficientes de calcio y vitamina D. Tratamiento de la enfermedad ósea de Paget.
Farmacocinética y farmacodinamia: Farmacodinamia: el risedronato es un bifosfonato piridinilo que se une a la hidroxiapatita ósea e inhibe la resorción ósea mediada por osteoclastos. De este modo se reduce el recambio óseo, mientras se preserva la actividad osteoblástica y la mineralización de los huesos. En estudios preclínicos, el risedronato demostró poseer una potente actividad antiosteoclástica y antirresorciva, aumentando la masa ósea y la resistencia biomecánica esquelética de manera dependiente de la dosis. La actividad del risedronato sódico fue confirmada en estudios farmacodinámicos y clínicos, mediante mediciones con marcadores bioquímicos de remodelado óseo. Con ACTONEL^® 5 mg/día se observó reducción en los marcadores bioquímicos de la tasa de recambio óseo en el primer mes de tratamiento, alcanzándose una disminución máxima en el término de 3 a 6 meses. La disminución en los marcadores bioquímicos de la tasa de recambio óseo fue similar con ACTONEL^® 35 mg una vez por semana. Comparación entre la dosis diaria de 5 mg y la dosis de 35 mg una vez por semana: con base en la densidad mineral ósea de columna lumbar, la cual fue determinada en un estudio multicéntrico, doble ciego, realizado en mujeres posmenopáusicas con osteoporosis, durante un año, se demostró que ACTONEL^® 35 mg/semana (n=485) fue terapéuticamente equivalente a ACTONEL^® 5 mg/día (n=480). Los dos grupos de tratamiento fueron similares al año, con respecto al aumento de densidad mineral ósea en fémur proximal total, cuello femoral y trocánter. Tratamiento y prevención de la osteoporosis posmenopáusica: la osteoporosis posmenopáusica se asocia con una serie de factores de riesgo que incluyen: densidad mineral ósea baja, menopausia prematura, tabaquismo y antecedentes familiares de osteoporosis, entre otros. Las consecuencias clínicas de la osteoporosis son las fracturas. El riesgo de fracturas aumenta con relación al número de factores de riesgo que se han asociado con la osteoporosis. En el programa clínico se estudió el efecto de risedronato sobre el riesgo de fracturas de cadera y vertebrales, e incluyó a mujeres con menopausia prematura y tardía, con o sin fracturas. Se efectuaron estudios con dosis diarias de 2,5 mg y 5 mg, y a todos los grupos, incluso a los grupos control, se les administró calcio, y vitamina D cuando las concentraciones basales de ésta eran bajas. El riesgo absoluto y relativo de nuevas fracturas vertebrales y de cadera fue calculado sobre la base del análisis del tiempo transcurrido hasta la primera fractura. ACTONEL^® 5 mg por día: redujo el riesgo de nuevas fracturas vertebrales (al administrarlo diariamente durante 3 años) con relación al control, en los estudios multinacional (VERT MN) y norteamericano (VERT NA), controlados con placebo y realizados en mujeres posmenopáusicas (n=3.661), menores de 85 años, con fracturas vertebrales en condiciones basales. En mujeres con por lo menos una o dos fracturas vertebrales, la reducción del riesgo relativo fue de 41% y 49%, respectivamente, siendo la incidencia de nuevas fracturas vertebrales: 11,3% y 18,1% en las pacientes tratadas con risedronato, y 16,3% y 29,0% en las pacientes control, respectivamente. En cuanto a número de fracturas, el efecto del tratamiento fue aparente al término del primer año. Los beneficios también se demostraron en mujeres con fracturas múltiples en condiciones basales. El risedronato 5 mg/día también redujo la pérdida anual de estatura, en comparación con el grupo control. Otros dos estudios controlados con placebo incluyeron a mujeres posmenopáusicas mayores de 70 años, con y sin fracturas vertebrales al inicio. Se incluyeron mujeres de 70-79 años, con puntuación T de densidad mineral ósea de cuello femoral menor a -3 desviaciones estándar (rango del fabricante de -2,5 desviaciones estándar, en base al NHANES III), y por lo menos un factor de riesgo adicional. Las mujeres con edad ≥80 años podían ser incluidas teniendo al menos un factor de riesgo adicional para fractura de cadera o densidad mineral ósea baja en el cuello femoral. Se alcanzó significancia estadística de la eficacia del risedronato versus placebo sólo cuando los dos tratamientos, de 2,5 y 5 mg, se analizaron en conjunto. Los resultados siguientes están basados en un análisis a posteriori de los subgrupos, definidos de acuerdo con la práctica clínica y en base a las definiciones actuales de la osteoporosis: en el subgrupo de pacientes con puntaje T de densidad mineral ósea (DMO) ≤-2,5 desviaciones estándar (DE) (NHANES III) y por lo menos una fractura vertebral al inicio, el risedronato administrado por 3 años redujo el riesgo de fractura de cadera en 46%, comparado con el grupo control (incidencia de fracturas de cadera en el grupo de 2,5 y 5 mg de risedronato: 3,8%, placebo: 7,4%). Los datos sugieren que en los pacientes de edad muy avanzada (≥80 años) existe una menor protección contra fracturas con el tratamiento. Esto podría deberse al aumento en la importancia de factores no esqueléticos (p. ej., mala visión, trastornos del equilibrio, problemas neurológicos) para fracturas de cadera al aumentar la edad. En estos estudios, los datos analizados como variable secundaria de eficacia evidenciaron una disminución en el riesgo de nuevas fracturas vertebrales en pacientes con DMO de cuello femoral baja, sin fracturas vertebrales, y en pacientes con DMO de cuello femoral baja, con o sin fracturas vertebrales. El risedronato, a dosis de 5 mg al día, por 3 años, aumentó la densidad mineral ósea, con relación al control, en la columna lumbar, el cuello femoral, el trocánter y la muñeca, y previno la pérdida de masa ósea en la diáfisis media del radio. El efecto supresor del risedronato (al administrarlos diariamente durante 3 años) sobre la tasa de recambio óseo fue rápidamente reversible en el seguimiento efectuado al año de suspendido el tratamiento. Aumentó la densidad mineral ósea en el cuello femoral y la diáfisis media del radio, en mujeres posmenopáusicas que tomaban estrógenos, en comparación con el grupo que tomó estrógenos solos. Disminuyó moderadamente la tasa de recambio óseo, conforme a lo esperado, en muestras de biopsias óseas provenientes de mujeres posmenopáusicas tratadas durante 2 a 3 años con risedronato 5 mg. La masa ósea formada durante el tratamiento con risedronato presentó una estructura lamelar y una mineralización ósea normales. Estos datos, junto con la menor incidencia de fracturas asociadas a osteoporosis en zonas vertebrales, en mujeres con osteoporosis, parecen indicar la ausencia de efectos perjudiciales sobre la calidad ósea. Los hallazgos endoscópicos de los pacientes con síntomas gastrointestinales, tanto en el grupo de risedronato como en el grupo control, no evidenciaron úlceras gástricas, duodenales o esofágicas relacionadas con el tratamiento, aunque se observó duodenitis en forma poco frecuente en pacientes del grupo de risedronato. Ambos grupos tenían pacientes con diversos trastornos gastrointestinales de moderados a severos, preexistentes. En un estudio en que se comparó la dosificación antes del desayuno con la aplicada a otras horas del día, en mujeres con osteoporosis posmenopáusica, las ganancias de densidad mineral ósea fueron mayores, en forma estadísticamente significativa, en el grupo de administración previa al desayuno. La eficacia de los bifosfonatos en el tratamiento de la osteoporosis posmenopáusica es más significativa en pacientes con densidad mineral ósea baja (puntuación T de densidad mineral ósea de ≤-2,5 desviaciones estándar en cadera o cuello femoral) y/o antecedentes de fractura. Osteoporosis inducida por corticosteroides: El programa clínico investigó tanto el tratamiento como la prevención de la osteoporosis inducida por corticosteroides. Incluyó pacientes que habían iniciado terapia corticosteroide (≥7,5 mg/día de prednisona o equivalente) en los 3 meses anteriores (estudio de prevención), o pacientes que habían estado tomando corticosteroides durante más de 6 meses (estudio de tratamiento). Los resultados de estos estudios demostraron que ACTONEL^® 5 mg por día: mantuvo o aumentó la densidad mineral ósea con respecto al control, en la columna lumbar, el cuello femoral y el trocánter (al administrarlo diariamente durante 1 año). Redujo la incidencia de fracturas vertebrales, monitoreadas por seguridad al año, con relación al control. Esto resultó estadísticamente significativo cuando se combinaron los datos de ambos estudios (prevención y tratamiento). Preservó la estructura ósea normal y la formación de masa ósea, mientras que se mantuvo la tasa de recambio óseo, de acuerdo a los exámenes histológicos de biopsias de hueso provenientes de pacientes que tomaron corticosteroides y ACTONEL^®. Enfermedad ósea de Paget: los resultados de los estudios clínicos efectuados en pacientes con enfermedad ósea de Paget, demostraron que ACTONEL^® 30 mg por día durante dos meses: normalizó la concentración de fosfatasa alcalina sérica en 77% de los pacientes, en comparación con 11% en el grupo control (etidronato 400 mg/día durante 6 meses). Redujo significativamente la relación hidroxiprolina/creatinina urinaria, y desoxipiridinolina/creatinina urinaria. Disminuyó la dimensión de las lesiones líticas tanto en el esqueleto axial como en el apendicular, lo que se evidenció en las radiografías tomadas en condiciones basales y después de 6 meses de tratamiento; además, no se observaron fracturas nuevas. La respuesta observada fue semejante, indistintamente de si los pacientes habían recibido algún tratamiento previo, o de la severidad de la enfermedad. El 53% de los pacientes permanecieron en remisión bioquímica durante el periodo de seguimiento de 18 meses posteriores al tratamiento de 2 meses. Farmacocinética: absorción: la absorción de risedronato es relativamente rápida después de administrar una dosis oral (t_máx ~1 hora), y su velocidad es independiente de la dosis en el rango estudiado (monodosis de 2,5 mg a 30 mg; dosis múltiples de 2,5 mg a 5 mg diarios, y hasta 50 mg semanales). La biodisponibilidad oral media de la gragea es 0,63%, y se reduce cuando el risedronato sódico se administra con alimentos. La biodisponibilidad fue similar en hombres y mujeres. Distribución: el volumen de distribución promedio en el estado de equilibrio es de 6,3 l/kg en humanos. La unión del fármaco a proteínas plasmáticas humanas es de aproximadamente 24%. Metabolismo: no existen evidencias de metabolismo sistémico del risedronato sódico. Eliminación: aproximadamente la mitad de la dosis absorbida se excreta con la orina en las primeras 24 horas, y el 85% de una dosis endovenosa se recupera en la orina después de 28 días. La depuración renal media es 105 ml/min y la depuración total media es 122 ml/min, reflejando dicha diferencia, probablemente, la depuración debida a la adsorción ósea. La depuración renal no depende de la concentración, y existe una relación lineal entre la depuración renal y la depuración de creatinina. El risedronato no absorbido se elimina intacto con las heces. Después de una administración oral, el perfil concentración-tiempo presenta tres fases de eliminación y una vida media exponencial terminal de 480 horas. Poblaciones especiales: en personas de edad avanzada no es necesario ningún ajuste de la dosis (ver Dosis y vía de administración). Pacientes que consumen ácido acetilsalicílico/AINEs: en los pacientes tratados con ACTONEL^® y que habitualmente consumían ácido acetilsalicílico/AINEs (3 o más días por semana), la incidencia de eventos adversos del tracto gastrointestinal superior fue similar a la del grupo control.
Contraindicaciones: Hipersensibilidad conocida a los componentes de la fórmula. Hipocalcemia (ver Precauciones generales). Embarazo y lactancia. Insuficiencia renal grave (depuración de creatinina < 30 ml/minuto).
Precauciones generales: Los alimentos, las bebidas (que no sean agua natural) y los productos medicinales que contienen cationes polivalentes (como calcio, magnesio, hierro y aluminio) interfieren con la absorción de los bifosfonatos, y no deben tomarse simultáneamente. Por lo tanto, para obtener los beneficios comprobados de ACTONEL^®, es necesario que los pacientes se apeguen estrictamente a las recomendaciones de dosificación (ver Dosis y vía de administración). La eficacia de los bifosfonatos en el tratamiento de la osteoporosis posmenopáusica se relaciona con la presencia de densidad mineral ósea baja (puntaje T de la DMO en cadera o columna lumbar ≤-2,5 desviaciones estándar) y/o fractura prevalente. La edad avanzada o factores clínicos de riesgo para fractura, solos, no son suficiente razón para iniciar un tratamiento con bifosfonatos. La evidencia que soporta la eficacia de los bifosfonatos, incluyendo el risedronato, en mujeres de edad muy avanzada ( > 80 años) es limitada (ver Farmacocinética y farmacodinamia en humanos). Algunos bifosfonatos se han asociado con esofagitis y ulceraciones esofágicas. Por ello, los pacientes deberán prestar atención a las instrucciones de dosificación (ver Dosis y vía de administración). Los médicos que los prescriban deberán enfatizar la importancia del apego a las indicaciones relacionadas con su administración, sobre todo en los pacientes con antecedentes de trastornos esofágicos que se asocian a retraso del tránsito o vaciamiento esofágico al estómago, como la estenosis o la acalasia, y en los pacientes que no estén en condiciones de mantenerse en posición erguida durante por lo menos 30 minutos después de haber ingerido la gragea. En estos pacientes, el risedronato deberá administrarse con especial cuidado. La hipocalcemia deberá tratarse antes de comenzar el tratamiento con ACTONEL^®. Otras alteraciones del metabolismo óseo y mineral (por ejemplo, disfunción paratiroidea, hipovitaminosis D) deberán tratarse al iniciar el tratamiento con ACTONEL^®. Los médicos deberán considerar la posibilidad de administrar suplementos de calcio y vitamina D cuando la dieta no los aporte en cantidades suficientes, especialmente en los pacientes con enfermedad ósea de Paget, puesto que el recambio óseo es significativamente elevado.
Restricciones de uso durante el embarazo y la lactancia: No se cuenta con estudios sobre el uso de ACTONEL^® en mujeres embarazadas. Los estudios de reproducción animal evidenciaron la presencia de efectos tóxicos (ver Precauciones en relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad); sin embargo, se desconoce su significado para el humano. ACTONEL^® no deberá administrarse durante el embarazo o la lactancia.
Reacciones secundarias y adversas: En un estudio multicéntrico, doble ciego, con duración de un año, en el que se comparó ACTONEL^® 5 mg/día y ACTONEL^® 35 mg una vez por semana, en mujeres posmenopáusicas con osteoporosis, fueron similares los perfiles de seguridad y tolerabilidad. En nueve estudios fase III con duración de hasta tres años, realizados en mujeres con osteoporosis, fueron similares los perfiles generales de seguridad y tolerabilidad entre ACTONEL^® 5 mg/día y el placebo. La mayoría de los efectos adversos observados en los estudios clínicos fueron de gravedad leve a moderada y, por lo general, no hicieron necesaria la interrupción del tratamiento.




Adicionalmente, se observaron los siguientes eventos adversos durante los estudios clínicos: padecimientos oculares: poco frecuentes ( > 1/1.000, < 1/100): iritis. Valores de laboratorio investigados: raros ( > 1/10.000, < 1/1.000): anormalidades de las pruebas de función hepática. En el uso post-mercadeo se han observado, además, las siguientes reacciones adversas: muy raras ( < 1/10.000): reacciones de hipersensibilidad de la piel, incluyendo angioedema, eritema generalizado y reacciones cutáneas bulosas, algunas de éstas graves. No se han observado efectos en la habilidad para conducir automóviles o usar máquinas.
Interacciones medicamentosas y de otro género: No se han realizado estudios formales de interacción farmacológica. Sin embargo, en los estudios clínicos no se ha encontrado evidencia de interacciones de importancia clínica con otros productos medicinales. En los estudios Fase III sobre el tratamiento de la osteoporosis posmenopáusica con ACTONEL^® en dosis diarias, el 33% y 45% de las pacientes refirió estar tomando ácido acetilsalicílico u otros AINEs, respectivamente. Por otro lado, en el estudio Fase III con ACTONEL^® en dosis una vez por semana, el 57% y 40% de las pacientes reportó el uso de ácido acetilsalicílico o de otros AINEs, respectivamente. Cuando se considere apropiado, ACTONEL^® podrá usarse concomitantemente con un tratamiento de reemplazo hormonal. La ingestión concomitante de medicamentos que contengan cationes polivalentes (por ejemplo: calcio, magnesio, hierro y aluminio) interfiere con la absorción de ACTONEL^®, por lo que, en caso de estar indicados, deberán tomarse a otra hora del día (ver Dosis y vía de administración). El risedronato no se metaboliza sistémicamente, no induce enzimas del citocromo P450, y tiene una baja unión a proteínas.
Alteraciones en los resultados de pruebas de laboratorio: En algunos pacientes se han observado disminuciones tempranas, transitorias, asintomáticas y leves en las concentraciones séricas de fosfato y calcio.
Precauciones en relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad: Toxicidad aguda: en los estudios toxicológicos realizados en ratas y en perros se observaron efectos de toxicidad hepática que dependieron de la dosis de risedronato sódico, los cuales se reflejaron principalmente como aumento de enzimas, y se asociaron a cambios histológicos en la rata. La relevancia clínica de estas observaciones se desconoce. Se presentó toxicidad testicular con dosis orales de 20 mg/kg/día y de 8 mg/kg/día en la rata y en el perro, respectivamente. En roedores se observó con frecuencia una irritación de las vías aéreas superiores relacionada con la dosis. Con otros bifosfonatos se observaron efectos similares. También se observaron efectos sobre las vías respiratorias bajas en estudios de largo plazo que se llevaron a cabo en roedores. Sin embargo, es incierto el significado clínico de estos hallazgos. Reproducción/fertilidad: en los estudios de toxicidad reproductiva en los que hubo exposiciones cercanas a la exposición clínica, se observaron cambios en la osificación del esternón y/o cráneo de los fetos provenientes de ratas tratadas, así como hipocalcemia y mortalidad en las hembras preñadas a las que se les permitió parir. Genotoxicidad, carcinogénesis: no se observaron indicios de teratogénesis en ratas tratadas con 3,2 mg/kg/día ni en conejos tratados con 10 mg/kg/día, aun cuando son escasos los datos obtenidos en conejos. La toxicidad materna impidió realizar estudios con dosis más altas. Estudios recientes sobre genotoxicidad y carcinogenicidad no indicaron ningún riesgo especial para el humano.
Dosis y vía de administración: La dosis recomendada en adultos para prevención y tratamiento de osteoporosis posmenopáusica es de una gragea de 5 mg/día ó de una gragea de 35 mg/semana (el mismo día de cada semana) por vía oral, por el tiempo que sea necesario. La dosis recomendada en adultos para prevención y tratamiento de osteoporosis inducida por corticosteroides, es de una gragea de 5 mg/día por vía oral, por el tiempo que sea necesario. La dosis diaria recomendada en adultos para tratamiento de enfermedad ósea de Paget es de 30 mg/día por vía oral durante 2 meses. Si se considera necesario, puede administrarse un segundo tratamiento de igual duración y con la misma dosis, por lo menos dos meses después de haber administrado el primero. Los alimentos interfieren con la absorción de ACTONEL^®. En consecuencia, a fin de asegurar una absorción adecuada, los pacientes deberán tomar ACTONEL^® antes del desayuno, al menos 30 minutos antes del primer alimento, producto medicinal o bebida del día (que no sea agua simple). En el caso particular en que no sea práctica la toma antes del desayuno, ACTONEL^® 5 mg se puede tomar entre comidas o en la tarde, a la misma hora todos los días, con adherencia estricta a las siguientes instrucciones, para asegurar que el medicamento se tome cuando el estómago esté vacío: en caso de administración del medicamento entre comidas, la toma de ACTONEL^® 5 mg deberá realizarse por lo menos 2 horas antes y por lo menos 2 horas después de cualquier comida, producto medicinal o bebida (que no sea agua simple). En la tarde, ACTONEL^® 5 mg deberá tomarse al menos 2 horas después de la última comida, producto medicinal o bebida (que no sea agua simple), y que además esto sea al menos 30 minutos antes de acostarse. Si en forma ocasional se omite una dosis, ACTONEL^® 5 mg se puede tomar antes del desayuno, entre comidas, o en la tarde, de acuerdo a las instrucciones mencionadas arriba. Si la omisión es de ACTONEL^® 35 mg, es necesario tomar la gragea de ACTONEL^® 35 mg el día que los pacientes se percaten de la omisión. Posteriormente, los pacientes deben volver a tomar la gragea una vez por semana, el día que normalmente la ingerían. No se deben tomar dos grageas el mismo día. Los pacientes deberán tomar ACTONEL^® sentados o de pie, con un vaso de agua natural que contenga por lo menos 120 ml, para facilitar su paso al estómago. Los pacientes no deberán acostarse durante 30 minutos después de haber ingerido la gragea (ver Precauciones generales). Las grageas deben ingerirse enteras, sin masticarlas o chuparlas. Los médicos deberán considerar la posibilidad de administrar suplementos de calcio y vitamina D cuando la dieta no los aporte en cantidades suficientes, especialmente en los pacientes con enfermedad ósea de Paget, puesto que el recambio óseo se eleva en forma anormal en este padecimiento. Niños: no se ha determinado la seguridad y eficacia de ACTONEL^® en niños y adolescentes en crecimiento. Ancianos: puesto que el tratamiento con ACTONEL^® está enfocado al grupo de mujeres posmenopáusicas, no existe una instrucción especial para este grupo de edad. Esto incluye a las mujeres de edad avanzada, o sea, el grupo de 75 años o mayor. Insuficiencia renal: no se requiere de un ajuste de dosis para los pacientes con disminución leve a moderada de la función renal. El uso de risedronato está contraindicado en pacientes con insuficiencia renal grave (depuración de creatinina menor de 30 ml/min) (ver Contraindicaciones).
Manifestaciones y manejo de la sobredosificación o ingesta accidental: No se dispone de información específica sobre el tratamiento de sobredosis aguda con risedronato sódico. Después de una sobredosis considerable cabe esperar una reducción del calcio sérico en algunos pacientes, eventualmente con signos y síntomas de hipocalcemia. Debe administrarse leche o antiácidos que contengan magnesio, calcio o aluminio, con el fin de fijar el risedronato y reducir su absorción. En casos de sobredosis severa puede considerarse el lavado gástrico para eliminar el risedronato no absorbido.
Presentación(es): ACTONEL^® Grageas 5 mg: caja con 14, 28 u 84 grageas en envase de burbuja. ACTONEL^® Grageas 30 mg: caja con 14 o 28 grageas en envase de burbuja. ACTONEL^® Grageas 35 mg: caja con 2, 4, 8, 12 o 16 grageas en envase de burbuja, instructivo y etiquetas de ayuda-memoria.
Recomendaciones sobre almacenamiento: Consérvese a temperatura ambiente a no más de 30°C y en lugar seco.
Leyendas de protección: Su venta requiere receta médica. No se deje al alcance de los niños. Literatura exclusiva para médicos.
Nombre y domicilio del laboratorio: Sanofi-Aventis de México S.A. de C.V. Oficinas: Av. Universidad No. 1738, 04000, Coyoacán, México, D.F. Planta: Acueducto del Alto Lerma No. 2, Zona Industrial Ocoyoacac, 52740 Ocoyoacac, Edo. de México. ^® Marca registrada.
Número de registro del medicamento: 444M2000 SSA IV.
Clave de IPPA: LEAR-073501220700858/RM2007