AGELTRA

PROGELA

Denominación genérica: Tretinoína
Forma farmacéutica y formulación: Cada cápsula contiene: Tretinoina 10 mg Excipiente cbp 1 capsula
Indicaciones terapéuticas: Tretinoina esta indicada para la induccion de la remision en la leucemia promielocitica aguda (LPA; clasificacion de la FAB LAM-M3). Los pacientes no tratados previamente, asi como los pacientes con recaida posterior a la quimioterapia estandar (antraciclinas y arabinosido de citocina o terapias equivalentes) o pacientes quienes son refractarios a cualquier quimioterapia, pueden ser tratados con el acido holo-trans-retinoico. La asociacion de quimioterapia con el acido holo-trans-retinoico incrementa la duracion de la sobrevida y reduce el riesgo de recaida en comparacion con la quimioterapia sola. La terapia de mantenimiento aun se encuentra en investigacion; sin embargo, se reportado una falta de respuesta al acido holo-trans-retinoico entre los pacientes mantenidos con la terapia de acido holo-trans-retinoico sola.
Farmacocinética y farmacodinamia: El acido holo-trans-retinoico es un metabolito natural del retinol y pertenece a la clase de retinoides, incluyendo a los analogos naturales y sinteticos. Los estudios in vivo realizados con el (ATRA) acido holo-trans-retinoico han demostrado la induccion de la diferenciacion y la inhibicion de la proliferacion celular en las lineas celulares hemopoyeticas transformadas, incluyendo las lineas celulares de leucemia mieloide humana. No se conoce el mecanismo de accion en la leucemia promielocitica aguda (LPA), probablemente debido a una alteracion en la union del acido holo-trans-retinoico a un receptor del acido retinoico nuclear (RAR) dado que el receptor del acido retinoico es alterado por la fusion con una proteina llamada PMI. Farmacocinética: El acido holo-trans-retinoico es un metabolito endogeno de la vitamina A y normalmente se encuentra presente en plasma. Las dosis orales del acido holo-trans-retinoico se absorben bien y las concentraciones maximas en plasma en voluntarios sanos se obtienen despues de 3 horas. Existe una gran variacion interpaciente e intrapaciente, en la absorcion del acido holo-transretinoico se une extensamente a las proteinas plasmaticas. Despues de alcanzar los niveles maximos, las concentraciones plasmaticas disminuyen con una vida media de eliminacion promedio de O.7 horas. A las concentraciones en plasma regresan a los niveles endogenos despues de la administracion de una dosis unica de 40 mg despues de 7 a 12 horas. No se observa acumulacion despues de la administracion de dosis multiples y el acido holo-trans-retinoico no es retenido en los tejidos corporales. La excrecion renal de los metabolitos formados por la oxidacion y la glucuronidacion es la principal via (60%) de eliminacion. El acido holo-trans-retinoico es isomerizado a 13 cis acido retinoico y oxidado a metabolitos 4-oxo. Estos metabolitos tienen vidas medias mas prolongadas que el acido holo-trans-retinoico y pueden mostrar alguna acumulacion. Durante la dosificacion continua se puede presentar una marcada disminucion en la concentracion plasmatica, posiblemente debido a la induccion enzimatica del citocromo P-450, la cual incrementa la depuracion y disminuye la biodisponibilidad posterior a la administracion de dosis orales. Actualmente, no existen datos con respecto a la interaccion entre ATRA y la daunorrubicina. Farmacocinética en situaciones especiales: No se ha investigado el requerimiento de ajuste en la dosis en los pacientes con disfuncion renal o hepatica. Como medida de precaucion, la dosis se disminuira hasta 25 mg/m²/dia.
Contraindicaciones: Tretinoina esta contraindicado para usarse en los pacientes con hipersensibilidad conocida al holo-trans-retinoico o a cualquiera de sus componentes. El acido holo-trans-retinoico es teratogenico. Por lo tanto, esta contraindicado en el embarazo y en madres que estan amamantando. El uso del acido holo-trans-retinoico en combinacion con vitamina A esta contraindicado.
Precauciones generales: Durante los estudios clinicos, frecuentemente se ha observado hiperleucocitosis (75%), en ocasiones asociada con el Sindrome de ATRA (SATRA). El SATRA ha sido reportado en muchos pacientes con LPA (hasta 25% en algunos estudios clinicos) tratados acido holo-transretinoico. El SATRA es frecuentemente asociado con hiperleucocitosis y puede ser fatal. Pa ra aquel los pacientes que exper imentan hiperleucocitosis cuando reciben acido holo-transretinoico solo, el SATRA puede prevenirse por medio de la adicion de quimioterapia con base en dosis completas de antraciclinas a los esquemas de acido holo-transretinoico basado en la cuenta de leucocitos (WBC). Las recomendaciones del tratamiento terapeutico actual son las siguientes: Tratamiento inmediato de los pacientes que presentan una cuenta de WBC > 5 × 10⁹/L en el diagnostico o en cualquier momento con una combinacion de acido holo-trans-retinoico y quimioterapia. Adicion de una quimioterapia de dosis completa a la terapia con ATRA en los pacientes con WBC de < 5 × 10⁹/L en cualquier momento desde el dia 1 al dia 6 de tratamiento y/o= 10 × 10⁹/L en cualquier momento desde el dia 11 hasta el dia 28 de tratamiento. Tratamiento con dexametasona (10 mg cada 12 horas durante un maximo de 3 dias o hasta la resolucion de los sintomas), si el paciente presenta signos clinicos tempranos del sindrome. En los casos de SATRA moderado y severo, la interrupcion temporal de la terapia con acido holo-trans-retinoico debe ser considerada. Existe riesgo de trombosis (venosa y arterial) la cual puede involucrar cualquier sistema del organismo durante el primer mes de tratamiento. Por lo tanto, se debe tener precaucion, cuando se trate pacientes con la combinacion de acido holo-trans-retinoico y agentes antifibrinoliticos como acido tranexamico, acido aminocaproico o aprotinina. El acido holo-trans-retinoico debe administrarse unicamente a los pacientes con LPA bajo la estricta supervision de un medico hematologo/oncologo. La atencion de apoyo apropiada para los pacientes con leucemia promielocitica aguda, por ejemplo, profilaxis para el sangrado y la terapia rapida para la infeccion, debe mantenerse durante la terapia con Tretinoina. El perfil hematologico del paciente, el perfil de coagulacion, los resultados de las pruebas de funcionamiento hepatico y los niveles de trigliceridos y de colesterol deben monitorearse frecuentemente. La capacidad para manejar u operar maquinaria puede alterarse en los pacientes tratados con acido holo-transretinoico particularmente si experimentan mareos o cefalea severa. Las preparaciones de progesterona microdosificada (minipildoras) pueden ser un metodo anticonceptivo inadecuado durante el tratamiento con el acido holotrans- retinoico. El acido holo-trans-retinoico puede causar hipertension intracraneal/pseudotumor cerebral. La administracion concomitante del acido holo-trans-retinoico y agentes conocidos como causantes de hipertension intracraneal/ pseudotumor cerebral tambien pueden incrementar el riesgo de esta condicion. Una serie de medicamentos ha sido propuesta como causa o precipitante de la hipertension endo-craneana idiopatica, entre estos las tetraciclinas y sus derivados, ciclosporina, litio, acido nalidixico, nitrofurantoina, anticonceptivos orales, levonorgestrel, danazol y tamoxifeno; sin embargo, hay pocos datos convincentes de esta relacion, ningun medicamento ha logrado probar mediante estudios de casos-control ser los causantes de esta condicion. Sin embargo, la precaucion general sera siempre en asociacion con la tetraciclina.
Restricciones de uso durante el embarazo y la lactancia: Deben tomarse en consideracion todas las medidas listadas a continuacion, en relacion con la severidad de la enfermedad y la urgencia del tratamiento. Embarazo: El acido holo-trans-retinoico es teratogénico. Su uso esta contraindicado en las mujeres embarazadas y en las mujeres que podrian embarazarse durante y un mes despues de terminar el tratamiento, a menos que el beneficio del tratamiento con el acido holo-trans-retinoico sobrepase el riesgo de anormalidades fetales debido a la severidad de la condicion del paciente y la urgencia del tratamiento. Existe un riesgo extremadamente elevado para que cualquier feto expuesto resulte en un infante deformado si se presenta el embarazo cuando se esta tomando acido holo-trans-retinoico, independientemente de la dosis o de la duracion del tratamiento. La terapia con el acido holo-trans-retinoico unicamente debe iniciarse en las pacientes de sexo femenino con potencial para concebir, si se cumple cada una de las siguientes condiciones: El medico le informa de los peligros de embarazarse durante y un mes despues del tratamiento con el acido holo-trans-retinoico. Ella este dispuesta a cumplir con las medidas anticonceptivas obligatorias. Es absolutamente esencial que cada mujer con potencial para concebir, quien es sometida a tratamiento con acido holo-trans-retinoico, utilice metodos anticonceptivos efectivos durante y un mes despues de suspender el tratamiento con el acido holo-trans-retinoico. Las pruebas de embarazo deben realizarse a intervalos mensuales durante la terapia. A pesar de estas precauciones, si se presenta embarazo durante el tratamiento con el acido holo-trans-retinoico o hasta un mes despues de suspender su administracion, existe un riesgo elevado de malformacion severa del feto, particularmente cuando el acido holo-transretinoico se administra durante el primer trimestre del embarazo. Lactancia: Debe suspenderse el amamantamiento si se inicia la terapia con el acido holo-trans-retinoico.
Reacciones secundarias y adversas: En los pacientes tratados con las dosis diarias recomendadas del acido holo-trans-retinoico, los efectos indeseables mas frecuentes incluyen signos y sintomas del sindrome de hipervitaminosis A, el cual el acido holotrans- retinoico comparte con los retinoides. Piel: Se ha reportado resequedad, eritema, exantema, prurito, sudoracion, perdida de cabello. Se ha reportado con poca frecuencia, ulceracion genital y sindrome de Sweet. Raramente se ha reportado eritema nodoso. Membranas mucosas: Queilitis, sequedad de boca, nariz, conjuntiva y de otras membranas mucosas, con o sin sintomas inflamatorios. Sistema nervioso central: Cefalea, hipertension intracraneal/pseudotumor cerebral (principalmente en los ninos), fiebre, temblor, mareo, confusion, ansiedad, depresion, parestesias, insomnio, malestar. Sistema neurosensorial: Alteraciones en la vision y en la audicion. Sistema musculoesquelético: Dolor oseo y dolor toracico. Se ha reportado raramente miositis. Tracto gastrointestinal: Nauseas, vomito, dolor abdominal, constipacion, diarrea, disminucion del apetito, pancreatitis. Disfunciones metabólicas, hepáticas y renales: Elevacion en los niveles de trigliceridos, colesterol, transaminasas (ALAT, ASAT) y creatinina en suero. Se han reportado casos ocasionales de hipercalcemia. Sistema respiratorio: Disnea, insuficiencia respiratoria, derrame pleural y sindrome similar al asma. Sistema cardiovascular: Arritmias, enrojecimiento, edema. No es frecuente que se reporten casos de trombosis (venosa y arterial) que involucran varios lugares (por ejemplo, accidente cerebrovascular, infarto miocardial e infarto renal). Sistema eritropoyético: Se han reportado raramente t romboci tos is, basofil ia marcada con o sin hiperhistaminemia sintomatica, principalmente en pacientes con la rara variante de LAP asociada con la diferencia basofilica. Otros: Se ha repor tado raramente vascul i t is predominantemente involucrando la piel. La decision de interrumpir o continuar la terapia debe basarse en una evaluacion del beneficio del tratamiento versus la severidad de los efectos secundarios. Síndrome del ácido retinoico en los pacientes con LPA: Los signos, sintomas y manifestaciones de este sindrome potencialmente fatal, asi como su prevencion y terapia han sido descritos anteriormente. Teratogenicidad: Vease Restricciones de uso durante el embarazo y la lactancia. Existe informacion limitada sobre la seguridad del uso de la Tretinoina en los ninos. Han habido algunos reportes de un incremento en la toxicidad en los ninos tratados con Tretinoina, par ticularmente un incremento en el pseudotumor cerebral. Interacciones medicamentosas y de otro género: Como el acido holo-trans-retinoico es metabolizado por el sistema hepatico P-450, existe un potencial para la alteracion de los parametros farmacocineticos en los pa c iente s a quiene s s e le s admini s t r a ron concomitantemente medicamentos que tambien son inductores o inhibidores del sistema. Los medicamentos que generalmente inducen las enzimas hepaticas P-450 incluyen a la rifampicina, glucocorticoides, fenobarbital y pentobarbital. En los medicamentos que generalmente inhiben a las enzimas hepaticas P-450 incluyen ketoconazol, cimetidina, eritromicina, verapamil, diltiazem y ciclosporina. No existen datos para sugerir que el uso concomitante con estos medicamentos incrementa o disminuye la eficacia o la toxicidad del acido holo-transretinoico. No existen datos sobre la posible interaccion farmacocinetica entre el acido holo-trans-retinoico y la daunorrubicina y AraC. Agentes antifibrinolíticos: Han sido repor tados raramente casos y complicaciones tromboticas fatales en pacientes tratados concomitantemente con el acido holotrans- retinoico y agentes antifibrinoliticos; como el acido tranexamico, acido aminocaproico y aprotinina. Por lo tanto, se debe tener precaucion cuando se administra el acido holo-trans retinoico concomitantemente con estos agentes. Agentes conocidos como causantes de hipertensión intracraneal/pseudotumor cerebral como las tetraciclinas: El acido holo-trans-retinoico puede causar hipertension intracraneal/pseudotumor cerebral. La administracion concomitante del acido holo-transretinoico y agentes conocidos como causantes de hipertension intracraneal/pseudotumor cerebral tambien pueden incrementar el riesgo de esta condicion. Vitamina A: Al igual que con otros retinoides, el acido holo-trans-retinoico no debe administrarse en combinacion con la vitamina A debido a que se pueden agravar los sintomas de las hipervitaminosis A.
Alteraciones en los resultados de pruebas de laboratorio: Elevacion en los niveles de trigliceridos, colesterol, transaminasas (ALAT, ASAT), creatinina en suero. Se han reportado casos ocasionales de hipercalcemia.
Precauciones en relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad: Embarazo: El acido holo-trans-retinoico es teratogénico. Su uso esta contraindicado en las mujeres embarazadas y en las mujeres que podrian embarazarse durante o un mes despues de terminar el tratamiento, a menos que el beneficio del tratamiento con el acido holo-trans-retinoico sobrepase el riesgo de las anormalidades fetales debido a la severidad de la condicion del paciente y a la urgencia del tratamiento. Existe un riesgo extremadamente elevado para que cualquier feto expuesto resulte en un infante deformado si se presenta el embarazo cuando se esta tomando acido holo-trans-retinoico, independientemente de la dosis o la duracion del tratamiento. La terapia con el acido holo-trans-retinoico, unicamente debe iniciarse en las pacientes de sexo femenino con potencial para concebir, si se cumple con cada una de las siguientes condiciones: El medico le informa de los peligros de embarazarse durante y un mes despues del tratamiento con el acido holo-trans-retinoico. Ella este dispuesta a cumplir con las medidas anticonceptivas obligatorias. Es absolutamente esencial que cada mujer con potencial para concebir, quien es sometida a tratamiento con acido holo-trans-retinoico, utilice metodos anticonceptivos efectivos durante y un mes despues de suspender el tratamiento con acido holo-trans-retinoico. Las pruebas de embarazo deben realizarse en intervalos mensuales durante la terapia. A pesar de estas precauciones, si se presenta el embarazo durante el tratamiento con el acido holo-trans-retinoico hasta un mes despues de suspender su administracion, existe un riesgo elevado de malformacion severa del feto, particularmente cuando el acido holo-trans-retinoico se administra durante el primer trimestre del embarazo.
Dosis y vía de administración: Vía de administración: Oral. Se recomienda una dosis diaria total de 45 mg/m2 de superficie corporal dividida en dosis iguales, para la administracion oral a los pacientes con LPA. Esto es aproximadamente 8 capsulas por dosis para adulto. Se recomienda que los pacientes pediatricos sean tratados con 45 mg/m2. A menos que se vuelva aparente una toxicidad severa, debe considerarse una reduccion en la dosis, particularmente en los ninos con cefalea intratable. El tratamiento debe continuarse durante 30 a 90 dias hasta que se haya alcanzado la remision completa. Debido a la falta de una extensa informacion en el caso de insuficiencia renal y/o hepatica, la dosis se disminuira hasta 25 mg/m2, como medida de precaucion. Despues de completar la remision, debe iniciarse inmediatamente la quimioterapia de consolidacion, incluyendo la administracion de antraciclina y de arabinosido de citosina, por ejemplo, tres tratamientos en intervalos de 5 a 6 semanas. Si ha habido una remision con ATRA sola, no es necesario modificar la dosis de ATRA, si ATRA se utiliza con la quimioterapia. El efecto de los alimentos sobre la biodisponibilidad deI acido holo-trans-retinoico no ha sido bien caracterizado. Debido a que se sabe que la biodisponibilidad de los retinoides, como clase, se incrementa en presencia de alimentos, se recomienda que el acido holo-transretinoico se administre con el alimento o poco tiempo despues.
Manifestaciones y manejo de la sobredosificación o ingesta accidental: En caso de sobredosis con acido holo-trans-retinoico pueden aparecer los signos reversibles de hipervitaminosis A (cefalea, nauseas, vomito y sintomas mucocutaneos). La dosis recomendada en la leucemia promielocitica aguda es un cuarto de la dosis maxima tolerada en los pacientes con tumor solido y por debajo de la dosis maxima tolerada en los ninos. No existe un tratamiento especifico en caso de una sobredosis, sin embargo, es importante que el paciente sea tratado en una unidad hematologica especial.
Presentaciones: Caja con frasco de vidrio con 60 o 100 capsulas de 10 mg con instructivo anexo.
Recomendaciones sobre almacenamiento: Conservese el frasco bien cerrado a no mas de 30°C. Protejase de la luz.
Leyendas de protección: Su venta requiere receta médica. No se use en el embarazo ni lactancia. No se deje al alcance de los niños. Se recomienda tomar la cápsula durante las comidas o inmediatamente después. Léase instructivo Anexo. Este medicamento debe ser prescrito y vigilado por un médico especialista en oncología. Este medicamento puede producir somnolencia y afectar el estado de alerta, por lo que no deberá conducir vehículos automotores ni maquinaria pesada durante el uso. Reporte las sospechas de reaccion adversa al correo: farmacovigilancia@cofepris. gob. mx
Nombre y domicilio del laboratorio: Hecho, acondicionado y distribuido en Mexico por: PROGELA, S.A. de C.V. Escocia No. 44 Col. Parque San Andres, C.P. 04040, Coyoacan Ciudad de Mexico, Mexico
Número de registro del medicamento: 190M2022 SSA IV