AGGRENOX^®

BOEHRINGER PM

Denominación genérica: Dipiridamol. Acido acetilsalicílico.
Forma farmacéutica y formulación: Cápsulas de liberación prolongada. Cada cápsula contiene: dipiridamol 200 mg. Acido acetilsalicílico 25 mg. Excipiente cbp 1 cápsula.
Indicaciones terapéuticas: Indicado para disminuir el riesgo de enfermedad vascular cerebral (EVC) en pacientes que han tenido un ataque isquémico transitorio o un EVC de origen isquémico debido a trombosis.
Farmacocinética y farmacodinamia: La acción antitrombótica de la combinación ácido acetilsalicílico/dipiridamol se basa en los diferentes mecanismos bioquímicos involucrados. El ácido acetilsalicílico inactiva irreversiblemente la enzima ciclooxigenasa en las plaquetas, previniendo de esta forma la producción de tromboxano A2, un poderoso inductor de la agregación plaquetaria y de la vasoconstricción. El dipiridamol inhibe la recaptura de adenosina en los eritrocitos, plaquetas y células endoteliales, in vitro e in vivo; la inhibición llega alcanzar máximo el 80% y es dosis-dependiente a concentraciones terapéuticas (0,5-2 mcg/ml). Consecuentemente, existe un aumento en la concentración de adenosina en forma local para actuar en el receptor plaquetario A2, estimulando la adenilato ciclasa plaquetaria, por lo tanto, aumentando los niveles de AMP cíclico (cAMP). De esta forma es inhibida la agregación plaquetaria en respuesta a varios estímulos como el factor activador de plaquetas (PAF), colágeno y adenosin difosfato (ADP). La reducción de la agregación plaquetaria disminuye el consumo de plaquetas hasta niveles normales. Además, la adenosina tiene efecto vasodilatador y éste es uno de los mecanismos por los cuales el dipiridamol produce vasodilatación. El dipiridamol también ha demostrado que en pacientes con EVC disminuye la densidad de las proteínas protrombóticas de la superficie (PAR-1: receptor de trombina) en las plaquetas, así como también disminuye los niveles de proteína C reactiva (CRP) y del factor von Willeband (vWF). In vitro, estudios han demostrado que el dipiridamol inhibe selectivamente las citoquinas inflamatorias (MCP-1, y MMP-9) que se originan de la interacción plaqueta-monocito. El dipiridamol inhibe la fosfodiesterasa en varios tejidos (PDE). Mientras que la inhibición de cAMP-PDE es débil, los niveles terapéuticos de dipiridamol inhiben cGMP-PDE, por lo que aumentan el incremento en cGMP producido por EDRF (factor relajante derivado del endotelio, identificado como óxido nítrico (NO)). El dipiridamol incrementa la liberación de t-PA de las células del endotelio microvascular y se ha mostrado que amplifica las propiedades antitrombóticas de las células endoteliales en la formación de trombos en la matriz subendotelial adyacente en una forma dosis-dependiente. El dipiridamol es un potente depurador de oxi- y peroxirradicales. También estimula la biosíntesis y liberación de la prostaciclina del endotelio y disminuye la trombogenicidad de las estructuras subendoteliales incrementando la concentración del mediador protector 13-HODE (ácido 13 hidroxioctadecadiénico). Mientras que el ácido acetilsalicílico inhibe solamente la agregación plaquetaria, el dipiridamol además inhibe la activación y la adhesión plaquetarias. Por esto se puede esperar un beneficio adicional de la combinación de ambos medicamentos. No existe una interacción que valga la pena mencionar entre el dipiridamol de liberación prolongada y el ácido acetilsalicílico. Debido a esto la farmacocinética de AGGRENOX^® se refleja en la farmacocinética de sus componentes individuales. Dipiridamol: (la mayoría de los datos se refieren a voluntarios sanos). Con dipiridamol hay linealidad en la dosis para todas las dosis usadas en la terapia. Para tratamiento de largo plazo se desarrollaron las cápsulas de liberación modificada. Agregando ácido tartárico se solucionó la solubilidad de dipiridamol dependiente del pH, la cual previene la disolución en las partes bajas del tracto gastrointestinal (donde la liberación prolongada debe aún liberar el principio activo). El retardo se logra por una membrana de difusión, la cual es rociada en los gránulos. Varios estudios cinéticos en el estado estable mostraron que todos los parámetros farmacocinéticos que son apropiados para caracterizar las propiedades farmacocinéticas de las preparaciones de liberación prolongada son, ya sea equivalentes, o de alguna manera mejorados con las cápsulas de dipiridamol de liberación prolongada dadas dos veces al día, comparadas con dipiridamol tabletas una vez al día o tres veces al día: la biodisponibilidad es ligeramente mayor, las concentraciones pico son similares, las concentraciones valle son considerablemente mayores y las fluctuaciones pico están reducidas. La biodisponibilidad absoluta del dipiridamol es cerca del 70%. Ya que el primer paso remueve aproximadamente 1/3 de la dosis administrada, se puede asumir la casi completa absorción del dipiridamol después la administración de AGGRENOX^®. Las concentraciones pico plasmáticas de dipiridamol después de una dosis diaria de AGGRENOX^® de 400 mg (tomado 200 mg dos veces al día) se alcanzan 2 a tres horas después de su administración. Las concentraciones pico promedio en condiciones de estado estable son 1,98 mg/ml (rango 0,18 a 1,01 mg/ml). No hay un efecto relevante de la comida en la farmacocinética del dipiridamol en AGGRENOX^®. Debido a su alta lipofilicidad, el dipiridamol se distribuye en muchos órganos. En animales, el dipiridamol se distribuye preferentemente en el hígado, luego en los pulmones, riñones, bazo y corazón. La fase de distribución rápida que se observa con la administración IV no puede discernirse después de la administración oral. El volumen aparente de distribución del compartimento central (Vc) es cerca de 5 l (similar al volumen plasmático). El volumen aparente de distribución del estado estable es cerca de 100 l, reflejando distribución a varios compartimentos. El fármaco no atraviesa la barrera hematoencefálica en un grado significativo. La transferencia placentaria de dipiridamol es muy baja. En una mujer se detectó aproximadamente 1/17 del total de la concentración plasmática en la leche materna. El dipiridamol se une en un 97-99% a las proteínas plasmáticas, primariamente se une a la alfa 1 glicoproteina ácida y albúmina. Se metaboliza principalmente en el hígado por conjugación con ácido glucurónico y con formación de monoglucurónidos, y sólo pequeñas cantidades a diglucorónidos. En el plasma, cerca del 80% de la cantidad total está presente como el compuesto original, y 20% como monoglucorónido. La actividad farmacodinámica de los glucurónidos de dipiridamol es considerablemente más baja que la del dipiridamol. La vida media predominante con la administración oral es cerca de 40 minutos, como en el caso de la administración IV. La excreción renal del compuesto original es insignificante ( < 0,5%), los metabolitos son excretados en su mayoría vía biliar en las heces, con alguna evidencia de recirculación entero-hepática. La depuración total es aproximadamente 250 ml/min y el tiempo promedio de estancia es cerca de 11 horas que resultan de un MRT intrínseco de cerca de 6,4 h y un MRT de absorción de 4,6 h). Al igual que con la administración IV, se observa un período terminal prolongado de eliminación de aproximadamente 13 horas. Esta fase terminal de eliminación es relativamente de menor importancia ya que representa una proporción pequeña del ABC total, según lo evidenciado por el hecho de que el estado constante está alcanzado en el plazo de 2 días con regímenes dos veces al día de las cápsulas de liberación prolongada. No hay acumulación significativa de medicamento con dosificación repetida. Cinética en adultos mayores: las concentraciones en plasma de dipiridamol (determinadas como ABC) en adultos mayores ( > 65 años) estuvieron cerca de 50% más arriba para el tratamiento en tableta y cerca de 30% más alta con AGGRENOX^® que en adultos jóvenes ( < 55 años). La diferencia es causada principalmente por la depuración reducida; la absorción parece ser similar. Los aumentos similares en concentraciones de plasma en pacientes mayores fueron observados en el estudio ESPS2 para las cápsulas de liberación modificada Persantin^® así como para AGGRENOX^®. Cinética en pacientes con daño renal: puesto que la excreción renal es muy baja (5%), no debe esperarse ningún cambio en farmacocinética en casos de insuficiencia renal. En el Estudio ESPS2, en pacientes con depuraciones de creatinina de cerca de 15 ml/min a 100 ml/min, no se observó ningún cambio en la farmacocinética de dipiridamol o de su metabolito de glucurónido si los datos fueron corregidos para las diferencias en la edad. Cinética en pacientes con insuficiencia hepática: los pacientes con insuficiencia hepática no mostraron ningún cambio en concentraciones plasmáticas del dipiridamol, sino un aumento de los glucurónidos (activo farmacodinámicamente bajo). Se sugiere dosificar dipiridamol sin restricción ya que no hay evidencia clínica de falla de hígado. Acido acetilsalicílico: se absorbe rápida y totalmente en el estómago e intestino. Aproximadamente 30% de la dosis de ácido acetilsalicílico es hidrolizado presistémicamente a ácido salicílico. Las concentraciones máximas plasmáticas después de una dosis diaria de 50 mg de ácido acetilsalicílico de AGGRENOX^® (administrado 25 mg dos veces al día) se logran después de 30 minutos, y la concentración del plasma en estado de equilibrio constante ascendió a 319 ng/ml; las concentraciones máximas de plasma del ácido salicílico se alcanzan después de 60-90 minutos y alcanzan aproximadamente 1.100ng/ml. No hay un efecto relevante de los alimentos en la farmacodinamia del ácido acetilsalicílico en AGGRENOX^®. El ácido acetilsalicílico se convierte rápidamente a salicilato pero es la forma predominante del fármaco en el plasma durante los primeros 20 minutos después de la administración oral. Las concentraciones de ácido acetilsalicílico plasmático declinan rápidamente con una vida media de aproximadamente 15 minutos. Su metabolito mayor, ácido salicílico, está muy unido a proteínas, y su unión es dependiente de la concentración (no linear). A bajas concentraciones ( < 100 mg/ml), aproximadamente 90% del ácido salicílico está unido a albúmina. Los salicilatos están ampliamente distribuidos en todos los tejidos y fluidos en el organismo, incluido el sistema nervioso central, leche materna y tejidos fetales. El ácido acetilsalicílico es metabolizado rápidamente por esterasas no específicas a ácido salicílico, el que se metaboliza a ácido salicilúrico y glucurónido salicil, glucorónido acil salicílico, y en menor grado a ácido gentísico y ácido gentisúrico. La formación de los metabolitos mayores: ácido salicilúrico y glucorónido salicil fenólico se satura fácilmente y sigue la cinética de Michaelis-Menten; las otras rutas metabólicas son procesos de primer orden. El ácido acetilsalicílico tiene una vida media de eliminación de 15-20 minutos; el principal metabolito del ácido salicílico tiene una vida media de eliminación de 2-3 horas, que pueden aumentarse a 30 horas en las altas dosis debido a la no linealidad del metabolismo y a la unión a las proteínas plasmáticas. Más del 90% de ácido acetilsalicílico se excreta como metabolitos vía renal. La fracción del ácido salicílico excretado sin cambio en la orina aumenta con el incremento de la dosis y la depuración renal del salicilato total también aumenta con la elevación del pH urinario. Cinética en pacientes con daño renal: el ácido acetilsalicílico debe ser evitado en pacientes con insuficiencia renal severa (tasa de filtración glomerular menor de 10 ml/min). Se ha reportado un incremento en las concentraciones plasmáticas totales y en la fracción no unida a proteínas. Cinética en pacientes con daño hepático: el ácido acetilsalicílico se debe evitar en pacientes con daño hepático severo. Se ha reportado un aumento en la fracción no unida a proteínas. Las concentraciones sanguíneas de cada uno de los fármacos no sufren modificaciones al administrarse concomitantemente. Combinando en una forma de liberación prolongada el dipiridamol con una dosis baja de ácido acetilsalicílico, se inhibe el desarrollo de oclusión vascular (trombosis) impidiendo el acúmulo intravascular de plaquetas. AGGRENOX^® fue estudiado en un ensayo doble ciego, controlado con placebo, durante 12 meses ESPS-2 (The European Stroke Prevention Study 2, Estudio para la Prevención del EVC Europeo 2); en 6.602 pacientes que habían sufrido una enfermedad vascular cerebral (EVC) o un ataque isquémico transitorio (AIT) en los tres meses previos al ingreso al estudio. Los pacientes se aleatorizaron a uno de cuatro tratamientos: AGGRENOX^®, dipiridamol de liberación prolongada únicamente (ER-DP), ácido acetilsalicílico (ASA) 25 mg únicamente; o placebo. Los pacientes recibieron el tratamiento dos veces al día (mañana y tarde) La evaluación de la eficacia incluyó análisis de EVC fatal o no fatal y muerte por todas las causas confirmada por un equipo ciego de evaluación de morbilidad y mortalidad. En ESPS-2, AGGRENOX^® redujo el riesgo de EVC 23,1% comparado con ASA (p=0,006) y redujo el riesgo de EVC 24,7% comparado con ER-DP solo (p=0,002). AGGRENOX^® redujo el riesgo de EVC 37% comparado a placebo (p < 0,001). Los resultados de ESPS-2 están apoyados por el Estudio de Prevención de EVC en Isquemia Reversible de Europa, Australia y Asia (European/Australasian Stroke Prevention in Reversible Ischaemia Trial: ESPRIT), el cual estudió un tratamiento combinado de dipiridamol 400mg al día (83% de los pacientes con ER-DP) y ASA 30-325 mg al día. Se estudió un total de 2.739 pacientes que habían tenido un EVC isquémico de origen arterial: 1.376 estuvieron en el brazo de ASA solo y 1.363 en el de la combinación. El objetivo primario fue un compuesto de muerte por todas las causas vasculares, EVC no fatal, infarto al miocardio no fatal o complicaciones de sangrado mayor. Los pacientes en el grupo de ASA más dipiridamol tuvieron un 20% de reducción de riesgo (p < 0,05) para el objetivo primario comparado con el grupo de ASA solo (12,7% vs. 15,7%; razón de riesgos (RR) 0,80, 95% IC 0,66-0,98). El estudio de régimen de prevención para evitar efectivamente un segundo EVC, PRoFESS (por sus siglas en inglés: Prevention Regimen For Effectibely avoiding Second Strokes) fue un estudio de asignación al azar, con un grupo paralelo, internacional, doble ciego, doble simulación, activo y controlado con placebo, factorial 2x2, para comparar AGGRENOX^® con clopidogrel, y telmisartán con un placebo, para la prevención de EVC en pacientes que habían sufrido previamente una EVC de origen no cardioembólico. Se aleatorizaron 20.332 pacientes a AGGRENOX^® (n=10.181) o clopidogrel (n=10.151), ambos con su tratamiento basal. El objetivo primario fue el tiempo hasta la primera recurrencia de EVC de cualquier tipo. La incidencia del objetivo primario fue similar en ambos grupos de tratamiento (9,0% para AGGRENOX^® vs. 8,8% para clopidogrel; RR 1,01, 95% IC 0,92-1,11). Para otros objetivos importantes, como el compuesto de EVC recurrente o eventos hemorrágicos mayores, no se encontró diferencia estadísticamente significativa entre el grupo de pacientes con AGGRENOX^® y clopidogrel (11,7% para AGGRENOX^® vs. 11,4 para clopidogrel; RR 1,03; 95% IC 0,95-1,11). El resultado neurológico funcional a los 3 meses posteriores a la recurrencia del EVC se evaluó con la escala modificada de Rankin (MRS, por sus siglas en inglés: Modified Rankin Scale) y no se observó diferencia estadísticamente significativa entre AGGRENOX^® y clopidogrel (p=0,3073 según la prueba de Cochran-Armitage).
Contraindicaciones: No debe administrarse en pacientes con hipersensibilidad a los componentes de la fórmula. Contraindicado en pacientes con úlcera gástrica o duodenal activa o con trastornos de sangrado. No administrarse en el tercer trimestre del embarazo.
Precauciones generales: Como con otros antiplaquetarios, AGGRENOX^® debe administrarse con precaución en pacientes con riesgo elevado de sangrado. Los pacientes deben seguirse cuidadosamente buscando cualquier signo de sangrado, incluyendo el sangrado oculto. Se debe tener precaución en pacientes que estén recibiendo concomitantemente medicamentos que puedan incrementar el riesgo de sangrado, como los antiplaquetarios (ej. clopidogrel, ticlopidina, ASA) o inhibidores selectivos de la recaptura de serotonina (ISRSs). Al inicio de la terapia con AGGRENOX^® se puede presentar cefalea o cefalea parecida a migraña. Esto no debe ser tratado con dosis analgésicas de ácido acetilsalicílico. Una de las propiedades del dipiridamol es que actúa como vasodilatador. Debido a esto, debe ser utilizado con precaución en pacientes con enfermedad arterial coronaria severa (angina inestable o infarto reciente), obstrucción del flujo ventricular izquierdo, o con inestabilidad hemodinámica (insuficiencia cardíaca descompensada). La experiencia clínica sugiere que los pacientes que se están tratando con dipiridamol oral y que requieren una prueba de estrés farmacológico con dipiridamol IV, deben descontinuar 24 hrs. Antes de la prueba el fármaco oral que contenga dipiridamol. Si esto no se hace, la sensibilidad de la prueba se puede alterar. En pacientes con miastenia gravis puede ser necesario hacer un reajuste del tratamiento después de los cambios en la dosis del dipiridamol (ver Interacciones medicamentosas y de otro género). Se ha reportado un pequeño número de casos en los que el dipiridamol no conjugado se incorporó a los cálculos biliares en grado variable (más del 70% del peso seco de la piedra). Estos pacientes eran ancianos todos y tenían evidencia de colangitis ascendente, y habían sido tratados con dipiridamol oral por varios años. No hay evidencia de que dipiridamol sea el factor causante de la litiasis biliar en estos pacientes. Es posible que la de glucuronidación bacteriana del dipiridamol conjugado en la bilis pueda ser el mecanismo responsable de la presencia de dipiridamol en los sitios vesiculares. Debido a su componente de ácido acetilsalicílico, AGGRENOX^® debe ser usado con precaución en pacientes con asma, rinitis alérgica, pólipos nasales, quejas crónicas o recurrentes gástricas o duodenales, daño renal o hepático o deficiencia de la 6-fosfato deshidrogenasa. Uso concomitante de anticoagulantes (cumarina, heparina excepto a dosis ≤5.000 UI, por vía subcutánea). Deficiencia de la glucosa 6-fosfato deshidrogenasa. Asma, rinitis alérgica, inflamación de la mucosa nasal o infecciones respiratorias crónicas. Hipersensibilidad a los salicilatos y a otros AINEs. La dosis de ácido acetilsalicílico en AGGRENOX^® no ha sido estudiada en prevención secundaria de infarto al miocardio. Hay una posible asociación entre el ácido acetilsalicílico y el síndrome de Reye cuando el primero se administra a niños. Debido a esto, AGGRENOX^® no debe ser usado en niños ni adolescentes con enfermedades febriles o infecciones virales con o sin fiebre. Este producto contiene 106 mg de lactosa y 22,5 mg de sucrosa en la dosis máxima diaria recomendada. Los pacientes con condiciones hereditarias raras, como intolerancia a la fructosa y/o galactosa, ej., galactosemia, no deben tomar este medicamento.
Restricciones de uso durante el embarazo y la lactancia: La evidencia de dipiridamol y ácido acetilsalicílico a dosis bajas en seguridad en el embarazo humano es insuficiente. Los estudios preclínicos no han mostrado riesgo. El dipiridamol y los salicilatos se excretan en la leche materna. AGGRENOX^® debe administrarse únicamente durante el embarazo temprano o la lactancia si se considera esencial por el médico en términos del riesgo-beneficio. En el último trimestre del embarazo se contraindica administrar AGGRENOX^®.
Reacciones secundarias y adversas: Dos estudios a gran escala (ESPS-2 y PRoFESS) estudiaron un total de 26.934 pacientes. De éstos, los 11.831 que fueron asignados a AGGRENOX^® se usaron para definir el perfil de efectos colaterales de AGGRENOX^®. Además se incluyeron los reportes espontáneos que tenían evidencia y hechos para calificar como efectos colaterales. Los eventos de sangrado se han distribuido por varias clases de órganos y sistemas (SOC, por sus siglas en inglés) debido al sistema de codificación. Por este motivo se agrega un resumen de eventos de sangrado en la Tabla 1.


Efectos colaterales de AGGRENOX^® divididos por órganos y sistemas: trastornos en el sistema linfático y sanguíneo: trombocitopenia, anemia, anemia por deficiencia de hierro secundaria a sangrado gastrointestinal oculto. Trastornos en el sistema inmune: reacciones de hipersensibilidad incluyendo rash, urticaria, broncoespasmo severo y angioedema. Trastornos en el sistema nervioso: hemorragia intracraneal, mareo, cefalea, cefalea parecida a migraña (especialmente al inicio del tratamiento). Trastornos oculares: hemorragia en ojo. Trastornos cardíacos: taquicardia, empeoramiento de los síntomas de enfermedad arterial coronaria, síncope. Trastornos vasculares: hipotensión, bochornos. Trastornos respiratorios, torácicos y mediastinales: epistaxis. Trastornos gastrointestinales: vómito, diarrea, náusea, dispepsia, úlcera gástrica, úlcera duodenal, gastritis erosiva, hemorragia gastrointestinal, dolor abdominal. Trastornos de la piel y tejido subcutáneo: hemorragias de la piel incluyendo contusiones, equímosis y hematoma. Trastornos musculoesqueléticos, del tejido conectivo y de los huesos: mialgia. Pruebas de laboratorio: prolongación de tiempos de sangrado. Envenenamiento y complicaciones por procedimientos: hemorragia post procedimiento, hemorragia quirúrgica. Además se han considerado y listado los efectos colaterales establecidos para los componentes en monoterapia relevantes de AGGRENOX^® a continuación. Dipiridamol: se ha observado que el dipiridamol se incorpora a los cálculos biliares. Acido acetilsalicílico: efectos colaterales adicionales reportados con monoterapia son los siguientes: trastornos en el sistema linfático y sanguíneo: coagulación intravascular diseminada, coagulopatía. Trastornos en el sistema inmune: reacciones anafilácticas (especialmente en pacientes con asma). Trastornos del metabolismo y nutrición: hipoglucemia (niños), hiperglucemia, sed, deshidratación, hipercalemia, acidosis metabólica, alcalosis respiratoria. Trastornos psiquiátricos: estado confusional. Trastornos del sistema nervioso: agitación, edema cerebral, letargia, convulsión. Trastornos del oído y laberinto: tinnitus y sordera. Trastornos cardíacos: arritmia. Trastornos respiratorios, torácicos y mediastinales: disnea, sangrado gingival, edema laringeo, hiperventilación, edema pulmonar y taquipnea. Trastornos gastrointestinales: perforación de úlcera gástrica, perforación de úlcera duodenal, melena, hematemesis, pancreatitis. Trastornos hepatobiliares: hepatitis, síndrome de Reye. Trastornos de la piel y tejido subcutáneo: eritema exudativo multiforme. Trastornos musculoesqueléticos, del tejido conectivo y de los huesos: rabdomiólisis. Trastornos renales y urinarios: daño renal, nefritis intersticial, necrosis papilar renal, proteinuria. Embarazo, puerperio y condiciones perinatales: embarazo prolongado, parto prolongado, producto pequeño para la edad, mortinato, hemorragia antes del parto, hemorragia posparto. Trastornos generales: pirexia, hipotermia. Pruebas de laboratorio: pruebas de funcionamiento hepático anormales, elevación del ácido úrico sérico (puede llevar a ataques de gota), tiempo de protrombina prolongado.
Interacciones medicamentosas y de otro género: Cuando se utiliza dipiridamol en combinación con ácido acetilsalicílico o con warfarina, se deben vigilar las precauciones y advertencias de los mismos. Se ha demostrado que el ácido acetilsalicílico aumenta los efectos de los anticoagulantes (ej., derivados de la cumarina y heparina), medicamentos antiplaquetarios (ej., clopidogrel, ticlopidina), ácido valproico y fenitoína, lo que puede resultar en un aumento del riesgo de eventos colaterales. Los inhibidores selectivos de la recaptura de serotonina (ISRS) pueden incrementar el riesgo de sangrado. Los efectos colaterales gastrointestinales también aumentan cuando el ácido acetilsalicílico se administra concomitantemente con AINEs, corticosteroides o con el uso crónico de alcohol. El uso concomitante de dipiridamol y ácido acetilsalicílico no incrementa el riesgo de sangrado. El dipiridamol incrementa los niveles plasmáticos y los efectos cardiovasculares de la adenosina. Se debe considerar ajustar la dosis de esta última. Cuando se ha administrado dipiridamol con warfarina, el sangrado no ha sido mayor en frecuencia o severidad que el que se observa con la warfarina administrada en monoterapia. El dipiridamol puede aumentar el efecto hipotensivo de los medicamentos, ya que reduce la presión sanguínea y puede contrarrestar el efecto anticolinesterasa de los inhibidores de colinesterasa, por lo que, potencialmente, puede agravar la miastenia gravis. El efecto de los agentes hipoglicemiantes y la toxicidad del metotrexate se puede incrementar con la administración concomitante de ácido acetilsalicílico. El ácido acetilsalicílico puede disminuir el efecto natriurético de la espirinolactona e inhibir el efecto de los agentes uricosúricos (ej., probenecid, sulfinpirazona). El uso concomitante con ibuprofeno, pero no con otros AINEs o paracetamol, en pacientes con alto riesgo cardiovascular, puede limitar los efectos cardiovasculares benéficos del ácido acetilsalicílico.
Alteraciones en los resultados de pruebas de laboratorio: Puede ocurrir prolongación del tiempo de protrombina y por consiguiente del tiempo de sangrado.
Precauciones en relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad: Hasta la fecha no existen reportes sobre estos efectos.
Dosis y vía de administración: Oral. Mayores de 12 años y adultos: 1 cápsula cada 12 horas. Es recomendable tomar una cápsula por la mañana y otra por la tarde, con o sin alimentos. Las cápsulas deben deglutirse íntegras, sin masticarse, junto con un vaso de agua. AGGRENOX^® no se recomienda en niños. Régimen alternativo en caso de cefalea intolerable: en caso que esto suceda al inicio del tratamiento, cambiar a una cápsula a la hora de acostarse y una dosis baja de ácido acetilsalicílico en la mañana. Los pacientes deben continuar con el régimen normal en cuanto sea posible, de preferencia en una semana, ya que no existen datos sobre resultados con este régimen alterno.
Manifestaciones y manejo de la sobredosificación o ingesta accidental: Los síntomas de la sobredosificación son predominantemente los síntomas de la sobredosis del dipiridamol. Debido a que se ha observado una baja frecuencia de estos eventos, la experiencia con la sobredosis del dipiridamol es limitada. Los síntomas que se pueden esperar son sensación de calor, bochornos, sudoración, falta de descanso, sensación de debilidad, mareos y molestias tipo anginosas. Se puede observar también caída de la presión y taquicardia. Los síntomas y signos de una sobredosis leve por ácido acetilsalicílico son hiperventilación, tinnitus, náusea, vómito, dificultad para ver y escuchar, mareos y estados confusionales. El mareo y tinnitus pueden, particularmente en pacientes ancianos, ser síntomas de sobredosis. Se recomienda un tratamiento sintomático. Se debe considerar un procedimiento gástrico descontaminante. La administración de derivados de xantinas (ej., aminofilina) puede revertir los efectos hemodinámicos de la sobredosis de dipiridamol. Debido a su amplia distribución en tejidos y a su eliminación predominantemente hepática, el dipiridamol posiblemente no sea accesible a procedimiento de remoción aumentada.
Presentación(es): Caja con frasco conteniendo 60 cápsulas.
Recomendaciones sobre almacenamiento: Consérvese el frasco bien cerrado a temperatura ambiente a no más de 30°C y en lugar seco.
Leyendas de protección: Literatura exclusiva para médicos. Su venta requiere receta médica. No se deje al alcance de los niños. No se use en el embarazo ni en la lactancia. Contiene un desecante no ingerible, consérvese dentro del frasco.
Nombre y domicilio del laboratorio: Hecho en Alemania por: Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG, Birkendorfer Strasse 65 88397 Biberach an der Riss. Distribuido en México por: Boehringer Ingelheim Promeco S.A. de C.V., Maíz N° 49, Barrio Xaltocán16090 México, D.F.
Número de registro del medicamento: 523M2001 SSA IV.
Clave de IPPA: 093300C0017729