APTIVUS*

BOEHRINGER PM

Cápsulas

Denominación genérica: Tipranavir.

Forma farmacéutica y formulación: Cada cápsula contiene: tipranavir 250 mg. Vehículo cbp 1 cápsula.
Indicaciones terapéuticas: APTIVUS®, coadministrado con ritonavir a dosis bajas, está indicado para el tratamiento antirretroviral de combinación en pacientes adultos infectados con VIH-1 que han tenido experiencia con tratamientos antirretrovirales y para pacientes que están infectados con cepas VIH-1 resistentes a más de un inhibidor de proteasa. Al decidir sobre un nuevo régimen de tratamiento para los pacientes que han fallado al tratamiento con un régimen antirretroviral, debe realizarse una cuidadosa valoración individual del historial de tratamiento del paciente y de los patrones de mutaciones asociados con los diferentes fármacos. Puede ser apropiado utilizar las pruebas de resistencia cuando éstas se encuentren disponibles. Hay datos insuficientes en el tratamiento de pacientes pediátricos y niños con APTIVUS®; por lo tanto, no es recomendado.
Farmacocinética y farmacodinamia: Mecanismo de acción: el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH1) codifica una aspartilo proteasa que es esencial para el corte y la maduración de los precursores de la proteína viral. Tipranavir, principio activo de APTIVUS®, es un inhibidor no peptídico de la proteasa del VIH-1 que inhibe la replicación viral evitando la maduración de las partículas virales. Actividad antiviral in vitro: APTIVUS® inhibe la replicación de las cepas del laboratorio del VIH-1 y los aislados clínicos modelos agudos de infección de células T, con concentraciones efectivas en un 50% (CE50) que varían de 0,03 a 0,07 mm (18-42 ng/ml). APTIVUS® demuestra actividad antiviral in vitro contra un panel extenso de grupo M de VIH-1 no clase B aislados (A, C, D, F, G, H, CRF01 AE, CRF02 AG, CRF12 BF). Grupo O y VIH-2 aislados tienen susceptibilidad reducida in vitro para APTIVUS®, con valores EC50 en rangos desde 0,164 - 1 mm y 0,233 - 0,522 mm, respectivamente. Los estudios de unión a proteínas han demostrado que la actividad antiviral del APTIVUS® disminuye en un promedio de 3,75 veces en condiciones donde se encuentra presente el suero humano. Cuando se utilizó otro agente antirretroviral in vitro, la combinación de APTIVUS® fue como aditivo antagonista con otros inhibidores de proteasa (amprenavir, atazanavir, indinavir, lopinavir, nelfinavir, ritonavir y saquinavir) y aditivos generalmente con el NNRTI's (delavirdina, efavirenz y nevirapina) y los NRTI's (abacavir, didanosina, emtricitabina, lamivudina, stavudina, tenofovir y zidovudina). El inhibidor de la fusión de HIV enfurviritida fue sinérgico con APTIVUS®. Esto no fue antagonismo de combinaciones in vitro de APTIVUS® con cualquiera de adefovir o ribavirina, usados en el tratamiento de hepatitis viral. Resistencia: el desarrollo de la resistencia in vitro a APTIVUS® es lento y complejo. En un experimento particular de resistencia in vitro, se seleccionó un aislado del VIH-1 que fue 87 veces más resistente al APTIVUS® después de 9 meses, y contenía 10 mutaciones en la proteasa. L10F, I13V, V32I, L33F, M36I, K45I, I54V/T, A71V, V82L, I84V, así como una mutación en el sitio de corte CA/P2 de la poliproteína gag. Experimentos genéticos inversos demostraron que fue necesaria la presencia de 6 mutaciones en la proteasa (I13V, V32I, L33F, K45I, V82L, I84V) para conferir > 10 veces la resistencia al APTIVUS®, mientras que el genotipo de mutación 10 confirió una resistencia de 69 veces a APTIVUS®. Existe una correlación inversa in vitro entre el grado de resistencia a APTIVUS® y la capacidad de los virus para replicarse. Los virus recombinantes que muestran una resistencia ≥3 veces a APTIVUS® crecen menos del 1% de la relación detectada para el VIH-1 tipo salvaje en las mismas condiciones. A través de una serie de múltiples análisis de regresión escalonada de genotipos al inicio del tratamiento y durante éste a partir de todos los estudios clínicos, se han asociado 16 aminoácidos con una reducción a la susceptibilidad al APTIVUS® y/o reducción de la respuesta de la carga viral a las 24 semanas: 10V, 13V, 20M/R/V, 33F, 35G, 36I, 43T, 46L, 47V, 54A/M/V, 58E, 69K, 74P, 82L/T, 83D y 84V. Los aislados clínicos que mostraron una disminución ≥10 en la susceptibilidad al APTIVUS® incluyeron las ocho o más mutaciones asociadas con APTIVUS®. En los estudios clínicos de fases II y III, 276 pacientes con genotipos bajo tratamiento han demostrado que las mutaciones predominantes que surgen con el tratamiento con APTIVUS® son L33F/I, V82T/L y I84V. Se requiere generalmente la combinación de estos tres tipos para una susceptibilidad reducida. Las mutaciones en la posición 82 se presentan por medio de dos rutas: una a partir de la mutación preexistente de 82A seleccionando a 82T; la otra, del tipo salvaje 82V, seleccionando a 82L. En un estudio con pacientes vírgenes a tratamiento, fue investigado el desarrollo de la resistencia a proteasas en los pacientes que experimentaban rebote virológico después de un régimen que contenía la administración de APTIVUS®, coadministrado con ritonavir a dosis bajas. De los diecisiete pacientes evaluados con el virus sin mutaciones preexistentes a inhibidores de la proteasa, en ninguno se desarrolló resistencia al inhibidor de la proteasa. Resistencia cruzada: El APTIVUS® mantiene una importante actividad antiviral (resistencia < 4 veces) contra la mayoría de los aislados clínicos de VIH-1 que muestra una disminución en la susceptibilidad postratamiento a los inhibidores de la proteasa actualmente aprobados: amprenavir, atazanavir, indinavir, lopinavir, ritonavir, nelfinavir y saquinavir. No es común una resistencia mayor a 10 veces al APTIVUS® ( < 2,5% de los aislados analizados) en virus obtenidos de pacientes que han estado bajo diversos tratamientos y que ha recibido múltiples inhibidores peptídicos de la proteasa. Los virus resistentes al APTIVUS® que surgen in vitro del VIH-1 tipo salvaje muestran una disminución en la susceptibilidad a los inhibidores de la proteasa, amprenavir, atazanavir, indinavir, lopinavir, nelfinavir y ritonavir, pero permanecen sensibles a saquinavir. Farmacocinética: con el objeto de alcanzar concentraciones efectivas de APTIVUS® en plasma y un régimen de dosificación de dos veces al día, resulta esencial la coadministración con APTIVUS®, coadministrado con ritonavir a dosis bajas. El ritonavir actúa inhibiendo el citocromo hepático P450 CYP3A, la bomba de flujo intestinal de glicoproteína P (P-gp) y posiblemente el citocromo intestinal P450 CYP3A. Como se demostró en una evaluación de un rango de dosis en 113 voluntarios sanos, varones y mujeres VIH negativos, el ritonavir incrementa el área bajo la curva (ABC0-12h), la concentración máxima (Cmáx) y la concentración mínima (Cmín) y disminuye la depuración del APTIVUS®. APTIVUS®, coadministrado con ritonavir a dosis bajas (500 mg/200 mg administrado dos veces al día), se asoció con un incremento de 29 veces la media geométrica en el estado estable matutino a través de concentraciones de plasma comparado con una dosis de APTIVUS® de 500 mg administrado dos veces al día sin ritonavir. Un estudio de pacientes infectados con VIH evaluó la farmacocinética y seguridad de APTIVUS® coadministrado con ritonavir a dosis bajas 500 mg/200 mg administrado con y sin lopinavir, amprenavir o saquinavir comparado con ritonavir 100 mg administrado con lopinavir, amprenavir o saquinavir. La concentración media sistémica de ritonavir cuando 200 mg de ritonavir se dieron con APTIVUS® fue similar a las concentraciones observadas cuando se dieron 100 mg con los otros inhibidores de proteasa. Absorción: la absorción del APTIVUS® en humanos es limitada, aunque la cuantificación absoluta de la absorción aún no se encuentra disponible. APTIVUS® es un sustrato P-gp. Las concentraciones máximas en plasma se alcanzan en el intervalo de 1 a 5 horas después de la administración, dependiendo de la dosis utilizada. Con la dosificación repetida, las concentraciones en plasma de APTIVUS® son menores de lo esperado a partir de los datos de la dosis única, probablemente debido a la inducción y transporte de la enzima hepática. El estado estable se logra en la mayoría de los pacientes después de 7 días de dosificación. El APTIVUS®, coadministrado con ritonavir a dosis bajas, presenta una farmacocinética lineal en el estado estable. Administrando 500 mg de APTIVUS® concomitante con 200 mg de ritonavir 2 veces al día durante 2 a 4 semanas y sin restricción de comida, produce un pico promedio en la concentración en plasma de APTIVUS® (Cmáx) de 94,8 ± 22,8 mm para pacientes femeninos (n=14) y 77,6 ± 16,6 mm para pacientes masculinos (n=106), ocurre aproximadamente 3 horas después de la administración. El promedio en estado estable bajo concentración preliminar a la dosis matutina fue 41,6 ± 24,3 mm para pacientes femeninos y 35,6 ± 16,7 mm para pacientes masculinos. El ABC de APTIVUS® encima a las 12 horas de administrado promedió intervalos de 851 ± 309 mm.h (CL = 1,15 l/h) en pacientes femeninos y 710 ± 207 mm.h (CL = 1,27 l/h) en pacientes masculinos. El promedio de vida media fue 5,5 (mujeres) y 6,0 horas (hombres). Efectos del alimento en la absorción oral: el APTIVUS® puede administrarse en forma segura con alimentos estándar o altos en grasas. Las cápsulas de APTIVUS®, coadministrado con ritonavir a dosis bajas, deberán ser deglutidas junto con el alimento. Se analizaron las cápsulas de APTIVUS® administradas en condiciones de un alimento alto en grasas o con un ligero refrigerio de pan tostado y licuado en un estudio de dosis múltiple. El alimento aumentó la biodisponibilidad (estimación del punto ABC 1,31, el intervalo de confianza 1,23 - 1,39), pero tuvo un efecto mínimo sobre las concentraciones máximas de APTIVUS® (Cmáx estimado del punto 1,16, intervalo de confianza 1,09 - 1,24). Para las cápsulas de APTIVUS® coadministradas con ritonavir en estado estable, el alimento no afecta las concentraciones de tipranavir comparado con el estado de ayuno. Sin embargo, el ritonavir debe administrarse con alimento para mejorar su tolerancia. Cuando se coadministró APTIVUS® con dosis bajas de ritonavir y 20 ml de un antiácido líquido a base de aluminio y magnesio, el ABC12h, la Cmáx y la concentración plasmática a las 12 horas (C12h) del APTIVUS® se redujeron en un rango de 25-29%. Debe considerarse la separación de la administración de APTIVUS®, coadministrado con ritonavir a dosis bajas cuando se administre concomitantemente con un antiácido esto, con el objetivo de prevenir una reducción en la absorción del APTIVUS®. Distribución: el APTIVUS® se une de manera importante a las proteínas plasmáticas ( > 99,9%). A partir de las muestras clínicas de voluntarios sanos y en los pacientes VIH positivos que recibieron APTIVUS® sin ritonavir, se detectó que la fracción media de APTIVUS® no unida a las proteínas plasmáticas fue semejante en ambas poblaciones (voluntarios sanos 0,015% ± 0,006%; pacientes VIH positivos 0.019% ± 0.076%). Las concentraciones totales de APTIVUS® en plasma para estas muestras variaron de 9 a 82 mm. La fracción no unida de APTIVUS® pareció ser independiente de la concentración total del fármaco en este rango de concentración. No se han realizado estudios para determinar la distribución de APTIVUS® en el líquido cerebroespinal o en el semen humano. Metabolismo: los estudios de metabolismo in vitro con microsomas hepáticos humanos indicaron que el CYP3A4 es la isoforma CYP predominante involucrada en el metabolismo de APTIVUS®. La depuración de APTIVUS® administrado por vía oral disminuyó después de la adicción de ritonavir, lo cual puede representar una eliminación disminuida de primer paso del fármaco en el tracto gastrointestinal, así como en el hígado. El metabolismo del APTIVUS® en presencia de dosis bajas de ritonavir es mínimo. En un estudio en humanos con APTIVUS® marcado con 14C (APTIVUS® marcado con 14C/ritonavir, 500 mg/200 mg administrado dos veces al día), predominó el APTIVUS® inalterado y representó un 98,4% o más de la radioactividad total en plasma, circulando a las 3, 8 o 12 horas después de la dosificación. Solamente se encontraron pocos metabolitos en el plasma, y todos a nivel de trazas (0,2% o menos de la radioactividad en plasma). En las heces, el APTIVUS® inalterado representó la mayoría de la radioactividad fecal (79,9% de la radioactividad fecal). El metabolito fecal más abundante, con 4,9% de la radioactividad fecal (3,2% de la dosis), fue el metabolito hidroxilo de APTIVUS®. En la orina, se encontró APTIVUS® inalterado a nivel de trazas (0,5% de la radioactividad en orina). El metabolito urinario más abundante, con 11,0% de la radioactividad en orina (0,5% de la dosis) fue el conjugado glucurónido del APTIVUS®. Eliminación: la administración de APTIVUS® marcado con 14C en pacientes (n=8) que recibieron APTIVUS®/ritonavir/r 500 mg/200 mg dos veces al día dosificados hasta el estado estable demostró que la mayoría de la radioactividad (mediana 82,3%) se excretó en las heces, mientras que solamente una mediana de 4,4% de la dosis radioactiva administrada se recuperó en la orina. Además, la mayoría de la radioactividad (56,3%) se excretó entre las 24 y las 96 horas posterior a la dosificación. La vida media efectiva de eliminación promedio de APTIVUS®, coadministrado con ritonavir a dosis bajas en voluntarios sanos (n=67) y en pacientes adultos infectados con VIH (n=120), fue de 4,8 y 6,0 horas, respectivamente, en estado estable después de una dosis de 500 mg/200 mg dos veces al día con una comida ligera. Poblaciones especiales: diferencias farmacocinéticas relacionadas con la edad: la evaluación de las concentraciones de APTIVUS® en plasma en estado estable a las 10-14 horas después de la dosificación a partir de los estudios RESIST-1 y RESIST-2 demostró que no existió cambio en la mediana de las concentraciones mínimas de APTIVUS® a medida que la edad se incrementaba para cualquier sexo hasta los 65 años de edad. No existió un número suficiente de mujeres mayores en ambos estudios; sin embargo, se observó una tendencia consistente de que las concentraciones de APTIVUS® se incrementan con la edad hasta los 80 años en los hombres. Diferencias farmacocinéticas relacionadas con el género: la evaluación de las concentraciones plasmáticas de APTIVUS® en el estado estable a las 10-14 horas después de la dosificación en los estudios RESIST-1 y RESIST-2 demostró que las mujeres presentaron generalmente una mayor concentración de APTIVUS® que los hombres. Después de 4 semanas de administrar APTIVUS®/ritonavir 500 mg/200 mg dos veces al día, la concentración mediana de APTIVUS® en plasma fue de 43,9 mm para mujeres y 31, mM para hombres. Esta diferencia en las concentraciones no justifica un ajuste en la dosis. Diferencias farmacocinéticas relacionadas con la raza: la evaluación de las concentraciones plasmáticas de APTIVUS® en el estado estable a las 10-14 horas después de la dosificación en los estudios RESIST-1 y RESIST-2 demostró que los hombres de raza blanca presentaron generalmente una mayor variación en las concentraciones de APTIVUS® que los hombres de raza negra, pero la concentración mediana y el rango que muestra la mayoría de los datos son comparables entre las razas. Las mujeres de cualquier raza tuvieron generalmente concentraciones mayores de APTIVUS® que los hombres. Insuficiencia renal: la farmacocinética del APTIVUS® no se ha estudiado en pacientes con insuficiencia renal. Sin embargo, debido a que la depuración renal del APTIVUS® es despreciable, no se espera una disminución de la depuración total en pacientes con insuficiencia renal. Insuficiencia hepática: en un estudio que comparó 9 pacientes con insuficiencia hepática leve (escala Child-Pugh A) con 9 controles, la disposición de la farmacocinética de la dosis única y la dosis múltiple de APTIVUS® y ritonavir aumentó en pacientes con insuficiencia hepática, pero aún dentro del rango observado en los estudios clínicos. No se requiere de un ajuste en la dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve. No se ha evaluado aún la influencia de la insuficiencia hepática moderada (escala Child Pugh B) en la farmacocinética multidosis del APTIVUS® o ritonavir. El APTIVUS® debe contraindicarse en aquellos con insuficiencia hepática moderada o severa (ver Contraindicaciones). Descripción de los estudios clínicos: pacientes adultos con tratamiento experimentado: estudios RESIST-1 y RESIST-2: APTIVUS®, coadministrado con ritonavir a dosis bajas 500 mg/200 mg administrado dos veces al día + régimen optimizado de base (OBR, por sus siglas en inglés) vs. comparador IP/Ritonavir dos veces al día + OBR): los siguientes datos clínicos se derivan de los análisis de los datos a 48 semanas de los estudios que se están realizando actualmente (RESIST-1 y RESIST-2) midiendo los efectos sobre los niveles de ARN del VIH-1 en el plasma y los conteos de células CD4. A la fecha, no existen resultados de los estudios controlados que evalúen el efecto del APTIVUS® en la progresión clínica del VIH. RESIST-1 y RESIST-2 son estudios en proceso, con distribución al azar, abiertos, multicéntricos, que involucran pacientes VIH-positivos, los cuales han recibido terapia de las 3 clases de antirretrovirales. Estos estudios evalúan el tratamiento con APTIVUS® coadministrado con ritonavir a dosis bajas (APTIVUS®/ritnavir) más un OBR definido individualmente para cada paciente con base en las pruebas de resistencia genotípica y antecedentes del paciente. El régimen de comparación incluyó a un inhibidor de proteasa (IP) reforzado con ritonavir (CPI/r, también definido individualmente) más un OBR. El IP reforzado con ritonavir fue elegido de entre saquinavir, amprenavir, indinavir o lopinavir/ritonavir. Todos los pacientes habían recibido por lo menos dos regímenes antirretrovirales basados en un IP y estaban fallando a un régimen basado en un IP al momento de entrar en el estudio. Por lo menos una mutación primaria del gen de proteasa entre 30N, 46I, 46L, 48V, 50V, 82A, 82F, 82L, 82T, 84V o 90M tuvo que estar presente al inicio del estudio, con no más de dos mutaciones en los codones 33, 82, 84 o 90. Después de 8 semanas, los pacientes del brazo comparador, quienes reunían el criterio definido del protocolo de falta de una respuesta virológica inicial, tuvieron la opción de discontinuar el tratamiento y cambiar a APTIVUS®/ritonavir en un estudio separado de continuación. Hubo 1.483 pacientes (APTIVUS®/ritonavir: n=746, CPI/ritonavir: n=737) incluidos en el análisis primario de los estudios RESIST combinados. Los grupos de pacientes tenían medianas de edad de 43 años (intervalo 17-80 años) y 42 años (mediana 21-72 años) para APTIVUS®/ritonavir y CPI/ritonavir, respectivamente. Los pacientes fueron 84% y 88% hombres, 77% y 74% de raza blanca, 12,6% y 13,3% de raza negra y 0,7% y 1,2% asiáticos para los grupos APTIVUS®/ritonavir y CPI/ritonavir, respectivamente. En los brazos de APTIVUS® y del comparador, la mediana de conteos de células CD4 al inicio del tratamiento fue de 158 y 166 células/mm3, respectivamente, (intervalos intercuartilares (IIC) 66-285 y 53-280 células/mm3): la mediana de concentraciones plasmáticas de ARN del VIH-1 al inicio del estudio fueron de 4,79 y 4.80 log10 copias/ml, respectivamente (IIC 4,32-5,24 y 4,25-5,27 log10 copias/ml). La respuesta y los resultados del tratamiento al azar en la semana 24 se presentan en la tabla siguiente.


Los datos de los estudios RESIST demostraron también que APTIVUS®, coadministrado con ritonavir a dosis bajas, exhibe una mejor respuesta al tratamiento a las 48 semanas cuando el OBR contiene agentes antirretrovirales genotípicamente disponibles (por ejemplo, enfuvirtida). A lo largo de las 96 semanas de tratamiento, la mediana de tiempo al fracaso del tratamiento fue de 115 días entre los pacientes tratados con APTIVUS®/ritonavir y de 0 días entre los pacientes tratados con CPI/ritonavir. En los pacientes que recibieron nuevo enfuvirtida (definido como inicio de enfuvirtida por vez primera), la mediana de tiempo de fracaso al tratamiento fue de 587 días entre los pacientes tratados con APTIVUS®/ritonavir y de 60 días entre los pacientes tratados con CPI/ritonavir. Análisis de resistencia a tipranavir en pacientes con experiencia a tratamientos antirretrovirales: las tasas de respuesta a APTIVUS® coadministrado con dosis bajas de ritonavir se evaluaron por genotipo y fenotipo basal al tipranavir. Se evaluaron las relaciones entre la susceptibilidad fenotípica al tipranavir, las mutaciones asociadas a resistencia al tipranavir y la respuesta al tratamiento con APTIVUS® coadministrado con dosis bajas de ritonavir. Mutaciones asociadas a resistencia al tipranavir: se han evaluado las respuesta virológica y al tratamiento a la terapia con APTIVUS® coadministrado con dosis bajas de ritonavir usando una calificación de mutación asociada al tipranavir basada en el genotipo basal en los pacientes de los estudios RESIST-1 y RESIST-2. Esta calificación (cuenta los 16 aminoácidos que se han asociado con susceptibilidad disminuida a tipranavir y/o menor respuesta de la carga viral: 10V, 13V, 20M/R/V, 33F, 35G, 36I, 43T, 46L, 47V, 54A/M/V, 58E, 69K, 74P, 82L/T, 83D y 84V) se aplicó a las secuencias de proteasa viral basales. Se estableció una correlación entre la calificación de mutación al tipranavir y la respuesta al tratamiento con APTIVUS® coadministrado con dosis bajas de ritonavir a las semanas 2 y 48. A la semana 48, una mayor proporción de pacientes que recibían APTIVUS® coadministrado con dosis bajas de ritonavir alcanzó una respuesta al tratamiento en comparación con el CPI/ritonavir para casi todas las posibles combinaciones de mutaciones de resistencia genotípica (Tabla 1).


Las reducciones sostenidas del ARN del VIH-1 hasta la semana 48 (Tabla 2) se observaron principalmente en pacientes quienes recibieron APTIVUS® coadministrado con dosis bajas de ritonavir y nuevo ENF. Si los pacientes no recibieron APTIVUS® coadministrado con dosis bajas de ritonavir con nuevo ENF, se observaron respuestas al tratamiento reducidas con respecto al uso de nuevo ENF.


Mutaciones de proteasa en las posiciones 33, 82, 84 y 90: las mutaciones en dos, tres o más de estas posiciones resultó en menor susceptibilidad al APTIVUS® coadministrado con dosis bajas de ritonavir y cuatro mutaciones resultaron en resistencia. Resistencia fenotípica a tipranavir: el cambio al doble fenotípico basal al tipranavir en los aislamientos se correlacionó con menor respuesta viral. Los aislamientos con cambio de 0 a 3 veces a partir de la basal se consideraron susceptibles; aislamientos con > 3 a 10 veces tuvieron menor susceptibilidad; aislamientos con > 10 veces son resistentes. Las conclusiones respecto de la relevancia de las mutaciones particulares o patrones mutacionales están sujetos a cambios con los datos adicionales, y se recomienda siempre consultar con los sistemas de interpretación actuales para los resultados de las pruebas de análisis de resistencia.
Contraindicaciones: Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los componentes del producto. El uso del producto está contraindicado en el caso de condiciones hereditarias raras que pudieran ser incompatibles con un excipiente del producto (por favor, refiérase a Precauciones generales). APTIVUS® está contraindicado en pacientes con insuficiencia hepática moderada ó severa (escala de Chil-Pugh Clase B ó C). La coadministración de APTIVUS® y dosis bajas de ritonavir está contraindicada con fármacos que son altamente dependientes del CYP3A para su depuración y los cuales pueden elevar las concentraciones en plasma, estando estas asociadas con eventos serios y/o amenazadores para la vida. Estos fármacos incluyen antiarrítmicos (amiodarona, bepridil, flecainida, propafenona y quinidina), antihistamínicos (astemizol y terfenadina), derivados de la ergotamina (dihidroergotamina, ergonovina, ergotamina y metilergonovina), agentes de motilidad gastrointestinal (GI) (cisaprida), neurolépticos (pimozida) y sedantes/hipnóticos (midazolam y triazolam administrados por vía oral).
Precauciones generales: APTIVUS® debe administrarse con dosis bajas de ritonavir para asegurar su efecto terapéutico (veáse Dosis y vía de administración). El no observar la administración correcta de APTIVUS® con ritonavir resultará en una reducción de los niveles en plasma de APTIVUS®, que pueden ser insuficientes para alcanzar el efecto antiviral deseado. Debe instruirse adecuadamente a los pacientes sobre la correcta administración de los medicamentos utilizados. APTIVUS® no es un medicamento que cure la infección de VIH-1 o SIDA. Los pacientes que reciben APTIVUS® o cualquier otra terapia antirretroviral pueden continuar desarrollando las infecciones oportunistas y otras complicaciones de la infección por VIH-1. No se ha demostrado que la terapia con APTIVUS® reduzca el riesgo de transmisión de VIH-1 a otras personas. Los estudios clínicos de APTIVUS® no incluyeron números suficientes de pacientes de 65 años y mayores para determinar si responden de forma diferente a los sujetos mas jóvenes. En general, debe tenerse precaución en la administración y el monitoreo de APTIVUS® en pacientes mayores que reflejan una mayor frecuencia en la disminución de la función hepática, renal o cardíaca y de una enfermedad concomitante u otras terapias con fármacos. El uso del producto está contraindicado en el caso de condiciones hereditarias raras que pudieran ser incompatibles con un excipiente del producto. Insuficiencia y toxicidad hepática: APTIVUS®, coadministrado con ritonavir a dosis bajas, ha sido asociado con reportes de hepatitis clínica y descompensación hepática, incluyendo algunas muertes. APTIVUS® debe ser usado con precaución en pacientes coinfectados con hepatitis B o C, y aumentar el monitoreo clínico y de laboratorio. Deben realizarse las pruebas de laboratorio apropiadas antes de iniciar y durante el tratamiento con APTIVUS® coadministrado con ritonavir a dosis bajas. Debe considerarse un incremento del monitoreo de la función hepática cuando se administran APTIVUS® con dosis bajas de ritonavir en pacientes con niveles elevados de ALT y AST al inicio del tratamiento, o con hepatitis activa B o C, los pacientes con hepatitis B o C subyacente o marcadas elevaciones en las transaminasas antes del tratamiento pueden tener un mayor riesgo de desarrollar un incremento adicional de transaminasas o una descompensación hepática. Si existieran elevaciones asintomáticas en los niveles de AST o ALT mayores de 10X ULN, deberá suspenderse el tratamiento con APTIVUS®. Si además se identifican otras causas de la elevación (p.ej. hepatitis aguda por virus A, B o C, enfermedades de la vesícula biliar, otros medicamentos) o si el beneficio potencial pesa más que el riesgo, entonces se puede considerar retornar al tratamiento con APTIVUS® cuando los niveles de AST/ALT hayan regresado a los niveles basales. Si se presentan datos de hepatitis sintomática, deberá suspenderse el tratamiento con APTIVUS®. Si además se identifican otras causas de la elevación (ej. hepatitis aguda por virus A, B ó C, enfermedades de la vesícula biliar, otros medicamentos) o si el beneficio potencial pesa más que el riesgo, entonces se puede considerar retornar al tratamiento con APTIVUS® cuando los niveles de AST/ALT hayan regresado a los niveles basales. APTIVUS®, coadministrado con ritonavir a dosis bajas, ha sido asociado con reportes de hepatitis clínica y descompensación hepática, incluyendo algunas muertes. Esto ha ocurrido generalmente en pacientes con enfermedad avanzada por VIH que se encuentran bajo tratamiento con múltiples medicamentos concomitantes. Una interrelación causal de APTIVUS®, coadministrado con ritonavir a dosis bajas, no pudo ser establecida. Pacientes con signos o síntomas de hepatitis deberán discontinuar el tratamiento APTIVUS® coadministrado con ritonavir a dosis bajas y buscar evaluación médica. Deberá tener precaución cuando administre APTIVUS® a pacientes con anormalidades en las enzimas del hígado o antecedente de hepatitis. APTIVUS® se metaboliza principalmente por el hígado. Por lo tanto, debe tenerse precaución cuando se administre este fármaco a pacientes con insuficiencia hepática debido a que pueden incrementarse las concentraciones de APTIVUS®. APTIVUS® está contraindicado en pacientes con insuficiencia hepática moderada o severa (escala Child-Pugh-Turcotte Clase B o C). Para mayor información sobre la farmacocinética de dosis múltiples de APTIVUS® en pacientes con insuficiencia hepática véase, Farmacocinética en pacientes adultos. Pacientes vírgenes a tratamiento: en un estudio realizado en pacientes vírgenes a tratamiento, el 16,2% experimentan un grado 3 o 4 de elevación en los niveles de ALT cuando recibieron APTIVUS®, coadministrado con ritonavir a dosis bajas 500 mg/200 mg en la semana 48 del tratamiento, por lo que no se recomienda usar el tratamiento de APTIVUS®, coadministrado con ritonavir a dosis bajas, en pacientes vírgenes infectados con el virus de tipo primitivo. Daño renal: debido a que la depuración renal del APTIVUS® es despreciable, no se espera un incremento de las concentraciones plasmáticas en pacientes con insuficiencia renal. Hemofilia: se han presentado reportes de incremento en el sangrado, incluyendo hematomas espontáneos en la piel y hemartrosis en pacientes con hemofilia tipo A y B bajo tratamiento con inhibidores de la proteasa. En algunos pacientes, adicionalmente se administró el factor VIII. En más de la mitad de los casos reportados, se continúo el tratamiento con inhibidores de la proteasa y se reintrodujo si el tratamiento se había interrumpido. No ha sido establecida una relación causal entre los inhibidores de la proteasa y estos eventos. Hemorragia intracraneal: APTIVUS®, coadministrado con ritonavir a dosis bajas, ha sido asociado con casos de hemorragia intracraneal (HIC) fatal y no fatal en algunos pacientes, muchos de los cuales presentaban otras condiciones médicas asociadas o bien estaban recibiendo medicamentos concomitantes, los cuales pudieron haber causado o contribuido a la presentación de dichos eventos. En general, no ha sido observada ninguna pauta de existencia de parámetros hematológicos o de coagulación anormales, ni tampoco previos al desarrollo de hemorragia intracraneal. Previamente, se había observado un incremento en el riesgo de hemorragia intracraneal en pacientes con enfermedad por VIH/SIDA avanzada en pacientes tratados con APTIVUS® en estudios clínicos. No se ha establecido una relación directa entre APTIVUS® y hemorragia intracraneal. Agregación plaquetaria y coagulación: APTIVUS®, coadministrado con ritonavir a dosis bajas, deberá ser utilizado con precaución en pacientes en quienes exista riesgo incrementado de sangrado por trauma, cirugía u otras condiciones médicas, o quienes han recibido medicamentos que se conoce incrementan el riesgo de sangrado tales como agentes antiplaquetarios y anticoagulantes, o en quienes reciben dosis altas suplementarias de vitamina E. En experimentos in vitro, se observó que APTIVUS® inhibe la agregación plaquetaria humana a niveles que se presentan durante la exposición de pacientes que reciben la combinación APTIVUS® coadministrado con ritonavir a dosis bajas. En ratas, la coadministración de vitamina E aumentó los efectos hemorrágicos del tipranavir (ver Toxicología). Sin embargo, el análisis del plasma almacenado de adultos tratados con cápsulas de APTIVUS® más ritonavir a dosis bajas han demostrado que no hubo un efecto del tipranavir sobre los factores de coagulación dependientes de vitamina K (factores II y VII), el factor V o sobre los tiempos de protrombina o tromboplastina parcial activada. Diabetes mellitus/hiperglicemia: se han reportado nuevos casos o exacerbación de diabetes mellitus preexistente e hiperglicemia durante la vigilancia postcomercialización en pacientes infectados con VIH que recibían terapia con un inhibidor de la proteasa. Algunos pacientes requirieron iniciar el uso, o bien, llevar a cabo un ajuste en la dosis de insulina o agentes hipoglicémicos orales para el tratamiento de estos eventos. En algunos casos, se presentó cetoacidosis diabética. En estos pacientes, se discontinúo la terapia con inhibidor de la proteasa, pero la hiperglucemia persistió en algunos casos. Debido a que estos eventos se han reportado voluntariamente durante la práctica clínica, no se pueden realizar estimados de la frecuencia. No se ha establecido la relación causal entre la terapia con un inhibidor de proteasa y estos eventos. Incremento en los lípidos: el tratamiento con APTIVUS®, coadministrado con ritonavir a dosis bajas, y otros agentes antirretrovirales, ha resultado en un incremento de los triglicéridos totales y colesterol en el plasma. Las pruebas de triglicéridos y colesterol deben realizarse antes de iniciar la terapia con APTIVUS® y durante ésta. El aumento de lípidos relacionados con el tratamiento debe manejarse como se considere clínicamente apropiado. Redistribución de grasas: se ha asociado la terapia de combinación antirretroviral con la redistribución de grasas en el cuerpo (lipodistrofia) en pacientes infectados con VIH. Actualmente se desconocen las consecuencias de estos eventos a largo plazo. El conocimiento del mecanismo es incompleto. Se ha elaborado la hipótesis de una relación entre la lipomatosis visceral y los inhibidores de la proteasa, así como en la lipoatrofia y los nucleósidos inhibidores de la transcriptasa inversa (NITR). Se ha asociado un mayor riesgo de lipodistrofia con factores individuales como una mayor edad, y con factores relacionados con el fármaco tales como una mayor duración del tratamiento antirretroviral y alteraciones metabólicas asociadas. El examen clínico debe incluir la evaluación de los signos físicos de la redistribución de grasa. Debe considerarse la cuantificación de lípidos en suero y glucosa en sangre en ayunas. Las alteraciones de los lípidos deben manejarse como se considere clínicamente apropiado. Síndrome de reconstitución inmune: se ha reportado el síndrome de reconstitución inmune en pacientes tratados con terapia de combinación antirretroviral, incluyendo APTIVUS®. Durante la fase inicial del tratamiento de combinación antirretroviral, los pacientes cuyo sistema inmune responde puede desarrollar una respuesta inflamatoria a infecciones oportunistas indolentes o residuales (como infección por Mycobacterium avium, citomegalovirus, neumonía por Pneumocystis carinii, tuberculosis o reactivación de herpes simple y herpes zóster), los cuales pueden necesitar de una evaluación y tratamiento posterior. Advertencias sobre el uso concomitante con otros fármacos: APTIVUS®, coadministrado con ritonavir a dosis bajas puede cambiar la exposición de otros fármacos en plasma y otros fármacos pueden alterar la exposición de APTIVUS® y ritonavir en plasma. Para una descripción de los mecanismos y los mecanismos potenciales que contribuyen al perfil de interacción de APTIVUS®, ver la sección de Interacciones medicamentosas y de otro genero. Inhibidores de proteasa: el uso concomitante de APTIVUS® coadministrado con ritonavir a dosis bajas, con los inhibidores de proteasa (coadministrados con ritonavir a dosis bajas) resulta en disminuciones significativas en las concentraciones plasmáticas de estos inhibidores de proteasa. No se recomienda combinar inhibidores de proteasa con APTIVUS® coadministrado con ritonavir a dosis bajas. Los pacientes que reciben la combinación de APTIVUS®/amprenavir, o ambos coadministrados con ritonavir a dosis bajas, pueden tener un incremento en el riesgo de presentar elevaciones de las transaminasas hepáticas Grado 3/4. Inhibidores de HMG-CoA reductasa: los inhibidores de HMG-CoA reductasa, simvastatina y lovastatina son altamente dependientes del CYP3A4 para su metabolismo, por lo cual no se recomienda el uso concomitante de APTIVUS® coadministrado con ritonavir a dosis bajas con estos medicamentos debido a un incremento en el riesgo de miopatía, incluyendo rabdomiólisis. También debe tenerse precaución y considerarse el uso de las mínimas dosis posibles de atorvastatina si APTIVUS®, coadministrado con ritonavir a dosis bajas, se utiliza junto con la atorvastatina, la cual es metabolizada en un menor grado por CYP3A4. Se debe considerar el uso de otros inhibidores de HMG-CoA reductasa que no sean atorvastatina. Inhibidores de fosfodiesterasa (PDE5, por sus siglas en inglés): debe tenerse particular precaución cuando se prescriban inhibidores de fosfodiesterasa (PDE5) (p.ej. sildenafil, vardenafil o tadalafil) en pacientes que reciben APTIVUS® coadministrado con ritonavir a dosis bajas. Se espera que la coadministración de APTIVUS® y ritonavir a dosis bajas con inhibidores de PDE5 incremente substancialmente las concentraciones de los inhibidores de PDE5 y pueda resultar en un aumento en los eventos adversos asociados con el inhibidor de PDE5, incluyendo hipotensión, alteraciones de la visión y priapismo. El uso concomitante de APTIVUS®, coadministrado con ritonavir a dosis bajas, con tadalafil resultó en un aumento en la exposición al tadalafil con la primera dosis de APTIVUS® coadministrado con ritonavir a dosis bajas y ningún cambio en la expos
ición al tadalafil con el APTIVUS®/ritonavir en estado estable. Si se usa tadalafil dentro de los primeros días de tratamiento de APTIVUS®/ritonavir, debe administrarse la dosis más baja de tadalafil. Después de 7 a 10 días de administrar APTIVUS®/ritonavir, puede aumentarse la dosis de tadalafil hasta donde sea clínicamente necesario (ver Interacciones medicamentosas y de otro género). Anticonceptivos orales y estrógenos: debido a que los niveles de etinil estradiol se reducen, deben utilizarse medidas anticonceptivas alternas o adicionales cuando los anticonceptivos administrados por vía oral basados en estrógenos se administran concomitantemente con APTIVUS® coadministrado con ritonavir a dosis bajas. Los pacientes que usan estrógenos como terapia de hormonas de replazo deberán ser clínicamente monitoreados sus signos de deficiencia de estrógenos. Las mujeres que utilizan estrógenos pueden tener un incremento en el riesgo de presentar erupción cutánea leve. Analgésicos narcóticos: la coadministración de APTIVUS® y dosis bajas de ritonavir con una dosis única de metadona resulta en la reducción del 50% aproximadamente en las concentraciones de esta última (ABC y Cmáx). Por lo tanto, en estos casos, debe monitorizarse a los pacientes para determinar si se presenta el síndrome de abstinencia opiácea. Por lo anterior, puede ser necesario incrementar la dosis de metadona. Se espera que APTIVUS®, coadministrado con ritonavir a dosis bajas, disminuya las concentraciones de meperidina e incremente las concentraciones del metabolito normeperidina. El aumento en la dosificación y el uso a largo plazo de meperidina con APTIVUS®, coadministrado con ritonavir a dosis bajas, no se recomiendan debido a un incremento en las concentraciones del metabolito anteriormente mencionado, el cual posee una actividad analgésica y también actúa estimulando la actividad del sistema nervioso central (SNC) (por ej., convulsiones). Anticonvulsivantes: debe tenerse cuidado cuando se prescriban carbamazepina, fenobarbital o fenitoína. APTIVUS® puede ser menos efectivo debido a la reducción en la concentración plasmática de tipranavir en pacientes que toman estos fármacos concomitantemente. Disulfiram/metronidazol: las cápsulas suaves de gelatina de APTIVUS® contienen alcohol el cual puede generar reacciones relacionadas al disulfiram cuando se coadministra con disulfiram u otros fármacos que producen esta reacción (p.ej., metronidazol). Rifampicina (rifampin): no se recomienda el uso concomitante de APTIVUS® y rifampicina. Se espera que la coadministración de los inhibidores de proteasa, incluyendo APTIVUS®, con rifampicina, disminuya substancialmente las concentraciones del inhibidor de proteasa y pueda resultar en niveles subóptimos de APTIVUS®, conduciendo a una pérdida de la respuesta virológica y una posible resistencia a este fármaco o a la clase de los inhibidores de la proteasa. Hierba de San Juan (Hypericum perforatum): se espera que la coadministración de los inhibidores de proteasa incluyendo APTIVUS® con la hierba de San Juan disminuyan substancialmente las concentraciones del inhibidor de la proteasa y pueda resultar en niveles subóptimos de APTIVUS® conduciendo con ello a una pérdida de la respuesta virológica y una posible resistencia al APTIVUS® o a la clase de inhibidores de la proteasa por lo que no se recomienda el uso concomitante del tipravanir y la hierba de San Juan (Hypericum perforatum), o productos que la contengan. Propionato de fluticasona: un estudio de interacción del fármaco con sujetos sanos ha mostrado que el ritonavir incrementa significativamente en plasma la exposición de propionato de fluticasona, resultando un decremento significativo de las concentraciones de cortisol sérico. El uso concomitante de APTIVUS®, coadministrado con ritonavir a dosis bajas, y propionato de fluticasona puede producir los mismos efectos. Se han reportado durante el uso postcomercialización efectos sistémicos corticoesteroideos, incluyendo al síndrome de Cushing y supresión adrenal en pacientes que recibieron ritonavir y propionato de fluticasona inhalado o administrado vía intranasal. Por lo tanto, no se recomienda la coadministración de propionato de fluticasona y APTIVUS® coadministrado con ritonavir a dosis bajas, a menos que el beneficio de los pacientes importe más que los riesgos de efectos adversos del corticoesteroide sistémico. Midazolam: si el APTIVUS®/ritonavir se coadministra con midazolam parenteral, debe vigilarse estrechamente al paciente en búsqueda de depresión respiratoria y/o sedación prolongada y debe realizarse un ajuste en la dosificación si se considera pertinente (ver Interacciones medicamentosas y de tro género). Trazadona: el uso concomitante de trazadona y APTIVUS®, coadministrado con ritonavir a dosis bajas, puede incrementar las concentraciones de trazadona en plasma. Se han observado efectos adversos como náusea, vértigo, hipotensión y síncope seguidos de la coadministración de trazadona y ritonavir. Si es usada trazadona con APTIVUS® coadministrado con ritonavir a dosis bajas la combinación deberá ser usada con precaución y se debe considerar una dosis baja de trazadona. APTIVUS® cápsulas contiene hasta 50,4 mg de sorbitol por dosis diaria máxima recomendada. Los pacientes con la rara condición hereditaria de intolerancia a la fructosa no deben tomar esta medicina. Efectos sobre la habilidad para conducir y operar máquinas: no existen estudios específicos acerca de la habilidad para conducir vehículos y operar maquinaria.
Restricciones de uso durante el embarazo y la lactancia: No existen estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas para el tratamiento de la infección por VIH-1. APTIVUS® puede utilizarse durante el embarazo solamente si el beneficio potencial justifica el riesgo potencial para el feto. De acuerdo con las recomendaciones para las madres infectadas con VIH, no deberán alimentar del seno materno a sus hijos con el objetivo de evitar el riesgo de transmisión postnatal de VIH; las madres deben interrumpir la lactancia si están bajo tratamiento con APTIVUS®.
Reacciones secundarias y adversas: Se han realizado estudios clínicos con el APTIVUS® coadministrado con ritonavir a dosis bajas como terapia de combinación, en un total de 6.308 adultos VIH-positivos. De estos pacientes, 1.299 pacientes con tratamiento antirretroviral previo recibieron la dosis de 500 mg/200 mg dos veces al día en los estudios clínicos formales. 909 de estos pacientes, incluyendo 541 en los estudios pivotes de fase III RESIST-1 y RESIST-2, se han tratado por, al menos, 48 semanas. En los estudios RESIST-1 y RESIST-2, en el brazo de APTIVUS®, coadministrado con ritonavir a dosis bajas, los eventos adversos más frecuentes fueron: diarrea, náusea, cefalea, pirexia, vómito, fatiga y abdominalgia. Las tasas de eventos adversos por Kaplan-Meier a las 48 semanas que condujeron a la discontinuación del tratamiento se reportaron en el 13,3% de los pacientes dosificados con APTIVUS® y en el 10,8% de los pacientes en el brazo de comparación. Las siguientes características de seguridad clínica (hepatotoxicidad, hiperlipidemia) se observaron en una frecuencia alta entre pacientes tratados con APTIVUS®, coadministado con ritonavir a dosis bajas, cuando se compararon con el brazo comparador de pacientes en las pruebas RESIST. Hepatotoxicidad: la frecuencia de anormalidades grado 3 o 4 de ALAT y/o ASAT fue alta en pacientes con APTIVUS®/ritonavir comparada con pacientes en el brazo de referencia. Los análisis multivariados mostraron que los valores basales de ALAT y/o ASAT encima de DAIDS grado 1 y una coinfección con hepatitis B o C fueron factores de riesgo para estas elevaciones. Hiperlipidemia: elevaciones grado 3 o 4 de triglicéridos y colesterol ocurrieron más frecuentemente en los brazos de APTIVUS® coadministrado con ritonavir a dosis bajas, comparado con el brazo de referencia. La importancia clínica de estas observaciones no se ha establecido. Las reacciones adversas más frecuentes de cualquier intensidad (Grados 1-4) reportadas en los brazos delAPTIVUS® coadministrado con ritonavir a dosis bajas en los estudios clínicos fase III (n =749) se listan a continuación por la clase de órgano/sistema y la frecuencia de acuerdo con las siguientes categorías: > 1/10, > 1/100 y < 1/10. Metabolismo y alteraciones de la nutrición: > 1/100 - < 1/10: hipertrigliceridemia, hiperlipidemia y anorexia. Alteraciones del sistema nervioso: > 1/100 - < 1/10: cefalea. Alteraciones gastrointestinales: > 1/10: diarrea y náusea. > 1/100 - < 1/10: vómito, flatulencia, distensión abdominal, dolor abdominal, evacuaciones sueltas y dispepsia. Alteraciones de la piel y del tejido celular subcutáneo: > 1/100 - < 1/10: erupción cutánea y prurito. Trastornos generales: > 1/100 - < 1/10: fatiga. Se clasifican a continuación por órgano/sistema y frecuencia de acuerdo con las siguientes categorías, lasreacciones adversas clínicamente significativas de intensidad moderada o severa que se presentaron enmenos del 1% ( < 1/100) de los pacientes adultos en todos los estudios de fases II y III administrados con la dosis de 500 mg/200 mg de APTIVUS®, coadministrado con ritonavir a dosis bajas (n=1397). > 1/1000, < 1/100 y < 1/1000. Alteraciones hemáticas y sistema linfático: > 1/1000 - < 1/100: anemia, neutropenia y trombocitopenia. Alteraciones en el sistema inmune: > 1/1000 - < 1/100: hipersensibilidad. Alteraciones en el metabolismo y la nutrición: > 1/1000 - < 1/100: disminución del apetito, diabetes mellitus, hiperamilasemia e hipercolesterolemia. < 1/1000: deshidratación, hiperglicemia. Alteraciones psiquiátricas: > 1/1000 - < 1/100: insomnio y trastornos en el sueño. Alteraciones del sistema nervioso: > 1/1000 - < 1/100: mareo, neuropatía periférica y somnolencia. < 1/1000: hemorragia intracraneal. Alteraciones respiratorias, torácicas y mediastinales: > 1/1000 - < 1/100: disnea. Alteraciones gastrointestinales: > 1/1000 - < 1/100: enfermedad de reflujo gastroesofágico y pacreatitis. Alteraciones hepatobiliares: > 1/1000 - < 1/100: hepatitis, hepatitis citolítica, hepatitis tóxica y esteatosis hepática. < 1/1000: insuficiencia hepática (incluyendo consecuencias fatales) e hiperbilirrubinemia. Alteraciones en la piel y del tejido subcutáneo: > 1/1000 - < 1/100: exantema, lipoatrofia, lipodistrofia adquirida y lipohipertrofia. Alteraciones del sistema musculoesquelético y del tejido conectivo: > 1/1000 - < 1/100: calambres musculares y mialgia. Alteraciones renales y urinarias: > 1/1000 - < 1/100: insuficiencia renal. Alteraciones generales: > 1/1000 - < 1/100: enfermedad semejante a la influenza, malestar general y pirexia. Pruebas clínicas: > 1/1000 - < 1/100: aumento de las enzimas hepáticas, pruebas de funcionamiento hepático anormales,disminución de peso y aumento de lipasa. Fueron observados en las pruebas RESIST la reactivación de herpes simple e infecciones por virus de varicela-zóster.
Interacciones medicamentosas y de otro género: APTIVUS® es un sustrato, un inductor y un inhibidor del citocromo P450 CYP3A. Sin embargo, cuando se coadministra con el ritonavir a la dosis recomendada, existe una inhibición neta del P450 CYP3A. La coadministración del APTIVUS® coadministrado con ritonavir a dosis bajas con agentes que se metabolizan primariamente por el CYP3A puede resultar en un cambio en las concentraciones plasmáticas de APTIVUS® u otros agentes, lo cual podría alterar sus efectos terapéuticos y los eventos adversos. Los agentes que están específicamente contraindicados debido a la magnitud esperada de la interacción y el potencial de los eventos adversos serios se listan en la sección de Contraindicaciones. Se condujo un estudio de cóctel fenotípico con 16 voluntarios sanos para cuantificar la influencia de la administración de 10 días de administración de cápsulas de APTIVUS®/ritonavir sobre la actividad del CYP 1A2 hepático (cafeína), 2C9 (warfarina), 2C19 (omeprazol), 2D6 (dextrometorfán) y la actividad del CYP3A4/5 intestinal y hepático (midazolam) y la P-glucoproteína (P-gp)(digoxina). Este estudio determinó los efectos de la primera dosis y el estado estable de 500 mg de APTIVUS® coadministrado con 200 mg de ritonavir dos veces al día en forma de cápsula. No hubo un efecto neto sobre el CYP2C9 o sobre el P-gp hepático en la primera dosis o en el estado estable. No hubo un efecto neto después de la primera dosis sobre el CYP1A2, pero hubo una inducción moderada en el estado estable. Hubo una leve inhibición después de la primera dosis sobre el CYP2C19 y una moderada inducción en el estado estable. Se observaron potente inhibición del CYP2D6 y de las actividades del CYP3A4/5 hepático e intestinal después de la primera dosis y en el estado estable. Se inhibió la actividad de la P-gp intestinal después de la primera dosis, perno no hubo un efecto neto en el estado estable. El APTIVUS® se metaboliza por el CYP3A y es un substrato para la P-gp. La coadministración de tipranavir y agentes que inducen al CYP3A y/o P-gp podría disminuir las concentraciones de tipranavir y reducir así su efecto terapéutico. La coadministración de APTIVUS® y productos medicinales que inhiben la P-gp podría aumentar las concentraciones plasmáticas de tipranavir. Inhibidores de la fusión: Enfuvirtida: la coadministración de enfuvirtida con APTIVUS®, coadministrado con ritonavir a dosis bajas se asoció con un incremento en la concentración valle de tipranavir en el estado estable para la población en estudio en aproximadamente 45%. Se han observado aumentos similares también en las concentraciones valle plasmáticas de lopinavir (23%) y saquinavir (63%) después de su combinación con enfuvirtida. Se desconoce el mecanismo de esta interacción. No se recomienda el ajuste de dosis de tipranavir o ritonavir. Nucleósidos inhibidores de la transcriptasa reversa: zidovudina (ZDV): APTIVUS®, coadministrado con ritonavir a dosis bajas, disminuye el ABC de zidovudina aproximadamente un 35%. Esto no impacta los niveles de ZDV glucuronizado. La relevancia clínica en la reducción en los niveles plasmáticos de zidovudina no ha sido establecida y un ajuste en la dosis de zidovudina no puede ser recomendado en este momento. Didanosina: APTIVUS®, coadministrado con ritonavir a dosis bajas, provoca una reducción en el ABC de la didanosina. La importancia clínica de la reducción de didanosina en los niveles de plasma aún no se ha establecido. La dosificación de la didanosina con recubrimiento entérico y APTIVUS®, coadministrado con ritonavir a dosis bajas, debe administrarse por separado al menos con 2 horas de diferencia para evitar incompatibilidad de fórmulas. Lamivudina y estavudina: APTIVUS®, coadministrado con ritonavir a dosis bajas, no provoca un cambio significativo en el ABC de lamivudina o estavudina, por lo que no se recomienda un ajuste de la dosis de lamivudina o estavudina. Abacavir: APTIVUS®, coadministrado con ritonavir a dosis bajas, disminuye aproximadamente en un 40% el ABC de abacavir. La importancia clínica en la reducción en los niveles de abacavir no se ha establecido y no se recomienda un ajuste de dosis de abacavir en este momento. Inhibidores nucleótidos de la trascriptasa inversa: tenofovir: APTIVUS®, coadministrado con ritonavir a dosis bajas, no provocó un cambio significativo en las concentraciones en plasma de tenofovir; no se recomienda un ajuste de la dosis de tenofovir. Inhibidores no nucleótidos de la trascriptasa inversa: nevirapina: no se ha observado interacción significativa entre APTIVUS®, coadministrado con ritonavir a dosis bajas, y nevirapina. Por lo tanto, no es necesario realizar ajustes en la dosificación. Efavirenz: el estado estable de 600 mg de efavirenz administrado diariamente coadministrado con APTIVUS® y ritonavir a dosis bajas (500 mg/200mg cada 12 horas) no tiene un impacto significativo sobre el ABC y la Cmáx del tipranavir (disminuciones del 2,9% y 8,3%, respectivamente) y resulta en un aumento clínicamente insignificante en la Cp12h (19,2%). APTIVUS® coadministrado con ritonavir a dosis bajas no tiene un impacto significativo sobre el ABC y la Cmín de efavirenz. Inhibidores de la proteasa: amprenavir, atazanavir, lopinavir, saquinavir: en un estudio clínico de terapia combinada con un inhibidor de la proteasa de doble esfuerzo en tratamiento múltiple realizado en adultos VIH positivos, APTIVUS® coadministrado con ritonavir a dosis bajas, provocó una reducción del 55%, 70% y 78% en la Cmín de amprenavir, lopinavir y saquinavir, respectivamente. Fue observada similarmente una reducción del 81%. en la Cmín de atazanavir en un estudio realizado a voluntarios sanos. Por lo tanto, no se recomienda la administración concomitante de APTIVUS® coadministrado con ritonavir a dosis bajas con amprenavir/ritonavir, atazanavir/ritonavir, lopinavir/ritonavir o saquinavir/ritonavir; la importancia clínica de la reducción en sus niveles aún no se ha establecido. Si se considera absolutamente necesario la administración concomitante, no puede recomendarse un ajuste de la dosis. Actualmente, no se encuentra disponible ningún dato sobre las interacciones de APTIVUS®, coadministrado con ritonavir a dosis bajas, dosificado concomitantemente con inhibidores de proteasa diferentes a aquellos anteriormente mencionados. Anticonvulsivantes: la carbamazepina, el fenobarbital y la fenitoína deben usarse con cuidado en combinación con APTIVUS®/ritonavir. El uso concomitante de carbamazepina a una dosis de 200 mg dos veces al día resultó en aumento en las concentraciones plasmáticas de la carbamazepina (en aproximadamente 23% en la media geométrica de la Cmín para el total de carbamazepina y el carbamazepina-10,11-epóxido; ambos son mitades activas farmacológicamente) y una disminución en la Cmín del tipranavir (en aproximadamente el 61% comparada con los controles históricos), lo cual podría resultar en disminución de su efectividad. Antifúngicos: fluconazol: APTIVUS®, coadministrado con ritonavir a dosis bajas, no afecta substancialmente la farmacocinética en estado estable del fluconazol. El fluconazol incrementa el ABC y la Cmín de APTIVUS® en un 56% y en 104%, respectivamente, cuando se comparó con los antecedentes. No se recomiendan un ajuste en la dosis. Tampoco se recomiendan la administración de dosis de fluconazol > 200 mg/día. Itraconazol y ketoconazol: con base a las concentraciones teóricas del APTIVUS® coadministrado con ritonavir a dosis bajas, se espera que aumenten las concentraciones de itraconazol y ketoconazol. El itraconazol y ketoconazol debe utilizarse con precaución (no se recomiendan la administración de dosis de ketoconazol > 200 mg/día). Voriconazol: debido a que hay involucrados múltiples sistemas de isoenzimas del CYP en el metabolismo de voriconazol, es difícil predecir la interacción con el APTIVUS® coadministrado con ritonavir a dosis bajas. Inhibidores de HMG CoA reductasa: atorvastatina: APTIVUS®, coadministrado con ritonavir a dosis bajas, incrementa las concentraciones plasmáticas de atorvastatina aproximadamente entre 8-10 veces y reduce las ABCs de los metabolitos hidroxilo en aproximadamente un 85%. La atorvastatina no modifica significativamente el ABC, la Cmáx o la Cmín de APTIVUS®. Se recomienda iniciar el tratamiento con la dosis mínima posible de atorvastatina junto con un monitoreo cuidadoso o considerar otros inhibidores de HMG-CoA reductasa como pravastatina, fluvastatina o rosuvastatina. Inductores de la isoenzima CYP: rifabutina: la concentración de rifabutina en el plasma se incrementa hasta tres veces por la administración de APTIVUS® coadministrado con ritonavir a dosis bajas y hasta 20 veces la del metabolito activo 25-Odesacetil-rifabutina. La rifabutina incrementa en un 16% la Cmín de APTIVUS®. Se recomiendan una reducción en la dosis de rifabutina al menos de un 75% de los 300 mg/día, usualmente utilizados (es decir, 150 mg en días alternos o tres veces a la semana). Los pacientes que reciben rifabutina con APTIVUS®/ritonavir deberán ser monitoreados de cerca por un surgimiento de evento adverso con la terapia de rifabutina. Puede ser necesaria una reducción adicional de la dosis anteriormente mencionada. Inhibidores de isoenzima CYP: claritromicina: APTIVUS®, coadministrado con ritonavir a dosis bajas, incrementa el ABC y la Cmín de la claritromicina en un 19% y 68%, respectivamente, y disminuye el ABC del metabolito activo 14-hidroxi alrededor de un 95%. Estos cambios no se consideran clínicamente importantes. La claritromicina aumenta la Cmín de APTIVUS® en más del 100%. Este incremento importante en la Cmín puede ser clínicamente relevante. Los pacientes que utilizan la claritromicina en dosis mayores a 500 mg dos veces al día deben ser cuidadosamente monitorizados para vigilar si se presenta cualquier signo de toxicidad. En el caso de los pacientes con insuficiencia renal, deben considerarse los siguientes ajustes en la dosis: para los pacientes con una depuración de creatinina (CLCR, por sus siglas en inglés) de 30 a 60 ml/min., la dosis de claritromicina debe reducirse en un 50%. Para los pacientes con una depuración de creatinina (CLCR, por sus siglas en inglés) < 30 ml/min., la dosis de claritromicina debe reducirse en un 75%. No son necesarios los ajustes de dosis para los pacientes con función renal normal. Anticonceptivos orales/estrógenos: APTIVUS®, coadministrado con ritonavir a dosis bajas, disminuye el ABC y la Cmáx del etinil-estradiol en un 50%, pero no altera significativamente el comportamiento farmacocinética de la noretindrona. Deben utilizarse medidas anticonceptivas alternas o adicionales cuando los anticonceptivos orales basados en estrógenos se administra con APTIVUS® coadministrado con ritonavir a dosis bajas. Los pacientes que usan estrógenos como terapia hormonal de reemplazo deberán ser clínicamente monitoreados por señales de deficiencia de estrógenos. Debe hacerse notar que otros compuestos que son substratos de CYP3A pueden incrementar las concentraciones en plasma cuando se administra con APTIVUS® coadministrado con ritonavir a dosis bajas. Inhibidores de la bomba de protones: omeprazol: APTIVUS® coadministrado con ritonavir a dosis bajas disminuye el ABC y la Cmáx del omeprazol en 71% y 73%, respectivamente. No se observaron cambios clínicamente importantes en el estado estable del tipranavir/ritonavir. La dosis de omeprazol puede necesitar incrementarse cuando se coadministra con APTIVUS® y ritonavir. Otros agentes: midazolam: el uso concomitante de APTIVUS®/ritonavir y el midazolam oral está contraindicado. El ritonavir es un potente inhibidor del CYP3A, y por lo tanto, afectará a los medicamentos metabolizados por esta enzima. Las concentraciones de una sola dosis de midazolam administrada vía intravenosa aumentaron 2,8 veces (ABC 0-24h) cuando se coadministró con APTIVUS®/ritonavir en estado estable. Si el APTIVUS®/ritonavir se coadministra con midazolam parenteral, debe instituirse vigilancia clínica estrecha por depresión respiratoria y/o sedación prolongada y realizar los ajustes de dosis pertinentes. Inmunosupresores (ciclosporina, tacrolimus, sirolimus): el efecto de la coadministración de APTIVUS®, coadministrado con ritonavir a dosis bajas sobre un substrato para el CYP3A4/5, muestra potente inhibición en la primera dosis y en estado estable del APTIVUS®/ritonavir. Cuando APTIVUS®/ritonavir se coadministra con un substrato para P-gp, ocurre inhibición moderada del P-gp con la primera dosis de APTIVUS®/ritonavir; sin embargo, no hay efecto sobre la P-gp con el estado estable del APTIVUS®/ritonavir. Se anticipa que se verán efectos similares con estos inmunosupresores. Se recomienda la vigilancia de las concentraciones de estos inmunosupresores cuando estos productos medicinales se combinen con APTIVUS®/ritonavir. Warfarina y otros anticoagulantes orales: el efecto de APTIVUS®, coadministrado con ritonavir a dosis bajas sobre la S-warfarina, resultó en un incremento del 18% en la exposición de la S-warfarina con la primera dosis de APTIVUS®/ritonavir, y un disminución del 12% en la exposición de la S-warfarina con el estado estable del APTIVUS®/ritonavir. Se recomienda un monitoreo cercano clínico y biológico (medición INR) cuando se combinan estos productos medicinales. Teofilina: se espera que APTIVUS® coadministrado con ritonavir a dosis bajas disminuya las concentraciones de teofilina. Pueden requerirse un incremento en la dosis de teofilina y debe considerarse el monitoreo terapéutico. Desipramina: se recomienda la reducción de la dosis y el monitoreo de la concentración de desipramina, debido a que se espera que APTIVUS®, coadministrado con ritonavir a dosis bajas, incremente las concentraciones de desipramina. Loperamida: un estudio de interacción farmacodinámica realizado en voluntarios sanos demostró que la administración de loperamida y APTIVUS®, coadministrado con ritonavir a dosis bajas, no provoca cambios clínicamente relevantes en la respuesta respiratoria al dióxido de carbono. El análisis farmacocinética mostró que el ABC y la Cmáx de loperamida se redujeron en un 51% y 61%, respectivamente, y en tanto que la Cmín de APTIVUS® en un 26%. Se desconoce la importancia clínica de estos hallazgos. Tadalafil: el uso concomitante de APTIVUS®, coadministrado con ritonavir a dosis bajas con tadalafil, resultó en un incremento de 2,3 veces en la exposición del tadalafil con la primera dosis de APTIVUS®/ritonavir y sin cambios en la exposición del tadalafil con el estado estable del tipranavir/ritonavir. Si se usa tadalafil dentro de los primeros días del tratamiento con APTIVUS®/ritonavir, entonces debe administrarse la menor dosis. Sin embargo, después de 7 a 10 días de administrar APTIVUS®/ritonavir, y cuando se alcance el estado estable para tipranavir y ritonavir, la dosis de tadalafil puede aumentarse, si se requiere.
Alteraciones en los resultados de pruebas de laboratorio: Las frecuencias de las alteraciones en los resultados de las pruebas de laboratorio clínico (Grado 3 o 4) reportadas por lo menos en 2% de los pacientes en los brazos del APTIVUS®, coadministrado con ritonavir a dosis bajas en los estudios clínicos fase III (RESIST-1 y RESIST-2), fueron: AST incrementada (6,1%), ALT incrementada (9,6%), amilasa incrementada (6,0%), colesterol incrementado (4,2%), triglicéridos aumentados (24,9%) y disminución en los conteos leucocitarios (5,7%). En los estudios clínicos RESIST-1 y RESIST-2 extendidos hasta las 96 semanas, la proporción de pacientes quienes desarrollaron elevaciones grados 2 a 4 en la ALT y/o la AST aumentaron de 26% en la semana 48 a 29,3% en la semana 96 con el APTIVUS®/ritonavir y de 13,7% en la semana 48 a 14,6% en la semana 96 con el IP/ritonavir comparador, demostrando que el riesgo de desarrollar elevaciones en las transaminasas durante el segundo año de terapia es menor que durante el primer año. Las elevaciones grados 3/4 de ALT y/o AST con APTIVUS coadministrado con ritonavir a bajas dosis continúo aumentando de 10% en la semana 48 a 14.7% en la semana 96, y para el IP/ritonavir comparador de 3,4% a 4,5% en las semanas 48 y 96, respectivamente.
Precauciones en relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad: Se han realizado estudios de toxicología en animales con APTIVUS® solo y coadministrado con ritonavir (3,75:1 relación peso/peso) en varias especies. Los estudios con la coadministración de APTIVUS® y ritonavir no revelaron efectos toxicológicos adicionales cuando se compararon con aquellos observados en los estudios toxicológicos de APTIVUS® solo. Los efectos predominantes de la administración repetida de APTIVUS® en todas las especies analizadas toxicológicamente fueron sobre el tracto gastrointestinal (emesis, evacuaciones sueltas, diarrea) y el hígado (hipertrofia). Cuando terminó el tratamiento, los efectos fueron reversibles. Cambios adicionales incluyeron hemorragia en ratas a altas dosis (específicamente roedores). Se observó hemorragia en ratas asociada con tiempo de protrombina (TP) prolongado y activación parcial del tiempo de tromboplastina (APTT). La mayoría de los efectos en estudios de toxicidad en dosis repetidas aparecieron en los niveles de exposición sistémica que son equivalentes o por debajo de los niveles de exposición en humanos se recomienda una dosis clínica. No se observaron eventos adversos en el apareamiento o en la fertilidad en un estudio realizado en ratas con APTIVUS® a niveles de exposición sistémica (ABC) equivalentes a la exposición en humanos con la dosis clínica en humano adulto. El APTIVUS® no produjo efectos teratogénicos a las dosis maternas que producen niveles de exposición sistémica del fármaco aproximadamente equivalentes o debajo de la dosis clínica utilizada en humano adulto (APTIVUS® coadministrado con ritonavir a dosis bajas 500 mg/200 mg administrados dos veces al día). Al exponer a la dosis clínica de APTIVUS® a ratas aproximadamente 0,8 veces la exposición en humanos, se observó toxicidad fetal (decremento en osificación y peso en el cuerpo). En los estudios de desarrollo pre y postnatal con APTIVUS® en ratas, no se observaron efectos adversos en la exposición de 0,2 veces la exposición en humanos, pero se observó la inhibición en el crecimiento de las crías a la dosis maternalmente tóxicas cercanas a 0,8 veces la exposición humana. El bioensayo de la carcinogenicidad en un largo plazo en ratas y en ratones se ha completado y reveló potencial específico tumorigénico para estas especies, que no se considera de relevancia clínica. APTIVUS® no mostró evidencia de toxicidad genética en una batería de cinco pruebas in vitro y en pruebas in vivo que evaluaron la mutagenicidad y la clastogenicidad. En estudios preclínicos, el tratamiento con APTIVUS® indujo cambios en los parámetros de coagulación (incremento en el tiempo de protrombina y tiempo parcial de tromboplastina) en roedores. A grandes dosis y en casos extremos, estos cambios produjeron sangrado en múltiples órganos y la muerte. El mecanismo de producción de estos efectos es desconocido. No se ha observado algún efecto sobre los parámetros de coagulación en estudios preclínicos llevados a cabo en perros con tipranavir. La coadministración de tipranavir y vitamina E no se ha estudiado en perros. La evaluación clínica de los efectos sobre la coagulación en pacientes infectados con el VIH-1 no demostró un efecto del tipranavir más ritonavir.
Dosis y vía de administración: Adultos: la dosis recomendada de APTIVUS® es de 500 mg (dos cápsulas de 250 mg), coadministrado con 200 mg de ritonavir (ritonavir en baja dosis), dos veces al día. APTIVUS® debe administrarse con dosis bajas de ritonavir para asegurar su efecto terapéutico. Debe instruirse adecuadamente a los pacientes sobre la forma correcta de dosificación. Consulte también la información para prescribir de ritonavir con el objetivo de revisar las contraindicaciones, precauciones generales, reacciones adversas e interacciones potenciales del medicamento. APTIVUS® debe ser coadministrado con ritonavir a dosis bajas y deben administrarse junto con los alimentos para mejorar la tolerancia al ritonavir. Terapia concomitante: APTIVUS®, coadministrado con ritonavir a dosis bajas, deberá administrarse por lo menos con dos agentes antirretrovirales adicionales. Debe consultarse la información para prescribir de los agentes antirretrovirales utilizados.
Manifestaciones y manejo de la sobredosificación o ingesta accidental: No existe un antídoto conocido para la sobredosis con APTIVUS®. El tratamiento deberá consistir en medidas generales de soporte.
Presentación(es): Caja con frasco con 120 cápsulas.
Recomendaciones sobre almacenamiento: APTIVUS® debe conservarse en un refrigerador de 2°C a 8°C. Consérvese el frasco bien tapado.
Leyendas de protección: Literatura exclusiva para médicos. Su venta requiere receta médica. No se deje al alcance de los niños. No se use en el embarazo ni en la lactancia.
Nombre y domicilio del laboratorio: Hecho en Estados Unidos de América por: Cardinal Health PTS, LLC 2725 Scherer Drive St. Petersburg, Florida 33716-1016. Acondicionado en Estados Unidos de América por: 1809 Wilson Road Columbus, Ohio 43228 Roxane Laboratories Inc. Distribuido por: Boehringer Ingelheim Promeco, S.A. de C.V., Maíz No. 49, Barrio Xaltocán, 16090, México, D.F. ®Marca registrada.
Número de registro del medicamento: 232M2005 SSA IV.
Clave de IPPA: FEAR-0533002050089/R2005

APTIVUS*

BOEHRINGER PM

Solución

Denominación genérica: Tipranavir.
Forma farmacéutica y formulación: Solución. Cada 100ml contienen: tipranavir 10 g. Vehículo cbp 100 ml.
Indicaciones terapéuticas: APTIVUS* está indicado para el tratamiento de pacientes infectados con VIH-1 mayores de 6 años de edad que han estado bajo tratamiento con un inhibidor de proteasa. APTIVUS* debe utilizarse en combinación con una dosis de 200 mg de ritonavir (RTV) dos veces al día. Al decidir sobre un nuevo régimen de tratamiento para los pacientes que no han estado bajo tratamiento con un régimen antirretroviral, debe realizarse una cuidadosa valoración individual del historial de tratamiento del paciente y de los modelos de mutaciones asociados con los diferentes fármacos. Puede ser apropiado utilizar las pruebas de resistencia cuando éstas se encuentren disponibles.
Farmacocinética y farmacodinamia: Mecanismo de acción: el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH-1) codifica una proteasa aspartilo que es esencial para el corte y la maduración de los precursores de la proteína viral. El tipranavir, principio activo de APTIVUS*, es un inhibidor no peptídico de la proteasa del VIH-1 que inhibe la replicación viral evitando la maduración de las partículas virales. Actividad antiviral in vitro: el tipranavir inhibe la replicación de las cepas del laboratorio del VIH-1 y los aislados clínicos en modelos agudos de infección de células T, con concentraciones efectivas en un 50% (CE50) que varían de 0,03 a 0,07 mM (18-42 ng/ml). El tipranavir también es efectivo en la inhibición de la replicación de las cepas M-trópicas de VIH (CE90 ADA = 0,75 mM, 452 ng/ml y CE90 DGV = 0,3 mM, 180 ng/ml) y en la inhibición de la acumulación extracelular de la proteína p24 de la cápsida de las células H-9 infectadas de forma crónica por el VIH-1 IIIB (CE50 de 0,39 mM, 235 ng/ml). Los estudios de unión a proteínas han demostrado que la actividad antiviral del tipranavir disminuye en un promedio de 3,75 veces en condiciones donde se encuentra presente el suero humano. Cuando se utiliza en combinación con otros antirretrovirales, el tipranavir muestra una sinergia a la adición con un inhibidor nucleósido de transcriptasa reversa (INTR) zidovudina, un inhibidor no nucleósido de transcriptasa reversa (INNTR) delavirdina y el inhibidor de la proteasa, ritonavir. Se reportaron actividades que variaron de la sinergia al antagonismo cuando el tipranavir se utilizó en combinación con los inhibidores de la proteasa, lopinavir y amprenavir. Resistencia: el desarrollo de la resistencia in vitro a tipranavir es lento y complejo. En un experimento particular de resistencia in vitro, se seleccionó un aislado del VIH-1 que fue 87 veces más resistente al tipranavir después de 9 meses, y contenía 10 mutaciones en la proteasa: L10F, I13V, V32I, L33F, M36I, K45I, I54V/T, A71V, V82L, I84V así como una mutación en el sitio de corte CA/P2 de la poliproteína gag. Experimentos genéticos inversos demostraron que fue necesaria la presencia de 6 mutaciones en la proteasa (I13V, V32I, L33F, K45I, V82L, I84V) para conferir > 10 veces la resistencia al tipranavir mientras que el genotipo de mutación 10 confirió una resistencia de 69 veces a tipranavir. Existe una correlación inversa in vitro, entre el grado de resistencia al tipranavir y la capacidad de los virus para replicarse. Los virus recombinantes que muestran una resistencia ≥3 veces a tipranavir crecen menos del 1% de la relación detectada para el VIH-1 tipo salvaje en las mismas condiciones. Los virus resistentes al tipranavir que surgen in vitro del VIH-1 tipo salvaje muestran una disminución en la susceptibilidad a los inhibidores de la proteasa, amprenavir, atazanavir, indinavir, lopinavir, nelfinavir y ritonavir pero permanecen sensibles a saquinavir. In vivo, se observó también el surgimiento de mutaciones en las posiciones 33, 82 y 84 de la proteasa después del tratamiento con tipranavir. A través de una serie de múltiples análisis de regresión escalonada de genotipos al inicio del tratamiento y durante el mismo a partir de todos los estudios clínicos, se han asociado 16 aminoácidos con una reducción a la susceptibilidad al tipranavir y/o reducción de la respuesta de la carga viral a las 24 semanas: 10V, 13V, 20M/R/V, 33F, 35G, 36I, 43T, 46L, 47V, 54A/M/V, 58E, 69K, 74P, 82L/T, 83D y 84V. Los aislados clínicos que mostraron una disminución en la susceptibilidad al tipranavir incluyeron más de siete mutaciones asociadas con tipranavir. En los estudios clínicos Fase II, 217 pacientes con genotipos bajo tratamiento han demostrado que las mutaciones predominantes que surgen con el tratamiento con APTIVUS* son L33F/I, V82T/L y I84V. Se requiere generalmente la combinación de estos tres tipos para una susceptibilidad reducida. Las mutaciones en los codones L33F/I y I84V se encuentran entre las primeras que se presentan. Las mutaciones en la posición 82 se presentan por medio de dos rutas: una a partir de la mutación preexistente de 82A seleccionando a 82T, la otra del tipo salvaje 82V seleccionando a 82L. Resistencia cruzada: el tipranavir mantiene una importante actividad antiviral (resistencia < 4 veces) contra la mayoría de los aislados clínicos de VIH-1 que mu

estra una disminución en la susceptibilidad postratamiento a los inhibidores de la proteasa actualmente aprobados: amprenavir, atazanavir, indinavir, lopinavir, ritonavir, nelfinavir y saquinavir. No es común una resistencia mayor a 10 veces al tipranavir ( < 2,5 % de los aislados analizados) en virus obtenidos de pacientes que han estado bajo diversos tratamientos y que han recibido múltiples inhibidores peptídicos de la proteasa. Farmacocinética en pacientes adultos: con el objeto de alcanzar concentraciones efectivas de tipranavir en plasma y un régimen de dosificación de dos veces al día, resulta esencial la coadministración de tipranavir con dosis bajas de ritonavir. El ritonavir actúa inhibiendo el citocromo hepático P450 CYP3A, la bomba de flujo intestinal de glicoproteína P (gpP) y posiblemente el citocromo intestinal P450 CYP3A como tal. Como se demostró en una evaluación de un rango de dosis en 113 voluntarios sanos, varones y mujeres VIH negativos, el ritonavir incrementa el área bajo la curva (ABC0-12h), la concentración máxima (Cmáx) y la concentración mínima (Cmín) y disminuye la depuración de tipranavir. El tipranavir coadministrado con dosis bajas de ritonavir (500 mg/200 mg administrado dos veces al día) se asoció con un incremento de 29 veces la media geométrica en el estado estable matutino a través de concentraciones en plasma de una dosis de tipranavir de 500 mg administrado dos veces al día. Se alcanzan concentraciones mínimas arriba de CI90 para los aislados clínicos de VIH-1 resistentes al inhibidor de la proteasa en las dosis de 500 mg de tipranavir coadministrado con 200 mg de ritonavir. Los datos de la prueba de respiración de eritromicina (ERMBT, por sus siglas en inglés) confirmaron los análisis in vitro indicando que el tipranavir induce el sistema enzimático del citocromo P450 CYP3A después de múltiples dosis. Cuando se coadministra ritonavir en dosis bajas, predomina la potente inhibición de la enzima y el efecto neto sobre CYP3A es la inhibición. La actividad de CYP3A hepático, según se determinó por ERMBT, aumentó a partir de los niveles basales después de la administración oral de 500 mg de tipranavir solo durante 11 días, demostrando así la inducción de la enzima CYP3A. Con la adición de 200 mg de ritonavir, el porcentaje de eritromicina metabolizada por hora descendió a una cantidad no significativa indicando así que el efecto neto del tipranavir coadministrado con dosis bajas de ritonavir es la inhibición del sistema de la enzima CYP3A. Se estudió el efecto de una dosis única de 200 mg de ritonavir coadministrado con 500 mg de tipranavir sobre la inhibición de CYP3A. Como se esperaba, el ritonavir inhibió rápidamente el CYP3A cuando se administró en el día 1 de estudio y provocó una inhibición casi completa de la actividad de CYP3A. Sin embargo, como resultado de la rotación de la enzima, la actividad de CYP3A regresó a los niveles al inicio del estudio en el día 3. Estos datos confirman que el tipranavir y el ritonavir deben administrarse en forma conjunta y no deben suprimirse las dosis. Absorción: la absorción del tipranavir en humanos es limitada, aunque la cuantificación absoluta de la absorción aún no se encuentra disponible. La biodisponibilidad después de la administración por vía oral es de lenta a moderada en animales de laboratorio (ratones, ratas, conejos y perros), y esto puede ser una manifestación de la solubilidad así como del transporte intestinal de flujo Pgp. El tipranavir es un substrato de la actividad de CYP3A intestinal y de Pgp, y parece ser un inhibidor muy débil e inductor de estos sistemas metabólicos y de transporte. Las concentraciones máximas en plasma se alcanzan en el intervalo de 1 a 5 horas después de la administración dependiendo de la dosis utilizada. Con la dosificación repetida, las concentraciones en plasma de tipranavir son menores a lo esperado a partir de los datos de la dosis única, probablemente debido a la inducción de la enzima hepática. El estado estable se logra en la mayoría de los pacientes después de 7 días de dosificación. El tipranavir, coadministrado con dosis bajas de ritonavir, presenta una farmacocinética lineal en el estado estable. Efectos del alimento en la absorción oral: el tipranavir puede administrarse en forma segura con alimentos estándar o altos en grasas. Se comparó la solución oral de tipranavir administrada con alimento o en ayunas con las cápsulas de tipranavir administradas en condiciones de ayuno en un estudio cruzado de dosis única. No hubo ningún efecto del alimento en la absorción de la solución oral (estimación del punto ABC de 0,95, intervalo de confianza (IC) (0,90-1,00). La solución oral, administrada con o sin alimento, presentó una mejor biodisponibilidad comparada con las cápsulas administradas en el estado de ayuno (estimación del punto ABC de 1,30, IC (1,23-1,36). El alimento también tuvo un efecto significativo sobre la velocidad de absorción de la solución oral. Administrada con alimento, la solución oral fue consistente con el perfil de cápsula en ayuno (estimación del punto Cmáx 1,07, IC 1,00-1,14). Administrada en ayunas, la absorción de la solución oral no fue consistente con la cápsula (estimación del punto Cmáx 1,50, IC (1,40-1,60). APTIVUS* solución oral debe administrarse con alimento para asegurar la óptima biodisponibilidad, y la intercambiabilidad (sobre una base de miligramo por miligramo) con las cápsulas de tipranavir. Debe considerarse la separación de la administración de tipranavir/ritonavir cuando se administre concomitantemente con un antiácido, esto con el objeto de prevenir una reducción en la absorción de tipranavir. Lo anterior es motivado a que se observó que al administrar tipranavir con dosis bajas de ritonavir, y 20 ml de un antiácido líquido a base de aluminio y magnesio, el ABC12h, la Cmáx y la concentración plasmática a las 12 horas (C12h) de tipranavir se redujeron en un 25-29%. Distribución: el tipranavir se une de manera importante a las proteínas plasmáticas ( > 99,9%). A partir de las muestras clínicas de voluntarios sanos y en los pacientes VIH positivos que recibieron tipranavir sin ritonavir, se detectó que el promedio de la fracción de tipranavir no unida a las proteínas plasmáticas fue semejante en ambas poblaciones (voluntarios sanos 0,015% ± 0,006%; pacientes VIH positivos 0,019% ±0,076%). Las concentraciones totales de tipranavir en plasma para estas muestras variaron de 9 a 82 mM. La fracción no unida de tipranavir pareció ser independiente de la concentración total de fármaco en este rango de concentración. No se han realizado estudios para determinar la distribución de tipranavir en el líquido cefalorraquídeo o en el semen humano. Metabolismo: los estudios de metabolismo in vitro con microsomas hepáticos humanos indicaron que el CYP3A4 es la isoforma CYP predominante involucrada en el metabolismo de tipranavir. La depuración de tipranavir administrado por vía oral disminuyó después de la adición de ritonavir lo cual puede representar una eliminación disminuida de primer paso del fármaco en el tracto gastrointestinal así como en el hígado. La dosificación de 500 mg del tipranavir sin ritonavir durante 11 días indica la autoinducción de CYP3A como el camino metabólico de la eritromicina (según se determinó por la prueba de respiración de la eritromicina) incrementada a partir de los niveles basales. El metabolismo del tipranavir en presencia de dosis bajas de ritonavir es mínimo. En un estudio en humanos con tipranavir marcado con 14C (tipranavir marcado con 14C/ritonavir, 500 mg/200 mg administrado dos veces al día), predominó el tipranavir inalterado y representó un 98,4% o más de la radioactividad total en plasma, circulando a las 3, 8 o 12 horas después de la dosificación. Solamente se encontraron pocos metabolitos en el plasma, y todos a niveles de trazas (0,2% o menos de la radioactividad en plasma). En las heces, el tipranavir inalterado representó la mayoría de la radioactividad fecal (79,9% de la radioactividad fecal). El metabolito fecal más abundante, con 4,9% de la radioactividad fecal (3,2% de la dosis), fue el metabolito hidroxilo de tipranavir. En la orina, se encontró tipranavir inalterado a nivel de trazas (0,5% de la radioactividad en orina). El metabolito urinario más abundante, con 11,0% de la radioactividad en orina (0,5% de la dosis) fue el conjugado glucurónido del tipranavir. Eliminación: la administración de tipranavir marcado con 14C en pacientes (n=8) que recibieron tipranavir/ritonavir/r 500 mg/200 mg dos veces al día dosificados hasta el estado estable demostró que la mayoría de la radioactividad (mediana 82,3%) se excretó en las heces, mientras que solamente una mediana de 4,4% de la dosis radioactiva administrada se recuperó en la orina. Además, la mayoría de la radioactividad (56,3%) se excretó entre las 24 y 96 horas posterior a la dosificación. La vida media efectiva de eliminación promedio de tipranavir/ritonavir en voluntarios sanos (n=67) y en pacientes adultos infectados con VIH (n=120) fue de 4,8 y 6,0 horas, respectivamente, en estado estable después de una dosis de 500/200 mg dos veces al día con una comida ligera. Poblaciones especiales: diferencias farmacocinéticas relacionadas con la edad: la evaluación de las concentraciones de tipranavir en plasma en estado estable a las 10-14 horas después de la dosificación a partir de los estudios RESIST-1 y RESIST-2 demostró que no existió cambio en la mediana de las concentraciones mínimas de tipranavir a medida que la edad se incrementaba para cualquier sexo hasta los 65 años de edad. No existió un número suficiente de mujeres mayores; sin embargo se observó una tendencia consistente de que las concentraciones de tipranavir se incrementan con la edad hasta los 80 años en los hombres. Diferencias farmacocinéticas relacionadas con el sexo: la evaluación de las concentraciones mínimas de tipranavir en plasma en el estado estable a las 10-14 horas después de la dosificación en los estudios RESIST-1 y RESIST-2 demostró que las mujeres tuvieron generalmente concentraciones más altas de tipranavir que los hombres. Tras 4 semanas de dosificación de tipranavir/ritonavir 500 mg/200 mg dos veces al día, la mediana de las concentraciones plasmáticas de tipranavir fueron de 43,9 mM para las mujeres y 31,1 mM para los hombres. Diferencias farmacocinéticas relacionadas con la raza: la evaluación de las concentraciones plasmáticas de tipranavir en el estado estable a las 10-14 horas después de la dosificación. En los estudios RESIST-1 y RESIST-2 se demostró que los hombres de raza blanca presentaron generalmente una mayor variación en las concentraciones de tipranavir que los hombres de raza negra, pero la concentración mediana y el rango que muestra la mayoría de los datos son comparables entre las razas. Las mujeres de cualquier raza tuvieron generalmente concentraciones mayores de tipranavir que los hombres. Insuficiencia renal: la farmacocinética del tipranavir no se ha estudiado en pacientes con insuficiencia renal. Sin embargo, debido a que la depuración renal del tipranavir es despreciable, no se espera una disminución de la depuración total en pacientes con insuficiencia renal. Insuficiencia hepática: en un estudio que comparó 9 pacientes con insuficiencia hepática leve (Escala Child-Pugh A) con 9 controles, la disposición de la farmacocinética de la dosis única y la dosis múltiple de tipranavir y ritonavir aumentó en pacientes con insuficiencia hepática pero aún dentro del rango observado en los estudios clínicos. No se requiere de un ajuste en la dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve. No se ha evaluado aún la influencia de la insuficiencia hepática moderada (Escala Child Pugh B) en la farmacocinética del tipranavir o ritonavir. Debido a que más del 80% de las dosis de ambos fármacos se excreta en las heces como porciones de fármaco inalterado, es importante el monitoreo estrecho de los pacientes con insuficiencia hepática moderada. El tipranavir debe usarse con mucha precaución en pacientes con insuficiencia hepática moderada y debe contraindicarse en aquellos con insuficiencia hepática severa. Farmacocinética en pacientes pediátricos: la farmacocinética de tipranavir 290 mg/m2 + ritonavir 115 mg/m2 administrado dos veces al día y del tipranavir 375 mg/m2 + ritonavir 150 mg/m2 administrado dos veces al día se estudió en un total de 100 pacientes pediátricos, con edades que oscilaron entre 2 y 18 años. Un análisis inicial de las concentraciones de tipranavir colectadas en un intervalo de 10-14 horas después de la dosificación demostró que el régimen de 290/115 mg/m2 administrados dos veces al día proporcionó concentraciones plasmáticas de tipranavir semejantes a aquellas obtenidas en pacientes adultos administrados con 500 mg/200 mg de tipranavir/ritonavir dos veces al día. La media geométrica de la Cmín de tipranavir en estado estable fue de 33,9 mM (rango 9,2-119,1; 1 Limite inferior de cuantificación (BLQ, por sus siglas en inglés), después de la dosis de tipranavir 290/115 mg/m2 administrada dos veces al día (n=16), y 45,8 mM (rango 7,5-104,4, 3 BLQ) después de tipranavir/ritonavir 375/150 mg/m2 dos veces al día (n=17). Descripción de los estudios clínicos: los siguientes datos clínicos se derivan de los análisis de los datos a 24 semanas a partir de los efectos cuantificados sobre los niveles de ARN del VIH-1 en el plasma y los conteos de células CD4 de los estudios clínicos que actualmente continúan en proceso y de los cuales, los datos a largo plazo se proporcionarán cuando se encuentren disponibles. A la fecha, no existen resultados de los estudios controlados que evalúen el efecto del tipranavir en la progresión clínica del VIH. Experiencia clínica: estudios RESIST-1 y RESIST-2: tipranavir/ritonavir 500/200 mg administrado dos veces al día + régimen optimizado de base (OBR, por sus siglas en inglés) vs. Comparador IP/Ritonavir dos veces al día + OBR: RESIST-1 y RESIST-2 son estudios en proceso, con distribución al azar, abiertos, multicéntricos que involucran pacientes VIH-positivos los cuales han recibido terapia de las 3 clases de antirretrovirales; estos estudios evalúan el tratamiento con tipranavir, coadministrado con dosis bajas de ritonavir, además de un OBR definido individualmente para cada paciente con base en las pruebas de resistencia genotípica y antecedentes del paciente. El régimen de comparación incluyó un inhibidor de proteasa (IP) reforzado con ritonavir (también definido individualmente) más un OBR. Todos los pacientes habían recibido por lo menos dos regímenes antirretrovirales basados en un IP y estaban fallando a un régimen basado en un IP al momento de entrar al estudio. Por lo menos una mutación primaria del gen de proteasa entre 30N, 46I, 46L, 48V, 50V, 82A, 82F, 82L, 82T, 84V o 90M tuvo que estar presente al inicio del estudio, con no más de dos mutaciones en los codones 33, 82, 84 o 90. Los 1.159 pacientes incluidos en el análisis primario parcial tenían una edad mediana de 43,0 años (rango 17-80), de los cuales el 88% fueron varones, 73% blancos, 14% negros y 1% asiáticos. En los brazos de tipranavir y del comparador, los conteos medios de células CD4 al inicio del tratamiento fueron de 155 y 158 células/mm3, respectivamente (rangos 1-1.893 y 1-1.184 células/mm3); las concentraciones plasmáticas medias de ARN del VIH-1 al inicio del estudio fueron de 4,83 y 4,82 log10 copias/ml, respectivamente (rangos 2,34-6,52 y 2,01-6,76 log10 copias/ml). La respuesta al tratamiento y los resultados del tratamiento al azar en la semana 24 se presentan en la tabla siguiente.


La siguiente tabla muestra la proporción de los pacientes que respondieron con relación a la basal al tratamiento por carga viral y conteo de células CD4+.


Contraindicaciones: Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los componentes del producto. Tipranavir está contraindicado en pacientes con insuficiencia hepática severa (Escala de Child-Pugh Clase C). La coadministración de tipranavir con dosis bajas de ritonavir está contraindicada, con fármacos que son altamente dependientes del CYP3A para su depuración y los cuales puede elevar las concentraciones en plasma, estando éstas asociadas con eventos serios y/o amenazadores para la vida. Estos fármacos incluyen antiarrítmicos (amiodarona, bepridil, flecainida, propafenona y quinidina), antihistamínicos (astemizol y terfenadina), derivados de la ergotamina (dihidroergotamina, ergonovina, ergotamina y metilergonovina), agentes de motilidad gastrointestinal (GI) (cisaprida), neurolépticos (pimozida) y sedantes/hipnóticos (midazolam y triazolam).
Precauciones generales: APTIVUS* debe administrarse con dosis bajas de ritonavir para asegurar su efecto terapéutico (véase Dosis y vía de administración). El no observar la administración correcta de APTIVUS* con ritonavir resultará en una reducción de los niveles en plasma de APTIVUS*, que pueden ser insuficientes para alcanzar el efecto antiviral deseado. Debe instruirse adecuadamente a los pacientes sobre la correcta administración de los medicamentos utilizados. APTIVUS* no es un medicamento que cure la infección de VIH-1 o el SIDA. Los pacientes que reciben tipranavir o cualquier otra terapia antirretroviral pueden continuar desarrollando las infecciones oportunistas y otras complicaciones de la infección por VIH-1. No se ha demostrado que la terapia con APTIVUS* reduzca el riesgo de transmisión de VIH-1 a otras personas. Los estudios clínicos de tipranavir no incluyeron números suficientes de pacientes para determinar si los pacientes de 65 años y mayores responden de forma diferente a los sujetos más jóvenes. En general, debe tenerse precaución en la administración y el monitoreo de APTIVUS* en pacientes mayores que reflejan una mayor frecuencia en la disminución de la función hepática, renal o cardíaca y de una enfermedad concomitante u otras terapias con fármacos. Insuficiencia y toxicidad hepática: tipranavir se metaboliza principalmente por el hígado. Por lo tanto debe tenerse precaución cuando se administre este fármaco a pacientes con insuficiencia hepática debido a que pueden incrementarse las concentraciones de tipranavir. Los pacientes con hepatitis B o C subyacente o marcadas elevaciones en las transaminasas antes del tratamiento pueden tener un mayor riesgo de desarrollar un incremento adicional de transaminasas o una descompensación hepática. APTIVUS* está contraindicado en pacientes con insuficiencia hepática severa (Escala Child-Pugh Clase C); y en los pacientes con insuficiencia hepática moderada (Escala Child-Pugh Clase B) deberá monitorearse estrechamente. Para mayor información sobre la farmacocinética de dosis múltiples de APTIVUS* en pacientes con insuficiencia hepática, véase la sección de Farmacocinética y farmacodinamia. Debido a que la depuración renal de tipranavir es despreciable, no se espera un incremento de las concentraciones plasmáticas en pacientes con insuficiencia renal. El tipranavir, coadministrado con ritonavir en dosis, se ha asociado con elevaciones de la alanina amino trasferasa (ALT) y de la aspartato amino trasferasa (AST) en algunos pacientes. Además, en estudios clínicos se han presentado un número limitado de casos de hepatitis clínica o muerte debido a insuficiencia hepática. Estos se han presentado generalmente en pacientes con enfermedad avanzada por VIH que se encuentran bajo tratamiento con múltiples medicamentos concomitantes, con frecuencia en presencia de hepatitis crónica subyacente o cirrosis. No se pudo establecer una relación causal con APTIVUS*. Deben realizarse las pruebas de laboratorio apropiadas antes de iniciar y durante el tratamiento con APTIVUS* coadministrado con dosis bajas de rinotavir. Debe considerarse un incremento del monitoreo de la función hepática cuando se administra APTIVUS* con dosis bajas de ritonavir en pacientes con niveles elevados de ALT y AST al inicio del tratamiento, o con hepatitis activa B o C. Hemofilia: se han presentado reportes de incremento en el sangrado, incluyendo hematomas espontáneos en la piel y hemartrosis en pacientes con hemofilia tipo A y B bajo tratamiento con inhibidores de la proteasa. En algunos pacientes, adicionalmente se administró el factor VIII. En más de la mitad de los casos reportados, se continuó el tratamiento con inhibidores de la proteasa y se reintrodujo si el tratamiento se había interrumpido. No se ha establecido una relación causal entre los inhibidores de la proteasa y estos eventos. Diabetes mellitus/hiperglicemia: se ha reportado nuevos casos o exacerbación de diabetes mellitus preexistente e hiperglicemia durante la vigilancia poscomercialización en pacientes infectados con VIH que recibían terapia con un inhibidor de la proteasa. Algunos pacientes requirieron iniciar el uso o bien, llevar a cabo un ajuste en la dosis de insulina o agentes hipoglicémicos orales para el tratamiento de estos eventos. En algunos casos, se presentó cetoacidosis diabética. En estos pacientes se descontinuó la terapia con inhibidor de la proteasa, pero la hiperglicemia persistió en algunos casos. Debido a que estos eventos se han reportado voluntariamente durante la práctica clínica, no se pueden realizar estimados de la frecuencia. No se ha establecido la relación causal entre la terapia con inhibidor de proteasa y estos eventos. Incremento en los lípidos: el tratamiento con tipranavir, coadministrado con dosis bajas de ritonavir, y otros agentes antirretrovirales, ha resultado en un incremento de los triglicéridos totales y colesterol en el plasma. Las pruebas de triglicéridos y colesterol deben realizarse antes de iniciar la terapia con tipranavir y durante la misma. El aumento de lípidos relacionado con el tratamiento debe manejarse como se considere clínicamente apropiado. Redistribución de grasas: se ha asociado la terapia de combinación antirretroviral con la redistribución de grasas en el cuerpo (lipodistrofia) en pacientes infectados con VIH. Actualmente se desconocen las consecuencias de estos eventos a largo plazo. El conocimiento del mecanismo es incompleto. Se ha elaborado la hipótesis de una relación entre la lipomatosis visceral y los inhibidores de la proteasa así como en la lipoatrofia y los inhibidores nucleósidos de la transcriptasa inversa (INTR). Se ha asociado un mayor riesgo de lipodistrofia con factores individuales como una mayor edad, y con factores relacionados con el fármaco tales como una mayor duración del tratamiento antirretroviral y alteraciones metabólicas asociadas. El examen clínico debe incluir la evaluación de los signos clínicos de la redistribución de grasa. Debe considerarse la cuantificación de lípidos en suero y glucosa en sangre en ayunas. Las alteraciones de los lípidos deben manejarse como se considere clínicamente apropiado. Síndrome de reconstitución inmune: se ha reportado el síndrome de reconstitución inmune en pacientes tratados con terapia de combinación antirretroviral, incluyendo tipranavir. Durante la fase inicial del tratamiento de combinación antirretroviral, los pacientes cuyo sistema inmune responde pueden desarrollar una respuesta inflamatoria a infecciones oportunistas indolentes o residuales (como infección por Mycobacterium avium, citomegalovirus, neumonía por Pneumocystis carinii, neumonía, tuberculosis, o reactivación de herpes simple y herpes zoster), los cuales pueden necesitar de una evaluación y tratamiento posterior. Debe prevenirse a los adultos y pacientes pediátricos administrados con la solución oral de APTIVUS* de no ingerir vitamina E suplementaria ya que la solución oral de APTIVUS* contiene altas concentraciones de vitamina E (116 IU/ml), lo cual excede la ingesta diaria de referencia (adultos 30 IU, pacientes pediátricos aproximadamente 10 IU). Las altas dosis de vitamina E pueden agravar los defectos de coagulación en personas que son deficientes en vitamina K o que están recibiendo terapia con anticoagulantes. Advertencias sobre el uso concomitante con otros fármacos: tipranavir, coadministrado con dosis bajas de ritonavir, en la dosificación recomendada, es un inhibidor neto de la isoforma CYP3A del P450. El tipranavir, coadministrado con dosis bajas de ritonavir, puede por lo tanto incrementar las concentraciones plasmáticas de agentes que se metabolizan principalmente por CYP3A. Estos incrementos en las concentraciones plasmáticas de los agentes coadministrados podrían incrementar o prolongar su efecto terapéutico y los eventos adversos. Inhibidores de proteasa: el uso concomitante de tipranavir, coadministrado con dosis bajas de ritonavir, con los inhibidores de proteasa amprenavir, lopinavir o saquinavir (cada uno coadministrado con dosis bajas de ritonavir) en un régimen de doble refuerzo, resulta en disminuciones significativas en las concentraciones plasmáticas de estos inhibidores de proteasa. No se ha establecido el impacto clínico de estas observaciones, y hasta el momento no se puede recomendar ningún ajuste de la dosis. Los pacientes que reciben la combinación de tipranavir, amprenavir, o ambos coadministrados con dosis bajas de ritonavir, pueden tener un incremento en el riesgo de presentar elevaciones de las transaminasas hepáticas Grado 3/4. Actualmente, no se encuentra disponible ningún dato sobre las interacciones de APTIVUS*, coadministrado con dosis bajas de ritonavir, con inhibidores de proteasa diferentes a aquellos anteriormente mencionados. Inhibidores de HMG-CoA reductasa: los inhibidores de HMG-CoA reductasa, simvastatina y lovastatina son altamente dependientes del CYP3A4 para su metabolismo, por lo cual no se recomienda el uso concomitante de tipranavir, coadministrado con dosis bajas de ritonavir con estos medicamentos debido a un incremento en el riesgo de miopatía, incluyendo rabdomiólisis. También debe tenerse precaución y considerarse el uso de las mínimas dosis posibles de atorvastatina si tipranavir, coadministrado con dosis bajas de ritonavir, se utiliza junto con la atorvastatina, la cual es metabolizado en un menor grado por CYP3A4. Inhibidores de fosfodiesterasa (PDE5, por sus siglas en inglés): debe tenerse particular precaución cuando se prescriban inhibidores de fosfodiesterasa (PDE5) (por ej. sildenafil, vardenafil o tadalafil) en pacientes administrados con tipranavir, coadministrado con dosis bajas de ritonavir. Se espera que la coadministración de tipranavir y dosis bajas de ritonavir con inhibidores de PDE5 incremente substancialmente las concentraciones de PDE5 y pueda resultar en un aumento en los eventos adversos asociados con el inhibidor de PDE5 incluyendo hipotensión, alteraciones de la visión y priapismo. Anticonceptivos orales y estrógenos: debido a que los niveles de etinilestradiol se reducen, deben utilizarse medidas anticonceptivas alternas o adicionales cuando los anticonceptivos administrados por vía oral basados en estrógenos se coadministran con tipranavir, con dosis bajas de ritonavir. Las mujeres que utilizan estrógenos pueden tener un incremento en el riesgo de presentar erupción cutánea leve. Analgésicos narcóticos: se espera que la coadministración de tipranavir y dosis bajas de ritonavir con metadona disminuya las concentraciones de esta última. Por lo tanto en estos casos, debe monitorizarse a los pacientes para determinar si se presenta el síndrome de abstinencia opiácea. Por lo anterior, puede ser necesario incrementar la dosis de metadona. Se espera que el tipranavir, coadministrado con dosis bajas de ritonavir, disminuya las concentraciones de meperidina e incremente las concentraciones del metabolito normeperidina. El aumento en la dosificación y el uso a largo plazo de meperidina con tipranavir, coadministrado con dosis bajas de ritonavir, no se recomiendan debido a un incremento en las concentraciones del metabolito anteriormente mencionado, el cual posee una actividad analgésica y también actúa estimulando la actividad del sistema nervioso central (SNC) (por ej., convulsiones). Rifampicina: no se recomienda el uso concomitante de tipranavir y rifampicina. Se espera que la coadministración de los inhibidores de proteasa, incluyendo tipranavir, con rifampicina, disminuya substancialmente las concentraciones del inhibidor de proteasa y pueda resultar en niveles subóptimos de tipranavir, conduciendo a una pérdida de la respuesta virológica y una posible resistencia a este fármaco o a la clase de los inhibidores de la proteasa. Hierba de San Juan (Hypericum perforatum): se espera que la coadministración de los inhibidores de proteasa incluyendo tipranavir con la Hierba de San Juan disminuya substancialmente las concentraciones del inhibidor de la proteasa y pueda resultar en niveles subóptimos de tipranavir conduciendo con ello a una pérdida de la respuesta virológica y una posible resistencia al tipranavir o a la clase de inhibidores de la proteasa por lo que no se recomienda el uso concomitante del tipranavir y la Hierba de San Juan (Hypericum perforatum), o productos que la contengan. Efectos sobre la habilidad para conducir y operar máquinas: no existen estudios específicos acerca de la habilidad para conducir vehículos y operar maquinaria.
Restricciones de uso durante el embarazo y la lactancia: No existen estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas para el tratamiento de la infección por VIH-1. APTIVUS* puede utilizarse durante el embarazo solamente si el beneficio potencial justifica el riesgo potencial para el feto. De acuerdo a las recomendaciones para las madres infectadas con VIH, no deberán alimentar del seno materno a sus hijos con el objetivo de evitar el riesgo de transmisión postnatal de VIH; las madres deben interrumpir la lactancia si están bajo tratamiento con APTIVUS*.
Reacciones secundarias y adversas: Adultos: se han realizado estudios clínicos con el tipranavir, coadministrado con dosis bajas de ritonavir, en un total de 1.854 adultos VIH-positivos como terapia de combinación. De estos pacientes, 1.397 recibieron la dosis de 500 mg/200 mg dos veces al día, 761 adultos, incluyendo 385 pacientes de los estudios RESIST-1 y de los estudios pivote fase III del RESIST-2 que han sido tratados por lo menos durante 24 semanas. En los estudios RESIST-1 y RESIST-2, en el brazo de tipranavir/ritonavir, los eventos adversos más frecuentes fueron: diarrea, náusea, fatiga, cefalea y vómito. Los eventos adversos que condujeron a la descontinuación del tratamiento se reportaron en el 7,8% de los pacientes dosificados con tipranavir y en el 4,9% de los pacientes en el brazo de comparación. Las reacciones adversas más frecuentes de cualquier intensidad (grados 1-4) reportadas en el brazo del tipranavir/ritonavir en los estudios clínicos Fase III (n=746) se listan a continuación por la clase de órgano/sistema y la frecuencia de acuerdo a las siguientes categorías: > 1/10, > 1/100- < 1/10, > 1/1.000- < 1/100, < 1/1.000. Metabolismo y alteraciones de la nutrición: > 1/100- < 1/10: hipertrigliceridemia, hiperlipidemia y anorexia. Alteraciones del sistema nervioso: > 1/100- < 1/10: cefalea. Alteraciones gastrointestinales: > 1/10: diarrea y náusea > 1/100- < 1/10: vómito, flatulencia, distensión abdominal, dolor abdominal, evacuaciones sueltas y dispepsia. Alteraciones la piel y tejido subcutáneo: > 1/100- < 1/10: erupción cutánea y prurito. Alteraciones generales: > 1/100- < 1/10: fatiga. Se clasifican a continuación por órgano/sistema, las reacciones adversas de intensidad moderada a severa que se presentaron en menos del 1% ( < 1/100) de los pacientes adultos en todos los estudios Fase II y III administrados con la dosis de 500 mg/200 mg de tipranavir/ritonavir (n=1397). Infecciones e infestaciones: bronquitis aguda, infección, infección en el tracto respiratorio superior e infección en el tracto urinario. Alteraciones hemáticas y sistema linfático: anemia, neutropenia y trombocitopenia. Alteraciones en el sistema inmune: hipersensibilidad. Alteraciones en el metabolismo y la nutrición: caquexia, disminución del apetito, deshidratación, diabetes mellitus, debilidad facial, hiperamilacemia, hipercolesterolemia, hiperglicemia, aumento del apetito y lipomatosis. Alteraciones psiquiátricas: agitación, delirio, desorientación, alucinación, insomnio, pérdida de la libido, trastornos en el sueño e ideas de suicidio. Alteraciones del sistema nervioso: alteración en la atención, mareo, disgeusia, parálisis facial, migraña, neuropatía periférica y somnolencia. Alteraciones oculares: conjuntivitis y prurito ocular. Alteraciones vasculares: hipertensión, hipotensión y fenómeno de Raynaud. Alteraciones respiratorias, torácicas y mediastinales: broncoespasmo, disnea, hipo, rinorrea, irritación de garganta y estrechamiento de garganta. Alteraciones gastrointestinales: dolor abdominal superior, estomatitis aftosa, irritación gástrica, enfermedad de reflujo gastroesofágico, esofagitis, pancreatitis y estomatitis. Alteraciones hepatobiliares: hepatitis, insuficiencia hepática (incluyendo consecuencias fatales), alteraciones de la vesícula biliar, esteatosis hepática, hepatomegalia e hiperbilirrubinemia. Alteraciones en la piel y del tejido subcutáneo: alopecia, exantema, lipoatrofia, lipodistrofia adquirida, lipohipertrofia, sudoración nocturna, prurigo y urticaria. Alteraciones del sistema musculoesquelético y del tejido conectivo: artralgia, artropatía, atrofia muscular, calambres musculares, espasmos musculares, mialgia y osteoporosis. Alteraciones renales y urinarias: cromaturia, insuficiencia renal e insuficiencia renal aguda. Alteraciones en el sistema reproductor y en los senos: disfunción eréctil. Alteraciones congénitas, familiares y genéticas: hiperlipidemia mixta y distrofia muscular. Alteraciones generales: astenia, síndrome de fatiga crónica, sensación anormal, inflamación localizada, enfermedad semejante a la influenza, reacción en el sitio de inyección, malasia, edema periférico, dolor, pirexia y rigidez. Pruebas clínicas: aumento de la creatinina en sangre, aumento de las enzimas hepáticas, pruebas de funcionamiento hepático anormales, aumento de lipasa y disminución de peso (véase, Alteraciones en los resultados de pruebas de laboratorio). Complicaciones por lesiones, procedimiento y envenenamiento: dolor post-procedimiento. Pacientes pediátricos: no se ha establecido completamente la seguridad y eficacia del tipranavir en esta población. El tipranavir, coadministrado con dosis bajas de ritonavir, está siendo estudiado en 100 niños y adolescentes infectados con VIH con edades que comprenden de 2 a 18 años. Un análisis inicial de 4 semanas en 37 pacientes muestra un perfil de eventos adversos semejante a los observados en pacientes adultos. No se encuentran disponibles datos en niños menores de 2 años de edad.
Interacciones medicamentosas y de otro género: El tipranavir es un inductor del citocromo P450 CYP3A. Sin embargo, cuando se coadministra con el ritonavir a la dosis recomendada, existe una inhibición neta del P450 CYP3A. La coadministración del tipranavir con dosis bajas de agentes que se metabolizan principalmente por el CYP3A puede resultar en un cambio en las concentraciones plasmáticas de tipranavir u otros agentes, lo cual podría alterar sus efectos terapéuticos y los eventos adversos. Los agentes que están contraindicados específicamente debido a la magnitud esperada de la interacción y el potencial de los eventos adversos serios se listan en la sección de Contraindicaciones. Tipranavir es metabolizado por el CYP3A. La coadministración de tipranavir y los agentes inductores del CYP3A puede disminuir las concentraciones de tipranavir y por ende, reducir su efecto terapéutico. Inhibidores nucleósidos de la transcriptasa reversa: debido a que no existe un impacto significativo del nucleósido y de los análogos del nucleótido en el sistema de la enzima P450, no se requiere un ajuste en la dosis de APTIVUS* cuando se coadministra con estos agentes. Zidovudina (ZDV): no se recomienda un ajuste en la dosis de zidovudina debido a que el tipranavir, coadministrado con dosis bajas de ritonavir, disminuye aproximadamente en un 35% el área bajo la curva (ABC) de la ZDV. No existe un impacto sobre los niveles de ZDV glucuronizado, por lo tanto no se recomienda un ajuste de la dosis de zidovudina. Didanosina: tipranavir, coadministrado con dosis bajas de ritonavir, provoca una reducción en el ABC de la didanosina. La dosificación de la didanosina con recubrimiento entérico y tipranavir, coadministrado con dosis bajas de ritonavir, debe administrarse por separado al menos con 2 horas de diferencia. De preferencia la didanosina debe administrarse justo antes de la comida principal. Estavudina: debido a que el tipranavir, coadministrado con dosis bajas de ritonavir, no provoca un cambio significativo en el ABC de la estavudina, no se recomienda un ajuste de la dosis de estavudina. Lamivudina: no se recomienda un ajuste de la dosis de lamivudina, debido a que tipranavir, coadministrado con dosis bajas de ritonavir, no provoca un cambio significativo en el ABC de lamivudina. Abacavir: tipranavir, coadministrado con dosis bajas de ritonavir, disminuye aproximadamente en un 40% el ABC del abacavir. No se han establecido las dosis apropiadas para la combinación de tipranavir, coadministrado con dosis bajas de ritonavir, administrado conjuntamente con abacavir. Inhibidores nucleótidos de la transcriptasa inversa: tenofovir: tomando en consideración que el tipranavir, coadministrado con dosis bajas de ritonavir, no provocó un cambio significativo en las concentraciones en plasma de tenofovir, no se recomienda un ajuste de la dosis de tenofovir cuando se administra conjuntamente con tipranavir/ritonavir. Inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa inversa: nevirapina: debido a que se ha observado que tipranavir, coadministrado con dosis bajas de ritonavir, disminuye el ABC y la concentración mínima (Cmín) de nevirapina aproximadamente en un 10%. La nevirapina disminuye el ABC del tipranavir en un 15% y disminuye la Cmín a menos del 5%, se considera que no son necesarios ajustes de la dosis; sin embargo, debe tenerse precaución cuando se combina la nevirapina con el tipranavir coadministrado con dosis bajas de ritonavir. Efavirenz: tipranavir, coadministrado con dosis bajas de ritonavir, no tiene un impacto significativo sobre el ABC y la Cmín de efavirenz. Cuando se coadministró el efavirenz con una dosis de 750 mg/200 mg de tipranavir/ritonavir se redujo la Cmín de tipranavir en un 36%; con una dosis de 500 mg/100 mg la reducción fue de 77%, por lo anterior no se recomienda combinar el efavirenz con el tipranavir coadministrado con dosis de ritonavir menores a 200 mg. Inhibidores de la proteasa: amprenavir: en un estudio clínico de terapia combinada con un inhibidor de la proteasa de doble refuerzo en tratamiento múltiple realizado en adultos VIH positivos, t
ipranavir, coadministrado con dosis bajas de ritonavir, provocó una reducción del 55% en la Cmín de amprenavir, coadministrado con dosis bajas de ritonavir. No se han establecido las dosis apropiadas para la combinación de tipranavir, coadministrado con dosis bajas de ritonavir, con amprenavir. Si el amprenavir no se administra con dosis bajas de ritonavir, se espera que la combinación con tipranavir/ritonavir en dosis bajas provoque un incremento neto en las concentraciones de amprenavir en comparación con su administración sin tipranavir/ritonavir. Lopinavir: en un estudio clínico de terapia combinada con un inhibidor de la proteasa de doble refuerzo en tratamientos múltiples realizados en adultos VIH positivos, el tipranavir, coadministrado con dosis bajas de ritonavir, provocó una reducción del 70% en la Cmín de lopinavir, coadministrado con dosis bajas de ritonavir. No se han establecido las dosis apropiadas para la combinación de tipranavir, coadministrado con dosis bajas de ritonavir, con lopinavir. Saquinavir: en un estudio clínico de terapia combinada con un inhibidor de la proteasa de doble refuerzo en tratamientos múltiples llevados a cabo en adultos VIH positivos, el tipranavir, coadministrado con dosis bajas de ritonavir, provocó una reducción del 78% en la Cmín de saquinavir, coadministrado con dosis bajas de ritonavir. No se han establecido las dosis apropiadas para la combinación de tipranavir, coadministrado con dosis bajas de ritonavir, con saquinavir. Si el saquinavir no se administra con dosis bajas de ritonavir, se espera que la combinación con el tipranavir/ritonavir en dosis bajas provoque un incremento neto en las concentraciones de saquinavir en comparación con la administración de tipranavir/ritonavir. Actualmente, no se encuentra disponible ningún dato sobre las interacciones de tipranavir, coadministrado con dosis bajas de ritonavir, dosificado concomitantemente con inhibidores de proteasa diferentes a aquellos anteriormente mencionados. Antifúngicos: fluconazol: tipranavir, coadministrado con dosis bajas de ritonavir, no afecta substancialmente la farmacocinética en estado estable del fluconazol. El fluconazol incrementa el ABC y la Cmín de tipranavir en un 56% y en 104%, respectivamente, cuando se comparó con los antecedentes. No se recomiendan un ajuste en la dosis. Tampoco se recomiendan la administración de dosis de fluconazol > 200 mg/día. Ketoconazol: con base a las consideraciones teóricas del tipranavir coadministrado con dosis bajas de ritonavir, se espera que aumenten las concentraciones de ketoconazol. El ketoconazol debe utilizarse con precaución (no se recomienda la administración de dosis de ketoconazol > 200 mg/día). Itraconazol: el itraconazol debe utilizarse con precaución (no se recomienda la administración de dosis de itraconazol > 200 mg/día) debido a que con base en las consideraciones teóricas del tipranavir coadministrado con dosis bajas de ritonavir, se espera que aumenten las concentraciones de itraconazol. Inhibidores de HMG CoA reductasa: atorvastatina: tipranavir, coadministrado con dosis bajas de ritonavir, incrementa las concentraciones plasmáticas de atorvastatina aproximadamente entre 8-10 veces y reduce las ABCs de los metabolitos hidroxilo en aproximadamente un 85%. La atorvastatina no modifica significativamente el ABC, la Cmáx o la Cmín de tipranavir. Se recomienda iniciar el tratamiento con la dosis mínima posible de atorvastatina junto con un monitoreo cuidadoso o considerar otros inhibidores de HMG-CoA reductasa como pravastatina, fluvastatina o rosuvastatina. Inductores de la isoenzima CYP: rifabutina: la concentración de rifabutina en el plasma se incrementa hasta tres veces por la coadministración de tipranavir y ritonavir en dosis bajas y hasta 20 veces, el metabolito activo 25-O-desacetil-rifabutina. La rifabutina incrementa en un 16 % la Cmín de tipranavir. Se recomiendan una reducción en la dosis de rifabutina al menos de un 75% de los 300 mg/día, usualmente utilizados (es decir, 150 mg en días alternos, o tres veces a la semana). Puede ser necesaria una reducción adicional de la dosis anteriormente mencionada. Inhibidores de la isoenzima CYP: claritromicina: tipranavir, coadministrado con dosis bajas de ritonavir, incrementa el ABC y la Cmín de la claritromicina en un 19% y 68%, respectivamente, y disminuye el ABC del metabolito activo 18-hidroxi alrededor de un 95%. Estos cambios no se consideran clínicamente importantes. La claritromicina aumenta la Cmín del tipranavir en más del 100%. Este importante incremento en la Cmín puede ser clínicamente relevante. Los pacientes que utilizan la claritromicina en dosis mayores a 500 mg dos veces al día deben ser cuidadosamente monitorizados para vigilar si se presenta cualquier signo de toxicidad. En el caso de los pacientes con insuficiencia renal deben considerarse los siguientes ajustes en la dosis: para los pacientes con una depuración de creatinina (CLCR, por sus siglas en inglés) de 30 a 60 ml/min la dosis de claritromicina debe reducirse en un 50%. Para los pacientes con depuración de creatinina (CLCR, por sus siglas en inglés) < 30 ml/min la dosis de claritromicina debe reducirse en un 75%. No son necesarios los ajustes de dosis para los pacientes con función renal normal. Anticonceptivos orales/estrógenos: tipranavir, coadministrado con dosis bajas de ritonavir, disminuye el ABC y la Cmáx del etinilestradiol en un 50%, pero no altera significativamente el comportamiento farmacocinético de la noretindrona. Deben utilizarse medidas anticonceptivas alternas o adicionales cuando los anticonceptivos orales basados en estrógenos se coadministran con el tipranavir y dosis bajas de ritonavir. Debe hacerse notar que otros compuestos que son substratos de CYP3A pueden incrementar las concentraciones en plasma cuando se coadministran con tipranavir y dosis bajas de ritonavir. Otros agentes: teofilina: se espera que tipranavir, coadministrado con dosis bajas de ritonavir disminuya las concentraciones de teofilina. Puede requerirse un incremento en la dosis de teofilina y debe considerarse el monitoreo terapéutico. Desipramina: se recomienda la reducción de la dosis y el monitoreo de la concentración de desipramina, debido a que se espera que tipranavir, coadministrado con dosis bajas de ritonavir, incremente las concentraciones de desipramina. Loperamida: un estudio de interacción farmacodinámica en voluntarios sanos demostró que la administración de loperamida y tipranavir, coadministrado con dosis bajas de ritonavir, no provoca cambios clínicamente relevantes en la respuesta respiratoria al dióxido de carbono. El análisis farmacocinético mostró que el ABC y la Cmáx de loperamida se redujeron un 51% y 61%, respectivamente, y la Cmín de tipranavir un 26%. Se desconoce la importancia clínica de estos hallazgos.
Alteraciones en los resultados de pruebas de laboratorio: Las frecuencias de las alteraciones en los resultados de las pruebas de laboratorio clínico (Grado 3 o 4) reportadas por lo menos en 2% de los pacientes fueron: AST incrementada (4,0%), ALT incrementada (5,9%), amilasa incrementada (4,5%), triglicéridos aumentados (20,8%) y disminución en los conteos de células blancas (3,6%).
Precauciones en relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad: Se han realizado estudios de toxicología en animales con tipranavir solo (varias especies) y coadministrado con ritonavir (3,75:1 relación peso/peso) en ratas y perros. Los estudios con la coadministración de tipranavir y ritonavir no revelaron efectos toxicológicos adicionales cuando se compararon con aquellos observados en los estudios toxicológicos de tipranavir solo. Los efectos predominantes de la administración repetida de tipranavir en todas las especies analizadas toxicológicamente fueron sobre el tracto gastrointestinal y el hígado. Se observaron eventos gastrointestinales como vómito, disminución en la consistencia de las heces y diarrea en todas las especies analizadas. No se observaron cambios gastrointestinales microscópicos evidentes en los animales. Debido a que estos efectos gastrointestinales se mitigaron al suspender el tratamiento, se considera que los eventos adversos clínicos gastrointestinales son manejables sin efectos potenciales a largo plazo. La hipertrofia del hígado, observada en todas las especies analizadas, se debe a la inducción de la enzima hepática provocada por el tipranavir, y es reversible con la finalización del tratamiento. Los cambios adicionales incluyeron: hipertrofia de la tiroides en roedores, sangrado en ratas a dosis altas (específico de los roedores), y patología testicular en ratas y perros. Los cambios de la tiroides en roedores, debidos a la diferencia en la ruta de eliminación entre el roedor y los humanos, se consideran de importancia limitada en estos últimos. El sangrado observado en las ratas se asoció con un tiempo de protrombina prolongado (TP) y un tiempo parcial de tromboplastina activado (TPT). Sin embargo, permanece incierta la importancia clínica ya que no se ha observado el TP prolongado relacionado con tipranavir en los estudios clínicos. Los cambios testiculares en perros, observados en exposiciones aproximadamente equivalentes a la humana, fueron leves a moderados con relación a la severidad, no se observaron en todos los animales, y fueron parcialmente reversibles después de un período de recuperación. Los datos limitados de exposición en ratas indican que los niveles máximos en plasma donde se observó la toxicidad testicular fueron de 1 a 3 veces más que la exposición en humanos. En ambas especies, estos efectos se observaron en los niveles de las dosis analizadas más altas de tipranavir, y en ratas se acompañó por la evidencia de una toxicidad severa. La aparición de estos efectos en los niveles de las dosis más altas, el estrés concurrente observado en el estudio con ratas, la reversibilidad parcial observada en los perros, la falta de una clara relación con la administración de tipranavir y la ausencia de efecto sobre la fertilidad en el estudio de fertilidad en ratas sugieren un efecto secundario de estrés más que un efecto tóxico directo. No se observaron eventos adversos en el apareamiento o en la fertilidad en un estudio realizado en ratas con tipranavir a niveles de exposición sistémica (ABC) equivalentes a la exposición en humanos con la dosis clínica en humano adulto. El tipranavir no produjo efectos teratogénicos a las dosis maternas que producen niveles de exposición sistémica del fármaco aproximadamente equivalentes a 0,8 veces (ratas) o 0,1 veces (conejos) a la dosis clínica utilizada en humano adulto (tipranavir/ritonavir 500 mg/200 mg administrados dos veces al día). No se observó embriotoxicidad en ratas hasta las exposiciones de tipranavir equivalentes a la dosis clínica en humanos. Se observó toxicidad fetal en ratas (disminución de la osificación de la vértebra esternal y en los pesos corporales) cuando se expusieron a aproximadamente 0,8 veces la exposición en humanos. No se observó toxicidad fetal en ratas y conejos en los niveles de exposición de tipranavir de aproximadamente 0,2 y 0,1 veces la exposición en humanos. En los estudios de desarrollo pre y post-natal con tipranavir en ratas, no se observaron efectos adversos en la exposición de 0.2 veces la exposición en humanos, pero se observó la inhibición en el crecimiento de las crías a las dosis maternalmente tóxicas cercanas a 0.8 veces la exposición humana. Los bioensayos de la carcinogenicidad a largo plazo en animales se encuentran actualmente en proceso. Sin embargo, el tipranavir no mostró evidencia de toxicidad genética en una batería de cinco pruebas in vitro y en pruebas in vivo que evaluaron la mutagenicidad y la clastogenicidad.
Dosis y vía de administración: Adultos: la dosis recomendada de APTIVUS* es 500 mg (5 ml de solución oral), coadministrada con 200 mg de ritonavir (ritonavir en dosis bajas), dos veces al día. Pacientes pediátricos: la dosis recomendada de APTIVUS* para niños mayores de seis años de edad con un peso de entre 14 y 40 kg que proporcionará niveles en plasma comparables con la dosis de 500 mg/200 mg en adultos es 290 mg/m2, coadministrado con una dosis de 115 mg/m2 de ritonavir (ritonavir en dosis bajas), dos veces al día. La seguridad y la eficacia de APTIVUS* en esta población aún no han sido completamente establecidas. Para los niños mayores de 40 kg se recomienda la dosificación de adultos, utilizando cápsulas (refiérase a la información para prescribir de APTIVUS* Cápsulas) o la solución oral.


Generalidades: APTIVUS* debe administrarse con dosis bajas de ritonavir para asegurar su efecto terapéutico. Debe instruirse a los pacientes sobre la forma correcta de dosificación de APTIVUS*. Refiérase también a la información para prescribir de ritonavir con el objeto de revisar las contraindicaciones, precauciones, reacciones adversas e interacciones potenciales del medicamento. APTIVUS* Solución oral, coadministrado con dosis baja de ritonavir, debe administrarse siempre junto con los alimentos, y es intercambiable con las cápsulas sobre una base de un miligramo a miligramo. (Refiérase a la información para prescribir de APTIVUS* Cápsulas). APTIVUS*, coadministrado con dosis bajas de ritonavir, debe utilizarse con precaución en pacientes con insuficiencia hepática moderada (Escala de Child-Pugh Clase B). Terapia concomitante: APTIVUS*, coadministrado con dosis bajas de ritonavir, deberá administrarse por lo menos con dos agentes antirretrovirales adicionales. Debe consultarse la información para prescribir de los agentes antirretrovirales utilizados.
Manifestaciones y manejo de la sobredosificación o ingesta accidental: No existe un antídoto conocido para la sobredosis con tipranavir. El tratamiento de una sobredosis deberá consistir en medidas generales de soporte.
Presentación(es): Caja con frasco con 95 ml y jeringa dosificadora de 5 ml.
Recomendaciones sobre almacenamiento: Consérvese a temperatura ambiente a no más de 25°C. Consérvese el frasco bien tapado.
Leyendas de protección: Literatura exclusiva para médicos. Su venta requiere receta médica. No se deje al alcance de los niños. No se use en el embarazo ni en la lactancia.
Nombre y domicilio del laboratorio: Hecho en Estados Unidos de América por: Roxana Laboratorios Inc., 1809 Wilson Road Columbus, Ohio 43228. Distribuido por: Boehringer Ingelheim Promeco S.A. de C.V., Maíz No. 49, Barrio Xaltocán. 16090 México, D.F. * Marca registrada.
Número de registro del medicamento: SSA 231M2005 SSA.
Clave de IPPA: FEAR 05330020500089/R2005

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