ARETAEUS^®

ZYDUS

Denominación genérica: Quetiapina.
Forma farmacéutica y formulación: Cada Tableta contiene: Fumarato de Quetiapina equivalente a 25 mg de Quetiapina. Excipiente cbp. Una tableta. Fumarato de quetiapina equivalente a 100 mg de quetiapina. Excipiente cbp una tableta.
Indicaciones terapéuticas: Para el tratamiento de: Esquizofrenia. Prevención de recaídas en pacientes esquizofrénicos estables. Trastorno bipolar, incluyendo: Episodios de manía asociados con trastornobipolar. Episodios depresivos asociados con trastorno bipolar. Terapia de mantenimiento de trastorno bipolar I y II (episodios maníacos, depresivos o ambos) en combinación con estabilizadores del estado de ánimo (litio o valproato).
Farmacocinética y farmacodinamia: Propiedades farmacocinéticas: ARETAEUS^® se absorbe bien y tiene un amplio metabolismo después de la administración oral. La biodisponibilidad de ARETAEUS^® no se afecta considerablemente con la administración de alimentos. ARETAEUS^® se une a proteínas plasmáticas aproximadamente en un 83%. Las concentraciones molares máximas en estado estable del metabolito activo norquetiapina son 35% de las observadas en quetiapina. La vida media de eliminación para quetiapina y norquetiapina es de aproximadamente 7 y 12 horas, respectivamente. La farmacocinética de quetiapina y norquetiapina es lineal en el rango de dosis aprobado. La farmacocinética de ARETAEUS^® es lineal y no difiere entre hombres y mujeres. La depuración media de ARETAEUS^® en personas de edad avanzada es aproximadamente un 30% a 50% menor que la registrada en adultos de 18 a 65 años. No existen diferencias clínicamente relevantes observadas en la depuración oral aparente (CL/F) y la exposición de ARETAEUS^® entre pacientes con esquizofrenia y trastorno bipolar. La depuración plasmática media de ARETAEUS^® disminuyó en aproximadamente un 25% en sujetos con insuficiencia renal severa (depuración de creatinina inferior a 30 mL/min/1.73 m²), pero los valores de depuración individuales se encuentran dentro de los límites normales. El promedio de dosis molar excretada en la orina de la fracción libre de quetiapina y de norquetiapina, metabolito activo en plasma humano, es menor de 5%. Metabolismo: ARETAEUS^® es metabolizada ampliamente por el hígado, ya que después de la administración de ARETAEUS^® marcada radioactivamente, el compuesto original representa menos del 5% del medicamento intacto, detectado en la orina y las heces. Alrededor del 73% de la radioactividad se excreta en la orina y el 21% en las heces. La depuración plasmática promedio de ARETAEUS^® está reducida en aproximadamente el 25% en sujetos con insuficiencia hepática (cirrosis alcohólica estable). Debido a que ARETAEUS^® es metabolizada extensamente por el hígado, se esperan niveles más altos en la población con insuficiencia hepática y un ajuste en la dosificación puede ser requerida en estos pacientes (véase Dosis y vía de administración). Las investigaciones in vitro establecieron que la CYP3A4 es la principal enzima del citocromo P450 que interviene en el metabolismo de ARETAEUS^®. La norquetiapina es formada y eliminada principalmente vía CYP3A4. Se determinó in vitro que ARETAEUS^® y varios de sus metabolitos (incluyendo norquetiapina) son inhibidores débiles de las actividades de las enzimas 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 y 3A4 del citocromo P450 humano, pero únicamente a concentraciones de por lo menos 5 a 50 veces más elevadas a las observadas en el rango de dosis efectivo de 300 a 800 mg al día en seres humanos. Sobre la base de estos resultados in vitro, es poco probable que la administración concomitante de ARETAEUS^® con otros medicamentos produzca una inhibición clínicamente significativa del metabolismo del otro medicamento por las enzimas del citocromo P450. Alimentos ligeros no tuvieron efectos significativos sobre la Cmáx o ABC de ARETAEUS^®. Propiedades farmacodinámicas: Mecanismo de acción: ARETAEUS^® es un antipsicótico atípico. Quetiapina y la norquetiapina, metabolito activo en plasma humano, interactúan con una gran variedad de receptores de neurotransmisores. Quetiapina y norquetiapina muestran gran afinidad por los receptores cerebrales de serotonina (5HT2) y dopamina (receptores D1 y D2). Se cree precisamente que esta combinación del antagonismo de los receptores con una mayor selectividad por los receptores de 5HT2 con respecto a los receptores D2, es la que contribuye a las propiedades antipsicóticas y a la baja incidencia de Efectos Secundarios Extrapiramidales (SEP) de ARETAEUS^®. Adicionalmente, la norquetiapina tiene gran afinidad por el transportador de norepinefrina (TNE). Quetiapina y norquetiapina también muestran una gran afinidad por los receptores histaminérgicos y adrenérgicos a1, con una menor afinidad por los receptores adrenérgicos a 2, y por los receptores de serotonina 5HT1. ARETAEUS^® no tiene afinidad apreciable por los receptores muscarínicos colinérgicos o los receptores de benzodiacepinas. Efectos farmacodinámicos: ARETAEUS^® es activa en las pruebas de actividad antipsicótica, por ejemplo, la prueba de evitación condicionada. También revierte la acción de los agonistas de dopamina, tanto a nivel del comportamiento como a nivel electrofisiológico y eleva las concentraciones de metabolitos de dopamina, un indicador neuroquímico del bloqueo de los receptores D2. En pruebas preclínicas que permiten pronosticar la aparición de SEP, ARETAEUS^® se comporta de manera diferente de los antipsicóticos convencionales y presenta un perfil atípico. ARETAEUS^® no produce hipersensibilidad de los receptores D2 de dopamina después de la administración crónica. ARETAEUS^® sólo produce una ligera catalepsia cuando se administran dosis eficaces para bloquear los receptores D2. ARETAEUS^® es selectiva hacia el sistema límbico. Después de la administración crónica, bloquea la despolarización de las neuronas mesolímbicas A10, más no la de las neuronas nigroestriatales A9 que contienen dopamina. Después de la administración aguda y crónica, ARETAEUS^® muestra una mínima capacidad distónica en monos cebus sensibilizados con haloperidol o nunca antes tratados con medicamentos. Los resultados de estas pruebas permiten pronosticar que ARETAEUS^® causará efectos secundarios extrapiramidales mínimos; por otra parte, se ha planteado la hipótesis de que los medicamentos con pocos efectos secundarios extrapiramidales podrían ocasionar menos discinesia tardía. Eficacia clínica: Estudios clínicos demostraron que ARETAEUS^® es eficaz cuando se administra dos veces al día, aunque la vida media farmacocinética de ARETAEUS^® es de aproximadamente siete horas. Esto fue confirmado por los resultados de un estudio basado en la tomografía con emisión de positrones (PET), en el cual se determinó que con ARETAEUS^®, la ocupación de los receptores 5-HT2 y D2 se mantiene durante un periodo de hasta 12 horas. No se ha evaluado la seguridad ni la eficacia de dosis superiores a 800 mg/día. A diferencia de muchos otros antipsicóticos, ARETAEUS^® no produce aumentos sostenidos de prolactina, lo que se considera también una característica de los medicamentos atípicos. En un estudio clínico en el que se administraron dosis fijas múltiples, no se detectaron diferencias en los niveles de prolactina al final del estudio dentro de los límites de dosis recomendadas de ARETAEUS^® ni con placebo. Esquizofrenia: En estudios clínicos, se ha demostrado que ARETAEUS^® es eficaz en el tratamiento de los síntomas tanto positivos como negativos de esquizofrenia. En estudios clínicos comparativos, se ha demostrado que ARETAEUS^® es tan eficaz como algunos antipsicóticos convencionales; por ejemplo, clorpromacina y haloperidol. Manía bipolar: En estudios clínicos, ARETAEUS^® ha demostrado ser eficaz como monoterapia o terapia auxiliar en la disminución de los síntomas maniacos en pacientes con manía bipolar. La mediana de la dosis de ARETAEUS^® tomando en cuenta el promedio de la semana anterior en pacientes respondedores, fue aproximadamente de 600 mg/día y aproximadamente el 85% de ellos estuvo en el rango de dosis de 400 a 800 mg/día. Depresión bipolar: Cuatro estudios clínicos que incluyeron pacientes bipolar I, bipolar II, así como pacientes con y sin curso de ciclos rápidos demostraron que ARETAEUS^® es eficaz en pacientes con depresión bipolar a dosis de 300 y 600 mg/día; sin embargo, no se observó beneficio adicional con la dosis de 600 mg durante tratamiento a corto plazo. En los cuatro estudios, ARETAEUS^® fue superior al placebo en la reducción de la puntuación total de MADRS (Escala de Evaluación de la Depresión de Montgomery-Asberg). El efecto antidepresivo de QUETIAPINA fue significativo al día 8 (semana 1) y se mantuvo hasta el final de los estudios (semana 8). El tratamiento con ARETAEUS^® en dosis de 300 o 600 mg antes de dormir, redujo los síntomas depresivos y de ansiedad en pacientes con depresión bipolar. Se tuvieron menos episodios de tratamiento emergente de manía con ARETAEUS^® en comparación con placebo. En 3 de los 4 estudios, para los grupos de dosis de 300 mg y 600 mg, se observaron mejorías estadísticamente significativas respecto al placebo en las reducciones de intento de suicidio, medidas con base al punto 10 de MADRS y en 2 de 3 estudios para el grupo de dosis de 300 mg, en general, de la calidad de vida y satisfacción de diversas áreas de funcionamiento valoradas por el Q-LES-Q(SF) (cuestionario sobre la calidad de vida placentera y satisfacción). El mantenimiento del efecto antidepresivo fue determinado en dos estudios clínicos de depresión bipolar. Estos estudios incluyeron una fase aguda de 8 semanas controlada con placebo, seguida de una fase de seguimiento controlada con placebo de al menos 26 semanas y de hasta 52 semanas de duración. Se requirió que los pacientes estuvieran estables al final de la fase aguda para poder ser aleatorizados a la fase de seguimiento. En ambos estudios, ARETAEUS^® fue superior con relación al placebo en el aumento del tiempo para la recurrencia de cualquier evento del estado de ánimo (manía, depresión o ambos) y el riesgo de tener una disminución en los estudios fue del 49%. El riesgo de un evento del estado de ánimo con ARETAEUS^® contra placebo se redujo a 41% para la dosis de 300 mg y 55% para la dosis de 600 mg. Mantenimiento bipolar: La eficacia de ARETAEUS^® en el tratamiento de mantenimiento del trastorno bipolar fue determinada en dos estudios controlados con placebo con 1326 pacientes quienes cumplieron el criterio DSM-IV para trastorno bipolar I. Los estudios incluyeron pacientes que habían tenido episodios recientes de estado de ánimo de manía, depresión o ambos, con y sin características psicóticas. En la fase abierta, los pacientes requirieron ser estabilizados por al menos 12 semanas antes de la aleatorización, con ARETAEUS^® en combinación con un estabilizador del estado de ánimo (litio o valproato). En la etapa de aleatorización, los pacientes podían continuar ya sea con tratamiento con ARETAEUS^® (dosis diarias de 400 a 800 mg dos veces al día) en combinación con un estabilizador del estado de ánimo (litio o valproato) o con placebo en combinación con el estabilizador del estado de ánimo (litio o valproato) por hasta 104 semanas. En ambos estudios, ARETAEUS^® fue superior al placebo con respecto al aumento del tiempo para la recurrencia de cualquier evento del estado anímico (manía, depresión o ambos), al primer punto de corte. El riesgo de disminución del tiempo fue de 67 y 74% para manía y depresión, respectivamente.
Contraindicaciones: ARETAEUS^® está contraindicado en pacientes hipersensibles a cualquiera de los componentes de la fórmula, en el embarazo, la lactancia y en menores de 16 años.
Precauciones generales: Neutropenia: Se ha reportado neutropenia severa ( < 0.5 x 10⁹/L) con el uso de ARETAEUS^® en estudios clínicos. En la mayoría de los casos se ha presentado en los dos primeros meses de iniciada la terapia con ARETAEUS^®. No se ha relacionado con una dosis aparente. Posibles factores de riesgo para neutropenia incluyen conteo de células blancas y antecedentes de uso del fármaco que inducen a neutropenia. ARETAEUS^® debe ser descontinuada en pacientes con una cuenta de neutrofilos < 1.0 X 10⁹/L. Signos y síntomas de infección deben ser observados en estos pacientes y se debe dar seguimiento a la cuenta de neutrofilos (hasta que exceda de 1.5 X 10⁹/L) (véase Reacciones secundarias y adversas). Aumento de la glucosa sanguínea e hiperglucemia: En estudios clínicos con ARETAEUS^® se han observado aumentos de la glucosa sanguínea e hiperglucemia así como reportes ocasionales de diabetes. Aunque no se ha establecido una relación causal se debe aconsejar un monitoreo clínico adecuado a los pacientes que estén en riesgo de desarrollar diabetes. En caso similar, pacientes diagnosticados con diabetes deben ser monitoreados por posibles exacerbaciones (véase Reacciones secundarias y adversas). Enfermedades concomitantes: ARETAEUS^® debe administrarse con precaución a pacientes con enfermedades cardiovasculares o enfermedades vasculares cerebrales conocidas u otros estados que predisponen a la hipotensión. ARETAEUS^® puede causar hipotensión ortostática, sobre todo durante el periodo inicial de ajuste de la dosis. Crisis epilépticas: En estudios clínicos controlados no se encontró una diferencia en la incidencia de crisis epilépticas entre ARETAEUS^® y placebo. Al igual que con otros antipsicóticos, se recomienda tener precaución al tratar a pacientes con antecedentes epilépticos (véase Reacciones secundarias y adversas). Síntomas extrapiramidales (SEP) y discinesia tardía: En estudios clínicos controlados con placebo para esquizofrenia y trastorno bipolar la incidencia de síntomas extrapiramidales no fue diferente de aquella registrada con placebo, dentro de la gama de dosis terapéuticas recomendadas. Esto permite pronosticar que ARETAEUS^® tendrá un menor potencial para producir discinesia tardía que los antipsicóticos convencionales en pacientes con esquizofrenia y trastorno bipolar. En estudios clínicos de corto plazo controlados con placebo para depresión bipolar, la incidencia de SEP fue mayor en pacientes tratados con ARETAEUS^® que con placebo (véase Reacciones secundarias y adversas). Si aparecen signos y síntomas de discinesia tardía, debe considerarse la posibilidad de reducir la dosis o de suspender la administración de ARETAEUS^®. Síndrome neuroléptico maligno: El tratamiento antipsicótico, incluyendo ARETAEUS^®, se ha asociado con el síndrome neuroléptico maligno (véase Reacciones secundarias y adversas). Sus manifestaciones clínicas abarcan hipertermia, alteración del estado mental, rigidez muscular, inestabilidad autónoma y aumento de las concentraciones de fosfocinasa de creatina. En tal caso, debe suspenderse la administración de ARETAEUS^® y aplicarse un tratamiento médico adecuado. Supresión del medicamento: Se han descrito muy rara vez síntomas agudos de supresión como náusea, vómito e insomnio, después de la suspensión repentina de medicamentos antipsicóticos incluyendo ARETAEUS^®. Por lo tanto, se aconseja la supresión gradual del medicamento. Pacientes de edad avanzada con demencia: ARETAEUS^® no está aprobado para el tratamiento de pacientes con demencia relacionada con psicosis. En un meta-análisis de fármacos antipsicóticos atípicos, se ha reportado que en pacientes de edad avanzada con demencia relacionada a psicosis se incrementó el riesgo de muerte comparado con placebo. En dos estudios de 10 semanas controlados con placebo en la misma población de pacientes (n=710; edad media: 83 años; rango: 56-99 años) la incidencia de mortalidad de los pacientes tratados con ARETAEUS^® fue de 5.5% contra 3.2% en el grupo con placebo. Los pacientes en estos estudios murieron por una variedad de causas consistentes con las esperadas para este tipo de población. Estos datos no establecieron una relación causal entre el tratamiento con ARETAEUS^® y la muerte de los pacientes de edad avanzada con demencia. Interacciones (véase Interacciones medicamentosas y de otro género): El uso concomitante de ARETAEUS^® con inductores de enzimas hepáticas como carbamazepina puede disminuir significativamente la exposición sistémica de ARETAEUS^®, por lo que dependiendo de la respuesta clínica, puede ser necesario considerar dosis altas de ARETAEUS^® si este es administrado concomitantemente con esta clase de medicamentos. Durante la administración concomitante con medicamentos inhibidores potentes de CYP3A4 (como antimicóticos azólicos, antibióticos macrólidos e inhibidores de proteasa), la concentración plasmática de ARETAEUS^® puede verse aumentada significativamente en comparación a la observada en los pacientes en estudios clínicos, por lo tanto es recomendable utilizar dosis bajas de ARETAEUS^®. Deben tenerse consideraciones especiales a pacientes ancianos y debilitados. Ante todo se deberá considerar el riesgo/beneficio de manera individual en todos los pacientes. Efectos en la habilidad para conducir u operar maquinaria: En vista de sus efectos fundamentales sobre el sistema nervioso central, ARETAEUS^® puede interferir con las actividades que exigen un estado de alerta. Por lo tanto, debe recomendarse a los pacientes que eviten conducir y operar máquinas hasta que se determine su sensibilidad individual al medicamento.
Restricciones de uso durante el embarazo y la lactancia: Embarazo: No se ha establecido la seguridad y eficacia de ARETAEUS^® durante el embarazo humano. Por lo tanto, ARETAEUS^® sólo debe usarse durante el embarazo si los beneficios esperados justifican los riesgos potenciales. Lactancia: Se desconoce el grado de excreción de ARETAEUS^® en la leche humana. Por lo que, debe recomendarse a las mujeres que abandonen la lactancia durante el tratamiento con ARETAEUS^®.
Reacciones secundarias y adversas: Las Reacciones Adversas de Medicamentos (RAMs) más comunes con ARETAEUS^® son: somnolencia, vértigo, boca seca, astenia leve, constipación, taquicardia, hipotensión ortostática y dispepsia. Al igual que otros antipsicóticos, ARETAEUS^® puede conducir a un aumento de peso, síncope, síndrome neuroléptico maligno, leucopenia, neutropenia y edema periférico. La incidencia de RAMs asociadas con la terapia de ARETAEUS^® se enlistan a continuación en el formato recomendado por el Consejo de Organizaciones Internacionales en Ciencias Médicas (Grupo de trabajo CIOMS III; 1995, por sus siglas en inglés).


Síntomas extrapiramidales: Los siguientes estudios clínicos de monoterapia y terapia combinada incluyeron tratamiento con ARETAEUS^®. En estudios clínicos de corto plazo controlados con placebo de esquizofrenia y manía bipolar, la incidencia de síntomas extrapiramidales fue similar con respecto al placebo (esquizofrenia: 7.8% para ARETAEUS^® y 8.0% para placebo; manía bipolar: 11.2% para ARETAEUS^® y 11.4% para placebo). En estudios de corto plazo controlados con placebo en depresión bipolar la incidencia de síntomas extrapiramidales fue de 8.9% para ARETAEUS^® comparado con 3.8% para placebo, aunque la incidencia de eventos adversos (por ejemplo, acatisia, trastorno extrapiramidal, temblor, discinesia, distonía, inquietud, contracciones musculares involuntarias, hiperactividad psicomotora y rigidez muscular) en general fue baja y no excedió de 4% en ningún grupo de tratamiento. En estudios a largo plazo de esquizofrenia y trastorno bipolar, la incidencia agregada de síntomas extrapiramidales del tratamiento emergente fue similar entre ARETAEUS^® y placebo. Niveles tiroideos: El tratamiento con ARETAEUS^® produjo ligeras disminuciones relacionadas con la dosis de los niveles de hormonas tiroideas, en particular T4 total y T4 libre. La reducción en las concentraciones de T4 total y T4 libre tuvieron su máximo dentro de las primeras dos a cuatro semanas de tratamiento con ARETAEUS^®, sin ninguna reducción mayor durante el tratamiento a largo plazo. En casi todos los casos, la suspensión del tratamiento con ARETAEUS^® estuvo asociada con una reversión de los efectos de T4 total y T4 libre, no relacionado a la duración del tratamiento. También se observaron pequeñas disminuciones de la T3 total y de T3 inversa, pero solamente con dosis altas. Los niveles de TBG se mantuvieron sin cambios y en general los incrementos recíprocos en TSH no fueron observados: No hubo ninguna indicación de que ARETAEUS^® cause hipotiroidismo clínicamente relevante.
Interacciones medicamentosas y de otro género: En vista de los efectos básicos de ARETAEUS^® sobre el sistema nervioso central, debe tenerse precaución al combinar ARETAEUS^® con medicamentos de acción central y con alcohol. Cuando se administró ARETAEUS^® en forma concomitante con litio, no se modificó la farmacocinética de este último. La farmacocinética de ARETAEUS^® no fue alterada significativamente después de la administración concomitante con antipsicóticos, risperidona, haloperidol o valproato de sodio; sin embargo, la administración concomitante de ARETAEUS^® y tioridazina ocasiona un incremento en la eliminación de ARETAEUS^®. ARETAEUS^® no dio lugar a una inducción de los sistemas de enzimas hepáticas que intervienen en el metabolismo de antipirina. Sin embargo, en un estudio de dosis múltiple para evaluar la farmacocinética de ARETAEUS^® administrada antes y durante el tratamiento con carbamazepina (inductor de la enzima hepática), mostró que la administración concomitante incrementa significativamente la eliminación de ARETAEUS^®. Este incremento en la depuración reduce la exposición sistémica de ARETAEUS^® (medida con ABC) a un porcentaje del 13% de la exposición durante la administración de ARETAEUS^® sola; aunque efectos mayores se vieron en algunos pacientes. Como consecuencia de esta interacción, pueden presentarse concentraciones menores en plasma, es aquí en donde, de acuerdo a cada paciente deben considerarse dosis mayores de ARETAEUS^®, dependiendo de la respuesta clínica. Debe tomarse en cuenta que la dosis diaria máxima recomendada de ARETAEUS^® es de 750 mg/día para el tratamiento de psicosis aguda y crónica incluyendo esquizofrenia, y de 800 mg/día para el tratamiento de episodios de manía asociados con trastorno bipolar. La seguridad de dosis arriba de 800 mg/día no ha sido establecida en estudios clínicos. Tratamientos continuos a dosis mayores sólo pueden ser considerados de acuerdo a la evaluación del riesgo beneficio en cada paciente. La coadministración de ARETAEUS^® con otro inductor de la enzima microsómica (fenitoína) también causó aumento en la depuración de ARETAEUS^®. En pacientes que reciben en forma concomitante ARETAEUS^® y fenitoína u otros inductores de enzimas hepáticas (por ejemplo, carbamacepina, barbitúricos, rifampicina), puede ser necesario aumentar las dosis de ARETAEUS^® para mantener el control de los síntomas psicóticos. Puede ser necesario disminuir la dosis de ARETAEUS^® si se suspende la administración de fenitoína o carbamazepina u otro inductor de las enzimas hepáticas y se reemplaza por un medicamento no inductor (por ejemplo, valproato sódico). La CYP3A4 es la principal enzima del citocromo P450 que interviene en el metabolismo de ARETAEUS^®. La farmacocinética de ARETAEUS^® no se modificó después de la administración concomitante con cimetidina, un inhibidor conocido de las enzimas del P450. La farmacocinética de ARETAEUS^® no fue alterada significativamente después de la coadministración con los antidepresivos imipramina (inhibidor conocido de la CYP2D6) o fluoxetina (inhibidor conocido de CYP3A4 y CYP2D6). En un estudio de dosis múltiple en voluntarios sanos para evaluar la farmacocinética de ARETAEUS^® al ser administrada antes y durante el tratamiento con ketoconazol, la coadministración resultó con un aumento en la Cmáx media y el ABC de ARETAEUS^® del 235 y 522% respectivamente, con una disminución correspondiente en la depuración oral media del 84%. La vida media promedio de ARETAEUS^® se aumenta de 2.6 a 6.8 horas, pero el t max promedio no tuvo cambio. Se recomienda disminuir la dosis de ARETAEUS^® durante la administración concomitante con medicamentos inhibidores potentes de CYP3A4 (tales como antimicóticos azoles, antibióticos macrólidos e inhibidores de proteasa.
Alteraciones en los resultados de pruebas de laboratorio: Durante el tratamiento con ARETAEUS^®, se han observado aumentos limitados de los niveles de triglicéridos y colesterol medidos sin ayuno previo.
Precauciones en relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad: Estudios de toxicidad aguda: ARETAEUS^® tiene una baja toxicidad aguda. Los hallazgos en ratones y ratas después de la administración oral (500 mg/kg) o intraperitoneal (100 mg/kg) fueron característicos de un medicamento neuroléptico eficaz y abarcaron disminución de la actividad motora, ptosis, pérdida del reflejo de enderezamiento, presencia de líquido alrededor de la boca y convulsiones. Estudios de toxicidad con dosis repetidas: En estudios de dosis múltiples realizados en ratas, perros y monos, ARETAEUS^® produjo los efectos esperados de un medicamento antipsicótico sobre el sistema nervioso central (por ejemplo, sedación con dosis bajas, temblor, convulsiones y postración con dosis altas). La hiperprolactinemia, inducida por la actividad antagonista de los receptores D2 de dopamina de ARETAEUS^® o de sus metabolitos, varió entre especies pero fue más pronunciada en ratas; se observó una variedad de efectos similares a éste en el estudio de 12 meses, tales como hiperplasia mamaria, aumento de peso de la hipófisis, disminución de peso del útero y aceleración del crecimiento de las hembras. Estudios de carcinogénesis: En el estudio realizado en ratas (dosis de 0, 20, 75 y 250 mg/kg/día), la incidencia de adenocarcinomas mamarios aumentó con todas las dosis en ratas hembra, a consecuencia de la hiperprolactinemia prolongada. Estudios sobre la reproducción: Si bien en ratas se observaron efectos relacionados con los niveles elevados de prolactina (reducción marginal de la fertilidad de los machos y pseudogestación, prolongación de los periodos de estro o duplicación de ellos, aumento del intervalo antes del coito y reducción de la tasa de gestación), estos no se aplican directamente a los seres humanos debido a las diferencias existentes entre las especies en cuanto al control hormonal de la reproducción. ARETAEUS^® no ejerce efectos teratogénicos. Estudios de mutagénesis: Los estudios sobre toxicidad genética realizados con ARETAEUS^® demuestran que no es un medicamento mutagénico ni clastogénico. Diversos: En ratas se produce inducción enzimática reversible. En perros hay aumento de la frecuencia cardiaca sin aumento de la presión sanguínea y producción de cataratas por inhibición de biosíntesis de colesterol por el cristalino, no así en el hombre.
Dosis y vía de administración: Oral. Las tabletas deben deglutirse enteras, no deben ser divididas, molidas o masticadas. Psicosis agudas y crónicas, incluyendo esquizofrenia: ARETAEUS^® debe administrarse dos veces al día con o sin alimentos. La dosis diaria total durante los primeros cuatro días de tratamiento es de 100 mg (día 1), 200 mg (día 2), 400 mg (día 3) y 600 mg (día 4). Sin embargo, la dosis puede ajustarse en función de la respuesta clínica y de la tolerancia de cada paciente hasta 50 mg al día. Episodios de manía asociados con trastorno bipolar: ARETAEUS^® debe administrarse dos veces al día con o sin alimentos. La dosis diaria total durante los primeros cuatro días de tratamiento es 100 mg (día 1), 200 mg (día 2), 400 mg (día 3) y 600 mg (día 4). Si se requiere la dosis se puede ajustar hasta 800 mg/día dependiendo de la respuesta clínica y tolerabilidad del paciente. Episodios depresivos asociados con trastorno bipolar: ARETAEUS^® debe administrarse una vez al día antes de dormir con o sin alimentos. La dosis debe titularse como sigue: 50 mg (día 1), 100 mg (día 2), 200 mg (día 3) y 300 mg (día 4). Después del día 5 la dosis puede ajustarse hasta 600 mg dependiendo de la respuesta clínica y tolerabilidad del paciente. El efecto antidepresivo fue demostrado con ARETAEUS^® a dosis de 300 y 600 mg/día; sin embargo, no se observó beneficio adicional con la dosis de 600 mg durante tratamiento a corto plazo (véase Reacciones secundarias y adversas y Eficacia clínica). Terapia de mantenimiento del trastorno bipolar I en combinación con estabilizadores del estado de ánimo (litio o valproato): Pacientes que han respondido a la terapia combinada con ARETAEUS^® y estabilizadores del estado de ánimo (litio y valproato) para el tratamiento de trastorno bipolar agudo, pueden continuar con su tratamiento a la misma dosis con ARETAEUS^®. La dosis de ARETAEUS^® se puede ajustar dependiendo de la respuesta clínica y tolerabilidad de cada paciente. La eficacia de ARETAEUS^® (dosis diarias de 400 mg a 800 mg dos veces al día) fue demostrada como terapia combinada con estabilizadores del estado de ánimo (litio o valproato). Pacientes de edad avanzada: Al igual que otros antipsicóticos, ARETAEUS^® debe usarse con precaución en las personas de edad avanzada, en particular al principio del periodo de administración. Puede ser necesario reducir la velocidad de ajuste de la dosis así como la dosis terapéutica diaria a diferencia de la utilizada en los pacientes jóvenes, según la respuesta clínica y la tolerancia de cada paciente. La depuración plasmática media de ARETAEUS^® disminuyó entre un 30 y 50% en pacientes de edad avanzada con respecto a pacientes jóvenes. Este tipo de pacientes puede iniciar con dosis de 50 mg/día. El aumento de la dosis puede llevarse acabo con incrementos de 50 mg/día hasta tener la dosis efectiva, dependiendo de la respuesta clínica y de la tolerancia de cada paciente. Niños y adolescentes: No se ha evaluado la seguridad y la eficacia de ARETAEUS^® en niños y adolescentes. Insuficiencia renal: No es necesario ajustar la dosis. Insuficiencia hepática: ARETAEUS^® se metaboliza ampliamente en el hígado. Por lo tanto, ARETAEUS debe usarse con precaución en pacientes con insuficiencia hepática conocida, sobre todo al principio del periodo de administración. Los pacientes con insuficiencia hepática deben iniciar con 25 mg/día o 50 mg/día. La dosis debe ser aumentada diariamente en incrementos de 25-50 mg/día hasta alcanzar una dosis efectiva, según la respuesta clínica y tolerancia de cada paciente.
Manifestaciones y manejo de la sobredosificación o ingesta accidental: En los estudios clínicos, se ha reportado la supervivencia con sobredosis agudas de hasta 30 g de ARETAEUS^®. La mayoría de los pacientes que sufrieron de sobredosis no reportaron eventos adversos o se recuperaron completamente de estos. En un estudio clínico se reportó una muerte después de una sobredosis con 13.6 g de ARETAEUS^®. Durante la experiencia poscomercialización se han reportado muy raros casos de sobredosis con ARETAEUS^®, que hayan ocasionado coma o muerte. Pacientes con antecedentes de enfermedad cardiovascular severa están en mayor riesgo de los efectos de sobredosis (véase Precauciones generales: enfermedades concomitantes). En general, los signos y síntomas reportados correspondieron a una exageración de los efectos farmacológicos conocidos del medicamento, es decir, somnolencia, sedación, taquicardia e hipotensión. No existe un antídoto específico para ARETAEUS^®. En casos de intoxicación severa, debe considerarse la posibilidad de que otros medicamentos estén implicados, por lo que se recomienda la aplicación de procedimientos médicos intensivos como establecer y mantener vías respiratorias permeables, garantizar una oxigenación y ventilación adecuadas, monitorización y apoyo del aparato cardiovascular. Debe continuarse una supervisión médica estrecha hasta que el paciente se recupere.
Presentación(es): Caja con 10, 20, 30 ó 60 tabletas de 25 mg. Caja con 10, 20, 30 ó 60 tabletas de 100 mg.
Recomendaciones sobre almacenamiento: Consérvese a no más de 25°C y en lugar seco. Protéjase de la luz.
Leyendas de protección: Su venta requiere receta médica. No se deje al alcance de los niños. No se use durante el embarazo y la lactancia. Literatura exclusiva para el médico.
Nombre y domicilio del laboratorio: Hecho en India por: Cadila Healthcare Limited. Plot No. 417, 419, 420, Sarkhej-Bavla National Highway No. 8A, Village-Moraiya, Tal-Sanand - 382 210, Dist: Ahmedabad, India. Importado y distribuido por: Zydus Pharmaceuticals México, S.A. de C.V. CPA Logistic Center Tlanepantla, Edificio 1, Bodega 7, Almacén No. 7, San Pedro Barrientos, C.P. 54010, Tlalnepantla, México. Representante Legal: Zydus Pharmaceuticals México, S.A. de C.V. Carretera Picacho No. 154, 601-B Col. Jardines en la Montaña, Deleg. Tlalpan, CP. 14210 D.F México.
Número de registro del medicamento: 088M2013 SSA IV.