ARIXTRA^®

GSK

Denominación genérica: Fondaparinux sódico.
Forma farmacéutica y formulación: Solución inyectable: fórmula: cada jeringa contiene: fondaparinux sódico 2,5 mg y 7,5 mg. Vehículo cbp 0,5 ml y 0,6 ml.
Indicaciones terapéuticas: Prevención de Eventos Tromboembólicos Venosos (ETV) en pacientes que se someten a cirugía ortopédica mayor de las extremidades inferiores, como: fractura de cadera, incluida profilaxis extendida; cirugía para reemplazo de rodilla; cirugía para reemplazo de cadera. Prevención de Eventos Tromboembólicos Venosos (ETV) en pacientes que se someten a cirugía abdominal y que tienen riesgo de complicaciones tromboembólicas. Prevención de Eventos Tromboembólicos Venosos (ETV) en pacientes no quirúrgicos con riesgo de complicaciones tromboembólicas por la restricción de la movilidad durante una enfermedad aguda. Tratamiento de la Trombosis Venosa Profunda (TVP) aguda. Tratamiento del Embolismo Pulmonar agudo (EP). Tratamiento de síndrome coronario agudo acompañado de angina de pecho inestable, o por infarto de miocardio sin elevación del segmento ST (AI/IMSEST), para prevenir la muerte, un infarto de miocardio o el desarrollo de isquemia resistente al tratamiento. Se ha demostrado que ARIXTRA^® reduce el riesgo de mortalidad por todas las causas en pacientes que padecen AI/IMCEST. Tratamiento del síndrome coronario agudo acompañado por infarto de miocardio con elevación del segmento ST (IMCEST), para prevenir la muerte y un reinfarto de miocardio en aquellos pacientes que se encuentren bajo tratamiento con agentes trombolíticos, o que no vayan a recibir inicialmente alguna otra forma de terapia de revascularización. Se ha demostrado que ARIXTRA^® reduce el riesgo de mortalidad por todas las causas en pacientes que padecen IMCEST.
Farmacocinética y farmacodinamia: Farmacocinética: absorción: después de la dosificación subcutánea, el fondaparinux se absorbe en forma rápida y completa (biodisponibilidad absoluta 100%). Después de una sola inyección subcutánea de ARIXTRA^® (fondaparinux) 2,5 mg en sujetos jóvenes sanos, se alcanza la concentración plasmática máxima, C_máx promedio de 0,34 mg/l, en aproximadamente 2 horas. Las concentraciones plasmáticas de la mitad de los valores promedio de la C_máx se alcanzan 25 minutos después de la dosificación. En ancianos sanos, la farmacocinética del fondaparinux es lineal en el rango de 2 a 8 mg por vía subcutánea. Después de una dosificación subcutánea una vez al día, el estado estable de los niveles plasmáticos se obtiene después de 3 a 4 días con un aumento de 1,3 veces en C_máx y ABC. Después de administrar una sola inyección intravenosa rápida a sujetos ancianos sanos, la farmacocinética del fondaparinux es lineal en el intervalo terapéutico. En pacientes que se someten a operación de reemplazo de cadera y reciben ARIXTRA^® (fondaparinux) 2,5 mg una vez al día por inyección subcutánea, la concentración plasmática máxima del estado estable es 0,39 a 0,50 mg/l en promedio y se alcanza aproximadamente 3 horas después de la dosis. En estos pacientes, la concentración plasmática mínima del estado estable es 0,14 a 0,19 mg/l. En pacientes con trombosis venosa profunda sintomática y embolia pulmonar que se someten a tratamiento con ARIXTRA^® 5 mg (peso corporal menor de 50 kg), 7,5 mg (peso corporal de 50 a 100 kg) y 10 mg (peso corporal mayor de 100 kg) una vez al día por inyección subcutánea, las dosis ajustadas según el peso corporal producen concentraciones plasmáticas máximas y mínimas en el estado estable similares en todas las categorías de peso corporal. La concentración plasmática máxima promedio en el estado estable está entre 1,20 y 1,26 mg/l. En estos pacientes, la concentración plasmática mínima promedio en el estado estable está entre 0,46 y 0,62 mg/l. Distribución: en los adultos sanos, el fondaparinux administrado por vía intravenosa o subcutánea se distribuye sobre todo en la sangre y en menor medida, en el líquido extravascular, como ser por el volumen de distribución en estado estable y en estado no estable aparente de 7 a 11 l. In vitro, fondaparinux se une con gran afinidad (por lo menos 94%) y especificidad con la antitrombina III (ATIII), y no establece uniones significativas con otras proteínas plasmáticas, incluido el factor plaquetario 4 (PF4) o los eritrocitos. Metabolismo: no se ha investigado el metabolismo in vivo de fondaparinux, ya que la mayor parte de la dosis aplicada se elimina en la orina sin cambios en individuos con función renal normal. Eliminación: fondaparinux se elimina en la orina, sobre todo como fármaco sin cambios. En personas sanas, 64 a 77% de una dosis subcutánea o intravenosa única se elimina en la orina en 72 horas. La vida media de eliminación es cercana a 17 horas en sujetos jóvenes y sanos, y de unas 21 horas en ancianos sanos. En pacientes que exhiben una función renal normal, la depuración media de fondaparinux es de 7,82 ml/min. Poblaciones especiales de pacientes: daño renal: la eliminación de fondaparinux se prolonga en pacientes con daño renal, ya que la principal vía de eliminación es la excreción urinaria del fármaco sin modificación. En pacientes que reciben tratamiento profiláctico después de una operación electiva de cadera o de una fractura de cadera, la eliminación total de fondaparinux es aproximadamente 25% menor en pacientes con daño renal leve (depuración de creatinina 50 a 80 ml/min), aproximadamente 40% menor en pacientes con daño renal moderado (depuración de creatinina 30 a 50 ml/min) y casi 55% más baja en pacientes con daño renal grave (menos de 30 ml/min), en comparación con pacientes que tienen función renal normal. Los valores relacionados de la vida media terminal fueron de 29 horas en el daño moderado y 72 horas en personas con daño renal grave. Se observó una relación similar entre la depuración de fondaparinux y la magnitud del daño renal en los pacientes tratados por TVP. Prevención de la enfermedad tromboembólica venosa: se desarrolló un modelo farmacocinético poblacional utilizando datos obtenidos de pacientes sometidos a cirugía ortopédica mayor de los miembros inferiores (MOSLL, por su siglas en inglés) que recibieron tratamiento con fondaparinux, los cuales incluyeron a pacientes con una depuración de creatinina tan baja como de 23,5 ml/min. Las simulaciones farmacocinéticas que utilizan este modelo demostraron que los valores promedio de exposición al fondaparinux pronosticados en pacientes con una depuración de creatinina de 20-30 ml/min, y que recibieron 2,5 mg en días alternos, fueron similares a los observados en pacientes con insuficiencia renal de grado leve a moderado (depuración de creatinina de 30 a 80 ml/min) que recibieron 2,5 mg una vez al día (véanse Dosis y administración, y Precauciones generales). Daño hepático: se espera que las concentraciones de fondaparinux libre permanezcan inalteradas en pacientes con insuficiencia hepática de grado leve a moderado. Por tanto, con base en su perfil farmacocinético, no es necesario ajustar la dosificación. Después de administrar una dosis subcutánea única de fondaparinux en sujetos con insuficiencia hepática moderada (Categoría B de Child-Pugh), la C_máx y el ABC experimentaron una disminución de 22% y 39%, respectivamente, en comparación con los sujetos que exhibían una función hepática normal. Las concentraciones plasmáticas más bajas de fondaparinux fueron atribuidas a la reducción en el grado de fijación a la ATIII, secundaria a las menores concentraciones plasmáticas de ATIII observadas en sujetos con insuficiencia hepática, lo cual dio como resultado un incremento en la depuración renal del fondaparinux. Aún no se ha estudiado el perfil farmacocinético de ARIXTRA^® en pacientes con insuficiencia hepática severa (véanse Dosis y administración y Precauciones generales). Niños: el uso de ARIXTRA^® (fondaparinux) no se ha investigado en niños menores de 17 años de edad. Ancianos: la eliminación de fondaparinux se prolonga en pacientes mayores de 75 años de edad. En estudios que evalúan la prevención con ARIXTRA^® (fondaparinux) 2,5 mg en operaciones para fractura de cadera o electivas de cadera, la eliminación total de fondaparinux fue aproximadamente 25% menor en pacientes mayores de 75 años de edad, en comparación con los menores de 65 años. Se observó una relación similar entre la depuración de fondaparinux y la edad en pacientes con tratamiento para TVP. Género: no se observaron diferencias por género después del ajuste para el peso corporal. Raza: no se han hecho estudios prospectivos de las diferencias farmacocinéticas debidas a la raza. Sin embargo, los estudios realizados en sujetos sanos asiáticos (japoneses) no revelaron un perfil farmacocinético diferente al de sujetos caucásicos sanos. De igual manera, con base en los resultados de análisis farmacocinético de población llevados a cabo en pacientes que se someten a operaciones ortopédicas, no se observaron diferencias en la eliminación plasmática entre pacientes negros y caucásicos. Peso corporal: en pacientes que pesan menos de 50 kg, la depuración total de fondaparinux sódico disminuye en casi 30% (véase Precauciones generales). Estudios clínicos: prevención de eventos tromboembólicos venosos (ETV) en pacientes que se someten a cirugía ortopédica mayor de extremidades inferiores tratados hasta por 9 días. El programa clínico incluyó a pacientes que se someten a cirugía ortopédica mayor de las extremidades inferiores, como fractura de cadera, procedimientos mayores de rodilla o procedimientos de reemplazo de cadera. ARIXTRA^® (fondaparinux) 2,5 mg una vez al día se inició 6 a 8 horas después de la operación y se comparó con enoxaparina 40 mg una vez al día iniciada 12 horas antes de la operación, o 30 mg dos veces al día iniciados 12 a 24 horas después del procedimiento. Ambos tratamientos se aplicaron durante 7±2 días. En un análisis acumulado de estos estudios, se observó que ARIXTRA^® (fondaparinux) se relaciona con un descenso significativo en ETV al compararlo con enoxaparina (6,8% contra 13,7%, respectivamente), sin importar el tipo de operación realizada. La mayoría de los eventos que funcionaron como criterio de valoración consistió principalmente en TVP distal, pero la incidencia de TVP proximal también se redujo en forma significativa. La incidencia de ETV sintomática, incluida EP, no alcanzó diferencia significativa entre los grupos de tratamiento. En estudios en los que se comparó con enoxaparina 40 mg una vez al día a partir de 12 horas antes de la operación, se observó sangrado mayor en 3,3% de los pacientes tratados con ARIXTRA^® (fondaparinux) en la dosis recomendada, en comparación con 2,6% en el grupo con enoxaparina. En pacientes tratados con ARIXTRA^® (fondaparinux) de acuerdo con el régimen recomendado (6 horas después de la operación), el índice de sangrado mayor fue 2,8%. En estudios en los que se comparó con enoxaparina 30 mg dos veces al día a partir de 12 a 24 horas después de la operación, se observó sangrado mayor en 1,9% de los pacientes tratados con ARIXTRA^® (fondaparinux) en la dosis recomendada, en comparación con 1,1% en el grupo con enoxaparina. Profilaxis extendida: prevención de eventos tromboembólicos venosos (ETV) en pacientes que se someten a procedimientos por fractura de cadera tratados hasta por 24 días después de una profilaxis inicial de 1 semana. Después del tratamiento con 2,5 mg ARIXTRA^® (fondaparinux) durante 7±1 días, los pacientes sometidos a cirugía por fractura de cadera se distribuyeron aleatoriamente para recibir ARIXTRA^® (fondaparinux) 2,5 mg una vez al día o placebo durante 21±2 días más. La profilaxis extendida con ARIXTRA^® (fondaparinux) permitió una reducción significativa en el índice total de ETV en comparación con el placebo (1,4% contra 35%, respectivamente). ARIXTRA^® (fondaparinux) también produjo una reducción significativa en el índice de ETV sintomática (0,3% contra 2,7%, respectivamente). Se observó sangrado mayor, todos los casos en el sitio quirúrgico y ninguno mortal, en 2,4% de los pacientes con ARIXTRA^® (fondaparinux), en comparación con 0,6% en el grupo placebo. Prevención de ETV en pacientes que se someten a cirugía abdominal con riesgo de fenómenos tromboembólicos. Los pacientes se distribuyeron aleatoriamente para recibir ARIXTRA^® (fondaparinux) 2,5 mg una vez al día o dalteparina 5.000 UI una vez al día, con una inyección de 2.500 UI antes de la operación y una primera inyección posoperatoria de 2.500 UI durante 7±2 días después de una operación abdominal. ARIXTRA^® (fondaparinux) no fue inferior a la dalteparina (índices de ETV 4,6% contra 6,1%, respectivamente). La incidencia de ETV sintomática fue similar entre los grupos de tratamiento (0,4% con ARIXTRA^® (fondaparinux) contra 0,3% con dalteparina). En pacientes que se someten a operaciones por cáncer, que representan un subgrupo importante del estudio clínico (69% de la población), el índice de ETV fue 4,7 % en el grupo con ARIXTRA^® (fondaparinux) contra 7,7% en el grupo con dalteparina. Se observó sangrado mayor en 3,4% de los pacientes en el grupo con ARIXTRA^® (fondaparinux) y en 2,4% de aquellos en el grupo con dalteparina. En pacientes tratados con ARIXTRA^® (fondaparinux) de acuerdo con el régimen recomendado (6 horas después de la operación), el índice de sangrado mayor fue 2,8%. Prevención de ETV en pacientes hospitalizados (no quirúrgicos). Los pacientes con enfermedades agudas, con edad de 60 años o más y en los que se espera que requieran reposo en cama por lo menos durante cuatro días, se distribuyeron aleatoriamente para recibir ARIXTRA^® (fondaparinux) 2,5 mg una vez al día o placebo durante 6 a 14 días. ARIXTRA^® (fondaparinux) redujo en forma significativa el índice general de ETV en comparación con el placebo (5,6% contra 10,5%, respectivamente). La mayoría de los eventos fueron TVP distal asintomáticas. ARIXTRA^® (fondaparinux) también redujo en forma significativa el índice de EP mortal adjudicada (0,0% contra 1,2%, respectivamente). Se observó sangrado mayor en un paciente (0,2%) de cada grupo. Tratamiento de trombosis venosa profunda: en pacientes con diagnóstico confirmado de TVP sintomática aguda, ARIXTRA^® 5 mg (peso corporal menor de 50 kg), 7,5 mg (peso corporal de 50 kg a 100 kg) o 10 mg (peso corporal mayor de 100 kg) una vez al día, se comparó con enoxaparina 1 mg/kg subcutánea dos veces al día. Además, los pacientes se trataron por lo menos durante cinco días junto con un antagonista de la vitamina K, el cual se continuó durante 90±7 días, con ajustes regulares de la dosis para alcanzar un INR de 2 a 3. Se demostró que ARIXTRA^® es no inferior a la enoxaparina (índices de ETV 3,9% y 4,1% en el día 97, respectivamente). La incidencia de sangrado mayor durante el período inicial de tratamiento fue 1,1% en el grupo con ARIXTRA^®, comparada con 1,2% en el de enoxaparina. Tratamiento de la embolia pulmonar: en pacientes con diagnóstico confirmado de EP sintomática aguda, ARIXTRA^® 5 mg (peso corporal menor de 50 kg), 7,5 mg (peso corporal de 50 kg a 100 kg) o 10 mg (peso corporal mayor de 100 kg) una vez al día, se comparó con heparina no fraccionada (HNF) en bolo IV (5.000 UI), seguida de una infusión IV continua ajustada para mantener el aPTT en 1,5 a 2,5 veces el valor de control. Los pacientes se trataron por lo menos durante 5 días junto con un antagonista de la vitamina K, que se continuó durante 90±7 días, con ajustes regulares en la dosis para alcanzar un INR de 2 a 3. Se demostró que ARIXTRA^® es no inferior a HNF (índices de ETV 3,8% y 5,0% en el día 97, respectivamente). La incidencia de sangrado mayor durante el período de tratamiento inicial fue de 1,3% en pacientes con ARIXTRA^®, comparado con 1,1% en el grupo con HNF. Tratamiento de angina de pecho inestable o infarto de miocardio sin elevación del segmento ST (AI/IMSEST): en un estudio aleatorizado, doblemente ciego, para demostrar que no existe inferioridad (OASIS 5), se evaluaron los perfiles de seguridad y eficacia de ARIXTRA^® 2,5 mg, administrado una vez al día por inyección subcutánea, frente a 1 mg/kg de enoxaparina, administrado dos veces al día por inyección subcutánea, en aproximadamente 20.000 pacientes con AI/IMNST. La duración mediana del tratamiento fue de 6 días, en el grupo tratado con ARIXTRA^®, y de 5 días en el grupo tratado con enoxaparina. La edad media de los pacientes fue 67 años, y aproximadamente el 60% tenía cuando menos 65 años de edad. Aproximadamente un 40% y 17% de los pacientes exhibió insuficiencia renal de grado leve (depuración de creatinina de 50 a menos de 80 ml/min) o moderado (depuración de creatinina de 30 a menos de 50 ml/min), respectivamente. El criterio principal de valoración adjudicado fue un compuesto de muerte, infarto de miocardio (MI) e isquemia resistente al tratamiento (RI), dentro de los 9 días posteriores a la distribución aleatoria. En el criterio principal de valoración, ARIXTRA^® fue tan eficaz como la enoxaparina. De los pacientes tratados con ARIXTRA^® o enoxaparina, un 5,8% y 5,7%, respectivamente, experimentó un evento al día 9 (índice de riesgo de 1,01, IC del 95%: 0,90, 1,13, valor p de una prueba unilateral para demostrar que no existe inferioridad = 0,003). En el día 30, hubo una reducción de 17% en el riesgo de mortalidad por todas las causas, a favor de ARIXTRA^® (ARIXTRA^®, 2,9%, enoxaparina, 3,5%, tasa de riesgo de 0,83, IC del 95%: 0,71, 0,97, p = 0,02), la cual fue evidente el día 14 (ARIXTRA^®, 2,1%, enoxaparina, 2,4%, índice de riesgo de 0,86, IC del 95%: 0,72, 1,04, p = 0,14) y se mantuvo hasta el día 180 (ARIXTRA^®, 5,7%, enoxaparina, 6,4%, índice de riesgo de 0,89, IC del 95%: 0,80, 1,00, p = 0,05). Los efectos de ARIXTRA^® y la enoxaparina en las tasas de incidencia de MI y RI fueron similares en todos los puntos de tiempo. Los hallazgos de eficacia fueron similares en todos los subgrupos demográficos, incluyendo ancianos y pacientes con insuficiencia renal, y en todo el intervalo de medicamentos e intervenciones concomitantes. El tratamiento con ARIXTRA^® estuvo asociado con una reducción clínica y estadísticamente significativa en las tasas de incidencia de sangrado mayor, en comparación con el tratamiento con enoxaparina. En el día 9, las tasas de incidencia de sangrado mayor fueron 2,1% y 4,1%, en los grupos tratados con ARIXTRA^® y enoxaparina, respectivamente (índice de riesgo de 0,52, IC del 95%: 0,44, 0,61, p < 0,001). Al igual que en el grupo tratado con enoxaparina, en el grupo tratado con ARIXTRA^® también se observó la menor tasa de incidencia de sangrado mayor en todos los subgrupos demográficos, incluyendo ancianos y pacientes con insuficiencia renal, así como cuando ARIXTRA^® se utilizó de manera concomitante con aspirina, tienopiridinas o inhibidores de GPIIb/IIIa. En pacientes sometidos a cirugía de CDAC, la incidencia de sangrado mayor en el día 9 fue similar en los grupos tratados con ARIXTRA^® y enoxaparina (9,7% y 9,8%, respectivamente). Tratamiento de infarto de miocardio con elevación del segmento St (Imcest): en un estudio aleatorizado y doblemente ciego (OASIS 6), se evaluaron los perfiles de seguridad y eficacia de ARIXTRA^® (fondaparinux) 2,5 mg, administrado una vez al día hasta por 8 días, o hasta el alta hospitalaria, frente a un cuidado ordinario (placebo) o heparina no fraccionada (HNF) en aproximadamente 12.000 pacientes con STEMI. Todos los pacientes recibieron tratamientos estándar de STEMI, a criterio de los investigadores, incluyendo revascularización con intervención coronaria percutánea (ICP) primaria (31%), trombolíticos (45%) o no revascularización (24%). La edad media de los pacientes fue 61 años, y aproximadamente un 40% tenía cuando menos 65 años de edad. Aproximadamente un 40% y 14% de los pacientes exhibió insuficiencia renal de grado leve (depuración de creatinina de 50 a menos de 80 ml/min) o moderado (depuración de creatinina de 30 a menos de 50 ml/min), respectivamente. El criterio principal de valoración adjudicado fue un compuesto de muerte e infarto de miocardio recurrente (re-IM), dentro de los 30 días posteriores a la distribución aleatoria. En el criterio principal de valoración, ARIXTRA^® (fondaparinux) fue superior al control. De los pacientes tratados con ARIXTRA^® (fondaparinux) o control, un 9,7% y 11,1%, respectivamente, experimentó un evento al día 30 (índice de riesgo de 0,86, IC del 95%: 0,77, 0,96, p = 0,008). Este beneficio estadísticamente significativo fue evidente desde el día 9 y se mantuvo hasta el día 180. En el día 30, hubo una reducción de 13% en el riesgo de mortalidad por todas las causas, a favor de ARIXTRA^® (fondaparinux), 7,8%, control, 8,9%, índice de riesgo de 0,87, IC del 95%: 0,77, 0,98, p = 0,02), la cual fue evidente el día 9 (ARIXTRA^® (fondaparinux), 6,1%, control, 7,0%, índice de riesgo de 0,86, IC del 95%: 0,75, 0,99, p = 0,04) y se mantuvo hasta el día 180 (ARIXTRA^® (fondaparinux), 9,9%, control, 11,1%, índice de riesgo de 0,88, IC del 95%: 0,79, 0,99, p = 0,03). En aquellos pacientes que recibieron algún trombolítico como estrategia de revascularización, ARIXTRA^® (fondaparinux) redujo el riesgo de muerte y re-IM en el día 30. De los pacientes tratados con ARIXTRA^® (fondaparinux) o control que recibieron trombolíticos, un 10,9% y 13,6%, respectivamente, experimentó un evento al día 30 (índice de riesgo de 0,79, IC del 95%: 0,68, 0,93, p = 0,003). En aquellos pacientes sometidos a ICP primaria como estrategia de revascularización, ARIXTRA^® (fondaparinux) no brindó ningún beneficio. En el día 30, las tasas de incidencia de muerte y re-infarto del miocardio, en los pacientes tratados con ARIXTRA^® (fondaparinux) y controles, fueron 6,0% y 4,8%, respectivamente (índice de riesgo de 1,26, IC del 95%: 0,96, 1,66, p = 0,1). En aquellos pacientes que recibieron tratamiento sin ICP primaria ni agentes trombolíticos, ARIXTRA^® (fondaparinux) redujo el riesgo de muerte y re-IM en el día 30. De los pacientes tratados con ARIXTRA^® (fondaparinux) o control, un 12,1% y 15,0%, respectivamente, experimentó un evento al día 30 (índice de riesgo de 0,79, IC del 95%: 0,65, 0,97, p = 0,023). Los hallazgos de eficacia fueron similares en todos los subgrupos demográficos, incluyendo ancianos y pacientes con insuficiencia renal, y en todo el intervalo de medicamentos concomitantes. En la población general o en los subgrupos demográficos, incluyendo ancianos y pacientes con insuficiencia renal, el tratamiento con ARIXTRA^® (fondaparinux) no estuvo asociado con ningún aumento en el riesgo de sangrado. Tampoco cuando el medicamento se administró de manera concomitante con aspirina y tienopiridinas. En general, 1,1% de los pacientes tratados con ARIXTRA^® (fondaparinux), y 1,4% de los pacientes control, experimentó alguna hemorragia severa al día 9, definida de acuerdo a los criterios modificados de trombólisis en pacientes con infarto de miocardio (TIMI). En aquellos pacientes que recibieron algún trombolítico como estrategia de revascularización, las tasas de incidencia de hemorragia severa en el día 9 fueron 1,3% y 2,0%, en los grupos tratados con ARIXTRA^® (fondaparinux) y control, respectivamente. En aquellos pacientes sometidos a ICP primaria como estrategia de revascularización, las tasas de incidencia de hemorragia severa en el día 9 fueron 1,0% y 0,4%, en los grupos tratados con ARIXTRA^® (fondaparinux) y control, respectivamente. En aquellos pacientes que recibieron tratamiento sin ICP primaria ni agentes trombolíticos, las tasas de incidencia de hemorragia severa en el día 9 fueron 1,2% y 1,5%, en los grupos tratados con ARIXTRA^® (fondaparinux) y control, respectivamente. En los pacientes sometidos a ICP no primaria (n=222), en la cual se registró que recibieron una terapia adjunta de anticoagulación con HNF durante el procedimiento (238 procedimientos), las tasas de incidencia de hemorragia severa, posteriores a la ICP, fueron bajas y similares en los grupos que recibieron ARIXTRA^® (fondaparinux) (1,7%; 4 casos) y controles (1,3%; 3 casos) en el día 9. En aquellos pacientes con STEMI que recibieron tratamiento con ARIXTRA^® (fondaparinux) y fueron sometidos a ICP no primaria [n=229 (318 procedimientos)], con recomendaciones terapéuticas de anticoagulación con HNF durante el procedimiento, se reportó un evento de trombos en el catéter guía o introductor. Sin embargo, este paciente recibió HNF como tratamiento del evento de los trombos en el catéter guía o introductor, no como profilaxis previa a la ICP. Aproximadamente 1% de los pacientes fueron sometidos a revascularización coronaria. En estos pacientes, las tasas de incidencia de hemorragia severa en el día 9 fueron 6,9% y 17,1%, en los grupos tratados con ARIXTRA^® (fondaparinux) y controles, respectivamente. Farmacodinamia: grupo farmacoterapéutico: agentes antitrombóticos. Código ATC B01AX05. Mecanismo de acción: el fondaparinux es un inhibidor sintético y selectivo del factor X activado (Xa). La actividad antitrombótica de fondaparinux es resultado de la inhibición selectiva del factor Xa mediada por antitrombina III (ATIII). Al unirse de manera selectiva con ATIII, el fondaparinux potencia (unas 300 veces) la neutralización innata del Factor Xa por ATIII. La neutralización del Factor Xa interrumpe la cascada de coagulación sanguínea e inhibe tanto la formación de trombina como el desarrollo del trombo. El fondaparinux no desactiva la trombina (Factor II activado) y no tiene efecto conocido sobre la función plaquetaria. Efectos farmacodinámicos: con una dosis de 2,5 mg, el fondaparinux no tiene un efecto de relevancia clínica en las pruebas de coagulación de rutina, como en las pruebas de tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPa), tiempo de coagulación activado (TCA) o tiempo de protrombina (TP)/Indice Normalizado Internacional (INR) en plasma, tampoco en el tiempo de sangrado ni en la actividad fibrinolítica. Sin embargo existen raros reportes espontáneos de elevaciones en el tiempo parcial de tromboplastina activada (TTPa) después de haber recibido la dosis de 2,5 mg. El fondaparinux no tiene reacciones cruzadas con el suero de pacientes con trombocitopenia inducida por heparina (TIH) tipo II. Actividad anti-Xa: la farmacodinamia/farmacocinética del fondaparinux deriva de las concentraciones plasmáticas del fondaparinux cuantificadas mediante la actividad contra el factor Xa. Sólo puede usarse fondaparinux para calibrar la prueba anti-Xa. Los estándares internacionales de la heparina o la heparina de bajo peso molecular (LMWH) no son apropiados para esta aplicación. Como resultado, la concentración de fondaparinux se expresa en miligramos del calibrador fondaparinux/litro.
Contraindicaciones: El uso de ARIXTRA^® está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida al fondaparinux o a los componentes de la fórmula; sangrado clínicamente importante y/o endocarditis bacteriana aguda.
Precauciones generales: Vía de administración: ARIXTRA^® (fondaparinux) no debe administrarse vía intramuscular (ver Dosis y vía de administración). Intervención Coronaria Percutánea (ICP) y riesgo de desarrollo de trombos en el catéter guía o introductor: en pacientes con STEMI que se sometan a una ICP primaria para revascularización, no se recomienda el uso de ARIXTRA^® (fondaparinux) antes y durante la ICP. En pacientes con AI/IMSEST e AI/IMCEST que se someten a ICP no primaria, no se recomienda el uso de ARIXTRA^® (fondaparinux) como único anticoagulante durante la ICP. Por tanto, se deberá utilizar heparina no fraccionada (HNF) de acuerdo con la práctica local (Ver Dosis y vía de administración). Existe poca información sobre el uso de HNF durante la ICP no primaria en pacientes tratados con ARIXTRA^® (fondaparinux) (ver Estudios clínicos). Aquellos pacientes que fueron sometidos a ICP entre 6 y 24 horas después de la última dosis de ARIXTRA^® la dosis media de HNF fue de 8.000 UI y la incidencia de sangrado importante fue de 2% (2/98). En aquellos pacientes sometidos a ICP no primaria < 6 horas después de la última dosis de ARIXTRA^®, la dosis media de HNF fue de 5.000 UI y la incidencia de sangrado importante fue de 4,1% (2/49). En los estudios clínicos se ha demostrado que existe un riesgo bajo, pero creciente, de que se desarrollen trombos en el catéter guía o introductor de los pacientes tratados únicamente con ARIXTRA^® (fondaparinux), como terapia anticoagulante, durante la ICP, en comparación con el grupo de pacientes control. En la ICP no primaria de pacientes con AI/IMSEST, las tasas de incidencia fueron 1,0% frente a 0,3% (ARIXTRA^® (fondaparinux) frente a enoxaparina), mientras que, en la ICP primaria en pacientes con IMCEST, las tasas de incidencia fueron 1,2% frente a 0% (ARIXTRA^® - fondaparinux frente a control). Hemorragia: como otros anticoagulantes, ARIXTRA^® (fondaparinux) debe usarse con precaución en condiciones con un mayor riesgo de hemorragia, (como trastornos de hemorragia congénitos o adquiridos, enfermedad gastrointestinal ulcerativa activa, hemorragia intracraneal reciente, cirugías cerebral, espinal u oftálmica recientes). Prevención y Tratamiento de la Enfermedad Tromboembólica Venosa (ETV): no deben utilizarse otros medicamentos que aumenten el riesgo de hemorragia, excepto antagonistas de la vitamina K que se utilicen al mismo tiempo para el tratamiento de la ETV, de manera concomitante con ARIXTRA^® (fondaparinux). Si es indispensable la administración concomitante, se recomienda una vigilancia estrecha (ver Interacciones medicamentosas y de otro género). Prevención de ETV después de una cirugía (horario de la primera inyección de ARIXTRA^® (fondaparinux): el horario de la primera inyección debe cumplirse en forma estricta. La primera dosis debe administrarse solo después de 6 horas después del cierre quirúrgico y después de establecida y confirmada la hemostasia. La administración antes de 6 horas se asocia con un mayor riesgo de hemorragia importante. Los grupos de pacientes a partir de 75 años de edad, aquellos con peso corporal menor de 50 kg o daño renal con depuración de creatinina inferior a 50 ml/min tienen un riesgo especial. Tratamiento de la angina inestable e infarto del miocardio con y sin elevación del segmento ST: ARIXTRA^® (fondaparinux) debe utilizarse con precaución en aquellos pacientes que se encuentren bajo tratamiento concomitante con otros medicamentos que aumenten el riesgo de hemorragia (como los inhibidores de GPIIb/IIIa o trombolíticos). Anestesia espinal/epidural /punción espinal: se pueden producir hematomas epidurales o espinales que pudieran causar parálisis prolongada o permanente cuando se usan anticoagulantes y anestesia espinal/epidural o punción espinal. El riesgo de estos eventos raros puede ser más alto con el uso posoperatorio de catéteres epidurales permanentes o con el uso concomitante de otros productos medicinales que afecten la hemostasia. Pacientes ancianos: la población geriátrica corre un mayor riesgo de sangrado. Como la función renal casi siempre disminuye con la edad, los ancianos pueden tener una menor eliminación y mayor exposición de ARIXTRA^® (fondaparinux). ARIXTRA^® (fondaparinux) debe usarse con cuidado en pacientes geriátricos (ver Dosis y vía de administración). Peso corporal bajo: los pacientes con peso corporal menor de 50 kg tienen un riesgo más alto de sangrado. La eliminación de ARIXTRA^® (fondaparinux) disminuye conforme desciende el peso corporal. ARIXTRA^® (fondaparinux) debe usarse con precaución en estos pacientes (ver Dosis y vía de administración). Daño renal: el grado de eliminación plasmática del fondaparinux decrece con la gravedad del daño renal y se acompaña de un mayor de hemorragia (ver Farmacocinética). En los pacientes con daño renal, particularmente aquellos que tienen un aclaramiento de creatinina menor a 30 ml/min, están en mayor riesgo de episodios hemorrágicos y ETV. Prevención de la Enfermedad Tromboembólica Venosa (ETV): existen limitados datos del uso de fondaparinux en pacientes con aclaramiento de creatinina menor de 20 ml/min. En consecuencia no se recomienda ARIXTRA^® en la prevención de la ETV en estos pacientes (ver Dosis y administración, Farmacocinética). Tratamiento de la enfermedad tromboembólica venosa: existen limitados datos del uso de fondaparinux en pacientes con aclaramiento de creatinina menor de 30 ml/min. En consecuencia no se recomienda ARIXTRA^® en la prevención de la ETV en estos pacientes (ver Dosis y administración, farmacocinética). Tratamiento de la angina inestable y del infarto del miocardio con y sin elevación del ST: en lo que respecta al tratamiento de UA/NSTEMI y STEMI, hay muy poca información clínica disponible sobre el uso de ARIXTRA^® (fondaparinux) 2,5 mg, administrado una vez al día, en pacientes que exhiben una depuración de creatinina de 20 a 30 ml/min. Por tanto, el médico deberá determinar si el beneficio del tratamiento excede el riesgo (ver Dosis y administración y Farmacocinética). No se recomienda el uso de ARIXTRA^® (fondaparinux) en pacientes que exhiban una depuración de creatinina inferior a 20 ml/min. Daño hepático severo: en pacientes con prolongación del tiempo de protrombina, debe considerarse con cuidado el uso de ARIXTRA^® (fondaparinux) por el riesgo más elevado de sangrado debido a la posible deficiencia de factores de la coagulación en los pacientes con daño hepático grave (ver Dosis y vía de administración). Trombocitopenia inducida por heparina (TIH): ARIXTRA^® (fondaparinux) no se une con el factor plaquetario 4 y no tiene reacciones cruzadas con el suero de pacientes con trombocitopenia inducida por heparina (TIH) tipo II. Debe usarse con precaución en pacientes con antecedente de TIH. No se han hecho estudios formales de la eficacia y seguridad de ARIXTRA^® (fondaparinux) en la HIT-tipo II. Se debe emplear con precaución en pacientes con historia de TIH. La eficacia y seguridad de ARIXTRA^® no ha sido formalmente estudiada en la TIH tipo II. Se han recibido raros reportes espontáneos de TIH en pacientes tratados con ARIXTRA^®. Hasta la fecha no se ha establecido la relación causal entre el tratamiento con ARIXTRA^® y la aparición de la TIH. Alergia al látex: el protector de la aguja de la jeringa prellenada es de hule látex natural seco, con potencial para causar reacciones alérgicas en individuos sensibles a éste.
Restricciones de uso durante el embarazo y la lactancia: Embarazo: hay pocos datos clínicos disponibles sobre la exposición durante el embarazo. ARIXTRA^® (fondaparinux) no debe prescribirse a mujeres embarazadas, a menos que el beneficio rebase el riesgo (ver Precauciones generales en relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad). Lactancia: fondaparinux se excreta en la leche de rata, pero no se sabe si se excreta también en la leche humana. No se recomienda la lactancia natural durante el tratamiento con ARIXTRA^® (fondaparinux).
Reacciones secundarias y adversas: A continuación se listan las reacciones adversas por clase de órgano de sistema, frecuencia e indicación. Las frecuencias se definen como: muy frecuente (≥1/10), frecuente (≥1/100, < 1/10), infrecuente (≥1/1.000, < 1/100), rara (≥1/10.000, < 1/1.000), muy rara ( < 1/10.000). Estas reacciones adversas deben interpretarse dentro del contexto quirúrgico o médico de las indicaciones. Datos de estudios clínicos: infecciones e infestaciones: rara: infecciones de herida quirúrgica. Trastornos del sistema sanguíneos y linfáticos: frecuentes: anemia, sangrado (varios sitios incluyendo casos raros de sangrado intracraneal/intracerebral y retroperitoneal), púrpura. Infrecuentes: trombocitopenia, trombocitemia, plaquetas anormales, trastorno en la coagulación. Trastornos en el sistema inmunitario: rara: reacción alérgica. Trastornos en el metabolismo y nutrición: rara: hipopotasemia. Trastornos del sistema nervioso: infrecuentes: cefalea. Raras: ansiedad, confusión, mareo, somnolencia, vértigo. Trastornos vasculares: rara: hipotensión. Trastornos respiratorios, torácicos y mediastinales: rara: disnea, tos. Trastornos gastrointestinales: infrecuentes: náusea, vómito. Raras: dolor abdominal, dispepsia, gastritis, estreñimiento, diarrea. Trastornos hepatobiliares: infrecuentes: pruebas de función hepática anormales, aumento de enzimas hepáticas. Raras: bilirrubinemia. Trastornos cutáneos y del tejido subcutáneo: infrecuentes: erupción, prurito, secreción en la herida. Trastornos generales y en el sitio de aplicación: frecuentes: edema. Infrecuentes: fiebre. Raras: reacciones en el sitio de inyección, dolor torácico, dolor en la pierna, fatiga, rubor, síncope.
Interacciones medicamentosas y de otro género: El fondaparinux no inhibe mucho las enzimas CYP450s (CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 o CYP3A4) in vitro. Por lo tanto, no se espera que ARIXTRA^® (fondaparinux) interactúe con otros medicamentos in vivo por inhibición del metabolismo mediado por CYP. Ya que el fondaparinux no se une de manera significativa con proteínas plasmáticas aparte de ATIII, no se esperan interacciones con otros medicamentos por desplazamiento de la unión con proteínas. En estudios clínicos realizados con fondaparinux, el uso concomitante de warfarina (anticoagulante oral), ácido acetilsalicílico (inhibidor plaquetario), piroxicam (antiinflamatorio no esteroide), y digoxina (glucósido cardíaco) no afectó mucho la farmacocinética ni la farmacodinamia de fondaparinux. Además, fondaparinux no influyó en la actividad INR de la warfarina, tampoco en el tiempo de sangrado bajo el efecto del ácido acetilsalicílico ni el tratamiento con piroxicam y tampoco en la farmacocinética o farmacodinamia de la digoxina en el estado estable.
Alteraciones en los resultados de pruebas de laboratorio: Las pruebas habituales de la coagulación tales como el tiempo de la tromboplasmatina parcial activada (TTPa) el tiempo de coagulación activada (TCA) o el tiempo de protrombina (TP)/INR en el plasma, no son afectadas por la actividad del fondaparinux, a las dosis terapéuticas.
Precauciones en relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad: Carcinogénesis: el fondaparinux no ha sido probado para determinar su potencial carcinogénico en estudios en animales a largo plazo. Mutagénesis: el fondaparinux sódico no mostró ser genotóxico en la prueba de Ames, en la prueba de mutación anterógrada en células de linfoma