BONVIVA®

MOKSHA8

Tabletas

Denominación genérica: Acido lbandronico
Forma farmacéutica y formulación: Tableta. Cada tableta contiene: lbandronato de sodio monohidratado equivalente a de acido ibandronico Excipiente c.b.p
Indicaciones terapéuticas: Tratamiento de la osteoporosis posmenopausica: 150 mg 1 tableta Bonviva® 150 mg esta indicado para el tratamiento de la osteoporosis posmenopausica, para reducir el riesgo de fracturas. La osteoporosis puede confirmarse por los valores de masa ósea (puntuacion T: < -2.0 DE) y/o por la presencia o antecedentes de fracturas osteoporoticas, o una masa ósea baja (T: < -2.5 DE) en ausencia de antecedentes documentados de fracturas osteoporoticas pre-existentes. Prevencion de la osteoporosis posmenopausica: Bonviva® 150 mg esta indicado para la prevenci6n de la osteoporosis en mujeres posmenopausicas que todavia no presentan osteoporosis, pero que estan en mayor riesgo de presentar fracturas segun los criterios de las guias clinicas actuales. Limitaciones de uso importantes No se ha determinado el tiempo de uso optimo. Debe considerarse la interrupcion del farmaco despues de 3 a 5 años de uso en las pacientes con un riesgo bajo de presentar fracturas (es decir, tratadas para la prevencion de la osteoporosis). A las pacientes a quienes se les interrumpa la terapia deberan realizarse una evaluacion periodica de su riesgo de presentar fracturas.
Farmacocinética y farmacodinamia: Farmacodinamia. La accion farmacodinamica del acido ibandronico es la inhibicion de la resorcion ósea. In vivo, el acido ibandronico previene la destruccion ósea inducida experimentalmente por bloqueo de la funcion gonadal, retinoides, tumores o extractos tumorales. En ratas jovenes (de rapido crecimiento), la resorcion ósea endogena se inhibe tambien, conduciendo al incremento de la masa ósea comparada con la de los animales sin tratamiento. Los modelos animales confirman que el acido ibandronico es un potente inhibidor de la actividad osteoclastica. En ratas en crecimiento, no existe evidencia de mineralizacion deteriorada aunque fueron tratadas con dosis mayores a 5,000 veces superiores de la requerida para el tratamiento de la osteoporosis. La gran potencia y el gran margen terapeutico del acido ibandronico permiten mayor flexibilidad de las pautas posologicas asi como la posibilidad de instaurar un tratamiento intermitente con dosis relativamente bajas e intervalos prolongados sin medicacion. La administraci6n prolongada - diaria o intermitente de acido ibandronico (con intervalos prolongados libres de dosis) a ratas, perros y monos se asocio a la formacion de tejido óseo nuevo de calidad normal y/o a un aumento de la resistencia mecanica incluso con dosis superiores a las farmacologicamente previstas, tambien dentro del intervalo toxico. Con el estudio clinico MF4411 en humanos, se confirmo la eficacia anti-fractura de la administraci6n diaria o mensual de Bonviva® con un intervalo de 9 - 10 semanas libre de dosis de acido ibandronico. Tanto la administraci6n diaria como intermitente (con un intervalo de 9-10 semanas sin medicacion por trimestre) de Bonviva® por via oral en las mujeres posmenopausicas produjo cambios bioquimicos indicativos de la inhibicion (dependiente de la dosis) de la resorcion ósea, como supresipn de marcadores bioquimicos urinarios de la degradacion del colageno óseo (p.ej.: desoxipiridinolina y telopeptidos C y N entrecruzados de colageno tipo I. Tras suspender el tratamiento, hay una reversion a los indices patologicos pre-terapeuticos de elevacion de la resorcion osea caracteristicos de la osteoporosis posmenopausica. El analisis histologico de las biopsias óseas tomadas a los dos y tres afios de tratamiento en mujeres posmenopausicas ha puesto de manifiesto un tejido óseo de calidad normal, sin signos de mineralización defectuosa. En un estudio de bioequivalencia Fase 1 realizado en 72 mujeres posmenopausicas que recibiran oralmente 150 mg cada 28 dias para un total de cuatro dosis, se observo inhibicion del CTX serico despues de la primera dosis a las 24 horas con una inhibiciónmedia máxima del 69% observada a la tercera y cuarta dosis., inhibici6n media maxima despues fue del 740/o con una reduccion en la inhibicion media del 560/o observada 28 dias despues de la cuarta dosis. Sin mas administraciones, ya no hay supresión de los marcadores de resorcion ósea. Mecanismo de accion El acido ibandrónico es un potente bifosfonato nitrogenado, que actua en el tejido óseo y especfficamente inhibe la actividad de los osteoclastos, sin interferir con el reclutamiento osteoclastico. La accion selectiva del acido ibandronico sobre el tejido óseo se debe a su alta afinidad por la hidroxiapatita, la cual constituye la matriz mineral ósea. El acido ibandronico reduce la resorcion ósea, sin tener efecto directo sobre la formaci6n de los huesos. En las mujeres posmenopausicas, disminuye el recambio óseo acelerado hacia niveles premenopausicos, con lo que se produce una ganancia neta progresiva de masa ósea. La administracion diaria o intermitente del acido ibandronico disminuye la resorcion ósea, dada por la disminuci6n de las concentraciones sericas y urinarias de los marcadores bioqufmicos de recambio óseo, el aumento de la OMO y la menor incidencia de fracturas. Eficacia (estudios clinicos) Tratamiento de la osteoporosis posmenopausica En un estudio clfnico inicial anti-fractura (MF 4411) doble ciego, aleatorizado controlado con placebo, de tres arios de duración, se demostro una disminucion estadisticamente significativa y relevante desde el punto de vista medico, en la incidencia de nuevas fracturas vertebrales radiograficas, morfometricas y clfnicas. Bonviva® fue evaluado en dosis orales de 2.5 mg diarios y 20 mg de forma intermitente (20 mg en dias alternos hasta completar 12 dosis al comienzo de cada ciclo de tres meses, separados por periodos de reposo farmacol6gico de 9-10 semanas). Bonviva® se administr6 60 minutos antes del primer alimento o bebida del dia (perfodo de ayuno posterior a la dosis). En el estudio participaron 2,946 mujeres de 55 a 80 años (de ellas 2,928 fueron incluidas para el analisis de eficacia), con una OMO de 2 a 5 desviaciones estandar (DE) lumbares por debajo del fndice premenopausico media (puntuacion en al menos en una vertebra lumbar (L 1-L4) y antecedentes de una a cuatro fracturas vertebrales previas. Todas las pacientes recibieron 500 mg de calcio y 400 UI de vitamina D al dia. Para ambos grupos de tratamiento con Bonviva® se demostro una reducci6n - estadfsticamente significativa y relevante desde el punto de vista medico - en la incidencia de nuevas fracturas vertebrales. La incidencia de nuevas fracturas vertebrales radiograficas disminuyo en un 620/o durante los tres dias del estudio con el regimen de 2.5 mg diarios. Las fracturas vertebrales clinicas tambien disminuyeron en un 490/o. Este potente efecto sabre las fracturas verbales, se confirmo con una disminucion estadisticamente significative de la reduccion en la estatura en comparacion con el placebo. Este efecto de protecci6n frente a las fracturas fue constante durante todo el estudio. No se apreciaron indicios de desvanecimiento del efecto con el tiempo. Aunque este estudio clfnico no estaba especificamente diseñado para demostrar la eficacia del acido ibandronico en fracturas extravertebrales, en un subgrupo de pacientes de alto riesgo de fractura, (OMO cervicofemoral T < -3.0 DE) pudo demostrarse una disminuci6n del riesgo relativo de fracturas extravertebrales de magnitud semejante a la observada para las fracturas vertebrales (69%). La observacion de la eficacia en relacion con las fracturas extravertebrales en subgrupos de alto riesgo concuerda bien con las resultados de estudios clfnicos para otros bifosfonatos. Con el regimen de administraci6n diaria, la OMO lumbar aumento un 5.30/o con respecto al placebo al cabo de 3 años de estudio. En comparaci6n con los valores iniciales, el aumento fue de 6.5%. Los marcadores bioquimicos del recambio óseo (tales coma CTX urinario y osteocalcina serica) demostraron el patron previsto de inhibicion hasta niveles premenopausicos con valores maximos de inhibici6n al cabo de 3-6 meses. Tan solo un mes despues del inicio del tratamiento con Bonviva® se observo una reduccion del 50% y 78% (ibandronato diario e intermitente respectivamente) en las marcadores bioqufmicos de la resorcion ósea, en ambos casos de trascendencia clinica. La disminucion de las marcadores bioqufmicos de la resorcion ósea fue evidente desde la primera semana del tratamiento. Bonviva® 150 mg una vez al mes Densidad mineral ósea (OMO) Bonviva® 150 mg una vez al mes, mostro ser tan eficaz coma la dosis diaria de Bonviva® 2.5 mg en un estudio multicentrico doble ciego a dos años, (BM 16549) de mujeres postmenopausicas con osteoporosis (T OMO inicial de la columna lumbar por debajo de -2.5 DE). Esto ha sido demostrado tanto en el analisis primario a un año coma en el analisis confirmatorio a dos años



Ademas, Bonviva® 150 mg, una vez al mes fue superior a la dosis diaria de Bonviva® 2.5 mg para incrementos en la OMO de la columna lumbar de acuerdo al analisis prospectivo a un año, p=0.002 ya dos años, p < 0.001. Al primer año (analisis primario), 91.3% (p=0.005) de las pacientes que recibieron Bonviva® 150 mg una vez al mes presentaron un incremento en la DMO lumbar de columna por arriba o igual al basal (Respondedores OMO) comparado con un 84% de pacientes con tratamiento diario de Bonviva® 2.5 mg. A los dos años 93.5% (p=0.004) y 86.4% de las pacientes con Bonviva® 150 mg una vez al mes o Bonviva® 2.5 % mg diarios, respectivamente fueron respondedores.. Marcadores bioquimicos del recambio óseo Se observaron reducciones clinicamente significativas en todas las mediciones de niveles sericos de CTX para los meses 3, 6, 12 y 24. Despues de un año (analisis primario), la mediana de los cambios relativos del valor basal era -76% para Bonviva® 150 mg una vez al mes y -67% para Bonviva® 2.5 mg diarios. A los dos afios el cambio medio relativo fue -68% y- 62% en el brazo de 150 mg mensuales y 2.5 mg diarios, respectivamente. Al primer año, 83.5% (p=0.006) de las pacientes tratados con Bonviva® 150 mg una vez al mes y 73.9% de las pacientes tratados con Bonviva® 2.5 mg diarios, fueron identificados como respondedoras (definidas como un descenso de > 50% del valor basal). A los dos años 78.7% (p=0.002) y 65.5% de las pacientes fueron identificadas como respondedoras en los grupos de 150 mg mensuales y 2.5 mg diarios respectivamente. Considerando los resultados del estudio BMl 6549, se espera que Bonviva 150 mg una vez al mes, sea al menos mas eficas como la dosis diaria. Prevencion de la osteoporosis posmenopausica La prevencion de la perdida ósea se demostro en un estudio clinico (MF 4499) de diseño doble ciego y comparativo con placebo con duracion de dos años con el cambio de la OMO vertebral como criterio principal de eficacia. En este estudio se compararon 3 niveles de dosis del acido ibandronico en administracion diaria (0.5 mg, 1.0 mg, 2.5 mg) con placebo. Cada paciente recibio un suplemento de 500 mg diarios de calcio. En el estudio participaron 653 mujeres posmenopausicas sin osteoporosis estratificadas (de ellas, 648 incluidas en el analisis de eficacia) segun el tiempo transcurrido desde la menopausia (1-3 años; > 3 años) y sus valores iniciales de OMO lumbar (T > -1; y de -1 a -2.5). La administracion diaria de 2.5 mg de Bonviva® se tradujo en un aumento media de la OMO en un 3.1% en comparacion con placebo y del 1.9 % con los valores iniciales. En el grupo con placebo, al termino de dos años de estudio se aprecio una disminucion de aproximadamente 1 % de la OMO lumbar, confirmando que la disminucion de la masa ósea se acelera poco despues de la menopausia. lndependientemente del tiempo transcurrido desde la menopausia o del grado de OMO previo, el tratamiento con Bonviva® se tradujo en una respuesta de la OMO lumbar estadisticamente mayor que en los grupos con placebo en los cuatro estratos considerados. El 70% de las pacientes que recibieron Bonviva® respondieron al tratamiento (definiendo respuesta como un aumento de la OMO lumbar con respecto a los valores basales). Bonviva® tambien se asocio a un aumento media significativo de la OMO en la cadera de un 1.8% comparado con el grupo que recibio placebo y del 1.2 % en relacion a los valores basales. Tan solo un mes despues del comienzo del tratamiento se observo una reduccion clinicamente significativa en los marcadores bioquimicos de la resorcion ósea (CTX urinario). Propiedades farmacocineticas Los efectos farmacologicos del ibandronato no se relacionan directamente con las concentraciones sericas reales. Esto se demostro en varios estudios realizados en humanos y animales, en los que se demostro la eficacia equivalente del ibandronato despues de regimenes diarios o intermitentes, con un intervalo libre de farmaco de varias semanas (al menos 6 semanas en ratas, al menos 11 semanas en perros, al menos 30 dias en monos, y al menos 9.5 semanas en humanos) con una dosis total igual administrada durante este periodo. Absorcion Tras la administracion por vía oral, el acido ibandr6nico se absorbe rapidamente en el tracto gastrointestinal y sus concentraciones plasmaticas aumentan de forma proporcional a la dosis hasta los 50 mg, siendo su aumento mas que proporcional por encima de esta dosis. Las concentraciones plasmaticas maximas observadas alcanzan entre 0.5 y 2 horas (mediana = 1 hora) en ayuno y la biodisponibilidad absoluta fue del 0.6%. El grado de absorcion se ve deteriorado cuando se administra. La biodisponibilidad se reduce en casi 90% el ácido ibandronico es administrado junto. con un desayuno estandar en comparacion con la biodisponibilidad de los individuos en ayuno. No hay una reduccion significativa en la biodisponibilidad en tanto el acido ibandronico se ingiera 60 minutos antes de los alimentos. Tanto la biodisponibilidad coma el aumento de la OMO disminuyen cuando se administra un alimento solido o liquido en menos de 60 minutos despues de la dosis de Bonviva® Distribucion Tras la exposicion sistemica inicial, el acido ibandronico rapidamente se une a los huesos o se elimina con la orina. En los humanos, el volumen terminal aparente de distribucion es de por lo menos 90 L y la cantidad estimada de la dosis que alcanza los huesos es del 40 al 50% de la dosis en circulacion. La fijacion a las proteinas plasmaticas es escasa (aproximadamente 85% en concentraciones terapeuticas), por lo tanto, existe un bajo riesgo de interacciones farmacologicas debido al desplazamiento. Metabolismo No existe evidencia de que el acido ibandr6nico sea metabolizado en animales o en humanos. Eliminaci6n La fraccion sistemica disponible del acido ibandronico desaparece de la circulacion por absorcion ósea (40 - 50%) y el resto se elimina de forma inalterada en los riñones. La fraccion no absorbida del acido ibandronico se elimina de forma inalterada en las heces. El fndice aparentemente observado de las vidas medias es amplio y dependiente de la dosis y del ensayo de sensibilidad, pero la vida media terminal aparente se alcanza generalmente en el rango de 1 o a 72 horas. Las concentraciones plasmaticas iniciales descienden rapidamente, hasta llegar a un 10010 de los valores maximos en un plaza entre 3 y 8 horas despues de una administraci6n intravenosa u oral respectivamente. La depuracion total del acido ibandronico es baja, con valores promedio en el rango de 84 a 160 ml/min. La depuracion renal (cerca de 60 ml/min en mujeres posmenopausicas sanas) representa del 50 al 600/o de la depuraci6n total, y esta relacionada a la depuracion de la creatinina. Se considera que la diferencia entre la depuracion total aparente y la renal se debe al reflejo de la captacion ósea. Farmacocinetica en poblaciones especiales: Género. La biodisponibilidad y la farmacocinética del ácido ibandronico son similares tanto en hombres como en mujeres. No existe evidencia de diferencias interetnicas entre Asiaticos y Caucasicos que sean clinicamente relevantes en la disposici6n del acido ibandronico. Existen muy pocos datos disponibles de pacientes de origen africano. Pacientes con insuficiencia renal. La depuraci6n renal del acido ibandr6nico guarda una relacion lineal con la depuracion de creatinina (Cle,) en pacientes_ con diversos grados de insuficiencia renal. No es necesario ajustar la dosis en las pacientes con insuficiencia renal o hepatica leve o moderada (CL > 30 Ml/min.), como se mostro en el estudio BM 16549 donde la mayorfa de las pacientes cayo dentro de esta categoria. Las personas con insuficiencia renal grave (Cl < 30 ml/min) tratadas con 10 mg diarios de acido ibandronico por via oral durante 21 dias, presentaron concentraciones plasmaticas entre 2 y 3 veces mayores que las personas con funcion renal normal (Depuracion de creatinina = 129 ml/min). La depuracion total de creatinina se redujo a 44 ml/min en las personas con insuficiencia renal grave. Tras la administracion de 0.5 mg por via I.V., las cifras de depuracion disminuyeron un 67%, 77% y 50%, respectivamente en las personas con insuficiencia renal grave. Sin embargo, el consiguiente aumento de la exposicion no se asocio a una reduccion de la tolerabilidad. Pacientes con insuficiencia hepatica. No existen datos de farmacocinetica para el acido ibandronico en pacientes con dano hepatico. El higado no tiene un papel significativo en la depuracion del acido ibandronico debido a que no se metaboliza y a que es depurado por excrecion renal y absorbido en los huesos. Por esto no es necesario el ajuste de dosis en pacientes con dano hepatico. Adicionalmente, dado que la fijacion del acido ibandronico a las proteinas plasmaticas es baja en concentraciones terapeuticas (85%). la hipoproteinemia en enfermedades severas del higado es improbable para llevar a incrementos clinicamente significativos en la concentracion de plasma fibre. Ancianos En un analisis multivariable, se encontro que la edad no es un factor independiente de cualquiera de los parametros farmacocineticos estudiados. Como la funcion renal disminuye con la edad, este es el unico factor que debe tomarse en consideracion (ver Pacientes con insuficiencia renal).Niños: No exite datos del uso de Bonviva en pacientes menores de 18 años.
Contraindicaciones: Bonviva® esta contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida al acido ibandronico o a cualquiera de las excipientes de la formula. Bonviva® esta contraindicado en pacientes con hipocalcemia no corregida. Como todos las bifosfonatos indicados en el tratamiento de la osteoporosis, la hipocalcemia preexistente necesita ser corregida antes de iniciar el tratamiento con Bonviva®. Como con varios bifosfonatos, Bonviva está contraindicado en pacientes con anomalias de esofago que retrasa el vencimiento. Bonviva está contraindicado en pacientes que no pueden permanecer de pie o sentados por mas de 60 minutos.
Precauciones generales: La hipocalcemia y otros disturbios óseos y del metabolismo mineral deben ser tratados efectivamente antes de iniciar la terapia con Bonviva. Las pacientes deben recibir un suplemento de calcio y de vitamina D si estos elementos no se consumen en la dieta. Los bifosfonatos administrados par via oral pueden causar irritacin local de la mucosa gastrointestinal superior. Debido a estos posibles efectos irritantes y al potencial de empeoramiento de la enfermedad subyacente, se debe tener precauci6n si Bonviva® se administra a pacientes con trastornos activos del aparato digestivo superior (por ejemplo, el conocido esofago de Barrett, disfagia, otras enfermedades esofagicas, gastritis, duodenitis o ulceras). Se han reportado eventos adversos, tales como esofagitis, ulceras esofagicas y erosiones esofagicas, en algunos casos graves y que requirieron hospitalizacion, raramente con sangrado o seguidas de estenosis esofagica o perforacion, en pacientes que recibian tratamiento con bifosfonatos orales. El riesgo de eventos adversos esofagicos graves parece ser mayor en pacientes que no cumplen con las instrucciones de dosificaci6n y/o que siguen tomando bifosfonatos par via oral despues de desarrollar sintomas que sugieran irritacion esofagica. Las pacientes deben prestar especial atencion y ser capaces de cumplir con las instrucciones de dosificacion. Los medicos deben estar atentos a cualquier signo o sintoma señalando una posible reaccion esofagica y las pacientes deben ser instruidos para interrumpir Bonviva® y buscar atencion medica si presentan disfagia, odinofagia, dolor retroesternal o aparicion o empeoramiento de la pirosis. Aunque no hay mayor riesgo, se observo en las ensayos clfnicos controlados que ha habido informes de ulceras gastricas y duodenales con el uso de bifosfonatos orales, algunas graves y con complicaciones despues de la comercializacion. Debido a que los AINE (antiinflamatorios no esteroideos) han sido asociados con la irritacion gastrointestinal, debe tomarse en consideracion cuando se administre una terapia oral concomitante con Bonviva®. Se ha reportado osteonecrosis de la mandibula en pacientes tratados con bifosfonatos. La mayoria de los casos han sido en pacientes con cancer bajo tratamientos odontologicos, pero algunos han ocurrido en pacientes con osteoporosis postmenopausica u otros diagnosticos. Los factores de riesgo conocidos para osteonecrosis de mandibula incluyen diagnostico de cancer, terapias concomitantes (por ej. quimioterapia, incluyendo inhibidores de la angiogenesis, radioterapia, corticosteroides) y des6rdenes comorbidos (por ej. anemia, coagulopatfa, infeccion, enfermedad dental pre-existente). Los casos han ocurrido en pacientes tratados con bifosfonatos administrados por via intravenosa pero algunos han sido en pacientes tratados por via oral. En los pacientes que desarrollan osteonecrosis de la mandibula mientras se encuentran en terapia con bifosfonato, la cirugia dental puede exacerbar esta condicion. En pacientes que requieren tratamientos odontologicos, no existen datos que sugieran que la interrupcion del tratamiento con bifosfonatos reduzca el riesgo de osteonecrosis mandibular. El juicio clinico del medico tratante debe guiar un plan de administracion para cada paciente, con base en la valoracion individual del riesgo-beneficio. No se han llevado a cabo estudios de los efectos de Bonviva® sabre la capacidad de conducir vehiculos y utilizar maquinaria. Tambien se han informado casos de osteonecrosis de otros sitios orofaciales, incluido el conducto auditivo externo, en pacientes tratados conbifosnatos incluyendo IBN. Los factores de riesgo son similares a los de la ONJ. Otros factores de riesgo pueden incluir trauma menor repetitivo (por ejemplo, uso habital de isopos de algodon). La posibilidad de osteonecrosis del conducto auditivo externo debe ser considerada en los pacientes que reciben bisfosfonatos que se presentan con síntomas del oido, incluyendo infecciones crónicas del oído.
Restricciones de uso durante el embarazo y la lactancia: Bon viva® no debe ser utilizado durante el em barazo y la lactancia. Embarazo: No se observaron evidencias de teratogenia ni toxicidad fetal directa del acido ibandronico en ratas y conejos tratados diariamente con acido ibandronico por vía oral, ni tampoco efectos adversos sobre el desarrollo de la descendencia (primera generaci6n, Fi) en ratas. Los efectos adversos del acido ibandronico en los estudios de toxicidad reproductiva con ratas fueron identicos a los observados con los bifosfonatos como grupo terapeutico. Entre ellos se cuentan la disminucion del numero de sitios de implante, la interferencia con el parto natural (distocia) y el aumento en las variaciones viscerales (sindrome ureteropielorrenal). Aun no se cuenta con estudios especificos para el regimen oral mensual. No existe experiencia clinica con Bonviva® en mujeres embarazadas. Lactancia: En ratas en periodo de lactancia tratadas con dosis de 0.08 mg/Kg/dia via IV de acido ibandronico, la mayor concentracion del farmaco medida en la leche fue de 8.1 ng/mL y se observo en las primeras 2 horas despues de la administracion de la infusion. Despues de 24 horas. la concentraci6n en la leche y el plasma fue similar, y correspondi6 al 5% de la concentracion medida despues de las primeras 2 horas de administracion. No se sabe si Bonviva es excretado en la leche humana.
Reacciones secundarias y adversas: Experiencia de estudios clfnicos Tratamiento de la osteoporosis posmenopausica dosis diaria. La seguridad de Bonviva® 2.5 mg, dosis diaria, fue evaluada en 1251 pacientes tratadas en 4 estudios clinicos placebo-controlados; 73% de estos pacientes participaron en el estudio de tratamiento pivote a 3 años (MF4411). El perfil de seguridad completo de Bonviva® 2.5 mg, dosis diaria, en estos estudios fue similar al del placebo. La proporci6n de pacientes que experimentaron alguna reaccion adversa al acido ibandr6nico. es decir, un evento adverso con una posible o probable relacion con el medicamento, en el estudio pivote de tratamiento. fue de 19.8% para Bonviva® 2.5 mg y 17.9% para el placebo. Dosis mensual: En un estudio a dos años, en mujeres postmenopausicas con osteoporosis (BMl 6549). se muestra que la seguridad de Bonviva® 150 mg una vez al mes y Bonviva® 2.5 mg diario es similar. La proporcion total de pacientes que experimentaron alguna reaccion adversa, ej: un evento adverso con una posible o probable relacion con el medicamento en estudio. fue de 22.7% y 25.0% para Bonviva® 150 mg una vez al mes y 21.5% y 22.5% para Bonviva® 2.5 mg. diariamente, despues de uno y dos años respectivamente. La mayorfa de estas reacciones adversas fueron de intensidad leve a moderada. La mayoria de las casos no condujeron a una suspension de la terapia. Las tablas 2 y 3 enlistan las reacciones adversas presentes en mas del 1% de las pacientes tratadas con Bonviva® 150 mg, una vez al mes o con 2.5 mg diarios en el estudio BMl 6549 y en pacientes tratadas con Bonviva® 2.5mg diarios en el estudio MF44 l 1. Las tablas muestran las reacciones adversas ocurridas en los dos estudios, que se presentaron en una mayor incidencia en comparacion con los pacientes tratados con placebo en el estudio MF 4411. Para cada grupo de frecuencias las efectos no deseados se presentan en orden descendiente de severidad. Los datos a un año de BMl 6549 se presentan en la Tabal 2 y las datos acumulados para los dos años de BM 16549 se presentan en la Tabla 3.




Reacciones adversas que se presentaron con una frecuencia igual o menos de 1% El siguiente listado proporciona informacion sobre reacciones adversas (consideradas por el investigador como posible o probablemente relacionadas con el tratamiento) reportadas en el estudio MF 4411 que ocurrieron mas frecuentemente con Bonviva® 2.5 mg diario que con placebo y el estudio BM 16549 que ocurrieron mas frecuentemente con Bonviva® 150 mg una vez al mes que con Bonviva® 2.5 mg diarios. Dentro de cada grupo de frecuencias, los efectos no deseados se presentan en orden descendente de severidad.


Dosis 1 vez al mes En el estudio del tratamiento una vez al mes, se incluyeron las pacientes con antecedentes de padecimientos gastrointestinales incluyendo pacientes con ulcera peptica sin sangrado u hospitalizacion reciente, y a las pacientes con dispepsia o reflujo controlado con medicamento. Para estas pacientes, no había diferencia en la incidencia de eventos adversos del tracto gastrointestinal superior con Bonviva® 150 mg una vez al mes comparado con el regimen diario de Bonviva® 2.5 mg. Prevencion de la osteoporosis posmenopausica: El perfil de seguridad de Bonviva® en el ensayo de prevenci6n de fase II/III MF 4499 (N=163 con 2.5 mg diarios de Bonviva®; N=159 con placebo) se comparo con los datos obtenidos en el estudio pivote de eficacia MF 4411 sin que aportara nuevos datos de seguridad. Post- comercializaci6n: Alteraciones musculoesqueleticas y tejido conectivo Se ha reportado caso de osteonecrosis de la mandibula y otros sitios oro-faciales, incluyendo el conducto auditivo externo, en pacientes tratados con acido lbandronico muy raramente. Alteraciones oculares Se han reportado eventos de inflamacion ocular coma uveitis, epiescleritis y escleritis con el uso de bifosfonatos, incluyendo acido ibandronico. En algunos casos, estos eventos no se resolvieron, aun con el retiro del bifosfonato. Alteraciones del sistema lnmune Se han reportado casos de reacciones choque anafilacticos, incluyendo eventos fatales en pacientes tratados con acido lbandronico. Se han reportado reacciones alergicas incluyendo exacerbaci6n asmatica. Se han reportado reacciones adversas cutaneas graves que incluyen el Sindrome de StevensJohnson, eritema multiforme y dermatitis ampollosa. Lesiones, envenenamiento y complicaciones del procedimiento Se han informado fracturas diafisiarias y subtrocantericas atipicas femorales con terapia de bifosfonatos, incluyendo ibandronato; sin embargo, no se ha establecido una causalidad.
Interacciones medicamentosas y de otro género: Interacciones con los alimentos Los productos que contienen calcio y otros cationes polivalentes (tales como aluminio, magnesio, hierro), incluyendo la leche y otros alimentos, pueden interferir con la absorcion de Bonviva® segun se ha observado en los estudios con animales. Por lo tanto, la ingestion de tales productos o alimentos, se debe separar al menos 60 minutos de la ultima administraci6n oral. lnteracciones farmacologicas Es probable que los suplementos de calcio, los antiacidos y algunos medicamentos orales que contienen cationes polivalentes (tales como aluminio, magnesia, hierro) puedan interferir con la absorcion de Bonviva®. Por lo tanto, las pacientes deben esperar 60 minutos desde la ultima administracion oral Bonviva® antes de tomar otros medicamentos orales. Los estudios de interacciones farmacocineticas en mujeres posmenopausicas han demostrado la inexistencia de interaccion potencial con tamoxifeno o con la terapia de reemplazo hormonal (estrogenos). Tampoco se han observado interacciones con la administracion simultanea de melfalano/prednisolona en pacientes con mieloma multiple. En voluntarios sanos hombres y en mujeres posmenopausicas, la ranitidina administrada intravenosamente causo un incremento en la biodisponibilidad del acido ibandronico de alrededor del 20%, probablemente como resultado de la reduccion de la acidez gastrica. Sin embargo, ya que el incremento esta dentro del rango normal de la biodisponibilidad del acido ibandronico, no se requiere ajuste de dosis cuando Bonviva® es administrado con antagonistas de H2 o cualquier otro farmaco que incrementa el pH gastrico. En relacion a la disposicion, no se considera probable ninguna interaccion de trascendencia clinica, puesto que el acido ibandronico no inhibe las principales isoenzimas hepaticas humanas del sistema P450 y tampoco induce dicho sistema hepatico en las ratas. Ademas, la fijacion de las proteinas plasmaticas es baja en concentraciones terapeuticas de modo que parece poco probable que el acido ibandronico pueda desplazar a otros farmacos. El acido ibandronico es eliminado por excrecion renal solamente y no sufre de ninguna biotransformaci6n. Segun parece, la vía de secrecion no incluye los sistemas conocidos de transporte basicos o acidos implicados en la excrecion de otros farmacos. En un estudio clfnico de 1 año de duracion realizado en mujeres posmenopausIcas con osteoporosis (BMl 6549), la incidencia de eventos del tracto gastrointestinal superior a quienes se administro concomitantemente aspirina o AINE fue similar a la de las pacientes que tomaron Bonviva® 2.5 mg diario o 150 mg una vez al mes. De las 1500 pacientes que participaron en el estudio clinico BMl 6549 en el que se compararon las dosis mensual y diaria de acido ibandronico, el 14% de las pacientes usaron bloqueadores de histamina (HJ o inhibidores de la bomba de protones. Entre estas pacientes, la incidencia de eventos del tracto gastrointestinal superior en los pacientes tratados con Bonviva 150 mg, una vez al mes, fue similar a las pacientes tratadas con Bonviva 2.5 mg diariamente.
Alteraciones en los resultados de pruebas de laboratorio: En un estudio pivote a 3 anos con 2.5mg diarios de Bonviva® (MF4411) no se apreciaron diferencias en comparaci6n con el placebo en cuanto a las alteraciones analfticas indicativas de disfunci6n hepatica o renal, alteraci6n del sistema hematico, hipocalcemia o hipofosfatemia. De igual manera, no se encontraron diferencias entre grupos despues de uno y dos anos en el estudio BM 16549
Precauciones y relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad: Los efectos toxicos que se observaron en animales fueron unicamente con exposiciones consideradas suficientemente superiors a la exposicion humana maxima siendo por lo tanto indicativas de ascasas tracendencias para el uso clínico. No se ha observado ningun indicio de riesgo carcinogénetico ni genotóxico.
Dosis y vía de administración: La dosis recomendada de Bonviva® para el tratamiento y la prevencion de la osteoporosis es de una tableta de 150 mg una vez al mes. La tableta de 150 mg debe tomarse preferentemente en la misma fecha cada mes. Bonviva® debe administrarse al menos 60 minutos antes del primer alimento o bebida del dia (con excepcion del agua) o cualquier otro medicamento oral (incluyendo los suplementos de calcio): Las tabletas deben deglutirse enteros acompanadas de un vaso lleno de agua simple (180 a 240 m L) mientras la paciente esta en una posicion vertical, sentada o de pie. Las pacientes no deben acostarse hasta 60 minutos despues de haber ingerido Bonviva® El agua simple es la unica bebida con la que se debe tomar Bonviva® Adviertase que ciertas bebidas con gas pueden tener concentraciones elevadas de calcio y por lo tanto no deben ser utilizadas. Las pacientes no deben masticar ni chupar las tabletas debido a un alto riesgo de que se produzcan ulceras orofaringeas. Las pacientes deben recibir suplemento de calcio o vitamina D si el consumo de estas sustancias en la dieta fuera insuficiente. En caso de olvidar una dosis mensual, las pacientes deben tomar un tableta de Bonviva® de 150 mg en la manana siguiente al recordarlo excepto si la siguiente dosis debe tomarse en un plazo no mayor a 7 dias. Las pacientes deben volver a tomar la dosis mensual en la fecha originalmente designada. Si la proxima dosis esta programada dentro de un plazo de 7 dias, las pacientes deben esperar hasta su proxima dosis y continuar tomando una tableta al mes como el esquema original. Las pacientes no deben tomar dos tabletas de 150 mg en la misma semana. Pautas posologicas especiales. Pacientes con insuficiencia hepatica: No es necesario hacer ajuste de la dosis. Pacientes con insuficiencia renal: No es necesario hacer ajuste de la dosis para las pacientes con insuficiencia renal leve o moderada con cifras de CL > , L 30 mL/min. En el caso de Cl < 30 mL/min, la decision de administrar Bonviva® se debe basar en una valoraci6n individual del indice riesgo/beneficio. Ancianos: No se considera necesario ajuste de la dosificacion. Niños: La seguridad y la eficacia no se han establecido en pacientes menores de 18 años de edad.
Manifestaciones y manejo de la sobredosificación o ingesta accidental: Hasta la fecha, no se tienen casos concretos de sobredosificacion con Bonviva®. Sin embargo, la sobredosis oral puede ocasionar una exacerbacion de reacciones adversas gastrointestinales, como el malestar estomacal, ardor, esofagitis, gastritis o ulceras. Puede administrarse leche o antiacidos para fijar Bonviva® Dado el riesgo de irritacion esofagica, no debe provocarse el vomito y se aconseja mantener a las pacientes en posicion completamente vertical.
Presentaciones: Caja con envase de burbuja con 1 tableta de 150 mg.
Recomendaciones sobre almacenamiento: Conservase a no mas de 30°c. lnstrucciones especiales para su uso, manejo y desecho. Desecho de medicamento caduco o no usado. La liberacion de productos farmaceuticos en el medio ambiente debe ser minimizada. Los medicamentos no se deben tirar por los desagues y la eliminacion a traves de la basura debe ser evitada.
Leyendas de protección: Su venta requiere receta medica Este medicamento debera ser prescrito por medicos especialistas No se deje al alcance de los niños No se use durante el embarazo ni la lactancia Literatura exclusiva para medicos Reporte las sospechas de reacciones adversas al correo farmacovigilancia@cofepris.gob.mx. La seguridad del paciente es una responsabilidad compartida, Roche recibe sus reportes de sospechas de reacciones adversas a traves del Centro de Informacion Médica y la Unidad Farmacovigilancia. Contáctanos: mexico.info@roche.com
Nombre y domicilio del laboratorio: ROCHE
Número de registro del medicamento: 020M2005 SSA IV

BONVIVA®

MOKSHA8

Solución inyectable

Denominación genérica: Acido ibandrónico.
Forma farmacéutica y formulación: Solución inyectable. Cada jeringa precargada contiene: ibandronato monosódico monohidratado equivalente a 3 mg de ácido ibandrónico. Vehículo cbp 3 ml.
Indicaciones terapéuticas: BONVIVA® inyectable está indicado en el tratamiento de la osteoporosis postmenopáusica, para reducir el riesgo de fracturas.
Farmacocinética y farmacodinamia: Propiedades farmacocinéticas: los efectos farmacológicos del ibandronato no están relacionados directamente con las concentraciones en el plasma, ya que el sitio de acción es el tejido óseo. Esto fue demostrado en varios estudios en animales y en humanos, en los cuales la eficacia equivalente del ibandronato fue confirmada tanto después de la administración diaria como de manera intermitente al mantener intervalos sin medicamento de varias semanas (al menos 6 semanas en ratas, 11 semanas en perros, 30 días en monos y al menos 9,5 semanas en humanos), administrando la misma dosis total durante este período. Las concentraciones de ibandronato en plasma se incrementaron de una manera proporcional a la dosis, después de la administración intravenosa de 0,5 mg a 6 mg. Distribución: después de la administración, el ibandronato se adhiere rápidamente al hueso o es excretado en la orina. En humanos, el volumen aparente de distribución terminal es de al menos 90 l y la cantidad de dosis que se alcanza en el hueso se estima de 40-50% de la dosis circulante. La adherencia a proteínas plasmáticas humanas es baja (aproximadamente 85% unida a concentraciones terapéuticas); por lo tanto hay un bajo potencial de interacción medicamento-medicamento debido al desplazamiento. Metabolismo: no hay evidencia de que el ibandrona

to sea metabolizado en animales o en humanos. Eliminación: siguiendo la administración intravenosa, el ibandronato es removido de la circulación vía absorción ósea (40-50%) y el restante es eliminado sin cambio por los riñones. El intervalo de vida media aparente observado es dependiente de la dosis y el ensayo de sensitividad, pero la vida media aparente está generalmente en el rango de 10-72 horas. Los niveles en el plasma caen rápidamente hasta alcanzar un valor pico del 10% dentro de las 3 horas después de la administración intravenosa u oral respectivamente. La depuración total del ibandronato es baja con valores promedios en el intervalo de 84-160 ml/min. La depuración renal (cerca de 60 ml/min) en mujeres postmenopáusicas sanas da resultados de 50-60% de la depuración total y está relacionado con la depuración de creatinina. La diferencia entre la depuración aparente total y renal se considera que refleja lo que capta el hueso. Farmacocinética en poblaciones especiales: genero: las farmacocinéticas del ibandronato son similares en hombres y mujeres. Raza: no hay evidencia de diferencias clínicas interétnicas relevantes entre asiáticos y caucásicos en la disposición de ibandronato. Hay pocos datos disponibles sobre pacientes de origen africano. Pacientes con insuficiencia renal: la depuración renal de ibandronato en pacientes con varios grados de insuficiencia renal es linealmente proporcional a la depuración de creatinina (CLcr). No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal ligera o moderada (CLcr ≥30ml/min). En sujetos con insuficiencia renal severa (CLcr ≤30 ml/min) que reciben una administración IV de 0,5 mg, la depuración total, renal y no renal disminuye por 67%, 77% y 50% respectivamente. Sin embargo, no hubo reducción en la tolerancia asociada con el incremento en la exposición. Pacientes con insuficiencia hepática: para ibandronato, no hay datos de farmacocinética en pacientes que tengan insuficiencia hepática. El hígado no tiene un papel significante en la depuración de ibandronato, ya que no es metabolizado pero es depositado en el tejido oseo y depurado por excreción renal. Por lo tanto, el ajuste de la dosis no es necesario en pacientes con insuficiencia hepática. Además, como la unión del ibandronato a proteína es baja (85%), a concentraciones terapéuticas, la hipoproteinemia asociada a la enfermedad grave del hígado es poco probable que cause un incremento clínicamente significante de concentración libre en el plasma. Adultos mayores: desde que se conoce que el ibandronato no es metabolizado, la única diferencia esperada en la eliminación del ibandronato en pacientes de la tercera edad contra pacientes jóvenes se relaciona a los cambios en la función renal de acuerdo con la edad (ver pacientes con insuficiencia renal). No es necesario un ajuste de dosis en base a la edad. Niños: no existen datos sobre el uso de BONVIVA® en pacientes menores de 18 años. Propiedades farmacodinámicas: la acción farmacodinámica del ibandronato se basa en la inhibición de la resorción ósea. In vivo, el ibandronato previene la destrucción ósea experimental, causada por la interrupción de la función gonadal, los retinoides, los tumores o los extractos tumorales. En ratas jóvenes (con crecimiento rápido), la resorción ósea endógena es incluso inhibida, y causa el incremento de masa ósea, en comparación con animales no tratados. En modelos animales, se ha confirmado que el ibandronato es un inhibidor muy potente de la actividad osteoclástica. En crías de ratas, no se han detectado anomalías de mineralización incluso ni a dosis mayores de 5.000 veces la requerida para el tratamiento de osteoporosis. La alta potencia y el amplio margen terapéutico de ibandronato permiten usar regimenes de dosificación más flexibles y tratamientos intermitentes con largos intervalos libres a dosis comparativamente bajas. La administración a largo plazo tanto en dosis diaria como intermitente (con intervalos prolongados libres de dosis) en ratas, perros y monos se asociaron con la formación de nuevo tejido óseo de calidad normal, que conservaba o aumentaba su fuerza mecánica, incluso en dosis superiores a las dosis farmacológicas previstas, que incluían el intervalo tóxico. En humanos, la eficacia de ambas formas de administración (dosis oral diaria o dosis intermitente con un intervalo libre de ácido ibandrónico de 9-10 semanas) fue confirmada con un estudio clínico (MF4411), en el que BONVIVA® demostró eficacia en la prevención de fracturas. Ambas formas de administración (dosis oral diaria o dosis intermitente con un intervalo libre de ácido ibandrónico de 9-10 semanas por cada tres meses de tratamiento), así como las dosis intravenosas de BONVIVA® en mujeres postmenopáusicas, producen cambios bioquímicos indicativos de inhibición dosis-dependiente de resorción ósea. BONVIVA® en inyección intravenosa disminuye los niveles de CTX sérico dentro de los 3-7 días de iniciado el tratamiento y disminuye los niveles de osteocalcina dentro de los 3 meses. Después de interrumpir el tratamiento, hay una reversión de la tasa patológica de resorción ósea asociada con osteoporosis postmenopáusica a los niveles previos al inicio del tratamiento. El estudio histológico de biopsia ósea después de dos o tres años de tratamiento de mujeres postmenopáusicas con dosis de BONVIVA® diaria de 2,5 mg y dosis IV intermitente de hasta un miligramo cada 3 meses mostraron un hueso de calidad normal y sin indicios de mineralización defectuosa. Mecanismo de acción: el ibandronato es un bifosfonato potente perteneciente al grupo de bifosfonatos que contienen nitrógeno, el cual actúa sobre el tejido óseo e inhibe específicamente la actividad osteoclastica. No interfiere en con el reclutamiento osteoclastico. La acción selectiva del ibandronato sobre el tejido óseo esta basado en la alta afinidad de este compuesto por la hidroxiapatita, que representa la matriz mineral del hueso. Ibandronato reduce la resorción ósea, sin afectar directamente la formación ósea. En mujeres posmenopáusicas, reduce los índices elevados de recambio óseo a niveles premenopáusicos, llevando hacia una progresiva ganancia neta en masa ósea. La administración oral diaria o intermitente de ibandronato resulta en una reducción en la resorción ósea que se refleja en la reducción de niveles séricos y urinarios de marcadores bioquímicos de recambio óseo e incremento de la densidad mineral ósea (DMO), lo que disminuye la incidencia de fracturas. Estudios clínicos de eficacia: tratamiento de osteoporosis postmenopausia: BONVIVA® 2,5 mg diarios: en un estudio inicial de tres años, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, sobre fracturas (MF4411), se observó un descenso estadisticamente significativo en la incidencia de nuevas fracturas vertebrales medicamente relevantes, radiográficas morfométricas y clínicas. En este estudio, se evaluó BONVIVA® en dosis oral de 2,5 mg diarios y dosis intermitentes de 20 mg (20 mg cada tercer día en 12 dosis por cada ciclo trimestral, seguido por un intervalo libre de dosis de 9 a 10 semanas). BONVIVA® se administró 60 minutos antes del desayuno o de la primera bebida del día (período de ayuno posterior a la dosis). El estudio incluyó 2.946 mujeres en edades de 55 a 80 años (2.928 fueron elegibles para la evaluación de eficacia) que llevaban al menos 5 años posteriores a la menopausia, que mostraban una DMO de espina lumbar de 2 o 5 desviaciones éstandar (DE) debajo de la media premenopáusica (T-score) en al menos una vértebra (L1-L4) y que habían sufrido de una a cuatro fracturas previas. Todas las pacientes recibieron 500 mg de calcio y 400 UI de vitamina D diariamente. BONVIVA® mostró una disminución estadisticamente significativa en la incidencia de nuevas fracturas vertebrales radiográficas médicamente relevantes con ambos regimenes probados. El régimen de 2,5 mg diarios redujo la aparición de nuevas facturas vertebrales radiográficas en un 62% durante los tres años del estudio. Las fracturas vertebrales clínicas también se redujeron en un 49%. Este importante efecto sobre fracturas vertebrales fue reflejado por una reducción estadísticamente significante de pérdida de talla, en comparación con el placebo. El efecto de prevención de fractura fue consistente a lo largo del estudio. Aunque el estudio de fractura clínica para ibandronato no fue diseñado específicamente para demostrar eficacia en fracturas no vertebrales, un riesgo relativo de similar magnitud (69%) al observado en fracturas vertebrales fue observado para fracturas no vertebrales en un subgrupo de pacientes que tenían un riesgo elevado de fractura (cuello femoral con DMO T-score < -3.0 DE). La observación de la eficacia en fracturas no vertebrales en el subgrupo de alto riesgo fue consistente con lo encontrado en el estudio clínico de otros bifosfonatos. En tres años, el incremento de la DMO de espina lumbar comparado con el grupo de placebo fue de 5,3% para el grupo en régimen diario. Al comparar con el valor basal, este incremento fue de 6,5%. Los marcadores bioquímicos del recambio óseo (como la CTX urinaria y la osteocalcina sérica) tuvieron el patrón de supresión esperado para niveles premenopáusicos y alcanzaron la supresión máxima en un período de 3-6 meses. Una reducción clínicamente significativa de 50% y 78% de los marcadores bioquímicos de resorción ósea se observó en el primer mes de inicio del tratamiento con BONVIVA® a 2,5 mg diarios y en dosis intermitentes de 20 mg, respectivamente. Descensos en los marcadores bioquímicos de resorción ósea fueron evidentes en los primeros 7 días de inicio del tratamiento. BONVIVA® 3mg cada 3 meses. La eficacia de BONVIVA® en dosis IV de 3 mg cada tres meses se demostró en un estudio aleatorio, doble ciego, multinacional, de no inferioridad (BM16550) realizado en mujeres en edades de 55-80 años con osteoporosis posmenopáusica (DMO de espina lumbar, T-score debajo de -2,5 DE). Todos los pacientes recibieron 400 UI de vitamina D y 500 mg de suplemento de calcio por día. Densidad mineral ósea (DMO): la dosis de BONVIVA® IV de 3 mg cada 3 meses produjo una mejora estadísticamente superior en la DMO de espina lumbar comparada con la dosis oral de 2,5 mg diarios en este estudio. A un año, la media de los incrementos desde el valor inicial en DMO de espina lumbar fue de 4,8% (4,5-5,2%, con un intervalo de confianza [IC] de 95%) en el grupo de 3 mg IV cada tres meses (n= 365) en comparación de 3,8% (3,4-4,2%; [95% IC]) del grupo de 2,5 mg diarios (n=377) (p= < 0,001). Esta mejoría fue independiente de la edad y los antecedentes de fractura previa. Las medias de los incrementos de DMO de 2,4% y 1,8% fueron observados en cadera total, 2,3% y 1,6% en cuello femoral y 3,8% y 3,0% en el trocánter en los grupos de dosis de 3 mg cada 3 meses y de 2,5 mg diarios, respectivamente. Para la DMO de espina lumbar, el 92% de los pacientes que recibieron 3 mg IV cada 3 meses incrementaron o mantuvieron su DMO en el mes 12 (respondedores) comparados con el 84,9% de los pacientes que recibieron dosis diaria de 2,5 mg (p=0,002). Para la DMO de cadera total, el 82,3% de los pacientes que recibieron dosis trimestrales de 3 mg IV respondieron, en comparación con los 75,1% de los pacientes que recibieron dosis diaria de 2,5 mg (p=0,02). La proporción de pacientes que incrementaron o mantuvieron su DMO en los 12 meses en ambos estudios de espina lumbar y cadera total fue de 76,2% en la dosis trimestral de 3 mg IV y 67,2% en la dosis diaria de 2,5 mg (p=0,007). Marcadores bioquímicos de recambio óseo: en todos los tiempos medidos, se observaron reducciones clínicamente significativas de los niveles de CTX sérico. A los 12 meses, la mediana de los cambios relativos respecto de los valores de referencia fueron de 58,6% para el grupo con dosis trimestral de 3 mg IV y 62,6% para el de dosis diaria de 2,5 mg, con el 64,9% de los pacientes con dosis trimestral de 3 mg identificados como respondedores (definido como una disminución > 50% del valor basal), comparado contra el 64,8% de los pacientes que recibieron una dosis diaria de 2,5 mg. De acuerdo con los resultados del estudio BM 16550, se espera que la dosis trimestral de BONVIVA® de 3 mg sea al menos tan efectiva en prevención de fracturas como la dosis diaria de 2,5 mg.
Contraindicaciones: BONVIVA® está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad al ibandronato o a cualquiera de los excipientes. BONVIVA® 3 mg IV cada 3 meses está contraindicado en pacientes con hipocalcemia no corregida.
Precauciones generales: BONVIVA® inyectable, al igual que otros bifosfonatos administrados en forma intravenosa, puede causar una disminución transitoria en los valores séricos del calcio. No se administre BONVIVA® inyectable por ninguna otra vía de administración. La seguridad y eficacia por otras vías de administración no intravenosas no han sido establecidas. La hipocalcemia y otros disturbios óseos y del metabolismo de minerales deben tratarse adecuadamente antes de iniciar la terapia con BONVIVA® inyectable. Es importante para todos los pacientes asegurar una administración adecuada de calcio y vitamina D con suplementos de ambos. No se recomienda el uso de BONVIVA® 3 mg cada 3 meses por vía IV en pacientes que tengan creatinina > 200 mmol/l (2,3 mg/dl) o que tengan una depuración de creatinina (medida o estimada) < 30ml/min, ya que no hay datos disponibles de estudios clínicos en los que se hayan incluido estos pacientes (ver Farmacocinética en poblaciones especiales). Los pacientes con enfermedades concomitantes o que tomen medicamentos con efectos adversos potenciales en el riñón deben ser revisados regularmente durante el tratamiento, de acuerdo con las buenas prácticas médicas. Se debe tener cuidado de no administrar con BONVIVA®, vía intra-arterial o administración paravenosa, ya que esto podría producir daño tisular. Se ha reportado osteonecrosis de la mandíbula en pacientes tratados con bifosfonatos. La mayoría de los casos han sido en pacientes con cáncer bajo tratamientos odontológicos, pero algunos han ocurrido en pacientes con osteoporosis posmenopáusica u otros diagnósticos. Los factores de riesgo conocidos para osteonecrosis de mandíbula incluyen diagnóstico de cáncer, terapias concomitantes (por ej. quimioterapia, radioterapia, corticoesteroides) y desórdenes comórbidos (por ej. anemia, coagulopatia, infección, enfermedad dental preexistente). La mayoría de los casos han ocurrido en pacientes tratados con bifosfonatos administrados por vía intravenosa, pero algunos han sido en pacientes tratados por vía oral. Para pacientes que desarrollan osteonecrosis de la mandíbula mientras se encuentren en terapia con bifosfonato, una cirugía dental puede exacerbar esta condición. Para pacientes que requieren tratamientos odontológicos, no existen datos que sugieran que la interrupción del tratamiento reduzca el riesgo de osteonecrosis mandíbular. El juicio clínico del médico tratante debe guiar un plan de administración para cada paciente, en base a la valoración individual del riesgo-beneficio.
Restricciones de uso durante el embarazo y la lactancia: Embarazo de categoría C. BONVIVA® no debe ser administrado durante el embarazo y la lactancia. Embarazo: no se han realizado estudios específicos para la dosificación trimestral. En estudios con dosificación diaria IV, no hubo evidencia de una toxicidad fetal directa o efecto teratogénico del ácido ibandrónico en ratas y conejos. El aumento de peso corporal fue decreciendo en forma descendiente F1 en ratas. Otros efectos adversos del ácido ibandrónico en estudios de toxicidad reproductiva en ratas fueron los observados con bifosfonatos como clase. Estos incluyen un numero decreciente de sitios de implantación, interferencia del parto (distocia) y un incremento en variaciones vicerales (síndrome renal pelvis-uréter). Los bisfosfonatos se incorporan a la matriz ósea, desde donde son gradualmente liberados durante períodos de semanas a años. La extensión de la incorporación del bisfosfonato al hueso adulto y, por lo tanto, la cantidad disponible para regresar a la circulación sistémica, está directamente relacionada a la dosis total y a la duración del uso del bisfosfonato. A pesar de que no existen datos de riesgo fetal en humanos, los bisfosfonatos sí provocan daño fetal en animales, que sugiere que el arribo de bisfosfonatos al hueso fetal es mayor que al hueso materno. Por lo tanto, existe un riesgo teórico de daño fetal (p. ej., anormalidades esqueléticas, entre otros) si la paciente se embaraza después de completar una terapia con bisfosfonato. El impacto de variables como el período entre la interrupción del tratamiento con bisfosfonato a la concepción o el uso particular de bisfosfonato y la vía de administración (intravenosa versus oral) en este riesgo no ha sido establecido. No hay experiencia clínica con BONVIVA® en mujeres embarazadas. BONVIVA® inyectable debe ser utilizado durante el embarazo sólo si el probable beneficio justifica el posible riesgo para la madre y el feto. Lactancia: en ratas lactantes tratadas con 0,08 mg/kg/día con ibandronato por vía IV, la concentración más alta de ibandronato en la leche materna fue de 8,1 ng/ml y se identificó en las 2 primeras horas después de la administración. Después de 24 horas, la concentración en leche y plasma fue similar y correspondió a cerca del 5% de la concentración medida después de 2 horas. Se desconoce si BONVIVA® es excretado en la leche humana. Debido a que una gran cantidad de fármacos son excretados en leche humana, debe tenerse precaución cuando se administre BONVIVA® inyectable a mujeres en período de lactancia.
Reacciones secundarias y adversas: Tratamiento de osteoporosis postmenopáusica: dosis diaria de 2,5 mg: la seguridad del tratamiento con BONVIVA® 2,5 mg en dosis diaria se evaluó en 1.251 pacientes tratados en 4 estudios clínicos controlados con placebo; el 73% de estos pacientes provenían del estudio pivote de 3 años de tratamiento (MF 4411). El perfil general de seguridad de BONVIVA® 2,5 mg dosis diaria en todos estos estudios fue similar al del placebo. El porcentaje total de pacientes que experimentaron una reacción adversa a la sustancia, es decir, un evento adverso con una posible o probable relación al medicamento, en el estudio pivote de tratamiento fue de 19,8% para BONVIVA® y 17% para el placebo. Dosis trimestral de 3 mg por vía IV: en un estudio de un año en mujeres posmenopáusicas con osteoporosis (BM 16550), la seguridad total de BONVIVA® 3 mg cada 3 meses por vía IV y BONVIVA® 2,5 mg dosis diaria fue similar. El porcentaje total de pacientes que experimentaron una reacción adversa al tratamiento, es decir, en evento adverso con una posible o probable relación al medicamento fue de 26,0% para BONVIVA® 3 mg cada 3 meses por vía IV y de 20,4% para BONVIVA® 2,5 mg dosis diaria, la mayoría de las reacciones adversas fueron de intensidad leve a moderada. En la mayoría de los casos, no fue necesaria la suspensión del tratamiento. En la tabla 1 se listan las reacciones adversas en el estudio pivote en fase III BM16550, reportadas como posible o probablemente relacionadas con el medicamento del ensayo, en más del 1% de las pacientes tratadas con BONVIVA® 3 mg cada 3 meses IV o inyección intravenosa de placebo más dosis diaria de BONVIVA® 2,5 mg. Se excluyen las reacciones adversas que se presentaron con una frecuencia igual en pacientes tratadas con inyección IV y dosis oral o menos frecuentes en pacientes tratadas con BONVIVA® 3 mg cada 3 meses dosis IV. Tambien muestra los eventos adversos reportados como posible o probablemente relacionadas a la medicación en pacientes tratadas por 3 años con la dosis diaria de BONVIVA® 2,5 mg en el estudio de prevención de fractura (MF4411). La tabla enumera las reacciones adversas ocurridas en los dos estudios con una mayor incidencia en pacientes tratadas con BONVIVA® que con pacientes tratadas con placebo en el estudio MF4411.


Reacciones adversas menos frecuentes reportadas en pacientes que recibieron BONVIVA® 3 mg IV cada 3 meses en el estudio BM16550 incluye reacciones en el sitio de la inyección. Las reacciones locales en el sitio de inyección, como enrojecimiento o hinchazón, fueron observadas con poca frecuencia, pero con una mayor incidencia en pacientes tratados con 3 mg cada 3 meses de BONVIVA® inyectable ( < 2%; 8/469) que en pacientes tratadas con inyecciones placebo ( < 1%; 1/465). En casi todos los casos la reacción fue de un grado de leve a moderado. Experiencia postcomercialización: la experiencia postcomercialización con ibandronato intravenoso administrado en una dosis de hasta 6 mg cada 3 o 4 semanas como una infusión intravenosa de 15 a 60 minutos de duración para el tratamiento de enfermedad metastasica ósea o hipercalcemia inducida por tumor no se ha reportado experiencia adversa significativa. En pacientes tratados con bifosfonatos, se ha reportado osteonecrosis de mandíbula.
Interacciones medicamentosas y de otro género: Interacciones de activo-activo: en relación con la disposición, probablemente no haya interacciones medicamentosas que sean consideradas de significancia clínica; el ibandronato no inhibe a la mayoría de las isoenzimas P450 hepáticas humanas y se ha demostrado que no induce al sistema del citocromo P450 hepático en ratas. Además, la unión a proteínas plasmáticas es baja a concentraciones terapéuticas; por lo tanto, ibandronato, no tiende a desplazar otros activos. El ibandronato es eliminado solamente por excreción renal y no experimenta ninguna biotransformación. El camino de secreción parece no incluir los sistemas ácido o básico ya conocidos, involucrados en la excreción de otros activos. Estudios de interacciones farmacocinéticas en mujeres postmenopáusicas han demostrado la ausencia de cualquier interacción potencial con tamoxifen o terapias de remplazamiento hormonal (estrógenos). No se observó interacción cuando ibandronato intravenoso fue coadministrado con melfalan/prednisolona en pacientes con mieloma múltiple.
Alteraciones en los resultados de pruebas de laboratorio: No hay evidencia que BONVIVA® 3 mg IV cada tres meses induzca alteraciones de laboratorio que indiquen disfunciones hepáticas o renales, deterioro del sistema hematológico, hipocalcemia o hipofosfatemia.
Precauciones en relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad: No se ha observado indicaciones de carcinogenicidad y genotoxicidad potencial
Dosis y vía de administración: La dosis recomendada de BONVIVA® inyectable es de 3 mg cada tres meses vía intravenosa (administrada en un intervalo de 15 a 30 segundos). Los pacientes deben recibir un suplemento de calcio y vitamina D. En caso de administrar el medicamento a través de una llave de tres vías, contectada a una infusión continua, ésta debe restringirse a solución salina isotónica o glucosa al 5%. BONVIVA® inyectable no debe mezclarse con soluciones que contengan calcio u otros fármacos administrados en forma intravenosa. No deben utilizarse las jeringas prellenadas si se observan partículas extrañas o decoloración. Si una dosis no es administrada, esta debe ser administrada tan pronto como sea posible. Después, las inyecciones siguientes deben ser programadas cada 3 meses a partir de la fecha de la última administración. Instrucciones especiales de dosificación: pacientes con insuficiencia hepática: no se requiere ajuste de la dosis (ver Farmacocinética en poblaciones especiales). Pacientes con insuficiencia renal: no se requiere ajuste de la dosis para pacientes con creatinina sérica ≤200 mmol/l (2,3 mg/dl) o cuando la depuración de creatinina sea ≥30 ml/min (medida o estimada). La dosis trimestral de BONVIVA® de 3 mg IV no es recomendable su uso en pacientes que tienen un valor de creatinina sérica > 200 mmol/l (2,3 mg/dl) o donde la depuración de creatinina sea < 30 ml/min (medida o estimada), porque no hay datos clínicos disponibles de estudios que incluyan a estos pacientes (ver Farmacocinética en poblaciones especiales.) Adultos mayores: no se requiere ajuste de la dosis. Niños: la seguridad y eficacia no están determinadas en pacientes menores de 18 años.
Manifestaciones y manejo de la sobredosificación o ingesta accidental: Hasta la fecha, no se tiene información disponible sobre el tratamiento en casos de sobredosificación con BONVIVA®. En base al conocimiento de esta clase de compuestos, la sobredosificación intravenosa puede resultar en hipocalcemia, hipofosfatemia e hipomagnesemia. Descensos clínicamente relevantes de los niveles séricos de calcio, fósforo y magnesio pueden ser corregidas por la administración intravenosa de gluconato de calcio, fosfato de sodio o potasio y sulfato de magnesio, respectivamente.
Presentación(es): Caja con 1 o 4 jeringas precargadas de 3 mg/3 ml.
Recomendaciones sobre almacenamiento: Consérvese a temperatura ambiente a no más de 30°C
Leyendas de protección: Su venta requiere receta médica. No se deje al alcance de los niños. Literatura exclusiva para médicos.
Nombre y domicilio del laboratorio: Hecho en Alemania por: Vetter Pharma-Fertigung GMBH & Co KG, Langenargen, Alemania. Para: F. Hoffmann - La Roche S.A. Basilea, Suiza. Acondicionado y distribuido por: Productos Roche S.A. de C.V. Vía Isidro Fabela Nte. No. 1536-B, 50030, Toluca, Estado de México. Para información bibliográfica comuníquese a nuestro Centro de Información Médica, Tel. (01)(55) 52585125 y 01-800-0076243, o mexico.info@roche.com.ar. ®Marca registrada.
Número de registro del medicamento: 080M2003 SSA IV.
Clave de IPPA: GEAR-06330022080187/RM 2007

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