CLIMENE

BAYER HEALTH C.

Denominación genérica: Valerato de Estradiol-Ciproterona.
Forma famacéutica y formulación: Tabletas. 11 tabletas blancas y 10 tabletas de color. Cada tableta blanca contiene: Valerato de estradiol 2.00 mg. Excipiente, c.b.p. 1 tableta. Cada tableta de color contiene: Valerato de estradiol 2.00 mg. Acetato de ciproterona 1.00 mg. Excipiente, c.b.p. 1 tableta.
Indicaciones terapéuticas: Terapia de reemplazo hormonal (TRH) en trastornos climatéricos, signos de involución de la piel y tracto urogenital, humor depresivo del climaterio, manifestaciones carenciales debidas a la menopausia natural o a hipogonadismo, castración o falla ovárica primaria en mujeres con útero intacto. Prevención de la osteoporosis posmenopáusica.
Farmacocinética y farmacodinamia: Propiedades farmacodinámicas: CLIMENE^® contiene el estrógeno valerato de estradiol, un profármaco del 17-b-estradiol humano natural. El componente acetato de ciproterona es un derivado sintético de la hidroxiprogesterona con propiedades progestágenas, antigonadotrópicas y antiandrogénicas. Con la composición y el régimen secuencial de CLIMENE^®, representado por una monofase a base de estrógeno de 11 días de duración, una fase combinada de estrógeno y progestágeno de 10 días de duración y un intervalo sin tratamiento de 7 días de duración, se establece un ciclo menstrual en mujeres con útero intacto, siempre que el preparado se tome de forma regular. La ovulación no se inhibe con el empleo de CLIMENE^®, y la producción endógena de hormonas apenas se ve afectada. Durante el climaterio, la reducción y finalmente la pérdida de la secreción ovárica de estradiol puede dar como resultado una inestabilidad de la termorregulación, que provoca sofocos asociados a trastornos del sueño y sudoración excesiva. Los signos de involución de la piel y las membranas mucosas (sobre todo en la región del tracto urogenital) pueden ser influenciados favorablemente. Otros síntomas menos específicos que a menudo se mencionan como parte del síndrome climatérico son los síntomas parecidos a las molestias de tipo anginosas, palpitaciones, irritabilidad, nerviosismo, falta de energía y de capacidad de concentración, problemas de memoria, pérdida de la libido y dolores articulares y musculares. La terapia de reemplazo hormonal (TRH) alivia muchos de estos síntomas del déficit de estradiol en la mujer menopáusica. La TRH con CLIMENE^® reduce la resorción ósea y retrasa o interrumpe la pérdida ósea postmenopáusica. Se ha demostrado que el tratamiento a largo plazo con TRH reduce el riesgo de fracturas periféricas en mujeres posmenopáusicas. Cuando se interrumpe la TRH, la masa ósea disminuye a una velocidad comparable a la del periodo posmenopáusico inmediato. No hay pruebas de que la TRH restaure la masa ósea a niveles premenopáusicos. La TRH tiene también un efecto positivo sobre el contenido de colágeno de la piel y sobre el grosor de ésta, y puede retrasar el proceso de formación de arrugas en la piel. Además, las propiedades antiandrogénicas del acetato de ciproterona pueden apoyar los efectos beneficiosos de CLIMENE^® sobre los trastornos relacionados con andrógenos (por ejemplo, acné, seborrea, alopecia androgenética). La TRH con CLIMENE^® modifica el perfil lipídico. Reduce el colesterol total y el colesterol LDL, y puede aumentar los niveles de colesterol HDL y de triglicéridos. Los efectos neutralizantes, del acetato de ciproterona sobre los efectos metabólicos del estrógeno en CLIMENE^® son insignificantes ya que carece de propiedades androgénicas. Se observó que los efectos de CLIMENE^® fueron particularmente pronunciados en mujeres con un patrón lipoproteico significativamente aterogénico. La adición de un progestágeno al régimen de reemplazo de estrógenos durante 10 días por ciclo como mínimo, como ocurre con CLIMENE^®, reduce el riesgo de hiperplasia endometrial y el consiguiente riesgo de adenocarcinoma en mujeres con útero intacto. No se ha demostrado que la adición de un progestágeno a un régimen de reemplazo de estrógenos interfiera con la eficacia de los estrógenos en sus indicaciones aprobadas. Estudios observacionales y el estudio clínico Women´s Health Initiative (WHI) con estrógenos equinos conjugados (EEC) y acetato de medroxiprogesterona (AMP) sugieren una reducción en la morbilidad del cáncer de colon en mujeres posmenopáusicas que emplean TRH. En la rama del WHI que empleó EEC exclusivamente no se observó una reducción del riesgo. Se desconoce si estos hallazgos también se extienden a otros preparados de TRH. Propiedades farmacocinéticas: Valerato de estradiol: Absorción: El valerato de estradiol se absorbe rápida y completamente. Se hidroliza en estradiol y ácido valérico durante la absorción y el primer paso hepático. Al mismo tiempo, el estradiol experimenta una intensa metabolización adicional que lo convierte, por ejemplo, en estrona, estriol y sulfato de estrona. Solamente sobre el 3% del estradiol llega a estar biodisponible tras la administración oral de valerato de estradiol. Los alimentos no afectan la biodisponibilidad del estradiol. Distribución: Suelen alcanzarse concentraciones máximas de estradiol en suero de aproximadamente 30 pg/ml entre 4 y 9 horas después de la toma de la tableta. En las 24 horas siguientes a dicha ingestión, los niveles séricos de estradiol disminuyen a concentraciones de aproximadamente 15 pg/ml. El estradiol se une a la albúmina y a la globulina transportadora de hormonas sexuales (SHBG). La fracción sérica de estradiol no ligada a proteínas es de 1-1.5% aproximadamente, y la fracción unida a la SHBG está en el rango de 30 a 40%. El volumen aparente de distribución de estradiol tras una sola administración por vía I.V. es de 1 L/kg aproximadamente. Metabolismo: Una vez hidrolizado el éster del valerato de estradiol administrado exógenamente, el metabolismo del fármaco sigue las vías de biotransformación del estradiol endógeno. El estradiol se metaboliza principalmente en el hígado, pero también fuera de él, por ejemplo en el intestino, el riñón, el musculosquelético y los órganos blanco. Estos procesos consisten en la formación de estrona, estriol, catecolestrógenos y conjugados de sulfato y ácido glucurónico con estos compuestos, que son menos estrogénicos o incluso no estrogénicos. Eliminación: La depuración sérica total del estradiol tras una sola administración por vía I.V. muestra una elevada variabilidad entre 10 y 30 ml/min/kg. Una cierta proporción de metabolitos de estradiol se elimina por la bilis y es sometida a la llamada circulación enterohepática. En última instancia, los metabolitos del estradiol son eliminados principalmente como sulfatos y glucurónidos por la orina. Condiciones de estado estable: Los niveles en suero de estradiol que se observan tras la administración múltiple son aproximadamente el doble que los que se observan tras la administración de una sola dosis. En promedio, la concentración de estradiol varía entre 30 (niveles mínimos) y 60 pg/ml (niveles máximos). La estrona, como metabolito menos estrogénico, alcanza una concentración en suero unas 8 veces superior, y la concentración de sulfato de estrona llega a ser unas 150 veces superior. Cuando se suspende el tratamiento con CLIMENE^® los niveles de estradiol y estrona previos al tratamiento se recuperan en 2-3 días. Acetato de ciproterona: Absorción: Tras su administración por V.O., el acetato de ciproterona se absorbe rápida y completamente en un amplio intervalo posológico. La biodisponibilidad absoluta del acetato de ciproterona tras su administración por V.O. es aproximadamente de 88% de la dosis administrada. Distribución: Se alcanzan concentraciones máximas de acetato de ciproterona en suero de 8 ng/ml aproximadamente 1-2 horas después de una sola administración de 1 mg de acetato de ciproterona. Posteriormente los niveles séricos de acetato de ciproterona disminuyen de forma bifásica, con vidas medias de 0.8 horas y 2.3 días. El acetato de ciproterona se une casi exclusivamente a la albúmina del suero. Aproximadamente 3.5-4% de la concentración total de acetato de ciproterona no se encuentra unido a proteínas. La unión del acetato de ciproterona a las proteínas del plasma parece ser básicamente inespecífica, puesto que sólo se une en pequeñas cantidades a las proteínas termolábiles como SHBG y CBG, lo que indica que las variaciones de la SHBG no afectan la farmacocinética del acetato de ciproterona. Biotransformación: El acetato de ciproterona se metaboliza por diversas vías, incluyendo la hidroxilación y la conjugación. En el suero humano, el principal metabolito es el derivado 15 ß-hidroxi. Eliminación: La tasa de depuración total del acetato de ciproterona del suero es de 3.6 ml/min/kg. Parte de la dosis se elimina intacta por la bilis. La mayor parte de la dosis se elimina en forma de metabolitos en una proporción orina: bilis de 3:7 y una vida media de 1.9 días aproximadamente. Los metabolitos del suero se eliminan con una vida media similar de 1.7 días. Condiciones de estado estable: Debido a la prolongada vida media del acetato de ciproterona en suero, cabe esperar una acumulación de éste en un factor de 2-2.5 en suero durante un ciclo de tratamiento.
Contraindicaciones: No se debe iniciar la terapia de reemplazo hormonal (TRH) en presencia de cualquiera de las condiciones enumeradas a continuación. Se debe suspender inmediatamente el uso del preparado si se presenta cualquiera de ellas durante el empleo de la TRH. Embarazo y lactancia. Hemorragia vaginal sin diagnosticar. Sospecha o certeza de cáncer de mama. Sospecha o certeza de trastornos premalignos o de neoplasias malignas, si son influidas por los esteroides sexuales. Presencia o antecedentes de tumores hepáticos (benignos o malignos). Enfermedad hepática severa. Tromboembolismo arterial agudo (por ejemplo, infarto del miocardio, accidente cerebrovascular). Trombosis venosa profunda activa, trastornos tromboembólicos o historia documentada de tales condiciones. Alto riesgo de trombosis arterial o venosa. Hipertrigliceridemia severa. Hipersensibilidad conocida a cualquiera de los componentes de CLIMENE
Precauciones generales: CLIMENE^® no puede usarse como anticonceptivo. Para evitar un embarazo se emplearán, dado el caso, medidas anticonceptivas no hormonales, con excepción de los métodos del ritmo y de la temperatura. Si hay indicios para sospechar la presencia de un embarazo, hay que interrumpir la toma hasta que quede excluida esta posibilidad (Véase Restricciones de uso durante el embarazo y la lactancia). Antes de iniciar el tratamiento se deben tener en cuenta todas las condiciones y factores de riesgo que se mencionan a continuación, cuando se determine la relación individual de beneficio/riesgo para el tratamiento de la paciente. Durante el empleo de TRH, el tratamiento deberá interrumpirse inmediatamente en caso de que se detecte una contraindicación, así como en las siguientes situaciones: Cefaleas migrañosas o frecuentes e inusualmente intensas que se presentan por primera vez, o si existen otros síntomas posiblemente premonitorios de oclusión cerebrovascular. La recurrencia de ictericia colestásica o prurito colestásico que se presentaron por primera vez durante un embarazo o durante el uso de esteroides sexuales en una ocasión anterior. Síntomas o sospecha de un evento trombótico. En caso de que se presenten por primera vez o se deterioren las siguientes condiciones o factores de riesgo, se debe realizar nuevamente el análisis individual de la relación beneficio/riesgo, teniendo en cuenta la posible necesidad de suspender la terapia. La posibilidad de un aumento del riesgo sinérgico de trombosis debe considerarse en las mujeres que tienen una combinación de factores de riesgo o presentan una mayor severidad de un factor de riesgo individual. Este aumento del riesgo puede ser mayor que un simple riesgo acumulado de los factores. La TRH no debe prescribirse en caso de una evaluación negativa de la relación riesgo/beneficio. Tromboembolismo venoso: Tanto los estudios aleatorizados controlados como los estudios epidemiológicos han sugerido un riesgo relativo incrementado de desarrollar tromboembolismo venoso (TEV), esto es, trombosis venosa profunda o embolia pulmonar. Por lo tanto, se debería sopesar cuidadosamente el beneficio/riesgo junto con la paciente cuando se prescribe TRH a mujeres con un factor de riesgo de TEV. Generalmente, los factores de riesgo de TEV reconocidos incluyen historia personal, historia familiar (ocurrencia de TEV en un pariente directo a una edad relativamente temprana puede indicar predisposición genética) y obesidad severa. El riesgo de TEV también aumenta con la edad. No existe una opinión unánime sobre el posible papel de las várices en el TEV. El riesgo de TEV puede aumentar temporalmente con la inmovilización prolongada, cirugía electiva mayor o postraumática o traumatismo mayor. Dependiendo de la naturaleza del episodio y de la duración de la inmovilización, se debe considerar una interrupción temporal de la TRH. Tromboembolismo arterial: En dos amplios estudios clínicos en los cuales se emplearon estrógenos equinos conjugados (EEC) con acetato de medroxiprogesterona (AMP) de manera continua y combinada, se observó un posible aumento en el riesgo de enfermedad cardiaca coronaria (ECC) durante el primer año de uso y posteriormente ausencia de beneficio. Un amplio estudio clínico con EEC exclusivamente mostró una reducción potencial en las tasas de enfermedad cardiaca coronaria (ECC) en mujeres con edades comprendidas entre los 50 y 59 años y ausencia de beneficio global en la totalidad de la población de estudio. Como resultado secundario, en dos grandes estudios clínicos en los cuales se emplearon EEC solos o combinados con AMP se observó un aumento de 30-40% en el riesgo de accidente cerebrovascular. Es incierto si estos hallazgos también se extienden a otros preparados de TRH o vías de administración distintas a la oral. Enfermedades de la vesícula biliar: Se sabe que los estrógenos incrementan la litogenicidad de la bilis. Algunas mujeres están predispuestas a padecer enfermedades de la vesícula biliar durante el tratamiento con estrógenos. Demencia: Evidencia limitada obtenida a partir de estudios clínicos con preparados que contienen EEC señala que el tratamiento hormonal puede aumentar el riesgo de demencia probable si se inicia en mujeres con edades iguales o superiores a los 65 años. El riesgo puede estar disminuido si el tratamiento se inicia en la menopausia temprana, como se ha observado en otros estudios. Se desconoce si estos hallazgos también se extienden a otros preparados de TRH. Tumores: Cáncer de mama: Estudios clínicos y observacionales han mostrado un riesgo aumentado de que se diagnostique cáncer de mama en mujeres que utilizan TRH durante varios años. Estos hallazgos pueden deberse a un diagnóstico hecho precozmente, a efectos promotores de crecimiento sobre tumores preexistentes o una combinación de ambos. Los estimativos para los riesgos relativos globales de un diagnóstico de cáncer de mama, expuestas en más de 50 estudios epidemiológicos oscilan en la mayoría de ellos entre 1 y 2. El riesgo relativo aumenta con la duración del tratamiento y puede ser menor o posiblemente neutral con productos que solo contienen estrógenos. Dos amplios estudios clínicos aleatorios con EEC solos o en combinación continua con AMP mostraron estimativos de riesgo de 0.77 (IC 95%: 0.59-1.01) o de 1.24 (IC 95%: 1.01-1.54) después de 6 años de empleo de TRH. Se desconoce si este aumento del riesgo también se extiende a otros preparados de TRH. Se observan aumentos similares de diagnóstico de cáncer de mama por ejemplo, con el retraso de la menopausia natural, la ingestión de alcohol o la adiposidad. El exceso de riesgo desaparece al término de unos pocos años después de suspender la TRH. La TRH aumenta la densidad de las imágenes mamográficas, lo cual puede afectar adversamente la detección radiológica del cáncer de mama en algunos casos. Cáncer de ovario: El cáncer de ovario es menos frecuente que el cáncer de mama. Un metanálisis de 52 estudios epidemiológicos mostró que el riesgo de diagnosticar cáncer de ovario aumenta ligeramente en mujeres que reciben TRH en comparación con mujeres que nunca recibieron TRH (estudios potenciales: RR 1.20, IC del 95% 1.15-1.26; todos los estudios combinados: RR 1.14, IC del 95% 1.10-1.19). En las mujeres que actualmente reciben TRH, el riesgo del cáncer de ovario aumentó más (RR 1.43, IC del 95% 1.31-1.56). Estas asociaciones no se mostraron en todos los estudios, que incluyeron estudios controlados aleatorizados, por ejemplo, la Iniciativa para la salud de la mujer (Women's Health Initiative, WHI). Además, no se mostró de forma consistente un efecto en la duración de la exposición, pero el riesgo puede ser más relevante en el uso a largo plazo (varios años). Cáncer endometrial: La exposición prolongada a los estrógenos sin oposición aumenta el riesgo de desarrollar hiperplasia o carcinoma endometrial. Los estudios han sugerido que la adición apropiada de progestágenos al régimen elimina este aumento en el riesgo. Tumor hepático: En casos raros se han observado tumores hepáticos benignos e incluso más raramente malignos, después del empleo de sustancias hormonales, como las contenidas en los productos de TRH. En casos aislados, estos tumores han ocasionado hemorragia intraabdominal potencialmente mortal. Debe considerarse un tumor hepático en el diagnóstico diferencial si se presenta dolor abdominal superior intenso, aumento del tamaño del hígado o signos de hemorragia intraabdominal. Otras afecciones: No se ha establecido una asociación general entre la TRH y el desarrollo de hipertensión arterial de relevancia clínica. Se han comunicado pequeños aumentos de la presión arterial en mujeres que toman TRH, pero son raros los incrementos con relevancia clínica. No obstante, si en casos individuales se presenta una hipertensión arterial sostenida clínicamente significativa durante el empleo de la TRH, puede considerarse suspender la TRH. Los trastornos no severos de la función hepática, incluyendo hiperbilirrubinemias como el síndrome de Dubin-Johnson o el síndrome de Rotor, deben ser estrechamente vigilados y la función hepática debe controlarse periódicamente. En caso de deterioro de los marcadores de función hepática debe suspenderse la TRH. Las mujeres con niveles de triglicéridos moderadamente elevados deben ser objeto de una vigilancia especial. En estas mujeres, la TRH puede estar asociada a un mayor aumento adicional de los niveles de triglicéridos, lo que comporta riesgo de pancreatitis aguda. Aunque la TRH puede tener un efecto sobre la resistencia periférica a la insulina y sobre la tolerancia a la glucosa, no es necesario, en general, alterar el régimen terapéutico en diabéticas que empleen TRH. No obstante, las mujeres diabéticas deben ser observadas cuidadosamente mientras estén tomando TRH. Algunas pacientes pueden presentar manifestaciones indeseables de estimulación estrogénica por la TRH, como una hemorragia uterina anormal. De producirse hemorragias uterinas anormales de forma frecuente o persistente durante el tratamiento, está indicado proceder a una evaluación endometrial. Si el tratamiento de ciclos menstruales irregulares no es satisfactorio, se deben excluir lesiones orgánicas mediante estudios diagnósticos adecuados. Los miomas uterinos pueden aumentar de tamaño bajo la influencia de los estrógenos. De observarse esta circunstancia, debe interrumpirse el tratamiento. Si durante el tratamiento se reactiva una endometriosis se recomienda suspender el tratamiento. Se requiere estrecha supervisión médica (incluyendo la determinación periódica de los niveles de prolactina) si la paciente tiene un prolactinoma. Puede producirse cloasma ocasionalmente, sobre todo en mujeres con antecedentes de cloasma gravídico. Las mujeres con tendencia al cloasma deben evitar la exposición al sol o a los rayos ultravioleta mientras tomen TRH. Aunque no se ha demostrado en forma concluyente que exista una asociación, se ha informado que las siguientes entidades ocurren o empeoran con el uso de TRH. Las mujeres que las padezcan y reciban tratamiento con TRH deben ser estrechamente vigiladas. Epilepsia. Enfermedad benigna de las mamas. Asma. Migraña. Porfiria. Otoesclerosis. Lupus eritematoso sistémico. Corea menor. En mujeres con angioedema hereditario, los estrógenos exógenos pueden inducir o exacerbar los síntomas del angioedema. Exploración/consulta médica: Antes de iniciar o reanudar el tratamiento con TRH, es necesario obtener una historia clínica y un examen físico completos, guiados por las contraindicaciones y las advertencias y éstos deben repetirse periódicamente. La frecuencia y la naturaleza de estas evaluaciones deben basarse en las normas prácticas establecidas y adaptarse a cada mujer, aunque generalmente debe prestarse una especial atención a los órganos pélvicos, incluida la citología rutinaria del cuello uterino, abdomen, mamas y la presión arterial.
Restricciones de uso durante el embarazo y la lactancia: La TRH no está indicada durante el embarazo o la lactancia. Si se presenta un embarazo durante el tratamiento con CLIMENE^®, debe suspenderse inmediatamente. Estudios epidemiológicos amplios con hormonas esteroides no han revelado un riesgo elevado de defectos congénitos en hijos de mujeres que emplearon tales hormonas antes del embarazo ni de efectos teratogénicos cuando se tomaron inadvertidamente durante la fase inicial del embarazo. Pequeñas cantidades de hormonas sexuales se pueden eliminar en la leche humana.
Reacciones secundarias y adversas: Los efectos secundarios más graves asociados con el uso de terapia de reemplazo hormonal se citan en la sección Precauciones generales. Otros eventos adversos que se han comunicado en usuarias de terapia de reemplazo hormonal (datos de poscomercialización), pero para los cuales la asociación con CLIMENE^® no ha sido confirmada ni refutada son:


Se anota el término MedDRA más apropiado (versión 8.0) para describir determinada reacción adversa. No se anotan sinónimos ni condiciones relacionadas, pero deben tenerse también en cuenta. En mujeres con angioedema hereditario, los estrógenos exógenos pueden inducir o exacerbar los síntomas del angioedema (véase Precauciones generales). La TRH solo con estrógeno así como con estrógeno combinado con progestágeno se asoció con un aumento leve en el riesgo de cáncer de ovario en los estudios epidemiológicos. El riesgo puede ser más relevante con el uso a largo plazo (varios años) (veáse la sección "Precauciones generales".
Interacciones medicamentosas y de otro género: Efectos de otros medicamentos en Climene: Las interacciones pueden ocurrir con fármacos que inducen enzimas microsomales, lo que puede dar como resultado un aumento en la depuración de las hormonas sexuales y que puede llevar a un cambio en el perfil de sangrado uterino y a una reducción de los efectos terapéuticos. Sustancias que incrementan la depuración de las hormonas sexuales (eficacia disminuida por la inducción enzimática), por ejemplo: fenitoína, barbituratos, primidona, carbamazepina, rifampicina y posiblemente también oxcarbazepina, topiramato, felbamato, griseofulvina y productos que contengan la hierba de San Juan. La inducción enzimática puede observarse en unos pocos días de tratamiento. La inducción enzimática máxima se observa en unas semanas. Después de la suspensión del tratamiento farmacológico, la inducción de las enzimas puede mantenerse por 4 semanas. Sustancias con efectos variables en la depuración de hormonas sexuales: Cuando se administran conjuntamente con hormonas sexuales, muchos inhibidores de las proteasas de VIH/VHC o inhibidores de la transcriptasa inversa de tipo no-nucleósido pueden aumentar o disminuir la concentración de estrógenos en plasma. Estos cambios pueden tener relevancia clínica en algunos casos. Sustancias que disminuyen la depuración de las hormonas sexuales (inhibidores de enzimas): Los inhibidores de CYP3A4 fuertes o moderados como fungicidas azoles (fluconazol, itraconazol, ketoconazol, voriconazol), verapamilo, macrólidos (por ejemplo, claritromicina, eritromicina), diltiazem y el jugo de toronja puede incrementar la concentración de estrógeno en sangre. Las sustancias que experimentan una conjugación importante (p. ej., paracetamol) pueden aumentar la biodisponibilidad del estradiol por inhibición competitiva del sistema de conjugación durante la absorción. Interacción con el alcohol: La ingestión aguda de alcohol durante el tratamiento con TRH puede provocar elevaciones de los niveles de estradiol circulantes. Efectos sobre la capacidad de conducir o utilizar máquinas: No se realizaron estudios sobre el efecto en la habilidad de manejar y utilizar maquinarias. No se han observado efectos en la habilidad de manejar y utilizar máquinas en las usuarias de Climene.
Alteraciones en los resultados de pruebas de laboratorio: El uso de esteroides sexuales puede influir los resultados de ciertas pruebas de laboratorio incluyendo los parámetros bioquímicos de la función hepática, tiroidea, suprarrenal y renal, las concentraciones plasmáticas de proteínas (transportadoras), p. ej., la globulina transportadora de corticosteroides y las fracciones de lípidos / lipoproteínas, los parámetros del metabolismo de los hidratos de carbono y los parámetros de la coagulación y la fibrinólisis. Los cambios generalmente permanecen dentro de los rangos normales de laboratorio.
Precauciones en relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad: Valerato de estradiol: El perfil de toxicidad del valerato de estradiol es bien conocido. No hay datos preclínicos que sean de relevancia para el prescriptor y que brinden información adicional sobre seguridad a los ya incluidos en otra sección de la información sobre el producto. Acetato de ciproterona: Toxicidad sistémica: Los datos preclínicos del acetato de ciproterona no revelaron un riesgo específico para el ser humano con base en estudios convencionales de toxicidad con dosis repetidas. Genotoxicidad y carcinogenicidad: Las pruebas de primera línea aceptadas para la genotoxicidad dieron resultados negativos cuando se hicieron con acetato de ciproterona. No obstante, otras pruebas mostraron que el acetato de ciproterona fue capaz de producir aductos con el ADN (y un aumento de la actividad de reparación del ADN) en los hepatocitos de rata y mono, así como en hepatocitos humanos recién aislados. La concentración de aductos de ADN en hepatocitos de perro fue extremadamente baja. Esta formación de aductos con ADN se produjo a exposiciones sistémicas que se puede esperar que ocurran en los regímenes posológicos recomendados para acetato de ciproterona. Las consecuencias in vivo del tratamiento con acetato de ciproterona fueron el aumento de la incidencia de lesiones hepáticas focales, posiblemente preneoplásicas, en las que las enzimas celulares estaban alteradas en ratas hembra, y un aumento de la frecuencia de mutaciones en ratas transgénicas portadoras de un gen bacteriano como diana de mutaciones. La experiencia clínica y los estudios epidemiológicos correctamente realizados hasta la fecha no apoyan el aumento de la incidencia de tumores hepáticos en el ser humano a la dosis recomendada. Las investigaciones realizadas sobre la tumorigenicidad de acetato de ciproterona en roedores tampoco revelan ningún indicio que tenga un potencial tumorigénico específico. Sin embargo, hay que considerar que los esteroides sexuales pueden promover el crecimiento de ciertos tejidos y tumores hormonodependientes. Embriotoxicidad/teratogenicidad: La administración de acetato de ciproterona durante la fase de diferenciación de los órganos genitales sensible a hormonas dio lugar a signos de feminización en los fetos masculinos, tras administrar dosis elevadas. La observación de niños de sexo masculino recién nacidos que habían sido expuestos in utero a acetato de ciproterona no reveló ningún signo de feminización. No obstante, el embarazo es una contraindicación para el empleo de CLIMENE^®. En resumen, los datos disponibles no indican que exista ninguna objeción al uso de CLIMENE^® en seres humanos si se administra de acuerdo con las instrucciones para la indicación expuesta y a la dosis recomendada.
Dosis y vía de administración: Cuando se inicie la TRH, se suspenderá la administración de anticonceptivos hormonales y se aconsejará a la paciente que, de ser necesario, tome medidas anticonceptivas no hormonales. Forma de administración: Oral. ¿Cómo comenzar CLIMENE^® Si la paciente aún está menstruando, el tratamiento debe iniciarse el 5° día del ciclo (1er día de la hemorragia menstrual = 1er día del ciclo). Las pacientes con amenorrea, con periodos muy infrecuentes o posmenopáusicas pueden iniciar el tratamiento en cualquier momento, siempre que se haya descartado la presencia de un embarazo (véase Restricciones de uso durante el embarazo y la lactancia). Posología: Se tomará una tableta de color blanco al día durante los 11 primeros días, seguido por una tableta de color rosa al día durante 10 días. Tras estos 21 días de toma de tabletas habrá un intervalo de 7 días sin medicación. Administración: Cada envase cubre 21 días de tratamiento. Transcurrido el intervalo de 7 días sin medicación se deberá empezar un nuevo envase de CLIMENE^®, el mismo día de la semana que el anterior. Se extrae siempre la primera tableta de cada envase de la casilla marcada como "Comienzo" e identificada con el número 1 y se continúa con una tableta diaria, siguiendo la dirección de las flechas, hasta terminar el envase. Las tabletas deben tomarse sin masticar, con algo de líquido. Las tabletas deben tomarse preferiblemente a la misma hora todos los días. Tabletas olvidadas: En caso de olvido de una tableta, ésta deberá tomarse tan pronto sea posible. Si han transcurrido más de 24 horas, no es necesario tomar una tableta adicional. Si se olvida la toma de varias tabletas puede presentarse un sangrado vaginal por deprivación. La hemorragia suele producirse durante el intervalo de 7 días sin medicación, a los pocos días de tomar la última tableta. Información adicional sobre poblaciones especiales: Niñas y adolescentes: CLIMENE^® no está indicado para su uso en niñas y adolescentes. Pacientes geriátricas: No hay datos que sugieran la necesidad de ajustar la dosis en las pacientes de edad avanzada. Para mujeres de 65 años o mayores, véase Precauciones generales. Pacientes con insuficiencia hepática: CLIMENE^® no se ha estudiado específicamente en pacientes con insuficiencia hepática. CLIMENE^® está contraindicado en mujeres con enfermedades hepáticas severas, véase Contraindicaciones. Pacientes con insuficiencia renal: CLIMENE^® no se ha estudiado específicamente en pacientes con insuficiencia renal. Los datos disponibles no sugieren la necesidad de ajustar la dosis en esta población de pacientes.
Manifestaciones y manejo de la sobredosificación o ingesta accidental: Los estudios sobre toxicidad aguda no indicaron la existencia de un riesgo de sufrir efectos adversos agudos en caso de la ingestión inadvertida de un múltiplo de la dosis terapéutica diaria.
Presentación(es): Caja con 21 tabletas (11 tabletas blancas y 10 tabletas de color). E instructivo anexo.
Recomendaciones sobre almacenamiento: Consérvese a temperatura ambiente a no más de 30°C y en lugar seco.
Leyendas de protección: Literatura exclusiva para médicos. Su venta requiere receta médica. No se deje al alcance de los niños. No se administre durante el embarazo o la lactancia. Reporte las sospechas de reacción adversa al correo: farmacovigilancia@cofepris.gob.mx.
Nombre y domicilio del laboratorio: Hecho en Brasil por: Schering do Brasil, Química e Farmacêutica Ltda. Rua Cancioneiro de Évora, 255. Bairro Santo Amaro. São Paulo-SP, Brasil. Distribuido por: BAYER DE MÉXICO, S. A. de C. V. Carr. México-Toluca Km 52.5, C.P. 52000, Lerma, México, México.
Número de registro del medicamento: 187M92, SSA IV