COPLAVIX

SANOFI AVENTIS

Denominación genérica: Ácido acetilsalicílico, Clopidogrel.
Forma farmacéutica y formulación: Cada tableta contiene: Clopidogrel bisulfato (polimorfo, forma 2) equivalente a 75 mg de clopidogrel. Ácido acetilsalicílico 10mg Excipiente cbp 1 tableta
Indicaciones terapéuticas: COPLAVIX^® es una combinación de dosis fija para la continuación del tratamiento en pacientes con síndrome coronario agudo que ya están tomando tanto clopidogrel como ácido acetilsalicílico (AAS). COPLAVIX^® está indicado en la prevención de eventos aterotrombóticos: En pacientes con síndrome coronario agudo sin elevación del segmento ST (angina inestable/infarto del miocardio sin elevación del segmento ST), incluyendo pacientes que serán tratados médicamente y aquellos que serán manejados con intervención coronaria percutánea (con o sin stent) o cirugía de revascularización coronaria (CABG), se ha demostrado que clopidogrel + Ácido acetilsalicílico disminuyen la frecuencia del punto final combinado de muerte cardiovascular, infarto del miocardio, o evento cerebrovascular, así como la frecuencia del punto final combinado de muerte de origen cardiovascular, infarto del miocardio, evento cerebrovascular o isquemia refractaria. En pacientes con infarto agudo del miocardio con elevación del segmento ST se ha demostrado que clopidogrel + ácido acetilsalicílico (AAS) reducen la frecuencia de muerte por cualquier causa y la frecuencia del punto final combinado de muerte, reinfarto o evento cerebrovascular. Colocación de endoprótesis coronaria (stent): COPLAVIX^® está indicado como tratamiento coadyuvante para la profilaxis de una trombosis subaguda posterior a la colocación de stent.
Farmacocinética y farmacodinamia: Farmacocinética: Clopidogrel: Absorción: Después de la administración de dosis únicas o repetidas de 75 mg al día por vía oral, clopidogrel se absorbe rápidamente. El promedio de los niveles máximos en plasma de clopidogrel sin cambios (aproximadamente 2. 2-2. 5 ng/ml después de la administración de una dosis única de 75 mg por vía oral) se produjeron aproximadamente 45 minutos después de su administración. En base a la excreción urinaria de los metabolitos de clopidogrel, se calcula que la absorción es de por lo menos el 50%. Distribución: Clopidogrel y su principal metabolito circulante (inactivo) se unen reversiblemente in vitro a las proteínas del plasma humano (98% y 94%, respectivamente). La unión no es saturable in vitro hasta una concentración de 100 mg/L. Metabolismo: Clopidogrel es metabolizado extensamente por el hígado. En estudios in vitro e in vivo, clopidogrel es metabolizado por las 2 principales vías metabólicas: una mediada por las esterasas, que conducen a hidrólisis con formación del derivado del ácido carboxílico inactivo (85% de los metabolitos circulantes) y otra mediada por múltiples isoenzimas del citocromo P450. Clopidogrel es metabolizado primero con formación de un metabolito intermedio, el 2-oxo-clopidogrel. El metabolismo subsecuente del metabolito intermedio 2-oxo-clopidogrel resulta en la formación del metabolito activo, un derivado tiólico de clopidogrel. In vitro, esta vía metabólica es mediada por las isoenzimas CYP3A4, CYP2C19, CYP1A2 y CYP2B6. El metabolito tiólico activo, el cual ha sido aislado in vitro, se une rápida e irreversiblemente a receptores plaquetarios, inhibiendo de esta forma la agregación plaquetaria. Eliminación: Después de la administración por vía oral al hombre de una dosis de clopidogrel radiomarcado con C¹⁴, aproximadamente el 50% fue excretado en la orina y aproximadamente el 46% en las heces en un intervalo de 120 horas. Después de la administración de una dosis única de 75 mg por vía oral, clopidogrel tiene una vida media de aproximadamente 6 horas. La vida media de eliminación del principal metabolito circulante (inactivo) fue de 8 horas después de la administración de dosis únicas y repetidas. Farmacogenética: Muchas enzimas polimórficas del CYP450 activan a clopidogrel. El CYP2C19 está involucrado en la formación tanto del metabolito activo como del metabolito intermedio 2-oxo-clopidogrel. La farmacocinética del metabolito activo de clopidogrel y los efectos antiplaquetarios, medidos por estudios de agregación plaquetaria ex vivo, difieren de acuerdo al genotipo del CYP2C19. El alelo CYP2C19*1 corresponde a un metabolismo completamente funcional, mientras que los alelos CYP2C19*2 y CYP2C19*3 corresponden a un metabolismo reducido. Los alelos CYP2C19*2 y CYP2C19*3 representan el 85% de los alelos con función reducida en la raza blanca y 99% en asiáticos. Otros alelos asociados con un metabolismo reducido son el CYP2C19*4, *5, *6, *7, y *8, pero éstos son menos frecuentes en la población general. Las frecuencias publicadas de los fenotipos y genotipos comunes de CYP2C19 se listan en la tabla 1, a continuación.

A la fecha, el impacto del genotipo del CYP2C19 sobre la farmacocinética del metabolito activo de clopidogrel ha sido evaluado en 227 sujetos en 7 estudios reportados. El metabolismo reducido del CYP2C19 en sujetos metabolizadores intermedios y pobres, disminuyó la C_max y el ABC (área bajo la curva) del metabolito activo en un 30-50% después de la administración de una dosis de carga de 300 o 600 mg de clopidogrel y de dosis de mantenimiento de 75 mg de clopidogrel. La menor exposición al metabolito activo resulta en una menor inhibición plaquetaria o en una más elevada reactividad plaquetaria residual. Hasta ahora, las respuestas antiplaquetarias disminuidas al clopidogrel han sido descritas en sujetos que son metabolizadores intermedios y pobres en 21 estudios que involucraron a 4,520 sujetos. La diferencia relativa en la respuesta antiplaquetaria entre los grupos de genotipo, varía entre los estudios dependiendo del método usado para evaluar la respuesta, pero generalmente es mayor del 30%. La asociación entre el genotipo CYP2C19 y el resultado del tratamiento con clopidogrel fue evaluada en un análisis post-hoc de 2 estudios clínicos (subestudios de CLARITY-TIMI 28 [n = 465] y TRITON-TIMI 38 [n = 1,477]), y en 5 estudios de cohortes (total n = 6,489). En el estudio CLARITY-TIMI 28 y en uno de los estudios de cohortes (n = 765; Trenk), las tasas de eventos cardiovasculares no difirieron significativamente por el genotipo. En el estudio TRITON-TIMI 38 y en 3 de los estudios de cohortes (n = 3,516; Collet, Sibbing, Giusti), los pacientes con un estado metabolizador alterado (combinación de metabolizadores intermedios y pobres), tuvieron una tasa más elevada de eventos cardiovasculares (muerte, infarto del miocardio y eventos cerebrovasculares) o trombosis del stent, en comparación con los sujetos metabolizadores extensos. En el quinto estudio de cohortes (n = 2,208; Simon), se observó aumento en la tasa de eventos únicamente en los metabolizadores pobres. Las pruebas de farmacogenética pueden identificar los genotipos con variabilidad en la actividad del CYP2C19. Pueden existir variantes genéticas de otras enzimas del citocromo P450, con efectos sobre la capacidad para formar el metabolito activo de clopidogrel. Poblaciones especiales: Se desconoce la farmacocinética del metabolito activo de clopidogrel en estas poblaciones especiales. Género: En un estudio con una población pequeña, que comparó a hombres y mujeres, se observó una menor inhibición de la agregación plaquetaria inducida por ADP en las mujeres, pero no hubo diferencia en la prolongación del tiempo de sangrado. En un estudio clínico controlado que incluyó una extensa población (Clopidogrel vs. Aspirina en Pacientes con Riesgo de Eventos Isquémicos; CAPRIE), la incidencia de resultados clínicos, otros eventos adversos clínicos y la alteración de los parámetros de laboratorio, fue similar entre hombres y mujeres. Ancianos: En voluntarios ancianos (≥ 75 años) comparados con voluntarios jóvenes sanos, no hubo diferencia en la agregación plaquetaria ni en el tiempo de sangrado. No se requiere de ajustes en la dosificación en los ancianos. Pacientes pediátricos: No se dispone de información. Insuficiencia hepática: Después de la administración de dosis repetidas de 75 mg al día de clopidogrel durante 10 días en pacientes con insuficiencia hepática severa, la inhibición de la agregación plaquetaria inducida por ADP fue similar a la observada en sujetos sanos. El promedio de la prolongación del tiempo de sangrado también fue similar entre los dos grupos. Insuficiencia renal: Después de la administración de dosis repetidas de 75 mg de clopidogrel al día, en pacientes con insuficiencia renal severa (depuración de creatinina de 5 a 15 ml/min), la inhibición de la agregación plaquetaria inducida por ADP fue menor (25%) que la observada en voluntarios sanos; sin embargo, la prolongación del tiempo de sangrado fue similar a la de voluntarios sanos que recibieron 75 mg de clopidogrel al día. Etnicidad: La prevalencia de alelos de CYP2C19 que resultan en un metabolismo intermedio o pobre del CYP2C19, difiere de acuerdo a la etnicidad (Véase Farmacocinética, Farmacogenética). En la literatura médica se dispone de datos limitados en poblaciones asiáticas para evaluar las implicaciones del genotipo de esta isoforma del citocromo P450 sobre los resultados clínicos. Ácido acetilsalicílico (AAS):Absorción: Después de su absorción, el ácido acetilsalicílico en COPLAVIX^® es hidrolizado a ácido salicílico con niveles máximos en plasma del ácido salicílico 1 hora después de su administración; los niveles en plasma del ácido acetilsalicílico son esencialmente indetectables a las 2-4 horas después de su administración. Distribución: El ácido acetilsalicílico se une débilmente a las proteínas del plasma y su volumen de distribución aparente es bajo (10 litros). Su metabolito, el ácido salicílico, se une de manera elevada a las proteínas del plasma, pero su unión es dependiente de la concentración (no lineal). En bajas concentraciones ( < 100 mcg/ml), aproximadamente el 90% del ácido salicílico se une a la albúmina. El ácido salicílico se distribuye ampliamente en todos los tejidos y líquidos corporales, incluyendo el sistema nervioso central, leche materna y tejidos fetales. El ácido acetilsalicílico en COPLAVIX^® es rápidamente hidrolizado en el plasma con formación de ácido salicílico, el cual tiene una vida media de 0. 3 a 0. 4 horas. El ácido salicílico es conjugado primero en el hígado para formar ácido salicilúrico, un glucurónido fenólico, un glucurónido acilo y una gran cantidad de metabolitos menores. El ácido salicílico en COPLAVIX^® tiene una vida media en plasma de aproximadamente 2 horas. El metabolismo de los salicilatos es saturable y la depuración corporal total disminuye ante concentraciones séricas elevadas, debido a la limitada capacidad del hígado para formar tanto ácido salicilúrico como el glucurónido fenólico. Después de la administración de dosis tóxicas (10-20 g), la vida media en plasma puede incrementarse a más de 20 horas. Con dosis elevadas de ácido acetilsalicílico, la eliminación del ácido salicílico sigue una cinética de orden cero (es decir, la tasa de eliminación es constante en relación con la concentración en plasma), con una vida media aparente mayor de 6 horas. La excreción renal del fármaco sin cambios depende del pH urinario. Conforme se eleva el pH urinario por arriba de 6. 5, la depuración renal del salicilato libre se incrementa desde < 5% hasta > 80%. Después de la administración de dosis terapéuticas, aproximadamente el 10% se excreta en la orina como ácido salicílico, el 75% como ácido salicilúrico, el 10% como derivado glucurónico fenólico y 5% como glucurónido acilo del ácido salicílico. En base a la farmacocinética y características metabólicas de ambos compuestos, es improbable el surgimiento de interacciones farmacocinéticas clínicamente importantes. Farmacodinamia: Mecanismo de acción/características farmacodinámicas: Clopidogrel es un profármaco, uno de sus metabolitos es un inhibidor de la agregación plaquetaria. Clopidogrel debe ser metabolizado por las enzimas del citocromo P450 para producir el metabolito activo que inhibe la agregación plaquetaria. El metabolito activo de clopidogrel inhibe selectivamente la unión del difosfato de adenosina (ADP) con el receptor P2Y₁₂ plaquetario y subsecuentemente de la activación del complejo de la glucoproteína GPIIb/IIIa mediada por el ADP, inhibiendo así la agregación plaquetaria. Debido a su unión irreversible, las plaquetas expuestas son afectadas durante el tiempo restante de su vida (aproximadamente 7-10 días) y la recuperación de la función plaquetaria normal ocurre a una velocidad consistente con el recambio plaquetario. La agregación plaquetaria inducida por agonistas diferentes al ADP, también es inhibida por bloqueo de la amplificación de la activación de las plaquetas, por el ADP liberado. Debido a que el metabolito activo es formado por las enzimas del CYP450, algunas de las cuales son polimórficas o sujetas a inhibición por otros fármacos, no todos los pacientes tienen una adecuada inhibición plaquetaria. La administración de dosis repetidas de 75 mg al día producen una inhibición sustancial de la agregación plaquetaria inducida por ADP desde el primer día; esta inhibición se incrementa progresivamente y alcanza el estado estable entre el día 3 y el día 7. En el estado estable, el promedio del nivel de inhibición observado con una dosis de 75 mg al día estuvo entre el 40% y 60%. La agregación plaquetaria y el tiempo de sangrado retornaron gradualmente a los niveles basales, generalmente dentro de los 5 días posteriores a la interrupción del tratamiento. El ácido acetilsalicílico inhibe la agregación plaquetaria por inhibición irreversible de la ciclooxigenasa de prostaglandinas, y por lo tanto inhibe la generación de tromboxano A₂, un inductor de agregación plaquetaria y de vasoconstricción. Este efecto dura la vida de la plaqueta. La seguridad y eficacia de clopidogrel más ácido acetilsalicílico ha sido evaluada en tres estudios clínicos doble ciego, en los que participaron más de 61,900 pacientes: los estudios CURE, CLARITY y COMMIT, que compararon a clopidogrel + ácido acetilsalicílico vs. ácido acetilsalicílico solo, ambos tratamientos administrados en combinación con otra terapia estándar. Síndrome coronario agudo: El estudio CURE incluyó a 12,562 pacientes con síndrome coronario agudo sin elevación del segmento ST (angina inestable o infarto sin elevación del segmento ST) que se reclutaron dentro de las 24 horas de inicio del episodio más reciente de dolor de pecho o síntomas consistentes con isquemia. Se requirió que los pacientes tuviesen ya sea cambios en el ECG compatibles con un episodio nuevo de isquemia, o elevación de las enzimas cardiacas, o troponina I o T de por lo menos el doble del límite normal. Los pacientes fueron aleatorizados a clopidogrel (dosis de carga de 300 mg seguida por 75 mg/día, n = 6,259) más ácido acetilsalicílico (75-325 mg una vez al día), o ácido acetilsalicílico solo (n = 6,303) (75-325 mg una vez al día) y otros tratamientos convencionales. Los pacientes fueron tratados hasta por un año. En el estudio CURE, 823 (6. 6%) pacientes recibieron concomitantemente tratamiento con antagonistas de los receptores GPIIb/IIIa. Las heparinas fueron administradas en más de 90% de los pacientes y la tasa relativa de sangrados entre clopidogrel + ácido acetilsalicílico y ácido acetilsalicílico solo, no fue significativamente afectada por el tratamiento concomitante con heparina. El número de pacientes que llegaron al punto final primario (muerte de origen cardiovascular [CV], infarto del miocardio [IM] o evento cerebrovascular) fue de 582 (9. 3%) en el grupo con clopidogrel + ácido acetilsalicílico, y 719 (11. 4%) en el grupo con ácido acetilsalicílico solo, con una reducción de 20% en el riesgo relativo (IC95% de 10%-28%; p = 0. 00009) en el grupo con clopidogrel + ácido acetilsalicílico (reducción del 17% en el riesgo relativo cuando los pacientes fueron tratados conservadoramente, 29% cuando fueron sometidos a angioplastia coronaria transluminal percutánea (ACTP) con o sin stent, y 10% cuando fueron sometidos a cirugía de revascularización coronaria (CABG)). Se evitaron nuevos eventos cardiovasculares (punto final primario) con reducciones en el riesgo relativo de 22% (IC: 8. 6, 33. 4), 32% (IC: 12. 8, 46. 4), 4% (IC: -26. 9, 26. 7), 6% (IC -33. 5, 34. 3) y 14% (IC: -31. 6, 44. 2) durante los intervalos de 0-1, 1-3, 3-6, 6-9 y 9-12 meses del estudio, respectivamente. De esta manera, con el tratamiento más allá de 3 meses, el beneficio observado en el grupo de clopidogrel + ácido acetilsalicílico ya no tuvo incrementos, mientras que el riesgo de hemorragia persistió (véase Precauciones generales). El uso de clopidogrel en el estudio CURE estuvo asociado con una disminución en la necesidad de terapia trombolítica (RRR = 43. 3%; IC 24. 3%, 57. 5%) y del uso de inhibidores de la GPIIb/IIIa (RRR = 18. 2%; IC: 6. 5%, 28. 3%). El número de pacientes que experimentaron el punto final co-primario (muerte por causa cardiovascular, infarto del miocardio, evento cerebrovascular o isquemia refractaria), fue de 1,035 (16. 5%) en el grupo con clopidogrel + ácido acetilsalicílico y 1,187 (18. 8%) en el grupo con ácido acetilsalicílico solo, con una reducción del 14% en el riesgo relativo (IC95% de 6%-21%, p = 0. 0005) en el grupo de clopidogrel + ácido acetilsalicílico. Este beneficio se debió en su mayoría a una reducción estadísticamente significativa en la incidencia de IM (287 [4. 6%] en el grupo de clopidogrel + ácido acetilsalicílico, y 363 [5. 8%] en el grupo de ácido acetilsalicílico sólo). No se observaron efectos sobre la tasa de rehospitalizaciones por angina inestable. Los resultados obtenidos en poblaciones con diferentes características (tales como angina inestable o infarto del miocardio sin elevación del segmento ST, niveles de riesgo bajo a elevado, diabetes, necesidad de revascularización, edad, género, etc.) fueron consistentes con los resultados del análisis primario. En particular, en un análisis post-hoc realizado en 2,172 pacientes (17% de la población total del estudio CURE) quienes se sometieron a colocación de stent (Stent-CURE), los datos mostraron que clopidogrel en comparación con placebo, demostró una significativa reducción del RR del 26. 2% en favor de clopidogrel en el punto final co-primario (muerte por causa cardiovascular, infarto del miocardio, evento cerebrovascular) y también una significativa reducción del RR del 23. 9% en el segundo punto final coprimario (muerte por causa cardiovascular, infarto del miocardio, evento cerebrovascular o isquemia refractaria). Por otra parte, el perfil de seguridad de clopidogrel en este subgrupo de pacientes, no tuvo ningún motivo de preocupación en particular. De acuerdo con lo anterior, los resultados de esta subpoblación están en línea con los resultados globales del estudio. En pacientes con infarto agudo del miocardio con elevación del segmento ST, la seguridad y eficacia de clopidogrel fue evaluada en 2 estudios clínicos aleatorizados, doble ciego, controlados con placebo, CLARITY y COMMIT. El estudio CLARITY incluyó a 3,491 pacientes reclutados dentro de las 12 horas del inicio de un IM con elevación del segmento ST, que fueron programados para terapia trombolítica. Los pacientes recibieron clopidogrel (dosis de carga de 300 mg, seguida por 75 mg/día, n = 1,752) + ácido acetilsalicílico o ácido acetilsalicílico solo (n = 1,739) (150 a 325 mg como dosis de carga, seguida por 75 a 162 mg/día), un fibrinolítico y, cuando estaba indicado, heparina. Los pacientes tuvieron un seguimiento de 30 días. El punto final primario fue la aparición de la combinación de una oclusión de una arteria relacionada al infarto en la angiografía previo al alta hospitalaria, o muerte o recurrencia del IM antes de la angiografía coronaria. En pacientes que no se sometieron a angiografía, el punto final primario consistió en la evolución hacia la muerte o infarto del miocardio recurrente hacia el día 8 o al alta hospitalaria. La población de pacientes incluyó a 19. 7% de mujeres y 29. 2% de pacientes ≥ 65 años. Un total de 99. 7% de los pacientes recibieron fibrinolíticos (específicos de fibrina: 68. 7%, no específicos a la fibrina: 31. 1%), 89. 5% recibieron heparina, 78. 7% beta-bloqueadores, 54. 7% inhibidores de la ECA, y 63% estatinas. El 15% de los pacientes en el grupo con clopidogrel + ácido acetilsalicílico y el 21. 7% en el grupo tratado con ácido acetilsalicílico solo, alcanzó el punto final primario, representando una reducción absoluta del 6. 7% y una reducción de probabilidad del 36% a favor de clopidogrel (IC95%: 24, 47%; p < 0. 001), principalmente relacionada con reducción de la oclusión de las arterias culpables. Este beneficio fue consistente en todos los subgrupos especificados previamente, incluyendo la edad y género de los pacientes, la localización del infarto y el tipo de fibrinolítico o heparina utilizados. El estudio COMMIT con diseño factorial 2 x 2, incluyó a 45,852 pacientes reclutados dentro de las 24 horas del inicio de los síntomas sugestivos de IM, con anormalidades documentadas en el ECG (esto es, elevación del segmento ST, depresión del segmento ST o bloqueo de rama izquierda). Los pacientes recibieron clopidogrel (75 mg/día, n = 22,961) + ácido acetilsalicílico (162 mg/día), o ácido acetilsalicílico solo (162 mg/día) (n = 22,891), durante 28 días o hasta el alta hospitalaria. Los puntos finales co-primarios fueron la incidencia de muerte por cualquier causa y la presencia de reinfarto, evento cerebrovascular, o muerte por causa cardiovascular. La población incluyó a 27. 8% mujeres, 58. 4% pacientes ≥ 60 años (26% ≥ 70 años) y 54. 5% pacientes que recibieron fibrinolíticos. Clopidogrel + ácido acetilsalicílico redujo significativamente el riesgo relativo de muerte por cualquier causa en un 7% (p = 0. 029) y el riesgo relativo de la combinación de reinfarto, evento cerebrovascular o muerte en un 9% (p = 0. 002) representando una reducción absoluta del 0. 5% y 0. 9%, respectivamente. Este beneficio fue consistente en todos los subgrupos de edad, género y de tratamiento con o sin fibrinolíticos y fue observado tempranamente dentro de las primeras 24 horas.
Contraindicaciones: Debido a la presencia de ambos componentes del producto, COPLAVIX^® está contraindicado en caso de: Hipersensibilidad a cualquiera de las sustancias activas o excipientes del producto. Insuficiencia hepática severa. Sangrado patológico activo, por ejemplo de úlcera péptica o hemorragia intracraneal. Lactancia (véase Restricciones de uso durante el embarazo y la lactancia). Adicionalmente, debido a la presencia de ácido acetilsalicílico, su uso también está contraindicado:En pacientes con alergia conocida a AINEs y pacientes con síndrome de asma, rinitis y pólipos nasales. En pacientes con insuficiencia renal severa. En el tercer trimestre de embarazo (véase Restricciones de uso durante el embarazo y la lactancia).
Precauciones generales: Sangrado y desórdenes hematológicos: Debido al riesgo de sangrado y eventos hematológicos indeseables, se deberá considerar la toma de una biometría hemática completa y/o los estudios que sean necesarios, siempre que los síntomas clínicos sugestivos de sangrado surjan durante el curso del tratamiento (véase Reacciones secundarias y adversas). La administración concomitante de clopidogrel más ácido acetilsalicílico con warfarina no está recomendada ya que puede incrementar la intensidad de sangrado (véase Interacciones medicamentosas y de otro género). Como agente antiplaquetario dual, COPLAVIX^® debe ser usado con precaución en pacientes que puedan tener un riesgo mayor de sangrado por trauma, cirugía u otras condiciones patológicas y en pacientes que están bajo tratamiento con otro analgésico antiinflamatorio no esteroideo (AINE), entre los que se incluyen inhibidores de la Cox-2, heparina, glucoproteína, inhibidores de la GP IIb/IIIa, o trombolíticos. Se debe vigilar cuidadosamente a los pacientes si llegan a desarrollar signos de sangrado, inclusive sangrado oculto, especialmente durante las primeras semanas de tratamiento y/o después de procedimientos cardiacos invasivos o cirugía. No se recomienda la administración concomitante de COPLAVIX^® y warfarina, ya que se puede incrementar la intensidad del sangrado (ver Interacciones medicamentosas y de otro género). Si el paciente es candidato a someterse a una cirugía electiva y no se desea mantener un efecto antiplaquetario, deberá interrumpirse la administración de COPLAVIX^® 7 días antes de la cirugía. COPLAVIX^® prolonga el tiempo de sangrado y debe ser usado con precaución en pacientes que tienen lesiones con tendencia a sangrar (particularmente gastrointestinales e intraoculares). Los pacientes también deben estar informados que puede tomar más tiempo del usual para detener un sangrado mientras están recibiendo COPLAVIX^®, y que deben reportar cualquier sangrado inusual (sitio o duración) a su médico. Antes de someterse a cualquier procedimiento quirúrgico o recibir un nuevo tratamiento, es necesario que los pacientes informen a sus médicos y dentistas que están tomando COPLAVIX^®, así como antes de recibir un nuevo tratamiento. Evento cerebrovascular isquémico reciente: En pacientes con un ataque isquémico transitorio reciente o un evento cerebrovascular que están en riesgo de eventos isquémicos recurrentes, se ha demostrado que la combinación de ácido acetilsalicílico y clopidogrel aumenta las hemorragias graves. Por lo tanto, esta combinación debe ser tomada con precaución aparte de las situaciones clínicas donde la combinación ha demostrado ser benéfica. Púrpura Trombocitopénica Trombótica (PTT): Se ha reportado muy raramente púrpura trombocitopénica trombótica (PTT) después del uso de clopidogrel, algunas veces después de una corta exposición. Se caracteriza por trombocitopenia y anemia hemolítica microangiopática asociada ya sea con hallazgos neurológicos, disfunción renal o fiebre. La PTT es una afección potencialmente fatal que requiere de tratamiento rápido, incluyendo plasmaféresis (Intercambio de plasma). Citocromo P450 2C19 (CYP2C19:Farmacogenética: Con base en la información disponible en la literatura, los pacientes con una disminución genética de la función de CYP2C19, tienen una menor exposición al metabolito activo de clopidogrel y disminución de las respuestas antiplaquetarias, y generalmente, exhiben una incidencia mayor de eventos cardiovasculares después de haber sufrido un infarto del miocardio, comparativamente con los pacientes que tienen una función normal del CYP2C19 (Véase Farmacocinética, Farmacogenética). Insuficiencia Renal: COPLAVIX^® no debe ser administrado en pacientes con insuficiencia renal severa. Es limitada la experiencia terapéutica con clopidogrel + ácido acetilsalicílico en pacientes con insuficiencia renal leve a moderada. Por lo tanto, COPLAVIX^® debe ser usado con precaución en esta población. Insuficiencia Hepática: COPLAVIX^® no debe ser administrado en pacientes con insuficiencia hepática severa. La experiencia es limitada en pacientes con insuficiencia hepática moderada, los cuales pueden tener diátesis hemorrágica. Por lo tanto, COPLAVIX^® debe ser usado con precaución en esta población. Debido a un riesgo mayor de sangrado, debe tenerse precaución al administrar concomitantemente COPLAVIX^® con warfarina. Deben administrarse con precaución los medicamentos que puedan provocar lesiones gastrointestinales (como por ejemplo, ácido acetilsalicílico y AINEs). Debido a la presencia de ácido acetilsalicílico, se requiere precaución en pacientes con:Historia de asma o enfermedades alérgicas debido a que pueden tener un riesgo incrementado de reacciones de hipersensibilidad. Gota, debido a que dosis bajas de ácido acetilsalicílico incrementan las concentraciones de uratos. Existe una posible asociación entre ácido acetilsalicílico y el síndrome de Reye cuando se administra ácido acetilsalicílico a niños. El síndrome de Reye es una enfermedad muy rara que puede ser fatal. Gastrointestinal (GI): COPLAVIX^® debe ser usado con precaución en pacientes con historia de úlcera péptica o hemorragia gastroduodenal o síntomas gastrointestinales superiores menores ya que éstos pueden deberse a ulceración gástrica y conducir a hemorragia gástrica. Pueden ocurrir eventos secundarios gastrointestinales incluyendo dolor de estómago, pirosis, náuseas, vómito y sangrado GI. Aun cuando pueden presentarse síntomas menores en el tracto GI superior, tales como la dispepsia, que es frecuente y puede presentarse en cualquier momento durante el tratamiento, el médico debe permanecer alerta ante signos de ulceración y sangrado, aun en ausencia de síntomas GI previos. Los pacientes deben ser informados acerca de los signos y síntomas de efectos secundarios GI, así como de cuales medidas se deben tomar si los llegan a presentar. No deben tomar este medicamento los pacientes con afecciones hereditarias raras de intolerancia a la galactosa, deficiencia de lactasa de Lapp o malaabsorción de la glucosa y galactosa. Efectos sobre la capacidad para conducir vehículos y usarmáquinas: COPLAVIX^® no tiene influencia (o es insignificante) sobre la capacidad de conducir y usar maquinarias.
Restricciones de uso durante el embarazo y la lactancia: Embarazo: No se dispone de datos clínicos sobre la exposición a COPLAVIX^® durante el embarazo. COPLAVIX^® no debe ser utilizado en los dos primeros trimestres del embarazo, a menos que la condición clínica de la mujer requiera del tratamiento de clopidogrel en combinación con ácido acetilsalicílico. Debido a la presencia de ácido acetilsalicílico, COPLAVIX^® está contraindicado durante el tercer trimestre del embarazo. Lactancia: Debido a que se sabe que el ácido acetilsalicílico es excretado en la leche humana materna, los estudios en ratas han demostrado que clopidogrel y/o sus metabolitos son excretados en la leche, por lo que no debe administrarse COPLAVIX^® durante la lactancia.
Reacciones secundarias y adversas: Experiencia de estudios clínicos: Clopidogrel ha sido evaluado en más de 44,000 pacientes incluyendo a más de 30,000 pacientes tratados con clopidogrel más ácido acetilsalicílico, y con más de 12,000 pacientes tratados durante 1 año o más. Los efectos adversos clínicamente importantes que se observaron en los 4 estudios principales, el estudio CAPRIE (un estudio que compara a clopidogrel solo vs. ácido acetilsalicílico) y los estudios CURE, CLARITY y COMMIT (estudios que comparan a clopidogrel más ácido acetilsalicílico vs. ácido acetilsalicílico solo), éstos se describen a continuación. En general, la dosis de 75 mg/día de clopidogrel fue similar a la dosis de 325 mg/día de ácido acetilsalicílico 325 en el estudio CAPRIE, independientemente de la edad, género y raza. El sangrado es la reacción más común reportada tanto en estudios clínicos como en la experiencia postcomercialización, este efecto es reportado con mayor frecuencia durante el primer mes de tratamiento. Trastornos hemorrágicos: En el estudio CAPRIE, en pacientes tratados ya sea con clopidogrel o ácido acetilsalicílico, la incidencia global de cualquier tipo de sangrado fue del 9. 3%. La incidencia de casos severos fue de 1. 4% con clopidogrel, y de 1. 6% con ácido acetilsalicílico. En pacientes que recibieron clopidogrel, la incidencia de sangrado gastrointestinal ocurrió con una tasa del 2. 0% y requirió hospitalización en el 0. 7%. En pacientes que recibieron ácido acetilsalicílico, las tasas correspondientes fueron de 2. 7 y 1. 1%, respectivamente. La incidencia de otros sangrados fue más elevada en pacientes que recibieron clopidogrel en comparación con ácido acetilsalicílico (7. 3% versus 6. 5%). Sin embargo, la incidencia de eventos severos fue similar en ambos grupos de tratamiento (0. 6% versus 0. 4%). Los eventos más frecuentemente reportados en ambos grupos de tratamiento, fueron: púrpura/hematomas y epistaxis. Otros eventos reportados con menor frecuencia fueron: hematomas, hematuria y sangrado ocular (principalmente conjuntival). La incidencia de sangrado intracraneal fue del 0. 4% en pacientes que recibieron clopidogrel y de 0. 5% en pacientes que recibieron ácido acetilsalicílico. En el estudio CURE, la administración de clopidogrel más ácido acetilsalicílico en comparación con ácido acetilsalicílico solo no estuvo asociada con un incremento estadísticamente significativo en sangrados que ponen en peligro la vida (tasa de eventos del 2. 2% vs. 1. 8%) o hemorragias fatales (0. 2% vs. 0. 2%), pero el riesgo de sangrados mayores, menores y otros sangrados fue significativamente más elevado con clopidogrel más ácido acetilsalicílico: sangrados mayores que no amenazan la vida (1. 6% clopidogrel más ácido acetilsalicílico vs. 1. 0% ácido acetilsalicílico solo), sangrado gastrointestinal primario y en sitios de punción y sangrados menores (5. 1% clopidogrel más ácido acetilsalicílico vs. 2. 4% ácido acetilsalicílico solo). La incidencia de sangrado intracraneal fue del 0. 1% en ambos grupos. La tasa de eventos de sangrado mayor con clopidogrel + ácido acetilsalicílico fue dependiente de la dosis de ácido acetilsalicílico ( < 100 mg: 2. 6%; 100-200 mg: 3. 5%; > 200 mg: 4. 9%), así como la tasa de eventos de sangrados mayores con ácido acetilsalicílico solo ( < 100 mg: 2. 0%: 100-200 mg: 2. 3%; > 200 mg: 4. 0%). El riesgo de sangrado (que pone en peligro la vida, mayores, menores y otros) disminuyó durante el curso del estudio: 0-1 meses [clopidogrel + ácido acetilsalicílico: 599/6,259 (9. 6%); ácido acetilsalicílico solo: 413/6,303 (6. 6%)], 1-3 meses [clopidogrel + ácido acetilsalicílico: 276/6,123 (4. 5%); ácido acetilsalicílico solo: 144/6,168 (2. 3%)], 3-6 meses [clopidogrel + ácido acetilsalicílico: 228/6,037 (3. 8%); ácido acetilsalicílico solo: 99/6,048 (1. 6%)], 6-9 meses [clopidogrel + ácido acetilsalicílico:162/5,005 (3. 2%); ácido acetilsalicílico solo: 74/4,972 (1. 5%)], 9-12 meses [clopidogrel + ácido acetilsalicílico: 73/3,841 (1. 9%)]; ácido acetilsalicílico solo: 40/3,844 (1. 0%)]. No hubo exceso de sangrados mayores dentro de los 7 días posteriores a la cirugía de revascularización coronaria en pacientes que abandonaron el tratamiento durante más de 5 días previos a la cirugía (4. 4% clopidogrel + ácido acetilsalicílico vs. 5. 3% ácido acetilsalicílico solo). En pacientes que continuaron con el tratamiento dentro de los 5 días de la cirugía de revascularización coronaria, la tasa de eventos fue del 9. 6% con clopidogrel + ácido acetilsalicílico, y 6. 3% con placebo + ácido acetilsalicílico.

En el estudio CLARITY hubo un incremento en el número total de sangrados en el grupo tratado con clopidogrel + ácido acetilsalicílico (17. 4%) versus el grupo que estaba tomando ácido acetilsalicílico sólo (12. 9%). La incidencia de sangrado importante fue similar entre los grupos (1. 3% versus 1. 1% para el grupo que recibió clopidogrel + ácido acetilsalicílico y el grupo que estaba tomando ácido acetilsalicílico solo, respectivamente). Esto fue consistente a través de los subgrupos de pacientes definidos por las características basales y tipo de terapia fibrinolítica o heparina. La incidencia de sangrado fatal (0. 8% versus 0. 6% en el grupo tratado con clopidogrel + ácido acetilsalicílico y el grupo que estaba tomando ácido acetilsalicílico solo, respectivamente) y hemorragia intracraneal (0. 5% versus 0. 7% en el grupo tratado con clopidogrel + ácido acetilsalicílico y el grupo que estaba tomando ácido acetilsalicílico solo, respectivamente) fue baja y similar en ambos grupos. En el estudio COMMIT, la tasa total de sangrado importante no cerebral o sangrado cerebral fue bajo y similar entre ambos grupos como se muestra en la tabla 2.

En el estudio ACTIVE-A la tasa de sangrado mayor fue más elevada en el grupo de clopidogrel + ácido acetilsalicílico en comparación con el grupo de placebo+ ácido acetilsalicílico (6. 7% vs. 4. 3%). Los sangrados mayores fueron en mayor medida extracraneales en ambos grupos (5. 3% en el grupo de clopidogrel + ácido acetilsalicílico; 3. 5% en el grupo de placebo + ácido acetilsalicílico), principalmente sangrados del tracto gastrointestinal. Hubo un exceso de hemorragia intracraneal en el grupo de clopidogrel + ácido acetilsalicílico comparada con el grupo de placebo+ ácido acetilsalicílico (1. 4% vs. 0. 8% respectivamente). No existió diferencia estadísticamente significativa en las tasas de sangrado fatal y evento cerebrovascular hemorrágico entre los grupos.

Trastornos hematológicos: En el estudio CAPRIE, la neutropenia severa ( < 0. 45 x 10⁹/L) se observó en 4 pacientes (0. 04%) los cuales recibieron clopidogrel y en 2 pacientes (0. 02%) que recibieron ácido acetilsalicílico. Dos de los 9,599 pacientes que recibieron clopidogrel y ninguno de los 9,586 pacientes que recibieron ácido acetilsalicílico tenían cifras de neutrófilos de cero. Con el tratamiento de clopidogrel se presentó un caso de anemia aplásica. La incidencia de trombocitopenia severa ( < 80 x 10⁹/L) fue del 0. 2% con clopidogrel y del 0. 1% con ácido acetilsalicílico. Casos muy raros de conteo de plaquetas < = 30 x 10⁹/L han sido reportados. En los estudios CURE y CLARITY, el número de pacientes con trombocitopenia o neutropenia fue similar en ambos grupos. Otras reacciones adversas clínicamente relevantes del fármaco registradas en los estudios CAPRIE, CURE, CLARITY y COMMIT con una incidencia ≥ 0. 1%, así como todas las reacciones adversas graves y relevantes se enlistan a continuación, de acuerdo con la clasificación de la Organización Mundial de la Salud. Su frecuencia se define utilizando las siguientes convenciones: comunes ( > 1/100, < 1/10); no comunes ( > 1/1,000, < 1/100); raras ( > 1/10,000, < 1/1,000). Trastornos del sistema nervioso periférico y central: No comunes: cefalea, mareos y parestesia. Raro: vértigo. Trastornos del sistema gastrointestinal: Común: dispepsia, dolor abdominal, diarrea. No común: náuseas, gastritis, flatulencia, constipación, vómito, úlcera gástrica, úlcera duodenal. Trastornos plaquetarios, de sangrado, de coagulación: No común: prolongación en el tiempo de sangrado y disminución de las cifras plaquetarias. Trastornos de la piel y anexos: No común: exantema y prurito. Trastornos en leucocitos y sistema reticuloendotelial: No común: leucopenia, disminución de las cifras de neutrófilos y eosinofilia. Experiencia post-comercialización: Además de la experiencia del estudio clínico con clopidogrel ya sea solo o en combinación con ácido acetilsalicílico, la siguiente es una lista de las reacciones adversas reportadas con clopidogrel o ácido acetilsalicílico. Clopidogrel: Además de la experiencia en los estudios clínicos se han reportado espontáneamente las siguientes reacciones adversas. Para clopidogrel dent