DAKLINZA^®

BRISTOL M.S.

Denominación genérica: Daclatasvir.
Forma farmacéutica y formulación: Tableta. Cada tableta contiene: Daclatasvir dihidrocloruro equivalente a 60 y 30 mg de daclatasvir. Excipiente c.c. 1 tableta.
Indicaciones terapéuticas: Daklinza^® está indicado en combinación con otros medicamentos para el tratamiento de la infección crónica por el virus de la hepatitis C (VHC) en adultos (Ver secciones Propiedades Farmacodinámicas, Precauciones generales y Dosis y vía de administración). Para la actividad específica del genotipo de VHC (Ver secciones Propiedades Farmacodinámicas y Precauciones generales).
Farmacocinética y farmacodinamia: Propiedades farmacocinéticas: Las propiedades farmacocinéticas de Daclatasvir se evaluaron en sujetos adultos sanos y en sujetos con VHC crónica. Después de múltiples dosis orales de 60 mg de Daclatasvir una vez al día en combinación con peginterferón alfa y ribavirina en el tratamiento de sujetos sin tratamiento previo con VHC crónica genotipo 1, la media geométrica (CV%) de la Cmax de Daclatasvir fue 1534 (58) ng/ml, el ABC 0-24h fue 14122 (70) ng•h/ml, y la Cmin fue 232 (83) ng/ml. Absorción: Daclatasvir administrado como una tableta se absorbió fácilmente después de múltiples dosis orales con concentraciones plasmáticas pico que ocurrieron entre 1 y 2 horas. La Cmax, el ABC, y la Cmin de Daclatasvir incrementaron en una forma proporcional a la dosis. Se alcanzó el estado estable después de 4 días de administración una vez al día. En la dosis de 60 mg, la exposición a Daclatasvir fue similar entre los sujetos sanos y los sujetos infectados con VHC. Estudios in vitro e in vivo mostraron que Daclatasvir es un sustrato del transportador de la P-glicoproteína (P-gp). La biodisponibilidad absoluta de la formulación en tableta es 67%. Efecto de los alimentos sobre la absorción oral: En sujetos sanos, la administración de la tableta de 60 mg de Daclatasvir después de una comida alta en grasas redujo la Cmax y el ABC de Daclatasvir en un 28% y 23%, respectivamente, en comparación con la administración bajo condiciones de ayuno. La administración de la tableta de 60 mg de Daclatasvir después de una comida ligera no resultó en la reducción de la exposición al Daclatasvir. Distribución: En estado estable, la unión a proteínas de Daclatasvir en sujetos infectados con VHC fue aproximadamente 99% e independiente de la dosis en el rango de dosis estudiado (1 mg a 100 mg). En los sujetos que recibieron una tableta de 60 mg de Daclatasvir oralmente seguida de una dosis intravenosa de 100 mg [¹³C, ¹⁵N]-Daclatasvir, el volumen de distribución estimado en estado estable fue 47 l. Los estudios in vitro indican que Daclatasvir se transporta de manera activa y pasiva al interior de los hepatocitos. El transporte activo es mediado por OCT1 y otros transportadores de captación no identificados, pero no por el transportador de aniones orgánicos (OAT) 2, polipéptido cotransportador de sodio-taurocolato (PNCT), o OATPs. Daclatasvir es un inhibidor de P-gp, del polipéptido transportador de aniones orgánicos (OATP) 1B1 y BCRP. In vitro, Daclatasvir es un inhibidor de los transportadores de captación renal, los transportadores de aniones orgánicos OAT 1 y 3, y OCT2; sin embargo, no se espera que tenga un efecto clínico sobre la farmacocinética de los sustratos de estos transportadores. Biotransformación: Estudios in vitro e in vivo demuestran que el Daclatasvir es un sustrato de CYP3A, siendo CYP3A4 la principal isoforma de CYP responsable del metabolismo. Ningún metabolito circuló en niveles de más del 5% de la concentración original. Daclatasvir in vitro no inhibió (IC 50 > 40 mM) las enzimas CYP 1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, o 2D6. Eliminación: Después de la administración oral de una dosis única de ¹⁴C-Daclatasvir en sujetos sanos, 88% de la radioactividad total se recuperó en las heces (53% como el fármaco inalterado) y 6.6% se excretó en la orina (principalmente como fármaco inalterado). Estos datos indican que el hígado es el órgano principal para el aclaramiento de Daclatasvir en los seres humanos. Los estudios in vitro indican que Daclatasvir se transporta de manera activa y pasiva al interior de los hepatocitos. El transporte activo es mediado por OCT1 y otros transportadores de captación no identificados. Tras la administración de dosis múltiples de Daclatasvir en pacientes infectados por el VHC, la eliminación terminal de vida media de Daclatasvir varió de 12 a 15 horas. En los pacientes que recibieron Daclatasvir tableta de 60 mg por vía oral seguido por 100 mg [¹³C,¹⁵N] -Daclatasvir dosis intravenosa, la depuración total fue de 4.24 1/h. Poblaciones especiales: Insuficiencia renal: La farmacocinética de Daclatasvir después de una dosis oral única de 60 mg se estudió en sujetos no infectados con VHC con insuficiencia renal. Se estimó que el ABC de Daclatasvir libre es 18%, 39% y 51% mayor para los sujetos con valores de depuración de creatinina (CLcr) de 60, 30 y 15 ml/min, respectivamente, en relación a los sujetos con una función renal normal. Los sujetos con enfermedad renal en etapa terminal que requerían hemodiálisis tuvieron un incremento del 27% en el ABC de Daclatasvir y un incremento de 20% en el ABC libre en comparación con los sujetos con una función renal normal (ver sección Dosis y vía de administración). Insuficiencia hepática: La farmacocinética de Daclatasvir después de una dosis oral única de 30 mg se estudió en sujetos no infectados con VHC con insuficiencia hepática ligera (Child-Pugh A), moderada (Child-Pugh B), y severa (Child-Pugh C) en comparación con sujetos sin insuficiencia hepática. La Cmax y el ABC de Daclatasvir total (fármaco libre y unido a proteínas) fueron menores en los sujetos con insuficiencia hepática; sin embargo, la insuficiencia hepática no tuvo un efecto clínicamente significativo en las concentraciones de fármaco libre de Daclatasvir (ver sección Dosis y vía de administración). Sujetos de la tercera edad: El análisis farmacocinético de la población de los datos provenientes de estudios clínicos indicó que la edad no tuvo un efecto aparente sobre la farmacocinética de Daclatasvir. Población pediátrica: No se ha evaluado la farmacocinética de Daclatasvir en pacientes pediátricos. Género: El análisis farmacocinético de la población identificó el género como una covariable estadísticamente significativa sobre la depuración oral aparente (CL/F) de Daclatasvir con los sujetos del sexo femenino con una CL/F ligeramente menor, pero la magnitud del efecto sobre la exposición al Daclatasvir no es clínicamente importante. Raza: El análisis de la farmacocinética de la población de los datos provenientes de los estudios clínicos identificó a la raza (categorías "otras" [sujetos que no son blancos, negros o asiáticos] y "negros") como una covariable estadísticamente significativa en la depuración oral aparente (CL/F) de Daclatasvir y el volumen de distribución aparente (Vc/F) que resultó en exposiciones ligeramente mayores en comparación con los sujetos blancos, pero la magnitud del efecto en la exposición al Daclatasvir no es clínicamente importante. Propiedades farmacodinámicas: Grupo farmacoterapéutico: Antiviral de acción directa. Código ATC: J05AX14 Mecanismo de acción: Daclatasvir es un inhibidor de la proteína no estructural 5A (NS5A), una proteína multifuncional que es un componente esencial del complejo de replicación del VHC. Daclatasvir inhibe tanto la replicación del ARN viral como el ensamblaje del virión. Actividad antiviral en cultivos celulares: Daclatasvir es un inhibidor de la replicación de los genotipos de VHC 1a y 1b en ensayos de replicón basados en células con valores de concentración efectiva (reducción del 50%, EC₅₀) de 0.003-0.050 y 0.001-0.009 nM, respectivamente, dependiendo del método de ensayo. Los valores de EC₅₀ de Daclatasvir en el sistema de replicón fueron 0.003-1.25 nM para los genotipos 3a, 4a, 5a y 6a, y 0.034- 19 nM para el genotipo 2a así como también 0.020 nM para el virus infeccioso de genotipo 2a (JFH- 1). Daclatasvir mostró interacciones aditivas a sinérgicas con interferón alfa, inhibidores de la proteasa de la proteína no estructural 3 (NS3) de VHC, inhibidores no nucleósidos de la proteína no estructural 5B (NS5B) de VHC y análogos nucléosidos de la NS5B de VHC en estudios de combinación que utilizaron un sistema de replicón de VHC basado en células. No se observó ningún antagonismo de la actividad antiviral. No se observó ninguna actividad antiviral clínicamente relevante contra una variedad de virus ARN y DNA, incluyendo el VIH, lo que confirma que Daclatasvir, que inhibe un objetivo específico de VHC, es altamente selectivo para VHC. Resistencia en cultivos celulares: Se observó una mutación que otorga resistencia al Daclatasvir en los genotipos 1-4 en la región N- terminal de 100 aminoácidos de la NS5A en un sistema de replicón basado en células. L31V y Y93H fueron las mutaciones de resistencia frecuentemente observadas en el genotipo 1b, mientras que M28T, L31V/M, Q30E/H/R, y Y93C/H/N fueron las mutaciones de resistencia frecuentemente observadas en el genotipo 1a. Estas mutaciones otorgaron una resistencia de bajo nivel (EC₅₀ < 1 nM) para el genotipo 1b, y mayores niveles de resistencia para el genotipo 1a (EC₅₀ hasta 350 nM). Las variantes más resistentes con una mutación única de aminoácidos en el genotipo 2a y el genotipo 3a fueron F28S (EC₅₀ > 300 nM) y Y93H (EC₅₀ > 1,000 nM), respectivamente. En el genotipo 4, las mutaciones de aminoácidos en 30 y 93 (CE₅₀ < 16 nm) fueron seleccionadas con frecuencia. Resistencia cruzada: Los replicones de VHC que expresan mutaciones de resistencia asociada a Daclatasvir permanecieron completamente sensibles al interferón alfa y los otros agentes anti-VHC con diferentes mecanismos de acción, como los inhibidores de la proteasa NS3 y la polimerasa NS5B (nucleósidos y no nucleósidos). Eficacia y seguridad clínica: En estudios clínicos de Daklinza^® en combinación con sofosbuvir o con peginterferón alfa y ribavirina, los valores de ARN de VHC plasmático se midieron utilizando la prueba COBAS TaqMan VHC (versión 2.0), para utilizarse con el Sistema High Pure, con un menor límite de cuantificación (LLOQ) de 25 IU/ ml. La RVS fue el criterio de valoración primario para determinar la tasa de curación de VHC, la cual se definió como un ARN de VHC menor al LLOQ a las 12 semanas después del fin del tratamiento (RVS12) para AI444040, ALLY-1 (AI444215), ALLY-2 (AI444216), ALLY-3 (AI444218), AI444042 y AI444043 y como un ARN de VHC no detectable a las 24 semanas después del fin del tratamiento (RVS24) para el estudio AI444010. Daclatasvir en combinación con sofosbuvir: La eficacia y seguridad de Daclatasvir 60 mg una vez al día en combinación con sofosbuvir 400 mg una vez al día en el tratamiento de pacientes con infección crónica por el VHC fueron evaluadas en cuatro estudios abiertos (AI444040, ALLY-1, ALLY-2 y ALLY-3). En el estudio AI444040, 211 adultos con infección del genotipo 1, 2, ó 3 del VHC y sin cirrosis recibieron Daclatasvir y sofosbuvir, con o sin ribavirina. Entre los 167 pacientes con infección por el genotipo 1 del VHC, 126 no tuvieron tratamiento previo y 41 habían fallado a una terapia previa con un esquema con un inhibidor de la proteasa (PI) (boceprevir o telaprevir). Los 44 pacientes con infección con el genotipo 2 de VHC (n=26) o 3 (n=18) no tuvieron tratamiento previo. La duración del tratamiento fue 12 semanas para los 82 pacientes con el genotipo 1 del VHC sin tratamiento previo y 24 semanas para los demás pacientes en el estudio. Los 211 pacientes tuvieron una edad mediana de 54 años (rango: 20 a 70); 83% fueron blancos; 12% fueron negros/afroamericanos; 2% asiáticos; 20% hispanos o latinos. La puntuación media en el ensayo FibroTest (un ensayo de diagnóstico no invasivo validado) fue 0.460 (rango: 0.03 a 0.89). La conversión de la puntuación FibroTest a la correspondiente puntuación METAVIR indica que 35% de todos los pacientes (49% de los pacientes con una falla de IP previa, 30% de los pacientes con el genotipo 2 ó 3) tuvieron una fibrosis hepática ≥ F3. La mayoría de los pacientes (71%, incluyendo 98% de los fracasos previos a IP) tuvieron genotipos IL-28B rs12979860 no CC. La RVS12 se alcanzó en 99% de los pacientes con el genotipo 1 del VHC, 96% de aquellos con el genotipo 2 y 89% de aquellos con el genotipo 3 (ver Tablas 1 y 2). La respuesta fue rápida (la carga viral en la Semana 4 mostró que más del 97% de los pacientes respondieron a la terapia), y no estuvo influenciada por el subtipo de VHC (1a/1b), el genotipo IL28B, o el uso de ribavirina. Entre los pacientes sin tratamiento previo con resultados de ARN de VHC tanto en las Semanas 12 y 24 de seguimiento, la concordancia entre la RVS12 y RVS24 fue 99.5% independiente de la duración del tratamiento. Los pacientes sin tratamiento previo con el genotipo 1 del VHC que recibieron 12 semanas del tratamiento tuvieron una respuesta similar a la de aquellos tratados por 24 semanas (Tabla 1).




Cirrosis avanzada y post-trasplante hepático (ALLY-1): En el estudio ALLY-1, se evaluó el esquema de Daclatasvir, sofosbuvir y ribavirina administrados durante 12 semanas en 113 adultos con hepatitis C crónica y Child-Pugh A, B, C o cirrosis (n = 60) o la recurrencia del VHC después del trasplante de hígado (n = 53). Los pacientes con infección por VHC de genotipo 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 fueron elegibles para inscribirse. Los pacientes recibieron 60 mg de Daclatasvir una vez al día, 400 mg de sofosbuvir una vez al día, y ribavirina (dosis inicial de 600 mg) durante 12 semanas y fueron supervisadas durante 24 semanas después del tratamiento. Los datos demográficos de los pacientes y las principales características de la enfermedad se resumen en la Tabla 3.


La RVS12 se logró en un 83% (50/60) de los pacientes en la cohorte de cirrosis, con una marcada diferencia entre los pacientes con Child-Pugh A o B (92-94%) en comparación con aquellos con Child-Pugh C y 94% de pacientes de la cohorte de post-trasplante hepático (Tabla 4). Las tasas de RVS fueron comparables independientemente de la edad, raza, sexo, el estado del alelo IL28B, o el nivel de ARN del VHC inicial. En la cohorte de cirrosis, 4 pacientes con carcinoma hepatocelular fueron sometidos a trasplante de hígado después de 1 a 71 días de tratamiento; 3 de los 4 pacientes recibieron 12 semanas de extensión del tratamiento post-trasplante de hígado y 1 paciente, tratado durante 23 días antes del trasplante, no recibió la extensión del tratamiento. Los 4 pacientes lograron RVS12.


VHC / VIH co-infección (ALLY-2): En el estudio ALLY-2, se evaluó la combinación de Daclatasvir y sofosbuvir administrada durante 12 semanas en 153 adultos con hepatitis C crónica y co-infección por el VIH; 101 pacientes no recibieron tratamiento previo para el VHC y en 52 pacientes había fracasado la terapia del VHC. Los pacientes con VHC de genotipo 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 fueron elegibles para inscribirse, incluyendo los pacientes con cirrosis compensada (Child-Pugh A). La dosis de Daclatasvir se ajustó para uso del antirretroviral concomitante. Los datos demográficos del paciente y las características iniciales de la enfermedad se resumen en la Tabla 5.


En general, la RVS12 se logró en un 97% (149/153) de los pacientes que recibieron Daclatasvir y sofosbuvir durante 12 semanas en ALLY-2. Las tasas de RVS fueron mayores al 94% con cualquier esquema antirretroviral (ARV), incluyendo los IP potenciados, los ITRNN y las terapias basadas en inhibidores de la integrasa (INSTI). Las tasas de RVS fueron comparables independientemente del esquema ARV, la edad, la raza, el género, el estado alelo IL28B, o el nivel inicial de ARN del VHC. Los resultados de los pacientes con experiencia previa de tratamiento se presentan en la Tabla 6. Un tercer grupo de tratamiento en el estudio ALLY-2 incluyó 50 pacientes con VHC sin tratamiento previo co-infectados con VIH que recibieron Daclatasvir y sofosbuvir por 8 semanas. Las características demográficas e iniciales de estos 50 pacientes fueron generalmente comparables a las de los pacientes que recibieron 12 semanas de tratamiento del estudio. La tasa de RVS en los pacientes tratados durante 8 semanas fue menor con esta duración del tratamiento como se resume en la Tabla 6.


VHC genotipo 3 (ALLY-3): En estudio ALLY-3, se evaluó la combinación de Daclatasvir y sofosbuvir administrada durante 12 semanas en 152 adultos infectados con el genotipo 3 del VHC; 101 pacientes fueron tratados previamente y 51 pacientes habían fracasado la terapia antiviral anterior. La mediana de edad fue de 55 años (rango: 24 a 73); 90% de los pacientes eran de raza blanca; 4% eran negros / afroamericanos; 5% asiáticos; 16% eran hispanos o latinos. La carga viral media fue de 6.42 log10 UI / ml, y en el 21% de los pacientes había cirrosis compensada. La mayoría de los pacientes (61%) tenían genotipos IL-28B rs12979860 no CC. La RVS12 se logró en el 90% de los pacientes sin tratamiento previo y en el 86% de los pacientes tratados previamente. La respuesta fue rápida (carga viral en la semana 4 mostró que más del 95% de los pacientes respondieron a la terapia) y no fue influenciada por IL28B genotipo. Las tasas de RVS12 fueron inferiores en los pacientes con cirrosis (ve la tabla 7).


Uso compasivo: Los pacientes con infección por el VHC (cualquier genotipo) con riesgo elevado de descompensación o muerte dentro de los 12 meses en caso de no recibir tratamiento fueron tratados en virtud de los programas de uso compasivo. Los pacientes con infección por genotipo 3 se trataron con Daclatasvir + sofosbuvir +/- ribavirina durante 12 ó 24 semanas, donde la mayor duración del tratamiento se asoció con un menor riesgo de recaída (en torno al 5%) en un análisis preliminar. La pertinencia de incluir ribavirina como parte del esquema de 24 semanas no está clara. En una cohorte la mayoría de los pacientes fueron tratados con Daclatasvir + sofosbuvir + ribavirina durante 12 semanas. La tasa de recaída fue de alrededor de 15%, y similar para los pacientes con Child-Pugh A, B y C. Los programas no permiten una comparación directa de la eficacia entre los esquemasde 12 y 24 semanas. Daclatasvir en combinación con peginterferón alfa y ribavirina: AI444042 y AI444010 fueron estudios aleatorizados, doble ciego que evaluaron la eficacia y seguridad de Daclatasvir en combinación con peginterferón alfa y ribavirina (pegIFN/RBV) en el tratamiento de la infección crónica por el VHC en adultos, sin tratamiento previo con enfermedad hepática compensada (incluyendo cirrosis). AI444042 incluyó pacientes con infección por el genotipo 4 del VHC y el AI444010 incluyó pacientes ya sea con el genotipo 1 ó 4. AI444043 fue un estudio abierto, de un solo grupo que recibió Daclatasvir con pegIFN / RBV en adultos no tratados previamente con infección crónica por el VHC genotipo 1 que estaban coinfectados por el VIH. AI444042: los pacientes recibieron 60 mg de Daclatasvir una vez al día (n=82) o placebo (n=42) más pegIFN/RBV por 24 semanas. Los pacientes en el grupo de tratamiento de Daclatasvir que no tuvieron un ARN del VHC indetectable tanto en la Semana 4 como en la 12 y todos los pacientes tratados con placebo continuaron pegIFN/RBV por otras 24 semanas. Los pacientes tratados tuvieron una edad mediana de 49 años (rango: 20 a 71); 77% de los pacientes fueron blancos; 19% fueron negros/afroamericanos; 4% fueron hispanos o latinos. Diez por ciento de pacientes tuvieron cirrosis compensada y 75% de los pacientes tuvieron genotipos IL-28B rs12979860 no CC. Los resultados del tratamiento en el estudio AI444042 se presentan en la Tabla 8. La respuesta fue rápida (en la Semana 4, 91% de los pacientes tratados con Daclatasvir tuvieron un ARN de VHC < LLOQ). Las tasas de RVS12 fueron mayores para los pacientes con el genotipo IL-28B CC que para aquellos con genotipos no CC y para los pacientes con un ARN de VHC basal menor a 800,000 UI/ml, pero consistentemente mayores en los pacientes tratados con Daclatasvir que para los pacientes tratados con placebo en todos los subgrupos. AI444010: los pacientes recibieron 60 mg de Daclatasvir una vez al día (n=158) o placebo (n=78) más pegIFN/RBV hasta la Semana 12. Los pacientes asignados al grupo de tratamiento de 60 mg de Daclatasvir una vez al día que tuvieron un ARN del VHC < LLOQ en la Semana 4 e indetectable en la Semana 10 se aleatorizaron posteriormente para recibir otras 12 semanas de 60 mg de Daclatasvir + pegIFN/RBV o placebo + pegIFN/RBV por una duración del tratamiento total de 24 semanas. Los pacientes originalmente asignados al placebo y aquellos en el grupo de Daclatasvir que no alcanzaron el ARN de VHC < LLOQ en la Semana 4 y un valor no detectable en la Semana 10 continuaron pegIFN/RBV para completar 48 semanas de tratamiento. Los pacientes tratados tuvieron una edad mediana de 50 años (rango: 18 a 67); 79% de los pacientes fueron blancos; 13% fueron negros/afroamericanos; 1% fueron asiáticos; 9% fueron hispanos o latinos. 7% de los pacientes tuvieron cirrosis compensada; 92% tuvieron el genotipo 1 del VHC (72% 1a y 20% 1b) y 8% tuvieron el genotipo 4 del VHC; 65% de los pacientes tuvieron genotipos IL-28B rs12979860 no CC. Los resultados del tratamiento en el estudio AI444010 para los pacientes con el genotipo 4 del VHC se presentan en la Tabla 8. Para el genotipo 1 del VHC, las tasas de RVS12 fueron 64% (54% para 1a; 84% para 1b) para los pacientes tratados con Daclatasvir + pegIFN/RBV y 36% para los pacientes tratados con placebo + pegIFN/RBV. Para los pacientes tratados con Daclatasvir con resultados de ARN de VHC tanto en la Semana 12 como 24 de seguimiento, la concordancia de RVS12 y RVS24 fue 97% para el genotipo 1 del VHC y 100% para el genotipo 4 del VHC.


AI444043: 301 pacientes no tratados previamente con la infección del genotipo 1 del VHC y VIH/SIDA (10% con cirrosis compensada) fueron tratados con Daclatasvir en combinación con pegIFN / RBV. La dosis de Daclatasvir fue 60 mg una vez al día, con ajustes de dosis para uso del antirretroviral concomitante. Los pacientes que lograron una respuesta virológica [ARN del VHC indetectable en las semanas 4 y 12] completaron el tratamiento después de 24 semanas, mientras que aquellos que no alcanzaron una respuesta virológica recibieron 24 semanas de tratamiento con pegIFN / RBV, para completar un total de 48 semanas de tratamiento del estudio. Se logró la RVS12 en el 74% de los pacientes en este estudio (genotipo 1a: 70%, genotipo 1b: 79%). Datos de eficacia a largo plazo: Se encuentran disponibles datos limitados provenientes de un estudio de seguimiento en curso para evaluar la durabilidad de la respuesta por hasta 3 años después del tratamiento con Daclatasvir. Entre los pacientes que alcanzaron la RVS12 con Daclatasvir y sofosbuvir (± ribavirina) con una duración mediana de seguimiento post RVS12 de 15 meses, no habían ocurrido recaídas. Entre los pacientes que alcanzaron la RVS12 con Daclatasvir + pegIFN/RBV con una duración mediana de seguimiento post RVS12 de 22 meses, recayó 1% de los pacientes. Resistencia en estudios clínicos: Frecuencia basal de las variantes asociadas a resistencia (VARs) NS5A: La VAR basal NS5A se observaron con frecuencia en estudios clínicos de daclatasvir. En 9 estudios fases 2/3 con daclatasvir en combinación con peginterferón alfa + ribavirina o en combinación con sofosbuvir +/- ribavirina, se observaron las siguientes frecuencias de RAV en la línea base: 7% en la infección por genotipo 1a (M28T, Q30, L31, y / o Y93),11% en infección por genotipo 1b (L31 y/o Y93H), 51% en la infección por genotipo 2 (L31M), 8% en la infección por genotipo 3 (Y93H) y 64% en la infección por genotipo 4 (L28 y / O L30). Impacto de la VAR NS5A sobre las tasas de curación: La VAR NS5A basaldescrita anteriormente, no tuvo un impacto importante en las tasas de curación en los pacientes tratados con sofosbuvir + Daclatasvir +/- ribavirina, con la excepción de la Y93H en el genotipo 3 (visto en 16/192 [8%] de los pacientes). La tasa de RVS12 en pacientes infectados con el genotipo 3 y esta VAR se reduce (en la práctica, como una recaída después del final de la respuesta al tratamiento), especialmente en pacientes con cirrosis. La tasa de curación global para los pacientes infectados por el VHC en el genotipo-3 que fueron tratados durante 12 semanas con sofosbuvir + Daclatasvir (sin ribavirina) en presencia y ausencia del Y93H VAR fue 7/13 (54%) y 134/145 (92%), respectivamente. No hubo VAR Y93H presentes al inicio del estudio para pacientes infectados con genotipo 3 y tratados durante 12 semanas con sofosbuvir + Daclatasvir + ribavirina, y por lo tanto no pueden evaluarse los resultados de RVS. Resistencia emergente: En un análisis combinado de 629 pacientes que recibieron Daclatasvir y sofosbuvir con o sin ribavirina en estudios fase 2 y 3 para 12ó 24 semanas, 36 pacientes calificaron para el análisis de la resistencia debido a una falla virológica o interrupción temprana del estudio y tener ARN del VHC superior a 1.000 UI / ml. La variante asociada a resistencia emergente NS5A se reporta en la Tabla 9.

La mutación asociada a la resistencia del sofosbuvir S282T surgió en sólo 1 paciente infectado con el genotipo 3 que no se presentó RVS12. No hay datos disponibles sobre la persistencia de las mutaciones asociadas a resistencia de Daclatasvir después de los 6 meses posteriores al tratamiento en pacientes tratados con Daclatasvir y sofosbuvir con / sin ribavirina. Las mutaciones emergentes asociadas a resistencia a Daclatasvir han demostrado que persisten durante 2 años posteriores al tratamiento y más allá en los pacientes tratados con otros esquemas basados en Daclatasvir. Daclatasvir en combinación con peginterferón alfa y ribavirina: Los RAV de la línea de base NS5A en M28T, Q30, L31 y Y93 para el genotipo 1a; en L31 y Y93 para el genotipo 1b, aumentan el riesgo de falta de respuesta en pacientes infectados con genotipo 1a y genotipo 1b no tratados previamente. El impacto en los RAV en la línea de base NS5A en las tasas de curación de la infección por genotipo 4 no es evidente. En caso de no respuesta al tratamiento con daclatasvir + peginterferón alfa + ribavirina, los RAVs NS5A generalmente emergieron al fracaso (genotipo 1a 139/153 y genotipo 1b 49/57). Los RAV NS5A más frecuentemente detectados incluyeron Q30E o Q30R en combinación con L31M. La mayoría de los fallos del genotipo 1a presentaron variantes emergentes de NS5A detectados en Q30 (127/139 [91%]), y la mayoría de los fallos del genotipo 1b presentaron variantes NS5A emergentes detectadas en L31 (37/49 [76%]) y/o en Y93H (34/49 [69%]). En un número limitado de pacientes infectados con genotipo 4 con falta de respuesta, las sustituciones L28M y L30H/S se detectaron en el fracaso.
Contraindicaciones: Hipersensibilidad a la sustancia activa o cualquiera de los excipientes (lactosa anhídra, celulosa microcristalina, croscarmelosa sódica, dióxido de silicio (E551), estearato de magnesio, hipromelosa, dióxido de titanio (E171), macrogol 400, laca de aluminio índigo carmín (E132), óxido de hierro amarillo (E172)). La coadministración con medicamentos que inducen fuertemente el citocromo P450 3A4 (CYP3A4) y el P-gp y de este modo pueden conducir a una menor exposición y pérdida de eficacia de Daklinza^®. Estas sustancias activas incluyen, más no se limitan a la fenitoína, carbamazepina, oxcarbazepina, fenobarbital, rifampicina, rifabutina, rifapentina, dexametasona sistémica y el medicamento herbolario Hierba de San Juan (Hypericum perforatum). Daklinza^® no debe utilizarse durante el embarazo o en mujeres en edad fértil que no utilizan métodos anticonceptivos, ni en lactancia. (Ver sección Restricciones de uso durante el embarazo y la lactancia).
Precauciones generales: Daklinza^® no debe administrarse como monoterapia. Daklinza^® debe administrarse en combinación con otros medicamentos para el tratamiento de la infección crónica por el VHC. General: La seguridad y eficacia de la combinación de Daklinza^® y sofosbuvir se han evaluado en un estudio de tamaño limitado que no incluyó pacientes con cirrosis. Se encuentran en curso más estudios clínicos con la combinación. Se recomienda evaluar la Respuesta Viral a las 4 semanas de inicio de tratamiento, en caso de no obtenerse la respuesta adecuada (niveles de ARN del VHC mayores a 1 log10 UI/ml) deberá suspenderse el tratamiento con Daclatasvir + interferón alfa + ribavirina. De igual manera, se debe evaluar la respuesta viral a la semana 12, en caso de no obtenerse la respuesta adecuada deberá suspender el tratamiento. (ver "Reglas de suspensión del tratamiento" en la sección Dosis y vía de administración). Bradicardia severa y bloqueo cardíaco: Se han observado casos de bradicardia severa y bloqueo cardíaco cuando se utiliza Daklinza^® en combinación con sofosbuvir y amiodarona concomitante con o sin otros fármacos que disminuyen el ritmo cardíaco. El mecanismo no se ha establecido. El uso concomitante de amiodarona se limitó al desarrollo clínico de sofosbuvir más antivirales de acción directa (AAD). Los casos son potencialmente mortales, por lo tanto, la amiodarona sólo debe utilizarse en pacientes que tomen Daklinza^® y sofosbuvir cuando otros tratamientos alternativos antiarrítmicos no se toleren o están contraindicados. En caso de considerarse necesario el uso concomitante de amiodarona se recomienda que los pacientes sean supervisados de cerca al iniciar Daklinza^® en combinación con sofosbuvir. Los pacientes que han sido identificados como de alto riesgo de bradiarritmias deben ser controlados continuamente durante 48 horas en un entorno clínico adecuado. Debido a la larga vida media de amiodarona, también debe llevarse a cabo un seguimiento adecuado para los pacientes que han interrumpido la amiodarona en los últimos meses y que iniciarán un esquema con Daklinza^® en combinación con sofosbuvir. Todos los pacientes que reciben Daklinza^® y sofosbuvir en combinación con amiodarona con o sin otros medicamentos que disminuyen la frecuencia cardíaca también deben ser advertidos de los síntomas de la bradicardia y el bloqueo del corazón y se les debe aconsejar acudir al médico con urgencia en caso de que los experimenten. Actividad específica por genotipos: En relación a los esquemas recomendados para los diferentes genotipos del VHC, ver la sección Dosis y vía de administración. Respecto a la actividad virológica y clínica específica de los genotipos, ver la sección Propiedades Farmacodinámicas. Los datos para justificar el tratamiento de la infección por el genotipo 2 con Daklinza y sofosbuvir son limitados. Los datos del estudio ALLY-3 (AI444218) apoyan una duración del tratamiento de 12 semanas de Daklinza^® + sofosbuvir para los pacientes no tratados previamente y para pacientes expermientadosen la infeccióndel VHC genotipo 3 sin cirrosis. Se observaron tasas menores de RVS en pacientes con cirrosis (vea la sección Propiedades Farmacodinámicas). Los datos de los programas de uso compasivo que incluían pacientes con la infección del genotipo 3 y cirrosis, apoyan el uso de Daklinza^® + sofosbuvir durante 24 semanas. La relevancia de la adición de ribavirina para ese esquema no está clara (consulte la sección Propiedades Farmacodinámicas). Los datos clínicos que apoyan el uso de Daklinza^® y sofosbuvir en pacientes infectados con los genotipos del VHC 4 y 6 son limitados. No existen datos clínicos en pacientes con genotipo 5 (vea la sección Propiedades Farmacodinámicas). Los pacientes con enfermedad hepática Child-Pugh C: La seguridad y eficacia de Daklinza^® en el tratamiento de la infección por el VHC en pacientes con enfermedad hepática Child-Pugh C se han determinado en el estudio clínico ALLY-1 (AI444215, Daklinza + sofosbuvir + ribavirina durante 12 semanas); sin embargo, las tasas de RVS fueron más bajas que en los pacientes con Child-Pugh A y B. Por lo tanto, se propone un esquema de tratamiento conservador de Daklinza + sofosbuvir +/- ribavirina durante 24 semanas para los pacientes con Child-Pugh C (vea las secciones Propiedades Farmacodinámicas y Dosis y vía de administración). La ribavirina puede ser añadida a partir de la evaluación clínica de un paciente individual. Posible reactivación del virus de la hepatitis B: Durante y después del tratamiento con antivirales de acción directa se han notificado casos de reactivación del virus de hepatitis B (VHB), incluyendo casos fatales. Se deben realizar exámenes de detección del VHB en todos los pacientes antes del inicio del tratamiento. Los pacientes con coinfección VHB/VHC están en riesgo de reactivación de VHB, por ello deben ser monitoreados y tratados de acuerdo a las guías de práctica clínica actuales. Retratamiento con Daclatasvir: No se ha establecido la eficacia de Daklinza^® como parte de un esquema de retratamiento en pacientes con una exposición previa a un inhibidor de la NS5A. Embarazo y requisitos de anticoncepción: Daklinza^® no debe utilizarse durante el embarazo o en mujeres en edad fértil que no utilicen métodos anticonceptivos. Se debe continuar el uso de anticonceptivos altamente efectivos por 5 semanas después de la finalización de la terapia con Daklinza^®. Cuando Daklinza^® se utiliza en combinación con ribavirina, son aplicables las contraindicaciones y advertencias para dicho medicamento. Se han demostrado efectos teratogénicos y/o embriogénicos significativos en todas las especies animales expuestas a ribavirina; por lo tanto, se debe ejercer un cuidado extremo para evitar el embarazo en pacientes del sexo femenino y en las parejas de los pacientes del sexo masculino. Pacientes de la tercera edad: Son limitados los datos clínicos en pacientes de ≥65 años de edad. En estudios clínicos de Daklinza^® en combinación con sofosbuvir o con peginterferón alfa y ribavirina, no se observaron diferencias en las respuestas entre los pacientes de la tercera edad y los más jóvenes. Interacciones con medicamentos: La coadministración de Daklinza^® puede alterar la concentración de otros medicamentos y otros medicamentos pueden alterar la concentración de Daclatasvir. Consultar la sección para obtener una lista de los medicamentos que están contraindicados para utilizarse con Daklinza^® debido a la pérdida potencial del efecto terapéutico. Consultar la sección para obtener las interacciones farmacológicas establecidas y otras potencialmente significativas. Población pediátrica: Daklinza^® no está recomendado para utilizarse en niños y adolescentes menores de 18 años debido a que no se ha establecido la seguridad y eficacia en esta población. Información importante sobre algunos de los ingredientes en Daklinza^®: Daklinza^® contiene lactosa. Los pacientes que tienen problemas de intolerancia a la galactosa, deficiencia de lactasa de Lapp o una mala absorción glucosa-galactosa no deben tomar este medicamento. Metodo de administración: Tableta con recubrimiento. Trague la tableta entera. No mastique ni aplaste la tableta. Efectos en la capacidad de conducir o manejar maquinaria: Se han descrito mareos durante el tratamiento con Daklinza en combinación con sofosbuvir y se han reportado, trastornos de la atención, visión borrosa y disminución de la agudeza visual durante el tratamiento con Daklinza^® en combinación con peginterferón alfa y ribavirina.
Restricciones de uso durante el embarazo y la lactancia: Embarazo: No existen datos del uso de Daclatasvir en mujeres embarazadas. Estudios de Daclatasvir en animales han demostrado efectos embriotóxicos y teratogénicos. Se desconoce el riesgo potencial para los humanos. Daklinza^® no debe utilizarse durante el embarazo o en mujeres en edad fértil que no utilicen anticonceptivos. Se debe continuar el uso de anticonceptivos altamente efectivos por 5 semanas después de la finalización de la terapia con Daklinza^® (ver la sección Propiedades Farmacodinámicas). Debido a que Daklinza^® se utiliza en combinación con otros agentes, se aplican las contraindicaciones y advertencias para aquellos medicamentos. Para las recomendaciones detalladas relacionadas al embarazo y la anticoncepción, consultar la Información para Prescribir de ribavirina y peginterferón alfa. Lactancia: No se sabe si Daclatasvir se excreta en la leche humana. Los datos farmacocinéticos y toxicológicos disponibles en animales han demostrado la excreción de Daclatasvir y metabolitos en la leche (ver sección Precauciones en relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad). No se puede excluir un riesgo para el recién nacido / lactante. Las madres deben recibir indicación de no lactar si están tomando Daklinza^®. Fertilidad: No se encuentran disponibles datos en humanos sobre el efecto del Daclatasvir en la fertilidad. En ratas, no se observó ningún efecto sobre el apareamiento o la fertilidad (ver la sección Precauciones en relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad).
Reacciones secundarias y adversas: Resumen del perfil de seguridad: El perfil de seguridad global de Daclatasvir se basa en datos de 2215 pacientes con infección crónica por el VHC que recibieron Daklinza^® una vez al día, ya sea en combinación con sofosbuvir con o sin ribavirina (n = 679, los datos agrupados) o en combinación con peginterferón alfa y ribavirina (n = 1536, los datos agrupados) de un total de 14 estudios clínicos. Daklinza^® en combinación con sofosbuvir: Las reacciones adversas más frecuentes fueron fatiga, dolor de cabeza y náuseas. Se reportaron reacciones adversas grado 3 en menos del 1% de los pacientes, y ningún paciente tuvo una reacción adversa - grado 4. Cuatro pacientes abandonaron el esquema con Daklinza^® por eventos adversos, solamente uno se consideró relacionado con la terapia. Daklinza^® en combinación con peginterferón alfa y ribavirina: Las reacciones adversas más frecuentes fueron fatiga, dolor de cabeza, prurito, anemia, síndrome gripal, náuseas, insomnio, neutropenia, astenia, erupción cutánea, disminución del apetito, sequedad de la piel, alopecia, fiebre, mialgia, irritabilidad, tos, diarrea, disnea y artralgia. Las reacciones adversas más frecuentes de al menos grado 3 de gravedad (frecuencia de 1% o más) fueron neutropenia, anemia, linfopenia y trombocitopenia. El perfil de seguridad de Daclatasvir en combinación con peginterferón alfa y rib