DIONIXOL

BIOMEP

Denominación genérica: Sildenafil.

Forma farmacéutica y formulación: Tabletas. Cada tableta contiene: Citrato de Sildenafil equivalente a 50 mg y 100 mg de Sildenafil. Excipiente, cbp 1 tableta.
Indicaciones terapéuticas: El Sildenafil está indicado para el tratamiento de la disfunción eréctil, que consiste en la incapacidad para lograr o mantener la erección del pene suficiente para tener rendimiento sexual satisfactorio. Para que el Sildenafil sea efectivo es necesario que haya estimulación sexual.
Farmacocinética y farmacodinamia: Propiedades farmacodinámicas: El Sildenafil es un tratamiento por vía oral para los trastornos de la disfunción eréctil, constituido por la sal Citrato de Sildenafil, el cual es un inhibidor selectivo del monofosfato de guanosina cíclico (MGCL) específico para la fosfodiesterasa tipo 5 (FDE 5). Mecanismo de acción: El mecanismo fisiológico responsable de la erección del pene implica la liberación de óxido nítrico (ON) en el cuerpo cavernoso durante el estímulo sexual. En consecuencia, el óxido nítrico activa la enzima guanidilciclasa, lo que resulta en aumentar los niveles de MGCL, produciendo la relajación del músculo liso del cuerpo cavernoso favoreciendo el flujo de sangre. Sildenafil no ejerce un efecto relajante directo sobre el cuerpo cavernoso humano aislado, sino que aumenta el efecto del ON al inhibir la fosfodiesterasa tipo 5 (FDE5), la cual es responsable de la degradación del MGCL en el cuerpo cavernoso. Cuando el estímulo sexual ocasiona la liberación local del ON, la inhibición de la FDE5 por acción de Sildenafil, ocasiona un aumento en las concentraciones de MGCL en el cuerpo cavernoso, resultando en relajación del músculo liso y aumento del flujo sanguíneo al cuerpo cavernoso. A las dosis recomendadas, Sildenafil no tiene efectos en ausencia de estimulación sexual. Estudios in vitro han demostrado que Sildenafil es selectivo para la FDE5. Su efecto es más potente sobre la FDE5 que sobre otras fosfodiesterasas conocidas (10 veces sobre la FDE6, > 80 veces para la FDE1, > 700 veces sobre las FDE2, FDE3, FDE4, FDE7-FDE11). La selectividad es aproximadamente 4,000 veces mayor para la FDE5 en comparación con la FDE3 es importante, debido a que la FDE participa en el control de la contractilidad cardiaca. Propiedades farmacocinéticas: Se elimina principalmente por metabolismo hepático (principalmente el citocromo P-450 3A4) y se convierte a un metabolito activo con propiedades similares al compuesto original, sildenafil. Absorción: Sildenafil se absorbe rápidamente después de su administración por vía oral, con biodisponibilidad absoluta aproximadamente de 40% (límites de 25-63%). Sildenafil inhibe la enzima humana FDE5 in vitro en 50% en una concentración de 3.5 nM. En el hombre, la concentración máxima promedio de sildenafil libre en plasma después de una dosis oral única de 100 mg, es de aproximadamente 18 ng/ml o 38 nM. Las concentraciones plasmáticas máximas se alcanzan durante los primeros 30 a 120 minutos (promedio de 60 minutos) de la administración del medicamento por vía oral en ayunas. Cuando se toma Sildenafil simultáneamente con una comida rica en grasas, disminuye la tasa de absorción, con un retardo promedio de 60 minutos en el Tmáx y disminución en promedio de 29% en la Cmáx. Distribución: El promedio del volumen de distribución de sildenafil en estado de equilibrio (Vss) es de 105 L, demostrativo de su distribución a los tejidos. Sildenafil y su principal metabolito circulante, el N-desmetilo, se unen aproximadamente 96% con las proteínas plasmáticas. La unión con las proteínas plasmáticas es independiente de las concentraciones totales del medicamento. Basándose en mediciones de Sildenafil en el semen de voluntarios sanos 90 minutos después de administrar el medicamento, se ha encontrado que menos de 0.0002% (promedio 188 ng) de la dosis administrada puede aparecer en el semen de los pacientes. Metabolismo: Sildenafil es depurado mayormente por las isoenzimas microsomales hepáticas CYP3A4 (vía principal) y CYP2C9 (vía secundaria). El principal metabolito circulante resulta de la N-desmetilación del sildenafil, el cual es posteriormente también metabolizado. Este metabolito tiene un perfil de selectividad por FDE similar a sildenafil y una potencia in vitro por FDE5, aproximadamente de 50% del fármaco original. Las concentraciones plasmáticas de este metabolito son aproximadamente de 40% de las observadas con sildenafil. El metabolito N-desmetilo se metaboliza posteriormente con una vida media terminal de aproximadamente 4 horas. Eliminación: La depuración corporal total de sildenafil es de 41 L/h con una vida media de fase terminal de 3-5 horas. Después de la administración oral o intravenosa, Sildenafil es excretado en forma de metabolitos, principalmente en las heces (aproximadamente 80% de la dosis administrada por vía oral) y en menor grado en la orina (aproximadamente 13% de la dosis administrada por vía oral). Farmacocinética en grupos especiales de pacientes: Pacientes ancianos: En voluntarios sanos de edad avanzada (65 años o mayores), se encontró una disminución en la depuración de Sildenafil, con concentraciones plasmáticas libres aproximadamente 40% mayores que las observadas en voluntarios sanos más jóvenes (18 a 45 años). En un análisis extraído de un gran número de estudios mostró que la edad no tiene efectos clínicos importantes en la incidencia de eventos adversos. Insuficiencia renal: En voluntarios con insuficiencia renal leve (depuración de creatinina 50-80 mL/min) y moderada (depuración de creatinina 30-49 mL/min) no se afectó la farmacocinética después de administrar una dosis única de sildenafil (50 mg) por vía oral. En voluntarios con insuficiencia renal grave (depuración de creatinina: ≤ 30 mL/min) la depuración de sildenafil se redujo, aumentando aproximadamente al doble el ABC (100%) y la Cmáx (88%) en comparación con voluntarios de edad similar sin insuficiencia. Insuficiencia hepática: En voluntarios con cirrosis hepática (Child-Pugh A y B) se encontró una disminución en la depuración de Sildenafil, incrementándose el ABC (84%) y la Cmáx (47%), comparativamente con voluntarios de edad similar sin insuficiencia hepática.
Contraindicaciones: El uso de Sildenafil está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida a cualquiera de los componentes de la fórmula. Se ha demostrado que el Sildenafil potencia los efectos hipotensores de los nitratos usados en forma aguda o crónica, por lo que está contraindicada su administración concomitantemente en pacientes bajo tratamiento regular o intermitente con donadores del óxido nítrico, nitratos o nitritos orgánicos en cualquiera de sus formas.
Precauciones generales: Debe realizarse una historia clínica minuciosa y un examen físico completo para diagnosticar la disfunción eréctil, identificar sus causas primarias potenciales e instituir el tratamiento indicado. La actividad sexual se asocia con cierto grado de riesgo cardiaco; por lo que antes de iniciar cualquier tratamiento para la disfunción eréctil, los médicos deben evaluar el estado cardiovascular de sus pacientes. No es recomendable el uso de medicamentos para el tratamiento de la disfunción eréctil en hombres cuando no se va a practicar actividad sexual. En estudios clínicos, se ha demostrado que el Sildenafil tiene propiedades vasodilatadoras sistémicas, que originan disminuciones transitorias de la presión arterial. Antes de prescribir Sildenafil, los médicos deberán evaluar cuidadosamente si los pacientes con ciertas condiciones subyacentes pueden verse afectados adversamente por estas acciones vasodilatadoras, especialmente en asociación con la actividad sexual. Los pacientes con susceptibilidad aumentada a los vasodilatadores, incluyen aquéllos con obstrucción del flujo del ventrículo izquierdo (por ejemplo, estenosis aórtica, cardiomiopatía obstructiva hipertrófica), o aquéllos con el raro síndrome de atrofia sistémica múltiple el cual se manifiesta con una importante disminución del control autonómico de la presión arterial. Se aconseja tener precaución cuando Sildenafil es administrado a pacientes que estén tomando bloqueadores alfa, ya que la coadministración puede producir hipotensión sintomática en individuos susceptibles. Para minimizar el potencial del desarrollo de hipotensión postural, los pacientes deben de estar hemodinámicamente estables con una terapia con bloqueadores alfa antes de iniciar el tratamiento con Sildenafil. Se debe considerar iniciar el tratamiento con Sildenafil a dosis bajas. Además, los médicos deben de recomendar a sus pacientes qué hacer en caso de síntomas de hipotensión postural. Una minoría de pacientes con la afección hereditaria de retinitis pigmentosa presenta trastornos genéticos de las fosfodiesterasas retinianas. No se dispone de información acerca de la seguridad en la administración de sildenafil a estos pacientes, por lo que debe administrarse con cautela en éstos. Los estudios in vitro realizados con plaquetas humanas indican que Sildenafil potencia el efecto antiagregante del nitroprusiato de sodio (un donador de óxido nítrico). No se dispone de información concerniente a la seguridad en la administración de Sildenafil a pacientes con trastornos hemorrágicos o con úlceras pépticas activas, por lo que en estos pacientes se debe administrar sildenafil con cautela. Los medicamentos para el tratamiento de la disfunción eréctil deben usarse con cautela en pacientes con deformaciones anatómicas del pene (como angulación, fibrosis cavernosa o enfermedad de Peyronie), o en pacientes con afecciones que puedan predisponerlos al priapismo (anemia drepanocítica, mieloma múltiple o leucemia). No se han estudiado la seguridad y eficacia de las combinaciones de Sildenafil con otras formas de tratamiento para la disfunción eréctil, por lo que no se recomiendan estas combinaciones. Efectos sobre la capacidad de conducir vehículos y usar maquinaria: No existen recomendaciones especiales con respecto a la conducción de vehículos o la operación de maquinaria.
Restricciones de uso durante el embarazo y lactancia: Sildenafil no está indicado para mujeres. No se dispone de estudios controlados en mujeres durante el embarazo o la lactancia.
Reacciones secundarias y adversas: Los eventos adversos generalmente fueron transitorios y con intensidad de leve a moderada. En estudios con dosis fijas, la frecuencia de eventos adversos aumentó con la dosis. La naturaleza de los efectos adversos en estudios con dosis flexibles, que reflejan más de cerca el régimen posológico recomendado, fue similar a la observada para estudios con dosis fijas. Las reacciones adversas muy comunes: Cefalea y bochornos. Las reacciones adversas comunes: Mareo, visión borrosa, palpitaciones, rinitis y dispepsia. Con la administración de dosis mayores a las recomendadas se reportaron: Las reacciones adversas con mayor frecuencia: Reacciones de hipersensibilidad (incluyendo erupción cutánea), taquicardia, hipotensión, síncope, epistaxis, vómito, dolor ocular, enrojecimiento de los ojos/inyección conjuntival y erección persistente o priapismo.
Interacciones medicamentosas y de otro género: Efectos de otros fármacos sobre Sildenafil: Estudios in vitro: El metabolismo de Sildenafil es mediado principalmente por las isoformas 3A4 (ruta principal) y 2C9 (ruta secundaria) del citocromo P-450 (CYP) Por lo tanto, los inhibidores de estas isoenzimas pueden reducir la depuración de Sildenafil. Estudios in vivo: Los estudios de farmacocinética de población de los datos obtenidos de estudios clínicos, demostraron reducción en la depuración de Sildenafil cuando se administró concomitantemente con inhibidores de CYP3A4 (como Ketoconazol, Eritromicina, Cimetidina). La Cimetidina (800 mg), inhibidor no específico de la CYP, causó un aumento de 56% en las concentraciones plasmáticas de Sildenafil, cuando se administró concomitantemente con Sildenafil (50 mg) a voluntarios sanos. Cuando se administró una dosis de 100 mg de Sildenafil concomitantemente con Eritromicina, inhibidor específico de la CYP3A4, en estado estable (500 mg, dos veces al día, durante 5 días), hubo una elevación de 182% en la exposición sistémica de Sildenafil (ABC). Además, la administración concomitante del Saquinavir, inhibidor de la proteasa del VIH, también inhibidor de la CYP3A4, en estado estable (1,200 mg, tres veces al día) con Sildenafil (dosis única de 100 mg), dio lugar a una elevación de 140% en la Cmáx de Sildenafil y de 210% en el ABC. Sildenafil no tuvo efectos en las características farmacocinéticas. Se esperarían mayores efectos con los inhibidores más potentes de CYP3A4, como Ketoconazol e Itraconazol. La administración concomitante de Ritonavir, inhibidor de la proteasa del VIH, potente inhibidor de P-450, en estado estable (400 mg, dos veces al día) con Sildenafil (dosis de 100 mg única), produjo un incremento de 300% (4 veces) en la Cmáx y de 1,000% (11 veces) del ABC de Sildenafil plasmática. A las 24 horas, las concentraciones plasmáticas de Sildenafil fueron de aproximadamente 200 ng/ml, en comparación con aproximadamente 5 ng/ml cuando se administró Sildenafil solo. Estos resultados son consistentes con los intensos efectos de Ritonavir sobre una amplia variedad de substratos de la enzima P-450. Sildenafil no tuvo efectos sobre el comportamiento farmacocinético de Ritonavir. Cuando la dosis recomendada de Sildenafil se administró en sujetos que se encuentran recibiendo inhibidores potentes de CYP3A4, la concentración plasmática máxima libre de Sildenafil no excedió a 200 nM en ningún individuo y fue consistentemente bien tolerada. La administración de antiácidos en dosis únicas (hidróxido de magnesio/hidróxido de aluminio), no modificó la biodisponibilidad de Sildenafil. Los datos farmacocinéticos de Sildenafil obtenidos de pacientes en estudios clínicos en los que se administraron concomitantemente medicamentos que son inhibidores de CYP2C9 (tales como Tolbutamida o Warfarina), inhibidores de CYP2D6 (como los inhibidores selectivos de la recaptura de Serotonina, antidepresivos tricíclicos), Tiazida y diuréticos relacionados, inhibidores de la ECA y bloqueadores de los canales de calcio, no mostraron efectos sobre la farmacocinética de Sildenafil. En voluntarios sanos del sexo masculino, no hubo evidencia de efectos de Azitromicina (500 mg diarios, durante 3 días) sobre ABC, Cmáx, Tmáx, constante de eliminación, o sobre la subsecuente vida media de sildenafil o de su metabolito. Estudios in vitro: Sildenafil es un inhibidor débil de las isoformas 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 y 3A4 del citocromo P-450 (CI50 > 150 mM). Considerando concentraciones plasmáticas máximas de sildenafil de aproximadamente 1 mM después de la administración de las dosis recomendadas, es improbable que Sildenafil modifique la depuración de sustratos de estas isoenzimas. Estudios in vivo: Se ha demostrado que Sildenafil potencia los efectos hipotensores de los nitratos usados en forma aguda o crónica. Por lo tanto, está contraindicado el uso de Sildenafil simultáneamente con donadores del óxido nítrico, nitratos o nitritos orgánicos en cualquiera de sus formas, regular o intermitentemente (ver Contraindicaciones). En tres estudios específicos de interacción fármaco-fármaco, se administraron simultáneamente el bloqueador alfa Doxazosina (4 y 8 mg) y Sildenafil (25, 50 ó 100 mg) a pacientes con hiperplasia prostática benigna (HPB) controlados con terapia de Doxazosina. En estos estudios poblacionales se observaron reducciones adicionales de la media de supino de la presión arterial media en posición supina de 7/7, 9/5 y 8/4 mm Hg, y reducciones adicionales de pie de la presión arterial media de 6/6, 11/4 y 4/5 mm Hg respectivamente. Cuando Sildenafil y Doxazosina se administraron simultáneamente a pacientes controlados con terapia de Doxazosina, hubo reportes poco frecuentes de pacientes que experimentaron hipotensión postural sintomática. Estos reportes incluyeron mareo y sensación de desvanecimiento, pero no síncope. En algunos pacientes sensibles, la administración concominante de sildenafil a pacientes en tratamiento que están tomado una terapia de bloqueadores alfa puede producir hipotensión sintomática (ver Dosis y vía de administración y Precauciones generales). No se demostraron interacciones significativas con Tolbutamida (250 mg) o Warfarina (40 mg), las cuales son metabolizadas por CYP2C9. Sildenafil (100 mg) no afectó la farmacocinética en estado estable de los inhibidores de la proteasa del VIH, Saquinavir y Ritonavir, los cuales son substratos de la CYP3A4 (ver Interacciones medicamentosas y de otro género, Efectos de otros fármacos sobre sildenafil). Sildenafil (50 mg) no potenció el aumento en el tiempo de sangrado causado por el Ácido acetilsalicílico (150 mg). Sildenafil (50 mg) no potenció el efecto hipotensor del alcohol en voluntarios sanos con concentraciones sanguíneas máximas de alcohol de 0.08% (80 mg/dl). No se observaron interacciones cuando se administró Sildenafil (100 mg) concomitantemente con Amlodipino a pacientes hipertensos. El promedio de la reducción adicional en la presión arterial sanguínea en posición supina fue de 8 mm Hg para la presión sistólica y de 7 mm Hg en la diastólica. En el análisis de la base de datos de seguridad no se encontró diferencia en el perfil de efectos adversos en pacientes tomando sildenafil con o sin algún medicamento antihipertensivo.
Alteraciones en los resultados de pruebas de laboratorio: No se conocen hasta la fecha.
Precauciones en relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre fertilidad: No se evidenció carcinogénesis relacionada en estudios con duración de 24 meses en ratas, en dosis hasta 42 veces la dosis máxima recomendada en humanos (DMRH) en una base ponderal en mg/kg y aproximadamente 5 veces la DMRH en base ajustada a la superficie corporal en mg/m², así como en un estudio con duración de 18-21 meses en ratones con dosis hasta 21 veces la DMRH en una base ponderal en mg/kg (aproximadamente 2 veces la DMRH en una base ponderal en mg/m2). Los resultados de los estudios de mutagenicidad bacteriana y mutagenicidad in vivo fueron negativos. No se observaron efectos teratogénicos, alteraciones en la fertilidad ni efectos adversos sobre el desarrollo peri o postnatal, durante el curso de estudios sobre la reproducción en ratas y conejos después de la administración oral de sildenafil. No hubo efectos sobre la motilidad o morfología de los espermatozoides después de la administración de dosis únicas de 100 mg de sildenafil por vía oral a voluntarios sanos.
Dosis y vía de administración: Oral. Uso en adultos: Para la mayoría de los pacientes la dosis recomendada es de 50 mg, tomados según sea necesario, aproximadamente una hora antes de la actividad sexual. Con base a la eficacia y tolerancia, la dosis máxima recomendada puede aumentarse a 100 mg o disminuirse a 25 mg. La dosis máxima recomendada al día es de 100 mg/día. Uso en pacientes con insuficiencia renal: No se requiere ajuste en la dosis en pacientes con insuficiencia renal leve a moderada (depuración de creatinina = 30-80 mL/min). Debido a que la eliminación del Sildenafil se reduce en pacientes con insuficiencia renal severa (depuración de creatinina < 30 mL/min), debe considerarse una dosis de 25 mg. Uso en pacientes con insuficiencia hepática: Debido a que la eliminación de Sildenafil se reduce en pacientes con insuficiencia hepática (por ejemplo, cirrosis), debe considerarse una dosis de 25 mg. Uso en pacientes que utilizan otros medicamentos: Dada la gran interacción en pacientes que reciben concomitantemente tratamientos con Ritonavir (ver Interacciones medicamentosas y de otro género) se recomienda no exceder la dosis máxima de 25 mg de Sildenafil en un periodo de 48 horas. Debe considerarse una dosis inicial de 25 mg en pacientes que reciben tratamiento concomitante con los inhibidores CYP3A4 (por ejemplo, Eritromicina, Saquinavir, Ketoconazol, Itraconazol). Para minimizar el desarrollo potencial de la hipotensión postural, los pacientes deben estar estables con la terapia de bloqueadores alfa antes de iniciar el tratamiento con Sildenafil. Además, debe ser considerada la iniciación de Sildenafil a dosis bajas (ver Precauciones generales e Interacciones medicamentosas y de otro género). Uso en niños: El Sildenafil no está indicado para uso en menores de 18 años. Uso en ancianos: No se requiere ajuste en la dosis en pacientes ancianos.
Manifestaciones y manejo de la sobredosificación o ingesta accidental: En estudios realizados en voluntarios sanos con dosis individuales de hasta 800 mg, los efectos adversos fueron similares a los observados a las dosis menores, pero su incidencia aumentó. En casos de sobredosificación, se deben tomar medidas generales de soporte, según sea necesario. No es de esperar que la diálisis renal acelere la depuración ya que Sildenafil tiene gran afinidad por las proteínas plasmáticas y no se elimina en la orina.
Presentación(es): Caja de cartón con 1 ó 4 tabletas con 50 mg en envase de burbuja. Caja de cartón con 1 ó 4 tabletas con 100 mg en envase de burbuja.
Recomendaciones sobre almacenamiento: Consérvese a temperatura ambiente a no más de 30°C y en lugar seco.
Leyendas de protección: Su venta requiere receta médica. No se deje al alcance de los niños. Literatura exclusiva para médicos.
Nombre y dirección del laboratorio: Hecho en México por: Biomep, S.A de C.V. Av. San Luis Tlatilco No. 12. Parque Industrial Naucalpan. C.P. 53470. Naucalpan de Juárez. México.
Número de registro: 104M2012 SSA IV

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