DORMICUM®
ROCHE
Comprimidos
Denominación genérica: Midazolam.
Forma farmacéutica y formulación: Comprimidos. Cada comprimido contiene: maleato de midazolam equivalente a 7,5 mg de midazolam. Excipiente cbp 1 comprimido.
Indicaciones terapéuticas: Tratamiento a corto plazo del insomnio. Las benzodiacepinas están únicamente indicadas cuando la enfermedad es severa, incapacitante o somete al paciente a una tensión extrema. Sedación como premedicación antes de procedimientos quirúrgicos o diagnósticos.
Farmacocinética y farmacodinamia: Famacodinamia: DORMICUM® es un agente hipnótico caracterizado por una acción de inicio rápido y corta duración. También ejerce un efecto ansiolítico, anticonvulsivante y relajante muscular. Farmacocinética: absorción: midazolam se absorbe en forma rápida y completa después de la administración oral. Debido a su importante efecto de primer paso, la biodisponibilidad absoluta es del 30 al 70%. La farmacocinética del midazolam es linear en el rango de dosificación de 7,5 a 20 mg por vía oral. Posterior a la ingesta de una tableta de 15 mg de DORMICUM®, se alcanza una concentración plasmática máxima de 70-120 ng/ml en una hora. El alimento prolonga el tiempo en alcanzarse dicha concentración, indicando que disminuye la velocidad de absorción del midazolam. La vida media de absorción es de 5 a 20 minutos. Distribución: la distribución tisular del midazolam es muy rápida y, en la mayoría de los casos, la fase de distribución no es aparente o es terminada esencialmente dentro de 1 a 2 horas después de la administración oral. El volumen de distribución en el equilibrio es de 0,7 a 1,2 l/kg. El 96-98% del midazolam se une a las proteínas plasmáticas. La principal proteína plasmática a la que se une es la albúmina. Existe un paso lento e insignificante de midazolam al líquido cefalorraquídeo. En humanos, se ha demostrado que midazolam atraviesa lentamente la placenta y penetra a la circulación fetal. Pequeñas cantidades de midazolam se encuentran en la leche humana. Metabolismo: el midazolam se elimina casi completamente por biotransformación. Menos del 1% de la dosis se recupera en la orina en forma inalterada. El midazolam es hidroxilado por la isoenzima del citocromo P4503A4. Tanto esta última como la isoenzima CYP3A5 están involucradas activamente en el metabolismo oxidativo del midazolam. Hay dos principales metabolitos oxidados del midazolam, el 1-hidroximidazolam (también conocido como a-hidroximidazolam) y el 4-hidroximidazolam. El 1-hidroximidazolam es el principal metabolito plasmático y urinario. El 60 a 80% de la dosis es excretada en la orina como conjugado glucorónido 1-hidroximidazolam. Las concentraciones plasmáticas del 1-hidroximidazolam pueden alcanzar un 30-50% de la del compuesto original. El 1-hidroximidazolam es farmacológicamente activo y contribuye significativamente (alrededor del 34%) a los efectos del midazolam oral. La investigación previa no muestra un polimorfismo genético clínicamente relevante en el metabolismo oxidativo del midazolam. Eliminación: en voluntarios jóvenes sanos, la vida media de eliminación es entre 1,5 y 2,5 horas. El midazolam no es un fármaco que se acumule cuando se administra una vez diariamente. Las administraciones repetidas de midazolam no inducen enzimas metabolizadoras del fármaco. La vida media de eliminación del 1-hidroximidazolam es menor a una hora. Farmacocinética en poblaciones especiales: ancianos: en hombres mayores de 60 años, la vida media de eliminación del midazolam se prolongó significativamente en un factor del 2,5, en comparación con hombres más jóvenes. La depuración total de midazolam se redujo significativamente en ancianos y la biodisponibilidad de la presentación oral (tabletas) se incrementó significativamente. Sin embargo, no se observaron diferencias entre ancianas y mujeres jóvenes. Pacientes con insuficiencia hepática: la farmacocinética del midazolam se modificó significativamente en pacientes con insuficiencia hepática crónica, incluyendo cirrosis hepática avanzada. En particular como consecuencia de una depuración disminuida, la vida media de eliminación se prolongó, en tanto que la biodisponibilidad absoluta de midazolam oral se incrementó significativamente en pacientes cirróticos en relación a un grupo control. Pacientes con insuficiencia renal: la farmacocinética del midazolam no se altera en pacientes con insuficiencia renal crónica. Sin embargo, su principal metabolito, el glucorónido del 1-hidroximidazolam, el cual se excreta a través del riñón, se acumula en pacientes con insuficiencia renal crónica severa. Esta acumulación produce una sedación prolongada. Por lo tanto, el midazolam oral debe administrarse con precaución en este tipo de pacientes. Pacientes obesos: en dichos pacientes, el volumen de distribución del midazolam es mayor. Como consecuencia, la vida media de eliminación en los pacientes obesos es mas prolongada que en los no obesos (5,9 hrs vs 2,3 hrs). No hay diferencia en la biodisponibilidad oral del midazolam entre los pacientes obesos y los no obesos.
Contraindicaciones: Insuficiencia respiratoria grave. Insuficiencia hepática grave. Síndrome de apnea del sueño. Niños. Hipersensibilidad conocida a las benzodiacepinas o a cualquier componente del producto. Miastenia grave. Terapia concomitante con ketoconazol, itraconazol, voriconazol, inhibidores de proteasa, incluyendo al ritonavir (ver Interacciones medicamentosas y de otro género).
Precauciones generales: Tolerancia: puede desarrollarse cierta pérdida de eficacia a los efectos hipnóticos de las benzodiacepinas de corta acción, después del uso repetido durante algunas semanas. Duración del tratamiento: la duración del tratamiento con hipnóticos benzodiacepínicos debe ser tan corta como sea posible (ver Dosis y vía de administración), pero no debe exceder de 2 semanas. El proceso de disminución de la dosis debe ser diseñado en forma individual. La extensión del tratamiento más allá del período máximo recomendado no deberá realizarse sin una reevaluación de la situación. Insomnio de rebote: al discontinuar la terapia con DORMICUM®, puede presentarse insomnio con una severidad mayor a antes de iniciar el tratamiento (insomnio de rebote). Tanto el insomnio de rebote como el síndrome pasajero pueden acompañarse de otras reacciones que incluyen cambios de humor, ansiedad e inquietud. El riesgo de presentar un fenómeno de rebote es mayor después de la descontinuación abrupta del tratamiento. Por lo tanto, se recomienda disminuir gradualmente la dosis de DORMICUM®(ver Dependencia). Amnesia: DORMICUM® puede producir amnesia anterógrada, la cual se presenta más frecuentemente dentro de las primeras horas posteriores a la ingesta del producto, por lo que, para reducir el riesgo, los pacientes deben asegurarse de que podrán contar con 7-8 horas de sueño ininterrumpido (ver Reacciones secundarias y adversas). Efectos residuales: siempre que la dosis oral de DORMICUM® no exceda los 15 mg/día y el paciente se asegure de contar con 7 a 8 horas de sueño continuo, no se observan efectos residuales posteriores a la administración en pacientes estándar, según lo confirmaron observaciones clínicas en las que se emplearon métodos farmacológicos sensibles. Reacciones psiquiátricas y "paradójicas": se sabe que con el uso de benzodiacepinas pueden producirse reacciones paradójicas tales como inquietud, agitación, irritabilidad, agresividad y más raramente decepción, ira, pesadillas alucinaciones, psicosis, conducta inapropiada y otros efectos conductuales adversos conocidos con el uso de benzodiacepinas. En caso de presentarse, el uso del medicamento debe ser suspendido. Es más probable que estos efectos se produzcan en los ancianos. Grupos específicos de pacientes: en ancianos y pacientes debilitados, así como en pacientes con insuficiencia respiratoria o cardiovascular, la dosis recomendada es 7,5 mg. Dichos pacientes pueden ser más sensibles a los efectos colaterales del midazolam tales como depresión cardio-respiratoria. Por lo tanto, DORMICUM®debe emplearse con cuidado en dicha población y, de ser necesario, deberá considerarse una disminución de la dosis (ver instrucciones especiales de dosificación). Las benzodiacepinas no están recomendadas para el tratamiento primario de la enfermedad psicótica. Las benzodiacepinas no deben ser utilizadas para el tratamiento de la depresión o la ansiedad asociada con depresión, ya que puede producirse suicidio en tales pacientes. Uso concomitante de alcohol/depresores del SNC: debe evitarse el uso concomitante de DORMICUM® con alcohol y/o depresores del SNC. El uso concomitante tiene la capacidad de incrementar los efectos clínicos del DORMICUM® que posiblemente incluyen: sedación severa y depresión respiratoria o cardiovascular clínicamente relevante (ver Interacciones medicamentosas y de otro género). Historial médico de abuso de alcohol y drogas: debe evitarse el uso de DORMICUM® en pacientes con historial médico de abuso de alcohol o drogas. Comedicación con fármacos que alteran la actividad de CYP3A: la farmacocinética del midazolam se ve alterada en pacientes que concomitantemente están empleando compuestos que inhiben o inducen la CYP3A. Consecuentemente, los efectos clínicos y adversos pueden incrementarse o disminuir, respectivamente (ver Interacciones medicamentosas y de otro género). Intolerancia a la lactosa: los pacientes con problemas hereditarios raros de intolerancia a la galactosa, con deficiencia de lactasa Lapp o una mala absorción de glucosa-galactosa no deben tomar este medicamento. Dependencia: el uso de DORMICUM® puede conducir al desarrollo de dependencia física y psíquica. El riesgo de dependencia se incrementa con la dosis y la duración del tratamiento; el riesgo es mayor en pacientes con antecedente de abuso de alcohol o drogas. Abstinencia: los síntomas de abstinencia pueden consistir en cefaleas, dolor muscular, ansiedad extrema, tensión, inquietud, confusión e irritabilidad. En casos severos, pueden presentarse los siguientes síntomas: desrealización, despersonalización, hiperacusia, entumecimiento de las extremidades, hipersensibilidad a la luz, ruido y contacto físico, alucinaciones y convulsiones. Debido a que el riesgo de abstinencia/rebote es mayor después de la discontinuación abrupta del tratamiento, se recomienda que la dosis sea disminuida en forma gradual. Efecto sobre la capacidad para conducir o manejar maquinaria: la sedación, amnesia, concentración disminuida y función muscular alterada pueden adversamente afectar la capacidad para conducir o utilizar maquinaria. Si la duración del sueño es insuficiente, se incrementa la probabilidad de presentar un estado de alerta disminuido (ver Interacciones medicamentosas y de otro género).
Restricciones de uso durante el embarazo y la lactancia: No se dispone de datos suficientes sobre midazolam para evaluar su seguridad durante el embarazo. Las benzodiacepinas deben evitarse durante el embarazo, a menos que no exista una alternativa segura. Si el producto es prescrito a una mujer con potencial para concebir, ella deberá ser advertida de contactar a su médico respecto de la suspensión del medicamento, si pretende o sospecha que está embarazada. Se ha reportado que la administración de midazolam durante el último trimestre del embarazo o que dosis mayores empleadas durante el trabajo de parto producen irregularidades en la frecuencia cardíaca fetal, hipotonía, reflejo de succión débil, hipotermia y depresión respiratoria moderada en el neonato. Por otra parte, los niños nacidos de madres que tomaron crónicamente benzodiacepinas durante las últimas etapas del embarazo pueden desarrollar dependencia física y pueden encontrarse en cierto riesgo de presentar síntomas de abstinencia en el período postnatal. Debido a que midazolam pasa a la leche materna, DORMICUM® no deberá administrarse a madres que amamantan.
Reacciones secundarias y adversas: Desórdenes del sistema inmune: pueden presentarse reacciones de hipersensibilidad en individuos susceptibles. Desórdenes psiquiátricos: estado de confusión, desórdenes emocionales. Dichos fenómenos pueden presentarse al inicio de la terapia y usualmente desaparecen con la administración repetida. Se han reportado desórdenes en la libido. Depresión: el uso de benzodiacepinas puede desenmascarar condiciones depresivas preexistentes. Se sabe que con las benzodiacepinas o agentes similares a benzodiacepinas se presentan reacciones paradójicas como inquietud, agitación, irritabilidad, agresión, decepción, ira, pesadillas, alucinaciones, psicosis, comportamiento inapropiado y otros efectos adversos conductuales. Si tal fuera el caso, la terapia deberá discontinuarse. Dichos efectos son más probables de presentarse en ancianos. Dependencia: el uso (aún en dosis terapéuticas) puede desarrollar dependencia física: la discontinuación de la terapia puede ocasionar fenómenos de abstinencia o rebote, incluido el insomnio de rebote, cambios de humor, ansiedad e inquietud (ver Precauciones generales). Puede presentarse dependencia física con el fármaco. Se ha reportado abuso en quienes consumen polifármacos. Desórdenes del SNC: somnolencia diurna, cefalea, mareos, disminución del estado de alerta, ataxia. Dichos fenómenos se presentan predominantemente al iniciar la terapia y, usualmente, desaparecen al repetir la administración. Empleado como premedicación, este producto puede contribuir a la sedación postoperatoria. En dosis terapéuticas, puede presentarse amnesia anterógrada cuyo riesgo se incrementa al aumentar la dosis. Los efectos amnésicos pueden estar asociados a una conducta inapropiada (ver Precauciones generales). Desórdenes oculares: diplopía, la cual se presenta predominantemente al iniciar la terapia y desaparece al continuar con la administración. Desórdenes gastrointestinales: se han reportado disturbios gastrointestinales ocasionales. Desórdenes en piel y tejido subcutáneo: reportados ocasionalmente. Desórdenes músculo-esqueléticos y en el tejido conectivo: debilidad muscular, la cual se presenta al iniciar la terapia y usualmente desaparece con la administración repetida.
Interacciones medicamentosas y de otro género: Interacciones farmacocinéticas (ver Contraindicaciones): debido a que el midazolam es metabolizado exclusivamente por la citocromo P4503A (CYP3A), los moduladores de CYP3A tienen el potencial de alterar las concentraciones plasmáticas y, subsecuentemente, los efectos clínicos del midazolam. Cuando es coadministrado con un inhibidor de CYP3A, el efecto clínico de midazolam administrado por vía oral puede ser más potente y duradero, por lo que se requieren dosis menores. Contrariamente, el efecto puede ser más débil y de menor duración cuando se coadministra con inductores de CYP3A, requiriéndose por lo tanto dosis mayores. En el caso de la inducción de CYP3A y la inhibición irreversible (también llamada mecanismo basado en la inhibición), el efecto en la farmacocinética del midazolam puede persistir por días y semanas posteriores a la administración del modulador de CYP3A. Entre los ejemplos se encuentran claritromicina, eritromicina, inhibidores de proteasa de VIH, verapamil y diltiazem. Durante la coadministración con etinilestradiol/norgestrel (inhibidores basados en un mecanismo), los cuales se emplean como anticonceptivos orales, la exposición a midazolam no se modifica significativamente. Clasificación de inhibidores de CYP3A: los inhibidores de CYP3A pueden clasificarse de acuerdo con la fuerza de sus efecto inhibitorio y con la importancia de las modificaciones clínicas cuando se administran concomitantemente con midazolam oral. Inhibidores muy potentes: el ABC del midazolam incrementa > 10 veces y la Cmáx aumenta > 3 veces. Los siguientes fármacos entran en esta categoría: ketoconazol, itraconazol, voriconazol, inhibidores de proteasa, incluyendo al ritonavir. La combinación de midazolam administrado oralmente con inhibidores muy potentes de CYP3A está contraindicada (ver Contraindicaciones). Inhibidores potentes: el ABC del midazolam aumenta de 5 a 10 veces y la Cmáx aumenta > 3 veces. Con los inhibidores moderados el ABC del midazolam aumenta de 2 a 5 veces y la Cmáx aumenta de 2 a 3 veces. Los siguientes fármacos se identifican como inhibidores moderados: fluconazol, claritromicina, telitromicina, eritromicina, diltiazem, verapamil, nefazodona, aprepitant y tabimorelina. La combinación de midazolam con inhibidores potentes y moderados de CYP3A requiere una evaluación cuidadosa de la condición del paciente, lo que lo hace particularmente sensible a los efectos clínicos colaterales potenciales del midazolam (ver Precauciones y restricciones). Inhibidores débiles: el ABC del midazolam aumenta de 1,25 a < 2 veces y la Cmáx aumenta de 1,25 a < 2 veces. Los siguientes fármacos y remedios herbolarios se incluyen en esta categoría: posaconazol, roxitromicina, cimetidina, ranitidina, fluvoxamina, bicalutamida, propiverina, jugo de uva, Echinacea purpurea y sello dorado. La administración concomitante de midazolam con inhibidores débiles de la CYP3A usualmente no da lugar a cambios relevantes en los efectos clínicos del midazolam. Fármacos que inducen CYP3A: los pacientes que reciben una combinación de midazolam con inductores de CYP3A pueden requerir una dosis mayor de midazolam, particularmente si éste es coadministrado con inductores potentes de CYP3A. Los inductores potentes de CYP3A bien conocidos incluyen: rifampicina, carbamacepina y fenitoina, mientras que los moderados incluyen al efavirenz y la hierba de San Juan. Interacciones farmacodinámicas: la coadministración de midazolam con otros sedantes/agentes hipnóticos probablemente resulta en un mayor efecto sedante/hipnótico. Ese tipo de agentes sedantes/hipnóticos incluyen al alcohol, opiáceos/opioides (cuando se emplean como analgésicos, antitusivos o tratamiento sustituto), antipsicóticos, otras benzodiacepinas empleadas como ansiolíticos o hipnóticos, barbituratos, propofol, quetamina, etomidato, antidepresivos sedantes, antihistaminas y fármacos antihipertensivos que actúan centralmente. El midazolam disminuye la concentración alveolar mínima (CAM) de los anestésicos inhalables. Pueden presentarse efectos colaterales incrementados tales como sedación y depresión cardio-respiratoria cuando el midazolam es coadministrado con cualquier depresor que actúa centralmente, incluyendo al alcohol. La influencia combinada de alcohol y midazolam debe evitarse (ver Precauciones). Los fármacos que incrementan el estado de alerta/memoria, como el inhibidor de AChE (fisostigmina), revierten los efectos hipnóticos de midazolam. Igualmente, 250 mg de cafeina revierten parcialmente los efectos sedantes del midazolam.
Alteraciones en los resultados de pruebas de laboratorio: Se desconocen hasta la fecha.
Precauciones en relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad: Se desconocen hasta la fecha.
Dosis y vía de administración: La duración del tratamiento debe ser tan corto como sea posible. Generalmente, la duración del tratamiento varía desde algunos días hasta un máximo de 2 semanas. El proceso de disminución de la dosis debe ser diseñado en forma individual y no debe interrumpirse abruptamente. En ciertos casos, puede ser necesario extender el tratamiento más allá del período máximo recomendado; si así fuese, no deberá realizarse sin la reevaluación del estado del paciente. Debido al rápido inicio de acción, DORMICUM® tabletas debe ser ingerido inmediatamente antes de acostarse y tragada completamente con líquido. DORMICUM® puede tomarse a cualquier hora del día, siempre que al paciente se le informe que tendrá subsecuentemente 5 a 8 horas de sueño continuo. Dosis estándar: adultos: rango de dosificación: 7-5 a 15 mg. El tratamiento deberá iniciarse con la dosis más baja recomendada. La dosis máxima no deberá excederse debido al riesgo de aumento de efectos adversos en el SNC, que posiblemente incluyen depresión respiratoria y cardiovascular clínicamente relevante. Premedicación: en la premedicación, el DORMICUM® deberá administrarse 30-60 minutos antes del procedimiento. Instrucciones especiales de dosificación: pacientes ancianos y debilitados: en pacientes ancianos y/o debilitados la dosis recomendada es de 7,5 mg. Los pacientes ancianos mostraron un efecto sedante mayor, por lo que puede haber un mayor riesgo de depresión cardio-respiratoria. Por ello el DORMICUM® deberá emplearse cuidadosamente en pacientes ancianos y de ser necesario deberá considerarse una dosis menor. Pacientes con insuficiencia hepática: en pacientes con alteración de la función hepática, la dosis recomendada es de 7,5 mg. DORMICUM® deberá emplearse cuidadosamente en pacientes ancianos y de ser necesario deberá considerarse una dosis menor. Pacientes con insuficiencia renal: en pacientes con insuficiencia renal severa, puede ocurrir la acumulación del principal metabolito del midazolam, el 1-hidroximidazolam glucoronato, lo cual puede generar una sedación más aparente y prolongada, incluyendo depresión respiratoria y cardiovascular clínicamente relevante. Por ello, DORMICUM® deberá administrarse cuidadosamente en estos pacientes. La dosis recomendada es de 7,5 mg y, de ser necesario, deberá considerarse una dosis menor.
Manifestaciones y manejo de la sobredosificación o ingesta accidental: Síntomas: las benzodiacepinas comúnmente causan aletargamiento, ataxia, disartria y nistagmo. La sobredosis de DORMICUM® raramente representa una amenaza para la vida si se administra solo, pero puede provocar areflexia, apnea, hipotonía, hipotensión, depresión cardiorrespiratoria y quizás coma. Si ésta última se presenta, generalmente dura pocas horas, pero puede prolongarse y volverse cíclica, principalmente en pacientes ancianos. El efecto depresor respiratorio de las benzodiacepinas es más serio en pacientes con enfermedad respiratoria. Las benzodiacepinas incrementan los efectos de otros depresores del SNC, incluyendo el alcohol. Tratamiento: monitorear los signos vitales del paciente e instituir medidas de soporte de acuerdo con el estado clínico de éste. En particular, los pacientes pueden requerir tratamiento sintomático para los efectos cardiorespiratorios o del SNC. Si se ingiere por vía oral, la absorción posterior puede prevenirse con el empleo de un método apropiado, por ejemplo, con la administración durante 1-2 horas con carbón activado, protegiendo las vías aéreas si el paciente está inconsciente. En los casos de ingestión mezclada, deberá considerarse el lavado gástrico, aunque ésta no es una medida rutinaria. Si la depresión del SNC es severa, considerar el empleo de flumazenil (Anexato), un antagonista de benzodiacepinas, el cual debe administrarse sólo bajo un monitoreo estrecho. Este tiene una vida media corta (aproximadamente 1 hora), por lo que los pacientes a los que se les administre requerirán ser monitoreados aún después de que los efectos hayan cesado. El flumazenil se emplea con precaución extrema en presencia de fármacos que reducen el umbral de convulsiones (como los antidepresivos tricíclicos). Referirse a la información para prescribir del flumazenil para información adicional sobre el uso correcto de este fármaco.
Presentación(es): Caja con 30 comprimidos de 7,5 mg en envase de burbuja.
Recomendaciones sobre almacenamiento: Consérvese a temperatura ambiente a no más de 30°C y en lugar seco. Protéjase de la luz.
Leyendas de protección: Su venta requiere receta médica, la cual se retendrá en la farmacia. Su uso prolongado, aun a dosis terapéuticas, puede causar dependencia. No se use en el primer trimestre del embarazo y la lactancia. No se deje al alcance de los niños. Literatura exclusiva para médicos.
Nombre y domicilio del laboratorio: Hecho en México por: Syntex S.A. de C.V. Vía I. Fabela Nte. No. 1536-A, 50030, Toluca, México. Para: Productos Roche S.A. de C.V. Vía I. Fabela Nte. No. 1536-B, 50030, Toluca, México. Según fórmula de: F. Hoffmann - La Roche S.A. Basilea, Suiza. Para información adicional sobre este medicamento comuníquese a nuestro Centro de Información Médica, Tel. (01)(55) 52585099 y 01-800-8218887, o mexico.info@roche.com. ®Marca registrada.
Número de registro del medicamento: 284M87 SSA II.
Clave de IPPA: Entrada No. 083300RR010095
DORMICUM®
ROCHE
Solución inyectable
Denominación genérica: Midazolam.
Forma farmacéutica y formulación: Solución inyectable. Cada ampolleta contiene: clorhidrato de midazolam equivalente a 15 mg, 5 mg y 50 mg de midazolam. Vehículo cbp 3 ml, 5 ml y 10 ml.
Indicaciones terapéuticas: DORMICUM® es un fármaco inductor del sueño de corta acción, que está indicado de la siguiente manera: en adultos: sedación del estado de conciencia antes y durante procedimientos diagnósticos o terapéuticos, con o sin anestesia local. Anestesia: premedicación antes de la inducción de la anestesia. Inducción de la anestesia. Como componente sedante en la anestesia combinada. Sedación en unidades de cuidados intensivos. En niños: sedación del estado de conciencia antes y durante procedimientos diagnósticos o terapéuticos, con o sin anestesia local. Anestesia: premedicación antes de la inducción de la anestesia. Sedación en unidades de cuidados intensivos.
Farmacocinética y farmacodinamia: Farmacodinamia: mecanismo de acción: midazolam, el ingrediente activo de DORMICUM®, es un derivado del grupo de las imidazobenzodiacepinas. La base libre es una sustancia lipofílica con poca solubilidad en agua. El nitrógeno básico en la posición 2 del anillo de la imidazobenzodiacepina le permite al ingrediente activo de DORMICUM® formar sales con ácidos solubles en agua. La acción farmacológica del midazolam se caracteriza por un rápido inicio de efecto y, debido a su rápida transformación metabólica, una acción de corta duración. Debido a su baja toxicidad, midazolam tiene un amplio rango terapéutico. DORMICUM® tiene un efecto inductor del sueño y sedante muy rápidos, con intensidad pronunciada. También ejerce un efecto ansiolítico, anticonvulsivante y relajante muscular. Después de la administración IM o IV, se produce amnesia anterógrada de corta duración (el paciente no recuerda eventos que ocurrieron durante la actividad máxima del compuesto). Farmacocinética: absorción: absorción después de la inyección IM: la absorción de midazolam en los tejidos musculares es rápida y completa. Las concentraciones máximas en plasma se alcanzan dentro de los 30 minutos. La biodisponibilidad absoluta posterior a la administración IM es mayor del 90%. Absorción posterior a la administración rectal: la absorción después de la administración rectal de midazolam es rápida. Las concentraciones máximas en plasma se alcanzan dentro de los 30 minutos. La biodisponibilidad absoluta es cercana al 50%. Distribución: cuando midazolam es administrado en inyección IV, la curva de concentración plasmática/tiempo muestra una o dos fases distintas de distribución. El volumen de distribución en el estado estable es de 0,7 a 1,2 l/kg. El 96-98% del midazolam se une a las proteínas plasmáticas. La principal proteína plasmática a la que se une es la albúmina. Existe un paso lento e insignificante de midazolam al líquido cefalorraquídeo. En humanos, se ha demostrado que midazolam atraviesa lentamente la placenta y penetra a la circulación fetal. Pequeñas cantidades de midazolam se encuentran en la leche humana. Metabolismo: el midazolam se elimina casi completamente por biotransformación. El midazolam es hidroxilado por la isoenzima del citocromo P4503A4 y el principal metabolito plasmático y urinario es el alfa-hidroximidazolam. Las concentraciones plasmáticas del alfa-hidroximidazolam corresponden al 12% de los compuestos relacionados. El alfa-hidroximidazolam es farmacológicamente activo y contribuye sólo en forma mínima (alrededor del 10%) a los efectos del midazolam intravenoso. No existe evidencia de un polimorfismo genético en el metabolismo oxidativo del midazolam. Eliminación: en voluntarios sanos, la vida media de eliminación es entre 1,5 y 2,5 horas. La depuración plasmática está en el rango de los 300 a 500 ml/min. El midazolam es eliminado principalmente por vía renal: 60-80% de la dosis es eliminada por la orina como alfa-hidroximidazolam glucuroconjugado. Menos del 1% de la dosis es recuperado en la orina sin metabolizarse. La vida media de eliminación del metabolito es menor de 1 hora. Cuando se administra midazolam en infusión IV, la cinética de su eliminación no es diferente de la de la inyección en bolo. Farmacocinética en poblaciones especiales: ancianos: en adultos mayores de 60 años, la vida media de eliminación del midazolam puede prolongarse hasta por cuatro veces (v. Advertencias y Precauciones generales y uso en ancianos). Niños: la velocidad de absorción rectal en los niños es similar al de los adultos, pero la biodisponibilidad es menor (5-18%). Sin embargo, la vida media de eliminación (t½) posterior a la administración IV y rectal es más corta en los niños de 3 a 10 años, en comparación con los adultos. La diferencia es consistente con el incremento en la depuración que se observa en los niños. Recién nacidos: en recién nacidos prematuros y de término, la vida media de eliminación es en promedio de 6 a 12 horas, probablemente debido a la inmadurez hepática, al igual que la depuración, está disminuida. Obesos: la media de la vida media es mayor en pacientes obesos que en los no obesos. Esto se debe a un incremento de aproximadamente 50% en el volumen de distribución corregido para el peso total del cuerpo. La depuración no es significativamente diferente entre obesos y no obesos. Pacientes con insuficiencia hepática: la vida media de eliminación en pacientes con cirrosis hepática puede estar prolongada y la depuración ser menor, en comparación con los voluntarios sanos (v. Advertencias y Precauciones generales). Pacientes con insuficiencia renal: la vida media de eliminación en pacientes con insuficiencia renal crónica es similar a la de los voluntarios sanos. Pacientes críticamente enfermos: la vida media del midazolam está prolongada en los pacientes críticamente enfermos (v. Advertencias y Precauciones generales). Pacientes con insuficiencia cardíaca: la vida media de eliminación está prolongada en pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva, en comparación a los voluntarios sanos (v. Advertencias y Precauciones generales).
Contraindicaciones: Hipersensibilidad conocida a las benzodiacepinas o a cualquier componente del producto.
Precauciones generales: Generalidades: midazolam deberá ser utilizado únicamente en lugares que cuenten con instalaciones de resucitación de tamaño apropiado para la atención de pacientes de cualquier edad, ya que la administración de IV de midazolam puede deprimir la contractilidad del miocardio y producir apnea. En raras ocasiones, se han producido eventos adversos cardiorrespiratorios graves. Estos han consistido en depresión respiratoria, apnea, paro respiratorio y/o cardíaco. Es más probable que tales incidentes que amenazan la vida, se presenten cuando la inyección se administra demasiado rápido o cuando se utiliza una dosis elevada. En caso de que la sedación del estado de conciencia no sea provista por un anestesiólogo, se recomienda revisar los últimos lineamientos. Premedicación: cuando midazolam se utiliza como premedicación, es necesaria una adecuada vigilancia del paciente, ya que después de la administración existen variaciones de la sensibilidad interindividual y pueden aparecer síntomas de sobredosis Pacientes de alto riesgo: se debe tener precaución especial cuando se administre midazolam a pacientes con alto riesgo: adultos mayores de 60 años de edad. Críticamente enfermos. Pacientes con insuficiencia de algún órgano: insuficiencia respiratoria. Insuficiencia renal. Insuficiencia hepática. Insuficiencia cardíaca. Estos pacientes con alto riesgo requieren de dosis más bajas (v. Dosis y vía de administración) y deberán ser continuamente monitoreados en busca de signos tempranos de alteración de las funciones vitales. Criterio de alta hospitalaria: después de recibir DORMICUM®, los pacientes deben ser dados de alta del hospital o consultorio sólo hasta que el médico tratante lo recomiende y si son acompañados por una asistente. Es recomendable que el paciente esté acompañado cuando regrese a su casa después del alta hospitalaria. Tolerancia: se ha reportado cierta pérdida de eficacia cuando DORMICUM® fue utilizado como sedante durante largo plazo en las unidades de cuidados intensivos (UCIs). Síntomas de abstinencia: debido a que el riesgo de síntomas de abstinencia es mayor después de la discontinuación abrupta del tratamiento, especialmente después de un largo plazo ≥ 2-3 días de sedación, se recomienda que la dosis sea disminuida en forma gradual. Pueden presentarse los siguientes síntomas: cefalea, dolor muscular, ansiedad, tensión, inquietud, confusión, irritabilidad, insomnio de rebote, cambios en el estado de ánimo, alucinaciones y convulsiones. Amnesia: midazolam produce amnesia anterógrada. La amnesia prolongada puede presentar problemas en pacientes externos, quienes están programados a ser dados de alta después de la intervención. Reacciones "paradójicas": se ha reportado que durante la administración de midazolam se producen reacciones paradójicas tales como agitación, movimientos involuntarios (consistentes en convulsiones tónico/clónicas y tremor muscular), hiperactividad, hostilidad, reacciones de violencia, agresividad, excitación paradójica y crisis de violencia física y verbal. Estas reacciones pueden ocurrir con grandes dosis y/o cuando la inyección que se administra se da muy rápido. La rara incidencia de sensibilidad a tales reacciones ha sido reportada en niños y con grandes dosis IV en los ancianos. Eliminación alterada de midazolam: la eliminación de midazolam puede ser alterada en pacientes que reciben compuestos que inhiben o inducen CYP3A4 y por consiguiente puede ser necesario ajustar la dosis de midazolam (v. Interacciones medicamentosas y de otro género). La eliminación de midazolam también puede estar retrasada en pacientes con disfunción hepática, gasto cardíaco bajo y en recién nacidos (v. Farmacocinética en poblaciones especiales). Prematuros: debido a un incremento en el riesgo de apnea, es recomendable extremar precauciones al sedar a niños prematuros de menos de 36 semanas de tiempo de gestación cuya traquea no está intubada. Deberá evitarse la inyección rápida en niños prematuros de menos de 36 semanas de tiempo de gestación. Se requiere un cuidadoso monitoreo de frecuencia respiratoria y saturación de oxígeno. Pacientes menores de 6 meses: los pacientes menores de 6 meses de edad son particularmente vulnerables a obstrucción de las vías aéreas e hipoventilación; por lo tanto, es esencial una titulación con pequeños incrementos de efectos clínicos y monitoreo cuidadoso de la frecuencia respiratoria y saturación de oxígeno. Uso concomitante de alcohol/depresores del SNC: el uso concomitante de DORMICUM® con alcohol y/o depresores del SNC debe ser evitado. Este uso concomitante tiene el potencial de incrementar los efectos clínicos de DORMICUM®, incluyendo posiblemente sedación severa, depresión respiratoria y/o cardiovascular clínicamente relevante (v. Interacciones medicamentosas y de otro género). Historia médica de abuso de alcohol y drogas: DORMICUM® debe evitarse en pacientes con una historia médica de abuso de alcohol y drogas. Otros: al igual que cualquier sustancia con propiedades depresoras del SNC o relajantes musculares, se deberá tener particular cuidado cuando se administre midazolam a pacientes con miastenia grave. Uso en poblaciones especiales: ver adicionalmente Dosis y vía de administración. Uso pediátrico: en recién nacidos prematuros, de término y pediátricos con menos de 15 kg de peso, no son recomendables las soluciones de midazolam con concentraciones mayores de 1 mg/ml. Las concentraciones más altas deben ser diluidas a 1 mg/ml. No es recomendable la administración IV y rectal en pacientes menores de 6 meses de edad, excepto en UCI, ya que están vulnerables a obstrucción de vías respiratorias e hipoventilación. DORMICUM® no está indicado en niños para inducción de anestesia y como compuesto sedante en combinación con anestesia, ya que la información disponible es limitada. Uso en ancianos: los pacientes ancianos, ≥60 años, requieren dosis más bajas y deben ser monitoreados constantemente para detectar signos tempranos de alteraciones en los signos vitales. (v. Dosis y vía de administración). Uso en caso de disfunción renal: la farmacocinética con midazolam libre en pacientes con disfunción renal es similar a la reportada en voluntarios sanos. Sin embargo, en pacientes con enfermedad renal crónica, se han demostrado acumulaciones de alfa-hidroximidazolam y puede contribuir a que resulte una sedación prolongada como efecto clínico de midazolam.
Uso en caso de falla hepática: la falla hepática disminuye la depuración de midazolam IV con un incremento subsecuente en la vida media terminal. Por lo tanto, los efectos clínicos pueden ser más fuertes y prolongados. La dosis requerida de midazolam se puede reducir y se debe establecer un apropiado monitoreo de los signos vitales (v. Dosis y vía de administración). Efectos sobre la capacidad para conducir o manejar maquinaria: la sedación, amnesia, alteración de la concentración y disfunción muscular afectan adversamente la capacidad para conducir o manejar máquinas. Previo a la administración de DORMICUM®, el paciente deberá ser advertido de no manejar vehículos u operar maquinaria hasta su completa recuperación. El médico debe decidir cuándo estas actividades pueden ser reanudadas. Abuso del fármaco y dependencia: cuando midazolam es empleado en una sedación por un período largo, se puede desarrollar dependencia física a midazolam. El riesgo de dependencia se incrementa con la dosis y la duración del tratamiento; también es mayor en pacientes con una historia médica de abuso de alcohol y/o drogas.
Restricciones de uso durante el embarazo y la lactancia: No se dispone de datos suficientes sobre midazolam para evaluar su seguridad durante el embarazo. Las benzodiacepinas deben evitarse durante el embarazo, a menos que no exista una alternativa segura. Se ha reportado que la administración de midazolam durante el último trimestre del embarazo o en dosis altas durante el trabajo de parto produce irregularidades en la frecuencia cardíaca feta