FLIMUTAL®

CRYOPHARMA

Denominación genérica: Flutamida.

Forma farmacéutica y formulación: Cada tableta de FLIMUTAL® contiene: Flutamida 250 mg. Excipiente cbp 1 tableta.
Indicaciones terapéuticas: Antineoplásico. FLIMUTAL está indicado en combinación con un análogo de la hormona liberadora de hormona luteinizante (LHRH) o con orquiectomía bilateral, para el tratamiento del carcinoma prostático local avanzado (etapa B2 o C) o metastático (etapa D2). La flutamida se está estudiando como agente único y en combinación con otros fármacos que poseen actividad antiandrogénica para el tratamiento del hirsutismo, ya que al parecer es eficaz tanto en la variante idiopática como en la debida al síndrome poliquístico ovárico.
Farmacocinética y farmacodinamia: La flutamida es un antiandrógeno no esteroideo que probablemente despliega su actividad después de la conversión in vivo a 2-hidroxiflutamida, la cual es un potente inhibidor competitivo de la unión de dihidrotestosterona a los receptores androgénicos. Absorción: La flutamida se absorbe rápida y completamente en el tubo digestivo. Distribución: La flutamida se distribuye en alta proporción hacia la próstata. Su concentración plasmática máxima se alcanza después de 1 hora de su administración oral. La unión de la flutamida a las proteínas es muy alta (94 a 96% para la flutamida y 92 a 94% para el metabolito activo alfa-hidroxilado hidroxiflutamida en estado estacionario). En ancianos voluntarios el tiempo de concentración máxima después de la administración de una dosis única es de 1.9 horas para flutamida y 2.7 horas para hidroxiflutamida. Metabolismo: La biotransformación de la flutamida ocurre en el hígado de manera rápida y en alto grado: más de 97% del fármaco es metabolizado en un término no mayor de una hora después de su administración. Se han identificado por lo menos seis metabolitos. El principal metabolito encontrado en el plasma es la hidroxiflutamida, un derivado alfa-hidroxi biológicamente activo. Otro metabolito es el 4-nitro-3-fluoro-metilanilina, el cual puede causar toxicidad similar a la producida por la anilina (por ejemplo: ictericia colestática, anemia hemolítica, metahemoglobinemia) en individuos susceptibles. Eliminación: La eliminación de la flutamida es principalmente renal (más de 95%); sólo 4.2% de la dosis es eliminada en las heces después de 72 horas. El tiempo de vida media de eliminación del metabolito activo hidroxiflutamida es de cerca de 6 horas. En los pacientes ancianos este valor se prolonga a cerca de 8 horas después de la administración de una dosis única; en pacientes con disfunción renal crónica (depuración de creatinina < 29 ml/min) la vida media se prolonga levemente. Mecanismo de acción: Los antiandrógenos no esteroideos se unen a los receptores androgénicos presentes en el citosol e inhiben competitivamente la captación o unión de los andrógenos a los tejidos diana, interfiriendo de ese modo con la acción de los andrógenos a nivel celular, también disminuyen el metabolismo de los esteroides C-19 por el sistema del citocromo P-450. La flutamida ejerce su acción antitumoral al inhibir la captación de andrógeno o impedir la fijación de andrógenos en el núcleo de las células de los tejidos diana. El carcinoma prostático es susceptible a andrógeno; la ablación de la actividad de los andrógenos endógenos inhibe el crecimiento del tumor y causa su regresión. Los efectos antiandrógenos de este fármaco complementan los tratamientos médicos o quirúrgicos [farmacoterapia con análogos de la hormona liberadora de la hormona luteinizante (LHRH) u orquiectomía bilateral] y dan como resultado una inhibición o cese de la producción testicular de andrógenos (pero no suprarrenal). La flutamida incrementa la liberación tanto de la hormona folículo estimulante (FSH) como de la hormona luteinizante (LH) y trae consigo un incremento en las concentraciones plasmáticas de testosterona y dihidrotestosterona, pero debido a que inhibe la unión de los andrógenos a sus receptores intracelulares, da como resultado un efecto bloqueador de andrógenos. Cuando se administran en conjunto con un análogo de la LHRH, los antiandrógenos no esteroideos inhiben el aumento temporal en las concentraciones plasmáticas de testosterona; si se ha iniciado la farmacoterapia con un análogo de la LHRH, puede ocurrir una reacción aguda previa al decremento sostenido en la producción de testosterona. Los antiandrógenos no esteroideos administrados como agentes únicos, inhiben la respuesta de retroalimentación negativa a la testosterona por el hipotálamo. En pacientes que no se han sometido a castración quirúrgica, este efecto da como resultado un incremento de la concentración sérica de testosterona y, por consiguiente, de estrógenos.
Contraindicaciones: La flutamida está contraindicada en casos de: Hipersensibilidad a la flutamida o a cualquier otro componente de la fórmula. Estados que predisponen a la toxicidad a la anilina, tales como: deficiencia de la enzima glucosa-6-fosfato-deshidrogenasa (G6PD); enfermedad de la hemoglobina M; tabaquismo, ya que el tabaco aumenta el riesgo de toxicidad que acompaña a una exposición a la anilina (metahemoglobinemia, anemia hemolítica e ictericia colestática) dado que un metabolito de la flutamida es un derivado metilanilínico. Deterioro de la función hepática: Debe considerarse cuidadosamente el uso de la flutamida en pacientes con daño moderado o grave de la función hepática, ya que este fármaco puede causar hepatotoxicidad severa, la cual puede tener consecuencias muy serias en personas con función hepática ya dañada. Embarazo: Es esencial el empleo de un método anticonceptivo adecuado cuando se administra flutamida a mujeres en edad fértil (cuando se administra flutamida para el tratamiento del hirsutismo), debido al riesgo que tiene el feto masculino de sufrir feminización. Lactancia: No se recomienda su uso debido a su potencial para causar efectos tóxicos adversos en el lactante.
Restricciones de uso durante el embarazo y la lactancia: La flutamida se utilizará con precaución en pacientes que padecen enfermedad cardiovascular, debido a la posibilidad de que se presente retención de líquidos. No se han realizado estudios con antiandrógenos no esteroideos en pacientes pediátricos y no se ha establecido la seguridad y eficacia en este grupo de edad. Deben considerarse los posibles efectos adversos sobre el desarrollo sexual de los varones jóvenes. Los estudios realizados hasta la fecha no han demostrado problemas geriátricos específicos que pudieran limitar el uso de alguno de los antiandrógenos no esteroideos en pacientes de edad avanzada. Aunque el tiempo de vida media de eliminación de la flutamida y su metabolito activo hidroxiflutamida es mayor en personas mayores, no es necesario un ajuste de la dosis con base en la edad. Si se administra un antiandrógeno no esteroideo a una mujer en edad fértil, se utilizará el fármaco junto con un método anticonceptivo adecuado, debido al riesgo que corre el feto masculino de sufrir feminización. No se conoce si alguno de los antiandrógenos no esteroideos se distribuye en la leche materna. No obstante, si alguna mujer debe recibir un antiandrógeno no esteroideo, se recomienda que modifique el método de alimentación del lactante debido a los posibles riesgos a los que se expone éste. Vigilancia del paciente: Las evaluaciones que se mencionan a continuación son de especial importancia para vigilar a los pacientes durante la administración de flutamida; además, es posible que se requieran otras pruebas en determinados pacientes dependiendo de su condición. Se recomienda llevar a cabo periódicamente pruebas de funcionamiento hepático durante el tratamiento con flutamida. El tratamiento deberá descontinuarse de inmediato si hay datos de daño hepático (por ejemplo valores de transaminasa del doble o triple del límite máximo normal) en pacientes sin metástasis hepáticas, o si se presentan signos y síntomas clínicos de hepatotoxicidad, como ictericia, prurito, orina de color oscuro, fatiga, anorexia persistente, dolor abdominal o ablandamiento del cuadrante derecho superior, síntomas similares a los de la gripe sin motivo aparente y síntomas gastrointestinales sin diagnóstico. La hepatotoxicidad normalmente es reversible después suspender el medicamento. La determinación de antígeno prostático específico en suero puede ser útil en la evaluación de la respuesta al tratamiento; debe reevaluarse la progresión de la enfermedad en los pacientes si los valores aumentan durante el tratamiento. Se recomienda determinar la concentración de metahemoglobina en pacientes susceptibles a toxicidad debida a la anilina. Recomendaciones al paciente sobre el uso adecuado del medicamento: Es importante que no tome más o menos medicamento que la cantidad prescrita, que tome el medicamento a la misma hora todos los días y que siga las instrucciones del médico para el uso concomitante de análogos de la LHRH (si el paciente no se ha sometido a la orquiectomía bilateral). Asimismo, es importante la continuidad de la medicación a pesar de los efectos adversos y acudir al médico en caso de presentar vómito poco tiempo después de tomar el medicamento. Si el paciente se olvida de tomar el medicamento, lo deberá hacer tan pronto como sea posible. Cuando no se recuerde si ya se administró, es preferible que no lo tome y que espere hasta la hora de la siguiente dosis para tomarlo. De esta manera evitará tomar una dosis doble.
Reacciones secundarias y adversas: Se han comunicado los siguientes efectos adversos/colaterales durante el uso concomitante de la flutamida y un análogo de la hormona liberadora de la hormona luteinizante (LHRH), mismos que ocurrieron en estudios a largo plazo en pacientes con carcinoma prostático en etapa D2. Efectos que requieren atención médica: anemia hemolítica; anemia macrocítica; leucopenia; metahemoglobinemia; hepatitis o ictericia, incluida ictericia colestática; hipertensión; depresión mental; síntomas neuromusculares o neuropatías; alteraciones pulmonares; salpullido; trombocitopenia; hepatotoxicidad progresiva a encefalopatía hepática; necrosis hepática. Efectos que requieren atención médica sólo si son continuos o molestos: diarrea; impotencia o disminución de la libido; náuseas; vómito; confusión; vértigo; somnolencia; dolor de cabeza; nerviosismo; alteraciones del sueño. También se presentan bochornos, los cuales no requieren atención médica. En un estudio realizado en un plazo relativamente corto en el cual los medicamentos fueron prescritos junto con radioterapia para la enfermedad en etapa B2 o C, los efectos adversos comunicados (diarrea, cistitis, rectorragia, proctitis y hematuria) no mostraron una diferencia significativa o un aumento en su frecuencia con respecto a los manifestados cuando se administra solamente radioterapia. Los estudios clínicos en los que se usó un placebo y flutamida demostraron que muchos de los efectos adversos, especialmente los relacionados con una baja actividad androgénica (bochornos, impotencia, pérdida de la libido y ginecomastia), pueden ocurrir con el uso de un análogo de la LHRH como modalidad terapéutica exclusiva o con la orquiectomía bilateral. Además de los efectos ya enumerados, se han comunicado efectos urogenitales como hematuria, infecciones de las vías urinarias y disuria o retención urinaria durante el tratamiento con flutamida. Estos síntomas ocurren comúnmente en hombres que padecen tumores prostáticos y pueden mejorar como resultado de la regresión del tumor durante la farmacoterapia androgénica exitosa.
Interacciones medicamentosas y de otro género: Los anticoagulantes derivados de la cumarina pueden interactuar con la flutamida. Se recomienda tener precaución e incrementar la vigilancia del tiempo de protrombina si se inicia el tratamiento con flutamida en un paciente estabilizado con un anticoagulante derivado de la cumarina. Se han presentado incrementos en el tiempo de protrombina después de iniciada la farmacoterapia con flutamida en pacientes que recibían tratamiento con warfarina a largo plazo.
Alteraciones en los resultados de pruebas de laboratorio: Es posible que el tratamiento con flutamida aumente los valores séricos de enzimas hepáticas, como son alanina aminotransferasa (ALT -SGPT-), aspartato aminotransferasa (AST -SGOT-), fosfatasa alcalina y bilirrubina. También pueden aumentar los valores de nitrógeno ureico sanguíneo (NUS), creatinina sérica y estradiol plasmático. Puede haber un incremento en la concentración de testosterona plasmática si a un paciente que no se ha sometido a orquiectomía bilateral se le administra un antiandrógeno no esteroideo sin el empleo de un análogo de la LHRH. Los valores de hemoglobina pueden modificarse y en algunos casos disminuye la cuenta leucocitaria.
Precauciones en relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad: Aunque no se ha establecido una relación causal, se notificó la presentación de tumores malignos de mama en dos hombres que recibieron tratamiento con flutamida. En estudios de carcinogenicidad realizados en animales, se desarrollaron adenomas en las células testiculares intersticiales, adenomas mamarios, adenocarcinomas y fibroadenomas en ratas macho que recibieron dosis orales diarias de 10, 30 y 50 mg/Kg (las cuales producen concentraciones máximas equivalentes a 1, 2 a 3 y 4 veces más, respectivamente, que la concentración producida en humanos con dosis terapéuticas). No se encontró evidencia de mutagenicidad en ratas. La monoterapia con flutamida causó disminución en la cuenta espermática en un estudio de 6 semanas de duración realizado en humanos. En estudios en animales, la flutamida no tuvo efectos en el ciclo de celo y no causó interferencia con el comportamiento de apareamiento de las ratas hembra y macho que recibieron diariamente 25 ó 75 mg/Kg antes del apareamiento. Aunque los machos tratados diariamente con 150 mg/Kg (30 veces la dosis antiandrogénica mínima efectiva) mostraron una inhibición en el apareamiento, el comportamiento de apareamiento volvió a ser normal después que se suspendió el medicamento. La concepción en ratas disminuyó a todos los niveles de dosificación. También ocurrió supresión de la espermatogénesis en ratas a las que se les administró dosis aproximadamente 3, 8 ó 17 veces mayores que la dosis humana durante 52 semanas y en perros a los que se les administró dosis 1.4, 2.3 y 3.7 veces mayores que la dosis humana durante 78 semanas.
Dosis y vía de administración: Se recomienda administrar 3 tabletas de FLIMUTAL® al día. Cuando se utiliza FLIMUTAL® para tratar el carcinoma en etapa B2 o C, el tratamiento debe comenzarse simultáneamente o 24 horas antes del inicio de la farmacoterapia con un análogo de la LHRH. El tratamiento con los dos medicamentos empezará ocho semanas antes de aplicar radioterapia y se continuará durante la administración de esta última. Si se utiliza FLIMUTAL® junto con un análogo de la LHRH para el tratamiento del carcinoma metastático (etapa D2), la farmacoterapia se comienza de manera simultánea o 24 horas antes de iniciar el tratamiento con el análogo de la LHRH. Los pacientes que toman un antiandrógeno no esteroideo deben estar bajo la supervisión de un médico con experiencia en quimioterapia oncológica.
Manifestaciones y manejo de la sobredosificación o ingesta accidental: No se ha establecido una dosis única que pudiera traer como consecuencia síntomas que amenacen potencialmente la vida. En estudios clínicos, dosis de hasta 1500 mg diarios (dos veces la dosis usual diaria) administradas durante 36 semanas causaron ginecomastia, ablandamiento de los senos y un incremento en las concentraciones de enzimas hepáticas, todo lo cual se ha comunicado con la administración de dosis usuales en adultos. No hay un antídoto específico para tratar la sobredosificación con flutamida. Se recomienda inducir a la emesis si el paciente está consciente y no vomita de manera espontánea. No es probable que la diálisis depure cantidades importantes del medicamento, ya que se une en alto grado a proteínas. Se recomienda tomar medidas de soporte general, las cuales incluyen vigilancia frecuente de los signos vitales y la observación estrecha del paciente y el tratamiento de los síntomas observados.
Presentación(es): FLIMUTAL®Tabletas: Envase con 30, 60 y 90 tabletas de 250 mg de flutamida cada una.
Recomendaciones sobre almacenamiento: Consérvese a temperatura ambiente a no más de 30°C y en lugar seco, protegido de la luz.
Leyendas de protección: Literatura exclusiva para médicos. Su venta requiere receta médica. No se deje al alcance de los niños. Este medicamento no debe emplearse durante el embarazo ni en la lactancia. Este medicamento sólo lo deberán administrar médicos especialistas en oncología y con experiencia en quimioterapia antineoplásica.
Nombre y domicilio del laboratorio: LABORATORIOS CRYOPHARMA, S.A. de C.V. Km. 22.5 Carretera Guadalajara-Morelia, 45640, Tlajomulco de Zúñiga, Jal. Oficinas en México: Calzada de los Leones 130, Colonia Alpes, 01010, México, D.F.
Número de registro del medicamento: 425M2003 SSA.
Clave de IPPA: HEAR-03360200199

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