GALVUS MET

NOVARTIS

Denominación genérica: Merformina, Vildagliptina
Forma farmacéutica y formulación: Cada comprimido contiene: Vildagliptina 50 mg, 50 mg, 50 mg Clorhidrato 500 mg, 850 mg, 1000 mg de metformina Excipiente cbp 1 comprimido
Indicaciones terapéuticas: Para pacientes con diabetes mellitus de tipo 2: GALVUS MET^® está indicado como complemento de la dieta y ejercicio para mejorar el control de la glucemia en pacientes con diabetes mellitus de tipo 2, cuya diabetes no pueda controlarse adecuadamente con monoterapia de clorhidrato de metformina o vildagliptina, o que ya estén en tratamiento con ambos fármacos, pero en comprimidos separados. GALVUS MET^® está indicado en asociación con una sulfonilurea (es decir, en terapia triple), como complemento de la dieta y el ejercicio, en pacientes que no han conseguido un control adecuado con metformina y una sulfonilurea. GALVUS MET^® está indicado como tratamiento aditivo a la insulina, como complemento de la dieta y el ejercicio, para mejorar el control glucémico en pacientes que no han conseguido un control adecuado de la glucemia con una dosis estable de insulina y la monoterapia de metformina. GALVUS MET^® está indicado también como terapia inicial en pacientes con Diabetes Mellitus Tipo 2 cuando la diabetes no esté adecuadamente controlada sólo por dieta y ejercicio.
Farmacocinética y farmacodinamia: Grupo farmacoterapéutico, código ATC: Asociación de hipoglucemiantes orales para el tratamiento de la diabetes. Código ATC: A10BD08. Mecanismo de acción: GALVUS MET^® es una asociación de dos antihiperglucemiantes con mecanismos de acción diferentes que mejoran el control de la glucemia en los pacientes con diabetes de tipo 2: la vildagliptina, un inhibidor de la dipeptidilpeptidasa 4 (DPP-4), y el clorhidrato de metformina, una biguanida. La vildagliptina pertenece a la clase de los potenciadores de los islotes pancreáticos y mejora el control de la glucemia mediante la inhibición potente y selectiva de la dipeptidilpeptidasa 4 (DPP-4). Tal inhibición aumenta las concentraciones endógenas en ayunas y posprandiales de las hormonas incretinas GLP-1 (péptido 1 similar al glucagón) y GIP (polipéptido insulinotrópico dependiente de la glucosa). El clorhidrato de metformina disminuye la producción hepática y la absorción intestinal de la glucosa y mejora la sensibilidad a la insulina mediante el incremento de la captación y la utilización de la glucosa en los tejidos periféricos. El clorhidrato de metformina estimula la síntesis intracelular de glucógeno al actuar sobre la glucógeno-sintasa e incrementa la capacidad de transporte de ciertos tipos específicos de transportadores de membrana de la glucosa (GLUT-1 y GLUT-4). Farmacocinética: Absorción: GALVUS MET^® En los estudios de bioequivalencia de GALVUS MET^® con tres niveles de dosis (50 mg/500 mg, 50 mg/850 mg y 50 mg/1,000 mg), comparado con la asociación de comprimidos sueltos de vildagliptina y clorhidrato de metformina en las dosis correspondientes, se comprobó que el área bajo la curva de concentraciones en función del tiempo (ABC) y la concentración máxima (C_máx) de vildagliptina y clorhidrato de metformina que componen los comprimidos de GALVUS MET^® eran bioequivalentes a los de los comprimidos de estos componentes por separado. Los alimentos no afectan ni el grado de absorción, ni la tasa de absorción de vildagliptina de GALVUS MET^®. La C_máx y el ABC de clorhidrato de metformina de GALVUS MET^® disminuyen 26% y 7%, respectivamente, cuando se administra con alimentos. La administración con alimentos también retrasa la absorción del clorhidrato de metformina, como quedó reflejado en la T_máx (de 2.0 a 4.0 horas). Estas variaciones de la C_máx y ABC son consistentes, pero inferiores a las observadas cuando el clorhidrato de metformina se administra en monoterapia con alimentos. Los efectos de los alimentos sobre la farmacocinética de la vildagliptina y el clorhidrato de metformina contenidos en GALVUS MET^® fueron similares a los que se observaron en la farmacocinética de cada uno de estos componentes cuando se administraban en monoterapia con alimentos. Vildagliptina: Tras la administración oral en ayunas, vildagliptina se absorbe rápidamente con concentraciones plasmáticas máximas observadas a 1.75 horas. La co-administración con alimentos reduce ligeramente la tasa de absorción de vildagliptina, lo cual se refleja en un descenso del 19% de las concentraciones máximas y en una demora del pico de concentración plasmática hasta las 2.5 horas. El grado de absorción no varía y los alimentos no modifican la exposición general (ABC). Clorhidrato de metformina: La biodisponibilidad absoluta de un comprimido de 500 mg de clorhidrato de metformina administrado en ayunas es de 50% a 60%. En los estudios en que se han administrado dosis orales únicas de clorhidrato de metformina en comprimidos de 500 mg a 1,500 mg, y de 850 mg a 2,250 mg, indican una ausencia de proporcionalidad con la dosis al aumentar la dosis, lo que se atribuye a una menor absorción y no a una alteración de la eliminación. Los alimentos reducen el grado de absorción y demoran ligeramente la absorción del clorhidrato de metformina, como demuestra el hecho de que la concentración plasmática máxima (C_máx) media descienda 40%, el área bajo la curva de concentración plasmática a lo largo del tiempo (ABC) descienda un 25% y el tiempo en alcanzar la concentración plasmática máxima (T_máx) se prolongue 35 minutos tras la administración de un único comprimido de 850 mg de clorhidrato de metformina con alimentos, comparado con la administración de un comprimido de idéntica dosis farmacéutica en condiciones de ayuno. Se desconoce la trascendencia clínica de estos descensos. Distribución: Vildagliptina: La unión de vildagliptina a proteínas plasmáticas es reducida (9.3%); vildagliptina se distribuye por igual entre el plasma y los eritrocitos. El volumen medio de distribución de vildagliptina en estado estacionario tras la administración intravenosa (V_ss) es de 71 L, lo que indica que hay distribución extravascular. Clorhidrato de metformina: El volumen aparente de distribución (V/F) del clorhidrato de metformina tras dosis orales únicas de 850 mg es, en promedio, de 654 ± 358 L. Solamente un porcentaje insignificante de clorhidrato de metformina se une a las proteínas del plasma, a diferencia de las sulfonilureas, que se unen en un 90% a dichas proteínas. El clorhidrato de metformina se distribuye entre los eritrocitos, muy probablemente en función del tiempo. A las dosis clínicas y pautas de administración habituales del clorhidrato de metformina, las concentraciones plasmáticas estacionarias de este principio activo se alcanzan en un plazo de 24 a 48 horas y son generalmente inferiores a 1 mg/ml. En los ensayos clínicos controlados del clorhidrato de metformina, las concentraciones plasmáticas máximas de este principio activo no superaron los 5 mg/mL, incluso a las dosis máximas. Biotransformación/metabolismo: Vildagliptina: El metabolismo es la vía de eliminación principal de la vildagliptina en el ser humano y da cuenta del 69% de la dosis. El metabolito principal, LAY151, farmacológicamente inactivo, es el producto de la hidrólisis del grupo ciano; representa el 57% de la dosis, seguido por el producto de la hidrólisis amidica (4% de la dosis). La DPP 4 contribuye parcialmente a la hidrólisis de la vildagliptina, como se ha constatado en un estudio in vivo en el que se utilizaron ratas con deficiencia de DPP 4. La vildagliptina no es metabolizada en grado cuantificable alguno por las enzimas del citocromo P450. Estudios in vitro han demostrado que la vildagliptina no inhibe, ni induce las enzimas del citocromo P450. Clorhidrato de metformina: La metformina se excreta en la orina en forma inalterada. No se han identificado metabolitos en humanos. Eliminación: Vildagliptina: Tras la administración oral de [¹⁴C]-vildagliptina, aproximadamente el 85% de la dosis se elimina en la orina y el 15% de la dosis se recupera en las heces. La excreción renal de la vildagliptina inalterada representa el 23% de la dosis administrada por vía oral. Tras la administración intravenosa a sujetos sanos, la depuración plasmática total y la depuración renal de la vildagliptina son de 41 L/hora y 13 L/hora, respectivamente. La semivida de eliminación tras la administración intravenosa es, en promedio, de unas 2 horas. La semivida de eliminación tras la administración oral es, en promedio, de unas 3 horas e independiente de la dosis. Clorhidrato de metformina: Los estudios de administración intravenosa de dosis únicas a sujetos normales demuestran que el clorhidrato de metformina se elimina inalterado en la orina y no es metabolizado en el hígado (no se ha identificado ningún metabolito en el ser humano), ni excretado en la bilis. La depuración renal es unas 3.5 veces mayor que la depuración de creatinina, lo cual indica que la vía de eliminación principal es la secreción tubular. Tras la administración oral, aproximadamente el 90% del fármaco absorbido se elimina por vía renal durante las primeras 24 horas, con una semivida de eliminación plasmática de cerca de 6.2 horas. En la sangre, la semivida de eliminación es de unas 17.6 horas, lo que indica que la masa eritrocítica puede ser un compartimento de distribución. Linealidad: La vildagliptina se absorbe rápidamente, con una biodisponibilidad oral absoluta del 85%. Las concentraciones plasmáticas máximas de vildagliptina y el ABC aumentan de forma casi proporcional a la dosis en el intervalo de dosis terapéuticas. Poblaciones especiales: Género: Vildagliptina: No se observaron diferencias en la farmacocinética de la vildagliptina entre varones y mujeres de edades e índices de masa corporal (IMC) ampliamente distintos. El sexo biológico no afecta la inhibición de la DPP 4 ejercida por la vildagliptina. Clorhidrato de metformina: Los parámetros farmacocinéticos del clorhidrato de metformina no presentaron diferencias significativas entre los sujetos normales y los pacientes con diabetes de tipo 2 cuando se analizaron según el sexo (hombres = 19, mujeres = 16). Asimismo, en los estudios clínicos controlados que se realizaron en pacientes con diabetes de tipo 2, el efecto antihiperglucemiante del clorhidrato de metformina en los varones fue comparable al de las mujeres. Obesidad: Vildagliptina: El IMC no repercute en absoluto en los parámetros farmacocinéticos de la vildagliptina. El IMC no afecta la inhibición de la DPP 4 que ejerce la vildagliptina. Insuficiencia hepática: Vildagllptina: Se ha estudiado el efecto de la insuficiencia hepática en la farmacocinética de la vildagliptina en sujetos con insuficiencia hepática de grado leve, moderado y grave según la puntuación de Child-Pugh (desde 6 puntos para la insuficiencia leve hasta 12 para la grave), comparados con sujetos con función hepática normal. La exposición a vildagliptina (100 mg) tras una sola dosis descendió en los sujetos con insuficiencia hepática leve o moderada (un 20% y un 8%, respectivamente), mientras que en los aquejados de insuficiencia hepática grave aumentó un 22%. La variación máxima (aumento o disminución) de la exposición a vildagliptina es del 30% aproximadamente, lo cual no se considera clínicamente significativo. No se observó ninguna correlación entre el grado de insuficiencia hepática y las variaciones de exposición a la vildagliptina. No se recomienda el uso de vildagliptina en pacientes con daño hepático incluyendo pacientes con ALT o AST > 2.5 veces por arriba del límite superior normal. Clorhidrato de metformina: No se han realizado estudios farmacocinéticos del clorhidrato de metformina en sujetos con insuficiencia hepática. Insuficiencia renal: Vildagliptina: En comparación con sujetos sanos normales, el ABC de la vildagliptina es en promedio 1.4, 1.7 y 2 veces mayor en pacientes con disfunción renal leve, moderada o grave, respectivamente. En comparación con voluntarios sanos, el ABC de los metabolitos LAY151 y BQS867 es en promedio, respectivamente, unas 1.6, 3.2 y 7.3 y unas 1.4, 2.7 y 7.3 veces mayor en pacientes con disfunción renal leve, moderada o grave. Los escasos datos obtenidos en pacientes con nefropatía terminal indican que, en esos pacientes, la exposición a la vildagliptina es similar a la de los pacientes con disfunción renal grave. La concentración de LAY151 en pacientes con nefropatía terminal era aproximadamente 2-3 veces mayor que la observada en pacientes con disfunción renal grave. La vildagliptina se elimina por hemodiálisis en grado limitado (3% durante una sesión de hemodiálisis de 3-4 horas iniciada 4 horas después de la administración de la dosis). Clorhidrato de metformina: En los pacientes con disminución de la función renal (basado en las cifras de depuración de creatinina), la semivida plasmática y sanguínea del clorhidrato de metformina se prolonga y la depuración renal disminuye de forma proporcional a la disminución de la depuración de creatinina. Pacientes geriátricos (65 años o más): Vildagliptina: En los adultos mayores sanos (≥ 70 años), la exposición general a la vildagliptina (100 mg una vez al día) aumentó un 32%, con un incremento de la concentración plasmática máxima del 18%, en comparación con los sujetos sanos más jóvenes (de entre 18 y 40 años). Estos cambios no se consideran clínicamente significativos. En los grupos de edades estudiados, la edad no afecta la inhibición de la DPP 4 por parte de la vildagliptina. Clorhidrato de metformina: Datos limitados procedentes de estudios farmacocinéticos controlados de administración de clorhidrato de metformina a sujetos ancianos sanos indican que la depuración plasmática total del clorhidrato de metformina disminuye, la semivida se prolonga y la C_máx aumenta, en comparación con los sujetos jóvenes sanos. Estos datos indican que los cambios que experimenta la farmacocinética del clorhidrato de metformina con el envejecimiento se deben fundamentalmente a una alteración de la función renal. No se debe instaurar un tratamiento con GALVUS MET^® en pacientes de 80 años en adelante, salvo que la depuración de creatinina demuestre que no hay una disminución de la función renal. Población pediátrica (menores de 18 años de edad): No se dispone de datos farmacocinéticos. Grupo étnico: Vildagliptina: No hay evidencia de que el origen étnico afecte la farmacocinética de la vildagliptina. Clorhidrato de metformina: No se han realizado estudios sobre los parámetros farmacocinéticos del clorhidrato de metformina según la raza. En los estudios clínicos controlados de administración de clorhidrato de metformina a pacientes con diabetes de tipo 2, el efecto antihiperglucemiante era comparable en las personas de raza blanca (n = 249), negra (n = 51) y de origen hispánico (n = 24). Farmacodinamia: GALVUS MET^® Ya se ha demostrado la eficacia y la inocuidad de cada uno de los componentes por separado y también se ha evaluado la eficacia y la inocuidad de la coadministración de tales componentes en estudios clínicos que demostraron que la vildagliptina produce un beneficio adicional en los pacientes con diabetes de tipo 2 insuficientemente controlada con el clorhidrato de metformina en monoterapia. Vildagliptina: La administración de vildagliptina produce una inhibición rápida y completa de la actividad de la DPP 4. En los pacientes con diabetes de tipo 2, la administración de vildagliptina inhibió la actividad de la enzima DPP 4 durante un periodo de 24 horas. Al aumentar las concentraciones endógenas de estas hormonas incretinas, vildagliptina potencia la sensibilidad de las células beta (b) a la glucosa, lo cual resulta en una mejor secreción de insulina dependiente de glucosa. El tratamiento con 50 o 100 mg diarios en pacientes con diabetes tipo 2 mejora significativamente los marcadores de función de la célula beta. El grado de mejora de la función de dichas células depende del grado inicial de deficiencia; en los individuos no diabéticos (normoglucémicos), vildagliptina no estimula la secreción de insulina ni reduce las concentraciones de glucosa. Al aumentar las concentraciones endógenas de GLP-1, vildagliptina potencia la sensibilidad de las células alfa (a) a glucosa, y da lugar a una secreción de glucagón más apropiada para la glucosa. A su vez, la reducción del glucagón inadecuado durante las comidas atenúa la resistencia a insulina. El incremento de la proporción insulina/glucagón, que tiene lugar durante la hiperglucemia debido al aumento de la concentración de las hormonas incretinas, hace que se reduzca la producción de glucosa hepática posprandial y en ayunas, lo cual conduce a la disminución de la glucemia. Durante el tratamiento con vildagliptina no se observa el conocido efecto de las concentraciones elevadas de GLP-1 consistente en demorar el vaciamiento gástrico. Por otro lado, se ha observado un disminución de la lipidemia posprandial, aunque sin relación alguna con el efecto de mejora que la vildagliptina ejerce sobre la función de los islotes por mediación de las incretinas. Clorhidrato de metformina: El clorhidrato de metformina mejora la tolerancia a la glucosa en los pacientes con diabetes tipo 2, reduciendo tanto la glucosa plasmática basal como la posprandial. A diferencia de las sulfonilureas, clorhidrato de metformina no produce hipoglucemia en pacientes con diabetes tipo 2, ni en sujetos normales (salvo en circunstancias especiales), y no causa hiperinsulinemia. Con el clorhidrato de metformina, la secreción de insulina permanece inalterada, mientras que las concentraciones de insulina en ayunas y la respuesta de la insulina plasmática a lo largo del día pueden, incluso, descender. En los seres humanos, independientemente de su efecto en la glucemia, el clorhidrato de metformina ejerce efectos favorables sobre el metabolismo de los lípidos. Esto ha quedado demostrado con la administración de dosis terapéuticas en estudios clínicos controlados de duración intermedia o larga: el clorhidrato de metformina reduce las concentraciones de colesterol total, cLDL y triglicéridos.
Contraindicaciones: Hipersensibilidad: GALVUS MET^® está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida a vildagliptina, clorhidrato de metformina o a cualquiera de los excipientes de GALVUS MET^®. Insuficiencia renal: El tratamiento con GALVUS MET^® está contraindicado en pacientes con insuficiencia renal con depuración de creatinina < 30 mL/min (ver Dosis y vía de administración y Precauciones generales). Insuficiencia cardiaca congestiva: El tratamiento con GALVUS MET^® está contraindicado en pacientes con insuficiencia cardiaca congestiva que requiera tratamiento farmacológico (ver Precauciones generales). Acidosis metabólica: El tratamiento con GALVUS MET^® está contraindicado en pacientes con acidosis metabólica aguda o crónica, incluyendo acidosis láctica o cetoacidosis diabética, curse o no con coma. La cetoacidosis diabética debe tratarse con insulina.
Precauciones generales: GALVUS MET^® GALVUS MET^® no es un sustituto de la insulina en pacientes que necesitan insulina. GALVUS MET^® no debe utilizarse en pacientes con diabetes tipo 1 o para el tratamiento de cetoacidosis diabética. Vildagliptina: Alteración de la función hepática: La vildagliptina no se recomienda en pacientes con alteración de la función hepática incluyendo pacientes con cifras pre-tratamiento de ALT o AST > 2.5 veces el límite superior normal. Monitoreo de enzimas hepáticas: Se han reportado raros casos de disfunción hepática (incluyendo hepatitis) con vildagliptina. En estos casos, los pacientes fueron generalmente asintomáticos sin secuelas clínicas y sus pruebas de función hepáticas retornaron a lo normal después de descontinuar el tratamiento. Se deben realizar pruebas de función hepática antes del tratamiento con GALVUS MET^®. El monitoreo de pruebas de función hepáticas durante el tratamiento con GALVUS MET^® se debe llevar acabo en intervalos de 3 meses durante el primer año y periódicamente posteriormente. Los pacientes que presenten cifras elevadas de transaminasas deben ser monitoreados con una segunda prueba de función hepática para confirmar el resultado, así como de un seguimiento posterior con frecuentes pruebas de función hepática hasta que las cifras se normalicen. En caso de encontrarse un incremento en AST o ALT 3 veces superior a lo normal o mayor se recomienda descontinuar el tratamiento con GALVUS MET^®. Los pacientes que desarrollen ictericia o algún otro signo sugerente de disfunción hepática deben descontinuar GALVUS MET^® y contactar a su médico inmediatamente. Posterior a la descontinuación del tratamiento con GALVUS MET^® y a la normalización de las pruebas de la función hepática, GALVUS MET^® no debe administrarse de nuevo. No se recomienda la administración de GALVUS MET^® a pacientes con insuficiencia hepática. Insuficiencia cardiaca: Un estudio clínico de la vildagliptina efectuado en pacientes con insuficiencia cardiaca de las clases funcionales I-III de la NYHA (Asociación del Corazón de Nueva York, New York Heart Association por sus siglas en inglés) reveló que el tratamiento con vildagliptina no se asociaba a una alteración del funcionamiento del ventrículo izquierdo ni a un agravamiento de la insuficiencia cardiaca congestiva (ICC) preexistente en comparación con el placebo. La experiencia clínica en pacientes de la clase funcional III de la NYHA tratados con vildagliptina sigue siendo escasa y los resultados no son concluyentes. No hay experiencia del uso de vildagliptina en estudios clínicos en pacientes clasificados como NYHA grado IV y por lo tanto no se recomienda el uso de GALVUS MET^® en estos pacientes. Clorhidrato de metformina: Acidosis láctica: La acidosis láctica es una complicación metabólica muy rara, pero grave, que ocurre más a menudo con empeoramiento agudo de la función renal o enfermedad cardiorrespiratoria o sepsis. Existe acumulación de metformina con el deterioro agudo de la función renal e incrementa el riesgo de acidosis láctica [82]. En caso de deshidratación (p. ej., debida a diarrea o vómito grave, fiebre o reducción en el consumo de líquido), el paciente debe de dejar de tomar productos que contengan metformina (como GALVUS MET^®) y buscar atención médica inmediata [82]. Los productos farmacológicos que pueden afectar la función renal de forma aguda (como antihipertensivos, diuréticos y AINES) deben iniciarse con cuidado en pacientes tratados con productos que contengan metformina (como GALVUS MET^®). Se puede y se debe reducir la incidencia de acidosis láctica evaluando también otros factores de riesgo asociados, como una diabetes mal controlada, cetoacidosis, ayuno prolongado, consumo excesivo de alcohol, insuficiencia hepática y cualquier trastorno asociado a hipoxia (ver Contraindicaciones y Precauciones generales). Diagnóstico de acidosis láctica: Los pacientes y/o cuidadores deben ser informados sobre el riesgo de acidosis láctica. La acidosis láctica se caracteriza por disnea acidótica, dolor abdominal, calambres musculares, astenia e hipotermia seguidas por coma. Si ocurren los síntomas sospechosos, el paciente debe dejar de tomar los productos que contengan metformina (como GALVUS MET^®) y buscar atención médica inmediata. Los resultados de diagnósticos de laboratorio consisten en descenso del pH sanguíneo ( < 7.35), concentraciones plasmáticas de lactato superiores a 5 mmol/L y aumento del desequilibrio aniónico (anión gap) y del cociente lactato/piruvato. Si se sospecha de acidosis metabólica, el tratamiento debe interrumpirse y hospitalizar de inmediato al paciente (Ver Manifestaciones y manejo de la sobredosificación o ingesta accidental). Monitoreo de la función renal: Debe valorarse la TFG antes de iniciar el tratamiento y de forma regular en adelante (ver Dosis y vía de administración y Contraindicaciones). Los productos que contienen metformina (como GALVUS MET^®) están contraindicados en pacientes con una TFG < 30 ml/min y debe descontinuarse de forma temporal en presencia de trastornos que alteren la función renal (ver Contraindicaciones y Precauciones generales). Es conocido que el clorhidrato de metformina se excreta principalmente por vía renal, por lo que el riesgo de acumulación de clorhidrato de metformina y acidosis láctica aumenta con el grado de alteración de la función renal. Debido a que la edad avanzada se asocia a una disminución de la función renal, la dosis de GALVUS MET^® debe titularse cuidadosamente en los adutos mayores para establecer la dosis mínima para el control glucémico adecuado y Ia función renal debe monitorearse regularmente (ver Dosis y vía de administración y Contraindicaciones). Medicamentos concomitantes que pueden afectar la función renal o la disposición de clorhidrato de Metformina: Se debe tener precaución al administrar medicamentos concomitantemente que pueden afectar la función renal, causar alteraciones hemodinámicas significativas o interferir en la disposición del clorhidrato de metformina, como los fármacos catiónicos que son eliminados por secreción tubular renal (ver Interacciones medicamentosas y de otro género). Administración de medios de contraste yodados por vía intravascular: El tratamiento con GALVUS MET^® debe suspenderse temporalmente en pacientes que vayan a someterse a estudios radiológicos que impliquen la administración intravascular de medios de contraste yodados, porque dichos medios pueden causar alteración aguda de la función renal e incrementar el riesgo de acidosis láctica. En pacientes que vayan a someterse a uno de esos estudios, se suspenderá transitoriamente el tratamiento con GALVUS MET^® antes o en el momento del estudio, y durante las 48 horas posteriores a él, y no se reanudará hasta haber reevaluado la función renal y comprobado que es normal. Consumo de alcohol: Se sabe que el alcohol potencia el efecto del clorhidrato de metformina sobre el metabolismo del lactato. Se debe prevenir a los pacientes contra el consumo excesivo de alcohol durante el tratamiento con GALVUS MET^®. La intoxicación con alcohol se relaciona con un mayor riesgo de acidosis láctica, sobre todo en casos de ayuno, desnutrición o afección hepática [82]. Concentraciones de vitamina B12: La metformina, uno de los componentes de GALVUS MET^®, se ha asociado a descenso de las concentraciones séricas de vitamina B₁₂ sin manifestaciones clínicas en aproximadamente el 7% de los pacientes. Este descenso se asocia muy raramente a anemia y se ha constatado que es rápidamente reversible al suspender la administración de clorhidrato de metformina y/o la administración de suplementos de vitamina B₁₂. En los pacientes en tratamiento con GALVUS MET^® se recomienda vigilar los parámetros hematológicos como mínimo una vez al año, e investigar y tratar cualquier aparente anomalía. Algunas personas (por ejemplo, aquellas con un aporte o una absorción de vitamina B₁₂ o de calcio insuficientes) parecen estar predispuestas a tener concentraciones de vitamina B₁₂ inferiores a las normales. En estos pacientes puede ser útil determinar sistemáticamente las concentraciones séricas de vitamina B₁₂ como mínimo cada dos o tres años. Estados hipóxicos: El colapso cardiovascular (choque o shock), insuficiencia cardiaca congestiva, infarto agudo de miocardio y otros trastornos caracterizados por hipoxemia se han asociado a acidosis láctica y pueden causar también azoemia prerrenal. Si se produce alguno de ellos en pacientes que reciben tratamiento con GALVUS MET^®, debe suspenderse la administración del medicamento sin demora. Intervenciones quirúrgicas: Se debe suspender temporalmente la administración de GALVUS MET^® antes de cualquier intervención quirúrgica bajo anestesia general, espinal o epidural (excepto los procedimientos menores que no exigen restringir la ingestión de alimentos y líquidos) y no debe reanudarse antes de las 48 horas posteriores a la cirugía o hasta que el paciente haya vuelto a tomar alimentos por vía oral y se haya comprobado que la función renal es normal. Deterioro de la función hepática: Debido a que la alteración de la función hepática ha sido asociada con algunos casos de acidosis láctica, un riesgo asociado con clorhidrato de metformina, deberá evitarse la administración de GALVUS MET^® en pacientes con evidencia clínica o de laboratorio de hepatopatía. Cambio en el estado clínico de los pacientes con diabetes de tipo 2 anteriormente controlada: Si un paciente con diabetes tipo 2 anteriormente bien controlada con GALVUS MET^® presenta anomalías de laborataorio o un trastorno clínico (especialmente manifestaciones vagas y poco claras de enfermedad, es preciso determinar sin demora la presencia de cetoacidosis, acidosis láctica o ambas. En caso de acidosis, ya sea de uno u otro tipo, hay que suspender de inmediato el tratamiento con GALVUS MET^® y aplicar las medidas pertinentes. Hipoglucemia: No suele sobrevenir hipoglucemia en los pacientes en monoterapia con GALVUS MET^®, pero puede aparecer cuando el aporte calórico es insuficiente, el ejercicio físico enérgico no se compensa con un aporte suplementario de calorías, o se consume etanol. Los pacientes ancianos, debilitados o mal nutridos, y los que padecen insuficiencia suprarrenal o hipofisaria o una intoxicación alcohólica, son propensos a padecer efectos hipoglucémicos. La hipoglucemia puede ser difícil de reconocer en los ancianos y en las personas que toman beta-bloqueadores. Pérdida de control de la glucemia: Cuando un paciente estabilizado con un régimen diabético es expuesto a factores estresantes como fiebre, traumatismos, infecciones, intervenciones quirúrgicas, etc., puede darse una pérdida transitoria del control de la glucemia. En estos casos puede ser necesario suspender el tratamiento con GALVUS MET^® y administrar transitoriamente insulina. Una vez resuelto el episodio agudo, se puede reanudar el tratamiento con GALVUS MET^®.
Restricciones de uso durante el embarazo y la lactancia: Embarazo: Existe experiencia insuficiente con GALVUS MET^® en mujeres embarazadas. Se han llevado a cabo estudios sobre el desarrollo embriofetal (teratológicos) en ratas y conejos con la combinación de vildagliptina y clorhidrato de metformina en una proporción de 1:10, sin que se hayan observado efectos teratógenos en ninguna de las dos especies. GALVUS MET^® no debe utilizarse durante el embarazo, salvo si los posibles beneficios justifican el riesgo para el feto. No siempre los estudios en animales permiten predecir la respuesta humana al medicamento. Lactancia: No se han realizado estudios con la asociación de los componentes de GALVUS MET^®. La metformina es excretada en la leche materna humana. No se sabe si la vildagliptina pasa o no a la leche materna humana. GALVUS MET^® no debe administrarse a mujeres en periodo de lactancia. Fertilidad: No se han realizado estudios sobre la fertilidad humana con GALVUS MET^®. Los estudios de fertilidad efectuados en ratas con dosis de vildagliptina que producen exposiciones hasta 200 veces mayores que las obtenidas con la dosis humana no han mostrado indicios de un deterioro de la fertilidad ni del desarrollo embrionario inicial a causa de la vildagliptina. La fertilidad de ratas macho o hembra no se vio afectada por la metformina cuando se administró en dosis de hasta 600 mg/kg/día, que es aproximadamente tres veces la dosis diaria máxima recomendada en humanos basada en comparaciones de la superficie corporal.
Reacciones secundarias y adversas: Resumen del perfil de seguridad: GALVUS MET^® Los datos presentados con relación a la administración de vildagliptina y metformina como combinación de dosis fija. Se han reportado raros casos de angioedema con vildagliptina en una tasa similar a la observada en controles. Una proporción mayor de casos fue reportada cuando la vildagliptina se administró en combinación con un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina (inhibidores de ECA). La mayoría de los eventos fueron leves en severidad y se resolvieron con el tratamiento de vildagliptina. Se han reportado raros casos de disfunción hepática (incluyendo hepatitis) con vildagliptina en estos casos, los pacientes fueron generalmente asintomáticos sin secuelas clínicas y sus pruebas de función hepáticas regresaron a lo normal después de la descontinuación del tratamiento. En datos de estudios clínicos tanto en monoterapia como terapia de adición con duración de 24 semanas, la incidencia de elevaciones de ALT o AST > 3 veces el límite superior normal (clasificado como presente en por lo menos en dos mediciones consecutivas o en la visita final del grupo en tratamiento) fue de 0.2%, 0.3% y 0.2% para 50 mg de vildagliptina al día, vildagliptina 50 mg dos veces al día y todos los comparadores respectivamente. Estas elevaciones en transaminasas fueron generalmente asintomáticas no progresivas en naturaleza y no asociadas con ictericia o colestasis. En estudios clínicos con la combinación de vildagliptina más metformina, 0.4% de los pacientes se retiraron debido a efectos adversos en el grupo vildagliptina 50 mg una vez al día más metformina mientras que no se registraron descontinuaciones por eventos adversos ni en el grupo de vildagliptina 50 mg dos veces al día más metformina o en el grupo de placebo más metformina. En los estudios clínicos, la incidencia de hipoglucemia fue poco común en pacientes que recibieron vildagliptina 50 mg al día en combinación con metformina (0.9%), en pacientes con vildagliptina 50 mg dos veces al día en combinación con metformina (0.5%) y en pacientes que recibieron placebo más metformina (0.4%). No se reportaron eventos de hipoglucemia severa en los brazos de vildagliptina. La vildagliptina tiene un efecto neutro en peso cuando se administra con metformina. Se sabe que son muy frecuentes las reacciones adversas gastrointestinales, como diarrea y náuseas, al instaurar la administración del clorhidrato de metformina. En el programa clínico de la vildagliptina (n = 2264), donde la vildagliptina fue administrada a razón de 50 mg una vez al día o 50 mg dos veces al día o 100 mg una vez al día la tasa de diarrea fue de 1.2, 3.5 y 0.8% respectivamente y la tasa de náuseas fue de 1.7, 3.7 y 1.7% respectivamente comparado con 2.9% para ambos en el grupo de placebo (n = 347) y 26.2% y 10.3% respectivamente en el grupo de clorhidrato de metformina (n = 252). Por lo general, se registraron síntomas gastrointestinales en el 13.2% (50 mg una vez al día o dos veces al día) de los pacientes tratados con la asociación de vildagliptina y clorhidrato de metformina, y en el 18.1% de los pacientes tratados sólo con clorhidrato de metformina. Resumen tabulado de reacciones adversas descritas en estudios clínicos: A continuación se indican las reacciones adversas registradas en los pacientes que recibieron vildagliptina, ya sea asociada a la metformina o sola, en los estudios con doble enmascaramiento, ordenadas por clase de órgano, aparato o sistema del MedDRA y frecuencia absoluta. Dentro de cada clase de órgano, aparato o sistema, las reacciones se clasifican por orden decreciente de frecuencia. En cada grupo de frecuencia, las reacciones se especifican por orden decreciente de gravedad. También se indica la categoría de frecuencia de cada reacción adversa aplicando la siguiente convención (CIOMS III): muy frecuentes (≥ 1/10); frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10); infrecuentes (≥ 1/1000 a < 1/100); raras (≥ 1/10 000 a < 1/1000); muy raras ( < 1/10 000). Tabla 1. Otras reacciones adversas reportadas en pacientes que recibieron vildagliptina 50 mg una vez al día (n = 233) o 50 mg dos veces al día (n = 183) como terapia de adición a metformina comparada con placebo más metformina en estudios doble-ciego

Los estudios clínicos a largo plazo hasta más de 2 años de duración no mostraron una señal de seguridad adicional o riesgos no previstos cuando vildagliptina se adicionó a metformina. Al investigar la vildagliptina en asociación con la metformina para el tratamiento inicial, no se observaron nuevas cuestiones de seguridad ni riesgos imprevistos. Asociación con la insulina: En los estudios clínicos comparativos en los que se administró 50 mg de vildagliptina dos veces al día asociada a la insulina (con o sin metformina), la incidencia total de abandonos debido a reacciones adversas fue del 0.3% en el grupo de la vildagliptina y no se registraron casos de retiradas en el grupo del placebo. En ambos grupos terapéuticos se registró una incidencia similar de hipoglucemia (14.0% en el grupo de la vildagliptina y 16.4% en el del placebo). Dos pacientes del grupo de la vildagliptina y 6 del grupo del placebo refirieron episodios de hipoglucemia grave. Al final del estudio, el efecto sobre el peso corporal medio fue neutro (hubo una diferencia de peso de + 0.6 kg en el grupo de la vildagliptina y ninguna variación de peso en el grupo del placebo). Tabla 2. Reacciones adversas descritas en pacientes que recibieron 50 mg de vildagliptina dos veces al día asociado a la insulina (con o sin metformina, n = 371)

Asociación con una SU: No se notificaron casos de abandonos por reacciones adversas en el grupo de la vildagliptina + metformina + glimepirida; en cambio, se notificó un 0.6% de abandonos en el grupo del placebo + metformina + glimepirida. En ambos grupos terapéuticos la hipoglucemia fue frecuente (se registró un 5.1% de casos en el grupo de la vildagliptina + metformina + glimepirida y un 1.9% de casos en el grupo del placebo + metformina + glimepirida). En el grupo de la vildagliptina se registró un episodio grave de hipoglucemia. Al final del estudio, el efecto sobre el peso corporal medio fue neutro (hubo una diferencia de peso de + 0.6 kg en el grupo de la vildagliptina y de -0.1 kg en el grupo del placebo). Tabla 3. Reacciones adversas descritas en pacientes que recibieron 50 mg de vildagliptina dos veces al día asociado a la metformina y una SU (n = 157)

Vildagliptina: En la tabla 4 se enumeran las reacciones adversas en estudios clínicos doble ciego en los que se administró vildagliptina en monoterapia. Tabla 4. Reacciones adversas notificadas en pacientes que recibieron vildagliptina 50 mg una vez al día (n = 409) o 50 mg dos veces al día (n = 1,373) como monoterapia en estudios doble ciego

Ninguna de las reacciones adversas reportadas en la monoterapia con vildagliptina fueron observadas a tasas superiores clínicamente significativas cuando vildagliptina fue administrada concomitantemente con metformina. La incidencia general de descontinuaciones en estudios de monoterapia debidas a reacciones adversas no fue mayor para pacientes tratados con vildagliptina a dosis de 50 mg una vez al día (0.2%) o vildaglpitina a dosis de 50 mg dos veces al día (0.1%) que para placebo (0.6%) o comparadores (0.5%). En estudios de monoterapia, la hipoglucemia fue poco frecuentemente reportán