GIOTRIF
BOEHRINGER PM
Denominación genérica: Afatinib
Forma farmacéutica y formulación: Cada tableta contiene: Afatinib dimaleato equivalente a 20 mg, 30 mg, 40 mg ó 50 mg de Afatinib, Excipiente cbp 1 tableta
Indicaciones terapéuticas: GIOTRIF® está indicado para el tratamiento de pacientes con: Cáncer de pulmón de células no pequeñas localmente avanzado o metastásico con mutación(es) del gen del Receptor del Factor de Crecimiento Epidérmico que incluye un aumento en la sobrevida global (SG) en el subgrupo de pacientes con delección I9. Cáncer de pulmón de células no pequeñas localmente avanzado o metastásico de histología escamosa, después de la progresión a cuatro ciclos de quimioterapia basada en sales de platino.
Farmacocinética y farmacodinamia: Grupo farmacoterapéutico: Otros agentes antineoplásicos-inhibidores de la proteína cinasa, código ATC: L01XE13 Mecanismo de acción: Afatinib es un bloqueador irreversible potente y selectivo de la familia ErbB. Afatinib se une mediante enlace covalente y bloquea en forma irreversible la señalización de todos los homos y heterodímeros formados por los siguientes integrantes de la familia ErbB: EGFR (ErbB1), HER 2 (ErbB2), ErbB3 y ErbB4. Efectos farmacodinámicos: La señalización aberrante de ErbB desencadenada, por ejemplo, por las mutaciones y/o la amplificación del EGFR, por la amplificación o la mutación del HER2 y/o por la sobreexpresión del ligando o receptor ErbB contribuye al fenotipo maligno en subconjuntos de pacientes en diversos tipos de cáncer. En modelos preclínicos de esta patología con desregulación de la vía ErbB, afatinib administrado como agente único bloqueó efectivamente la señalización del receptor ErbB, lo cual condujo a la inhibición del crecimiento tumoral o bien a la regresión del tumor. Los modelos de CPCNP con mutaciones L858R o Del 19 del EGFR son particularmente sensibles al tratamiento con afatinib. La adquisición de una mutación T790M secundaria es el principal mecanismo de resistencia adquirida a afatinib y la dosis génica del alelo que contiene la mutación T790M se correlaciona con el grado de resistencia in vitro. La mutación T790M se encuentra aproximadamente en el 50% de los tumores de los pacientes tras la progresión de la enfermedad con afatinib, para los cuales los TKI del EGFR dirigidos a la mutación T790M se pueden considerar como una opción de línea de tratamiento posterior. Estudios clínicos: GIOTRIF® en cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP): La eficacia y seguridad de la monoterapia de GIOTRIF® en el tratamiento de pacientes con CPCNP con mutaciones del EGFR se demostró en 3 estudios aleatorizados y controlados (LUX-Lung 3, 1200.32; LUX-Lung 1, 1200.23 y LUX-Lung 7; 1200.123), en un estudio a gran escala de Fase III (LUX-Lung 5, 1200.42) y en un estudio a gran escala de rama única de Fase II (LUX-Lung 2, 1200.22). En estos cinco estudios se enrolaron pacientes caucásicos y asiáticos. En dichos estudios, la proporción de pacientes caucásicos y asiáticos fue del 12% al 39% y del 43% al 87%, respectivamente. En los estudios LUX-Lung 3 y LUX-Lung 2 se enrolaron pacientes con mutación positiva del EGFR no tratados previamente con un EGFR TKI. En los estudios LUX-Lung 1 y LUX-Lung 5 se enrolaron pacientes clínicamente enriquecidos en términos de mutaciones del EGFR que habían recibido tratamiento previo con un EGFR TKI (gefitinib o erlotinib) y tuvieron progresión de la enfermedad con dicho tratamiento. Se esperaba que las poblaciones de los estudios LUX-Lung 1 y 5 contuvieran una gran proporción de pacientes con mutación de resistencia T790M, la cual es detectable en aproximadamente el 50% de los pacientes con CPCNP previamente respondedores que presentan resistencia a erlotinib y/o gefitinib. La eficacia y la seguridad de GIOTRIF® como tratamiento de segunda línea para pacientes con CPCNP de histología escamosa se investigó en un estudio de diseño abierto controlado con tratamiento activo LUX-Lung 8. GIOTRIF® en pacientes con mutación positiva del EGFR no tratados previamente con un EGFR TKI: LUX-Lung 3 (1200.32): En el contexto del tratamiento de primera línea, la eficacia y seguridad de GIOTRIF® en pacientes con CPCNP localmente avanzado o metastásico (estadio IIIB o IV) positivo para mutación del EGFR se evaluó en un estudio internacional, aleatorizado, multicéntrico, de diseño abierto (LUX-Lung 3). Los pacientes, que no habían recibido tratamiento sistémico previo para su enfermedad avanzada o metastásica, fueron sometidos a pruebas destinadas a detectar la presencia de 29 mutaciones del EGFR diferentes, usando un método basado en una reacción de la cadena polimerasa (PCR) (TheraScreen®: EGFR29 Mutation Kit, Qiagen Manchester Ltd.). Los pacientes (N = 345) fueron aleatorizados (en una proporción de 2:1) a recibir 40 mg de GIOTRIF® por vía oral una vez al día (N = 230) o bien un total de hasta 6 ciclos de pemetrexed/cisplatino (N = 115). La aleatorización se estratificó en función del estado de mutación del EGFR (L858R; Del 19; otra) y de la raza (asiática, no asiática). Se permitió el ajuste creciente de la dosis de GIOTRIF® hasta 50 mg después del primer ciclo (21 días) de tratamiento en el caso de que el paciente no presentara ningún evento adverso relacionado con el medicamento o de que, en el caso de presentarse, el evento adverso fuera limitado (es decir, ausencia de diarrea, erupción cutánea, estomatitis y/u otros eventos relacionados con el fármaco > Grado 1 de los CTCAE), y de que cumpliera con el régimen posológico y no hubiera tenido ninguna reducción de la dosis en el pasado. El criterio de valoración primario de progresión libre de enfermedad (progression free survival, PFS) (revisión independiente, 221 eventos) indicó una mejoría estadísticamente significativa en la mediana de PFS entre los pacientes tratados con GIOTRIF® y aquellos tratados con quimioterapia (11.1 vs. 6.9 meses). Cuando se compararon los subgrupos preespecificados de mutaciones frecuentes del EGFR (L858R o Del 19), las diferencias en términos de PFS fueron más pronunciadas (13.6 vs. 6.9 meses). El porcentaje de pacientes vivos y sin progresión (tasa de PFS) a los 12 meses fue 46,5% en los pacientes tratados con GIOTRIF® y del 22% en los pacientes tratados con quimioterapia para la población total del estudio, y del 51.1% frente a un 21.4% en el caso del subgrupo de mutaciones frecuentes. El subgrupo de "otras" mutaciones (infrecuentes) fue reducido (N = 37; 11%) y genéticamente heterogéneo (10 subtipos moleculares diferentes, con distribución desigual entre los grupos de tratamiento), lo cual limitó el valor y la interpretación de los análisis estadísticos combinados en este subconjunto. Se observaron respuestas individuales y estabilización prolongada de la enfermedad en algunos pacientes con mutaciones "infrecuentes". La curva de Kaplan-Meier del análisis primario de PFS se presenta en la Figura 1 y los resultados de eficacia se resumen en la Tabla 1. Al momento de la realización del análisis primario, un total de 45 (20%) pacientes tratados con GIOTRIF y 3 (3%) pacientes tratados con quimioterapia estaban vivos y libres de progresión; sus datos están censurados en la Figura 1.
El análisis de la PFS basado en la revisión del investigador arrojó resultados similares (mediana de PFS 11.1 vs. 6.7 meses, HR = 0.49, p < 0.0001) a los de la revisión independiente. El efecto sobre la PFS fue concordante dentro de los principales subgrupos, lo que incluyó el sexo, la edad, la raza, el estado ECOG y el tipo de mutación (L858R, Del 19) tanto en la revisión independiente como en la revisión del investigador. Sobre la base de la revisión del investigador, la ORR fue 69.1% vs. 44.3% y la DCR fue 90.0% vs. 82.6% en los pacientes tratados con GIOTRIF® en comparación con aquellos tratados con quimioterapia. En el subgrupo predefinido de mutaciones comunes (Del 19, L858R) para GIOTRIF (N = 203) y quimioterapia (N = 104), la mediana de OS fue 31.6 meses frente a 28.2 meses (HR = 0.78, IC del 95% (0.58, 1.06), p = 0.1090). En el subgrupo pre-definido de mutaciones, la mediana en SG en primera línea con GIOTRIF® vs quimioterapia fue de 33.3 meses vs 21.1 meses (HR = 0.54, (95% CI 0.36-0.79), p = 0.0015 en pacientes con Del 19 (n = 169) y 27.6 meses vs 40.3 meses (HR = 1.30, (95% CI: 0.80-2.11), p = 0.2919) en pacientes con L858R (n = 138). El beneficio en términos de PFS estuvo acompañado por una mejoría en los síntomas relacionados con la enfermedad, según lo determinado mediante los Cuestionarios de Calidad de Vida (Quality of Life Questionnaires) (QLQ-C30 y QLQ-LC13) de la Organización Europea para la Investigación y el Tratamiento del Cáncer (European Organization for Research and Treatment of Cancer, EORTC). GIOTRIF® prolongó significativamente el tiempo hasta el deterioro de síntomas preespecificados de tos (HR 0.6; p = 0.0072) y disnea (HR 0.68; p = 0.0145) a razón de más de 7 meses en comparación con la quimioterapia. El tiempo hasta el deterioro del dolor también se prolongó con GIOTRIF®, pero no alcanzó un grado de significación estadística (HR 0.83; p = 0.1913). Se observó un porcentaje significativamente mayor de mejoría de la disnea entre los pacientes tratados con GIOTRIF® en comparación con aquellos tratados con quimioterapia (64% vs. 50%; p = 0.0103). Se observó una tendencia a favor de GIOTRIF® en lo que respecta al dolor (59% vs. 48%; p = 0.0513); con ítems de dolor individuales que alcanzaron significación ("Con dolor": 56.0% vs. 40.0%; p = 0.0095; "Dolor en el pecho": 51.0% vs. 37.0%; p = 0.0184; "Dolor en el brazo o en el hombro": 41.0% vs. 26.0%; p = 0.0103). En lo que a la tos se refiere, un número mayor de pacientes mejoró con GIOTRIF® (67% vs. 60%; p = 0.2444). Los puntajes medios a través del tiempo para la calidad de vida relacionada con la salud (health-related quality of life, HRQoL) se midieron utilizando la herramienta QLQ-C30 de la EORTC. Los puntajes medios a lo largo del tiempo para la calidad de vida general y el estado de general fueron significativamente mejores con GIOTRIF® que con la quimioterapia. Los puntajes medios fueron significativamente mejores en 3 de los 5 dominios funcionales (físico, rol, cognitivo) y no indicaron ninguna diferencia en los dominios de desempeño social y emocional. LUX-Lung 2 (1200.22): El estudio LUX-Lung 2 fue un ensayo de diseño abierto, de rama única, de Fase II, en el cual se investigó la eficacia y seguridad de GIOTRIF® en 129 pacientes con adenocarcinoma pulmonar localmente avanzado o metastásico (estadio IIIB o IV) con mutaciones del EGFR no tratados previamente con un EGFR TKI. Los pacientes fueron enrolados en un régimen de primera línea (N = 61) o de segunda línea (N = 68) (es decir, después de haber fracasado a 1 régimen de quimioterapia previo). Los pacientes fueron seleccionados centralmente en función de las mutaciones del EGFR. Los pacientes recibieron 40 mg (N = 30) o 50 mg (N = 99) de GIOTRIF® una vez al día. El criterio de valoración primario fue la ORR. Los criterios de valoración secundarios fueron PFS, DCR y OS. En 61 pacientes tratados con el régimen de primera línea, la ORR confirmada fue 65.6% y la DCR fue 86.9% de acuerdo con la revisión independiente. La mediana de PFS fue de 12.0 meses según la revisión independiente y de 15.6 meses de acuerdo a la evaluación del investigador. La mediana de OS no se alcanzó en la población que recibió el régimen de primera línea. La eficacia fue similarmente alta en el grupo de pacientes que había recibido quimioterapia previa (N = 68; ORR 57.4%; PFS de 8 meses según la revisión independiente y de 10.5 meses según la evaluación del investigador; DCR 77.9%). La mediana de la OS en los pacientes que recibieron el régimen de segunda línea fue 23.3 meses (IC del 95% 18.5-38). LUX-Lung 7 (1200.123): El estudio LUX-Lung 7 es un ensayo internacional, aleatorizado, de diseño abierto, de Fase IIb, en el cual se investigó la eficacia y seguridad de GIOTRIF® en pacientes con adenocarcinoma pulmonar localmente avanzado o metastásico (estadio IIIB o IV) con mutaciones del EGFR en un régimen de primera línea. Los pacientes fueron seleccionados en función de la presencia de mutaciones activadoras del EGFR (Del 19 y/o L858R) usando el método TheraScreen® EGFR RGQ PCR Kit, Qiagen Manchester Ltd. Los pacientes (N = 319) fueron aleatorizados (1:1) a recibir 40 mg de GIOTRIF® por vía oral una vez al día (N = 160) o 250 mg de gefitinib por vía oral una vez al día (N = 159). La aleatorización se estratificó en función del estado de mutación del EGFR (Del 19; L858R) y de la presencia de metástasis cerebral (sí; no). Entre los pacientes aleatorizados, el 62% era de sexo femenino, la edad media fue de 63 años, el 16% de los pacientes tenía metástasis cerebral, el estado funcional ECOG inicial fue 0 (31%) o 1 (69%), el 57% eran asiáticos y el 43% eran no-asiáticos. Los pacientes tenían una muestra tumoral con una mutación del EGFR categorizada como deleción del exón 19 (58%) o sustitución del exón 21 L858R (42%). Los criterios de valoración co-primarios son PFS determinada por la revisión independiente, tiempo hasta el fracaso del tratamiento (TTS) y OS. Los criterios de valoración secundarios incluyen ORR y DCR. El riesgo de progresión se redujo significativamente en el caso de Afatinib versus gefitinib (ver Tabla 2) y la ORR fue 70% para Afatinib y 56% para gefitinib. El análisis primario de la OS se llevará a cabo luego de que hayan ocurrido la cantidad de eventos requeridos según protocolo.
La razón de riesgos instantáneos de la PFS para pacientes con mutaciones DEL 19 y mutaciones L858R fue 0,76 (IC del 95% [0,55, 1,06]; p = 0,1071), y 0,71 (IC del 95% [0,47, 1,06]; p = 0,0856) respectivamente para afatinib vs. gefitinib. GIOTRIF® en pacientes con tratamiento previo con un EGFR TKI: LUX-Lung 1 (1200.23): En un estudio internacional, doble ciego, comparativo con placebo, de Fase IIb/III (LUX-Lung 1), se evaluó la eficacia y seguridad de GIOTRIF® en pacientes con CPCNP localmente avanzado o metastásico (estadio IIIB o IV) que habían recibido previamente 1 ó 2 líneas de quimioterapia y que tuvieron progresión después del tratamiento con un EGFR TKI (gefitinib o erlotinib). En este estudio se enrolaron 585 pacientes que fueron aleatorizados (2:1) a recibir 50 mg de GIOTRIF® una vez al día más el mejor cuidado de soporte (best supportive care, BSC) (N = 390) o placebo más BSC (N = 195). La población del estudio estuvo clínicamente enriquecida por mutaciones del EGFR, al requerir que los pacientes hubieran tenido tratamiento previo con un EGFR TKI durante al menos 12 semanas. El criterio de valoración primario del estudio fue la OS. Los criterios de valoración secundarios incluyeron PFS, ORR, DCR y calidad de vida relacionada con la salud (HRQoL), evaluada mediante los cuestionarios QLQ-C30, QLQ-LC13 y EQ-5D de la EORTC. La PFS fue evaluada por el investigador y por un comité de revisión independiente. Entre los 585 pacientes aleatorizados, el 60% había recibido 1 línea y el 39% había recibido 2 líneas de quimioterapia previa para la enfermedad metastásica. El 55% de los pacientes habían recibido tratamiento previo con erlotinib como EGFR TKI, el 40% había recibido gefitinib y el 5% había recibido ambos. Un total de 214 (36.5%) pacientes cumplieron los criterios de resistencia adquirida a erlotinib/gefitinib (es decir, CR/PR a erlotinib/gefitinib o SD ≥ 6 meses con el régimen previo de erlotinib/gefitinib, progresión dentro de las últimas 4 semanas con erlotinib/gefitinib y ningún tratamiento sistémico de intervención previo al tratamiento con GIOTRIF®). Se realizaron pruebas opcionales de mutaciones del EGFR en 141 pacientes, de los cuales 96 (68%) tuvieron un resultado positivo, lo que indica una elevada tasa de positividad para mutaciones en la población total del estudio. Una duración prolongada del tratamiento previo con un EGFR TKI (≥ 48 semanas) y/o una respuesta del tumor (CR/PR) al EGFR TKI previo estuvieron asociadas con una mayor probabilidad de positividad para mutaciones del EGFR (subpoblación altamente enriquecida en términos de mutaciones del EGFR; ver Tabla 2).
Los resultados de eficacia se resumen en la Tabla 3. El criterio de valoración primario de OS no indicó ninguna diferencia estadística entre los pacientes tratados con GIOTRIF® y aquellos que recibieron placebo (10.8 meses vs. 12.0 meses). Lo más probable es que este resultado sea atribuible al tiempo inesperadamente prolongado de sobrevida observado tras la progresión en ambos grupos de tratamiento y a la mayor duración y la elevada frecuencia de tratamientos oncológicos posteriores, que evidenciaron un desequilibrio a favor del grupo de placebo. El criterio de valoración secundario de PFS evidenció una mejoría estadísticamente significativa en la mediana de la PFS entre los pacientes tratados con GIOTRIF® y aquellos que recibieron placebo (3.3 meses vs. 1.1 meses). El porcentaje de pacientes vivos y sin progresión a los 6 meses fue del 26.1% en el caso de GIOTRIF® y del 6.0% en el caso del placebo. Esta diferencia fue más pronunciada cuando se compararon las subpoblaciones con un elevado grado de enriquecimiento clínico por mutaciones del EGFR (N = 391) (PFS 4.4 meses vs. 1.0 mes; tasa de PFS a 6 meses 29.9% vs. 3.7%). En la subpoblación complementaria que no cumplió con los criterios de alto enriquecimiento clínico (N = 194), las diferencias entre GIOTRIF® y el placebo fueron menores (PFS 2.76 vs. 1.84 meses, tasa de PFS a 6 meses 18.7% vs. 11.5%).
En un análisis de los pacientes que cumplieron con los criterios de resistencia adquirida (133 [34%] pacientes tratados con GIOTRIF®, 81 [42%] de los pacientes que recibieron placebo), la mediana de PFS determinada por la revisión independiente fue de 4.5 meses (IC del 95% 2.73-4.73) para los pacientes tratados con GIOTRIF® en comparación con 1.0 mes (IC 95% 0.95-1.71) para los pacientes que recibieron placebo. La actividad de GIOTRIF® en este subgrupo (en el cual el intervalo entre el final del tratamiento previo con un EGFR TKI y el inicio del tratamiento del estudio fue ≤ 4 semanas) sugiere que el efecto de GIOTRIF® no es un mero resultado de la reexposición un tratamiento orientado al EGFR. El beneficio en términos de la PFS estuvo acompañado de una mejoría en los síntomas relacionados con la enfermedad, según lo determinado por las herramientas QLQ-C30 y QLQ-LC13 de la EORTC. GIOTRIF® prolongó significativamente el tiempo hasta el deterioro de los síntomas preespecificados de tos a razón de más de 3 meses (HR 0.60; p < 0.001) en comparación con el placebo. El tiempo hasta el deterioro de la disnea (HR 0,84; p = 0,1701) y el dolor (HR 0.88; p = 0.2876) también fue más prolongado con GIOTRIF®, pero no alcanzó significación estadística. Un número significativamente mayor de pacientes tratados con GIOTRIF® en comparación con aquellos tratados con placebo tuvo mejorías clínicamente significativas en la tos (46% vs. 25%, p < 0.0001), la disnea (51% vs. 36%, p = 0.0006) y el dolor (50% vs. 32%, p < 0.0001). Los puntajes medios a través del tiempo para la HRQoL se midieron utilizando la herramienta QLQ-C30 de la EORTC. Los puntajes medios a lo largo del tiempo para la calidad de vida general y el estado de general fueron significativamente mejores para GIOTRIF® que para el placebo. Los puntajes medios fueron significativamente mejores en 1 de los 5 dominios funcionales (físico) y favorecieron a GIOTRIF® en el dominio del rol, y no indicaron ninguna diferencia en 3 de los 5 dominios (desempeño social, cognitivo y emocional). LUX-Lung 5 (1200.42): LUX-Lung 5 es un estudio internacional, de diseño abierto, aleatorizado, de Fase III, en una población de pacientes enriquecida con mutaciones del EGFR similar a la del estudio LUX-Lung 1. En la Parte A, los pacientes con CPCNP metastásico, de estadio IIIB/IV, confirmado patológicamente, luego de ≥ 1 línea de quimioterapia y progresión tras el tratamiento con gefitinib o erlotinib durante generalmente 12 semanas o más, recibieron 50 mg de GIOTRIF® una vez al día hasta la progresión de la enfermedad. Después de la progresión, en la Parte B, los pacientes con beneficio clínico (≥ 12 semanas) fueron elegibles para continuar con 40 mg de GIOTRIF® más paclitaxel o para recibir la quimioterapia elegida por el investigador. El criterio de valoración primario para la Parte A fue la evaluación de la PFS efectuada por el investigador. Los criterios de valoración secundarios fueron ORR, DCR y OS. Se llevó a cabo un análisis intermedio de la Parte A, el cual confirmó los resultados del estudio LUX-Lung 1. La mediana de PFS en la población total del estudio (N = 1154) fue 3.3 meses, la tasas de PFS a 6 meses fue 24.5%, y la ORR y la DCR fueron del 7.6% y del 63.6%, respectivamente. En forma similar a lo observado en el estudio LUX-Lung 1, la eficacia en el subgrupo altamente enriquecido clínicamente (N = 598) fue más pronunciada, con una mediana de PFS de 4.2 meses y una ORR y una DCR de 9.5% y 72.2%, respectivamente. El número de pacientes con un evento de OS fue 301 (26.1%). La mediana de la OS fue 13.70 meses. GIOTRIF® en pacientes con CPCNP de histología escamosa: LUX-Lung 8 (1200.125): La eficacia y seguridad de GIOTRIF® como tratamiento de segunda línea para pacientes con CPCNP avanzado de histología escamosa se investigó en un estudio internacional de diseño abierto aleatorizado de Fase III LUX-Lung 8. Los pacientes que recibieron como mínimo 4 ciclos de terapia a base de platino en el contexto del tratamiento de primera línea posteriormente fueron aleatorizados 1:1 a una dosis diaria de 40 mg de GIOTRIF® o 150 mg de erlotinib hasta la progresión. Se permitió el ajuste creciente de la dosis de GIOTRIF® hasta 50 mg después del primer ciclo (28 días) de tratamiento en el caso de que el paciente no presentara ningún evento adverso relacionado con el medicamento o de que, en el caso de presentarse, el evento adverso fuera limitado (es decir, ausencia de diarrea, exantema, estomatitis y/u otros eventos relacionados con el fármaco > Grado 1 de los CTCAE), y de que cumpliera con el régimen posológico y no hubiera tenido ninguna reducción de la dosis en el pasado. La aleatorización se estratificó en función de la raza (asiática oriental vs. no asiática oriental). El criterio de valoración primario fue la PFS (analizado cuando fueron informados al menos 372 eventos a partir de una revisión independiente); la OS fue el criterio de valoración secundario (analizado al producirse las primeras 632 muertes). Otros criterios de valoración secundarios incluyeron ORR, DCR, cambio en el tamaño del tumor y HRQOL. Entre los 795 pacientes aleatorizados, la mayoría fueron de sexo masculino (83,8%), de raza blanca (72,8%), fumadores o ex-fumadores (91,6%) con estado funcional ECOG 1 inicial (66,8%). GIOTRIF® como tratamiento de segunda línea mejoró significativamente la PFS y la OS de pacientes con CPCNP escamoso en comparación con erlotinib. En el análisis primario de PFS la mediana de PFS fue de 2,43 meses en el grupo de GIOTRIF® y de 1,94 meses en el de erlotinib (HR = 0,82, IC 95% (0,676, 0,998), p = 0,0427). El análisis final de PFS que incluyó a todos los pacientes aleatorizados confirmó los resultados anteriores (Tabla 4). El análisis primario de OS demostró una reducción significativa del riesgo de muerte para pacientes tratados con GIOTRIF® en comparación con erlotinib (HR = 0,81 IC 95% (0,69, 0,95), p = 0,0077) con proporciones significativamente más altas de pacientes tratados con GIOTRIF® que se hallaban con vida en los parámetros de referencia a lo largo del periodo de observación, tales como 12 y 18 meses posteriores a la aleatorización. La tasa de respuesta tumoral objetiva y estabilización de la enfermedad fueron mayores con GIOTRIF®. La mediana de duración de la respuesta fue de 7,29 meses en el caso de GIOTRIF® y de 3,71 en el caso de erlotinib.
El análisis de los resultados informados por pacientes, según los cuestionarios QLQ-C30 y QLQ-LC13 favoreció a GIOTRIF®. Un número significativamente mayor de pacientes en el grupo con GIOTRIF® informó una mejoría del estado de salud general/calidad de vida en comparación con erlotinib (35,7% vs. 28,3%, p=0,0406). Una mayor proporción de pacientes tratados con GIOTRIF® presentó una mejoría de la tos (43,4% vs. 35,2%, p=0,0294) y la disnea (51,3% vs. 44,1%, p=0,0605), mientras que no se observó diferencias en relación al dolor (40,2% vs. 39,2%, p=0,7752). GIOTRIF® retrasó significativamente el tiempo hasta el deterioro de la disnea (HR 0,79, p=0,0078). Los puntajes medios a lo largo del tiempo para la tos, la disnea, y el dolor, así como para los dominios funcionales físico, rol, cognitivo, y de desempeño emocional fueron significativamente mejores con GIOTRIF® que con erlotinib. Farmacocinética: Absorción y distribución: Tras la administración oral de GIOTRIF®, las concentraciones máximas (Cmáx) de afatinib se observan aproximadamente de 2 a 5 horas después de la administración de la dosis. La media de los valores de Cmáx y AUC0-∞ aumentó en forma ligeramente más que proporcional en el rango de dosis de 20 mg a 50 mg de GIOTRIF®. La exposición sistémica a afatinib disminuyó en un 50% (Cmáx) y un 39% (AUC0-∞) cuando se administró con una comida de alto contenido graso en comparación con la administración en ayunas. En base a los datos de farmacocinética poblacionales obtenidos de estudios clínicos en diversos tipos de tumores, se observó una disminución promedio del 26% en el AUCt,ss cuando se consumieron alimentos dentro del lapso de 3 horas antes o 1 hora después de la toma de GIOTRIF®. Por lo tanto, no se deben consumir alimentos 3 horas antes y 1 hora después, como mínimo, de la toma de GIOTRIF® (ver "Dosis y vía de administración" e "Interacciones medicamentosas y de otro género"). Después de la administración de GIOTRIF®, la biodisponibilidad relativa media fue del 92% (cociente de la media geométrica ajustada del AUC0-∞) cuando se la comparó con una solución oral. La unión in vitro de afatinib a las proteínas plasmáticas humanas es de aproximadamente un 95%. Metabolismo y excreción: Las reacciones metabólicas catalizadas por enzimas juegan un papel insignificante para afatinib in vivo. Los adultos covalentes a proteínas son los principales metabolitos circulantes de afatinib. Tras la administración de una solución oral de 15 mg de afatinib, el 85,4% de la dosis se recuperó en las heces y el 4,3% en la orina. El compuesto original afatinib representó el 88% de la dosis recuperada. La semivida terminal aparente es de 37 horas. Las concentraciones plasmáticas de afatinib en estado de equilibrio dinámico se alcanzan dentro de los 8 días de la administración de dosis múltiples de afatinib, lo cual conduce a una acumulación de 2,77 veces (AUC) y 2,11 veces (Cmáx). Deterioro renal: Menos del 5% de una dosis única de afatinib se excreta a través de los riñones. La exposición al afatinib en pacientes con deterioro renal fue comparado con voluntarios sanos después de una dosis de 40 mg de GIOTRIF®. Los sujetos con deterioro renal moderado (tasa de filtración glomerular estimada (TFGe) de 30 a 59 mL de acuerdo a la fórmula MDRD) tuvieron una exposición de 101% (Cmáx) y de 122% (AUC0-tz) en comparación con los controles sanos. Sujetos con deterioro renal severo (TFGe 15 a 29 mL/min de acuerdo a la fórmula MDRD) tuvieron una exposición de 122% (Cmáx) y 150% (AUC0-tz) en comparación con los controles sanos. Con base en este estudio y en el análisis poblacional de farmacocinética de los datos derivados de este estudio clínico en varios tipos de tumores se concluyó que los ajustes a la dosis inicial no fue necesario en pacientes con deterioro renal leve (TFGe 60-89 mL/min), moderado (TFGe 30-59 mL/min) o severo (TFGe 15-29 mL/min), pero en pacientes con deterioro renal severo deben ser monitoreados (Ver Apartado "Análisis farmacocinético en poblaciones especiales" y Sección de "Dosis y Vía de Administración"). GIOTRIF® no ha sido estudiado en pacientes con una TFGe de < 15 mL/min o en diálisis. Deterioro hepático: Afatinib es eliminado principalmente por vía de excreción biliar/fecal. Los sujetos con deterioro hepático leve (Child Pugh A) y moderado (Child Pugh B) tuvieron una exposición similar en comparación con los voluntarios sanos después de una dosis única de 50 mg de GIOTRIF®. Esto coincide con los datos de farmacocinética poblacional obtenidos de estudios clínicos en diversos tipos de tumor (ver "Análisis de farmacocinética poblacional en poblaciones especiales", más adelante). No se considera necesario ningún ajuste de dosis inicial en los pacientes con deterioro hepático leve o moderado (ver "Dosis y vía de administración"). No se ha estudiado la farmacocinética de afatinib en sujetos con disfunción hepática severa (Child Pugh C) (ver "Advertencias y precauciones especiales"). Análisis farmacocinético en poblaciones especiales: Se realizó un análisis de farmacocinética poblacional en 927 pacientes con cáncer (764 con CPCNP) que recibieron monoterapia de GIOTRIF®. No se considera necesario ningún ajuste de dosis inicial para ninguna de las siguientes covariables estudiadas. Edad: No se pudo observar ninguna repercusión significativa de la edad (rango: 28 a 87 años) sobre la base de la farmacocinética de afatinib. Peso corporal: La exposición plasmática (AUCt,ss) se incrementó un 26% para un paciente de 42 kg (percentil 2,5) y se redujo un 22% para un paciente de 95 kg (percentil 97,5) en relación con un paciente con un peso corporal de 62 kg (mediana del peso corporal de los pacientes de la población general del estudio). Sexo: Las mujeres tuvieron una exposición plasmática (AUCt,ss, con corrección para peso corporal) un 15% más alta que los hombres. Raza: No existe ninguna diferencia estadísticamente significativa en la farmacocinética de afatinib entre los pacientes asiáticos y los caucásicos. Tampoco se detectaron diferencias evidentes en la farmacocinética para los pacientes indoamericanos, nativos de Alaska o negros, en base a los limitados datos disponibles de estas poblaciones (6 y 9 de 927 pacientes incluidos en el análisis, respectivamente). Deterioro renal: La exposición a GIOTRIF® se incrementó moderadamente conforme menor fue el nivel de depuración de creatinina (creatinine clearance, CrCL), es decir, para un paciente con una CrCL de 60 ó 30 ml/min, la exposición (AUCt,ss) a afatinib aumentó un 13% y un 42%, respectivamente, y disminuyó un 6% y un 20% para un paciente con una CrCL de 90 ó 120 ml/min, respectivamente, en comparación con un paciente con una CrCL de 77 ml/min (mediana de CrCL de la población de pacientes total analizada). Deterioro hepático: El deterioro hepático leve y moderado, identificado mediante resultados anómalos en las pruebas de función hepática, no se correlacionó con ningún cambio significativo en la exposición de afatinib. Otras características/factores intrínsecos de los pacientes: Otras características/factores intrínsecos de los pacientes que tuvieron una repercusión significativa sobre la exposición a afatinib fueron: estado funcional ECOG, niveles de lactato deshidrogenasa, niveles de fosfatasa alcalina y proteínas totales. Las magnitudes del efecto individual de cada una de estas covariables no se consideraron clínicamente relevantes.Los antecedentes de tabaquismo, el consumo de alcohol o la presencia de metástasis hepáticas no tuvieron ninguna repercusión significativa en la farmacocinética de afatinib. Farmacodinamia: Electrofisiología cardíaca: GIOTRIF® en dosis diarias de 50 mg no provocó ninguna prolongación significativa del intervalo QTcF tras la administración de dosis únicas y múltiples en pacientes con tumores sólidos recidivantes o refractarios. No hubo ningún hallazgo cardíaco de seguridad que fuera un motivo de inquietud desde el punto de vista clínico. Esto sugiere que GIOTRIF® no tiene un efecto relevante sobre el intervalo QTcF. Estudios con pacientes mexicanos: En un protocolo clínico exclusivamente de pacientes mexicanos se incluyeron 65 sujetos de estudio para el tratamiento con Afatinib en primera línea de Inhibidores de tirosina cinasa encontrando una eficacia y toxicidad equiparable con los estudios de registro internacionales.
Contraindicaciones: GIOTRIF® está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida a afatinib o a cualquiera de los excipientes. Niños y adolescentes. Deterioro hepático severo.
Precauciones generales: Evaluación del estado de mutación del EGFR: Cuando se evalúe el estado de mutación del EGFR de un paciente, es importante elegir una metodología bien validada y robusta para evitar resultados falsos negativos o falsos positivos. Diarrea: Se ha informado diarrea, incluso diarrea severa, durante el tratamiento con GIOTRIF® (ver "Efectos secundarios"). La diarrea puede causar deshidratación con o sin deterioro renal, cuadro éste que, en casos raros, ha tenido un desenlace fatal. La diarrea usualmente se presenta dentro de las 2 primeras semanas de tratamiento. La diarrea de Grado 3 se presenta con mayor frecuencia dentro de las primeras 6 semanas de tratamiento. El tratamiento proactivo de la diarrea, incluyendo la hidratación adecuada combinada con agentes antidiarreicos, en especial dentro de las primeras 6 semanas de tratamiento, es importante y debe iniciarse cuando aparecen los primeros signos de diarrea. Deben utilizarse antidiarreicos (p. ej., loperamida) y, de ser necesario, debe aumentarse gradualmente la dosis hasta llegar a la dosis aprobada recomendada máxima. Los antidiarreicos deben estar fácilmente asequibles para los pacientes, de manera que el tratamiento pueda iniciarse ante los primeros signos de diarrea y continuarse hasta que las deposiciones blandas hayan cesado durante 12 horas. Puede ser necesario que los pacientes con diarrea severa tengan que interrumpir o reducir la dosis o discontinuar el tratamiento con GIOTRIF® (ver "Dosis y vía de administración"). En caso de deshidratación, puede ser necesario que los pacientes reciban electrólitos y líquidos por vía intravenosa. Eventos adversos cutáneos: En pacientes tratados con GIOTRIF® se ha informado erupción cutánea/acné (ver "Efectos secundarios"). En general, la erupción cutánea se manifiesta como una erupción eritematosa y acneiforme leve o moderada, que puede producirse o empeorar en las zonas expuestas al sol. Se aconseja el uso de ropa de protección y/o el uso de pantalla solar en los pacientes que se expongan al sol. La intervención temprana (p. ej., emolientes, antibióticos) de las reacciones dermatológicas puede facilitar la continuación del tratamiento con GIOTRIF®. Los pacientes con reacciones cutáneas severas o prolongadas también pueden requerir la interrupción temporaria del tratamiento, una reducción de la dosis (ver "Dosis y vía de administración"), intervenciones terapéuticas adicionales o derivación a un especialista con experiencia en el manejo de estos efectos dermatológicos. Se han notificado cuadros cutáneos bullosos, vesiculares y exfoliativos, incluyendo casos raros indicativos de síndrome de Stevens-Johnson y necrólisis tóxica epidérmica. Se debe interrumpir o discontinuar el tratamiento con GIOTRIF® si el paciente presenta cuadros bullosos, vesiculares o exfoliativos severos. Sexo femenino, bajo peso corporal y deterioro renal subyacente: Se ha observado una mayor exposición a afatinib en pacientes de sexo femenino, en pacientes con bajo peso corporal y en pacientes con deterioro renal subyacente (ver "Farmacocinética"). Esto podría dar como resultado un mayor riesgo de padecer eventos adversos mediados por el EGFR, como diarrea, erupción cutánea/acné y estomatitis. Se recomienda un monitoreo más estrecho en los pacientes con dichos factores de riesgo. Enfermedad pulmonar intersticial (ILD): Se han informado casos de ILD o eventos similares a la ILD (como infiltración pulmonar, neumonitis, síndrome de distrés respiratorio agudo, alveolitis alérgica), incluyendo casos con desenlace fatal, en pacientes que recibieron GIOTRIF® para el tratamiento del CPCNP. Los eventos similares a la ILD relacionados con GIOTRIF® en todos los estudios clínicos (incluyendo el 0.5% de pacientes con reacciones adversas similares a la ILD de grado ≥ 3 según los CTCAE (ver "Efectos secundarios"). No se han estudiado pacientes con antecedentes de ILD. Se debe realizar una evaluación cuidadosa de todos los pacientes con un comienzo agudo y/o un empeoramiento inexplicable de los síntomas pulmonares (disnea, tos, fiebre) para excluir la posibilidad de un cuadro de ILD. Se debe interrumpir la administración de GIOTRIF® mientras se investigan dichos síntomas. Si se diagnostica ILD, GIOTRIF® se discontinuará de forma permanente y se instaurará el tratamiento adecuado según sea necesario (ver "Dosis y vía de administración"). Deterioro hepático severo: Se ha notificado insuficiencia hepática, incluyendo casos con desenlace fatal, durante el tratamiento con GIOTRIF® en menos del 1% de los pacientes. En dichos pacientes, existían factores de confusión tales como hepatopatía preexistente y/o comorbilidades asociadas con la progresión de la enfermedad maligna subyacente. Se recomienda la realización de pruebas de función hepática periódicas en los pacientes con afecciones hepáticas preexistentes. La interrupción de la dosis de GIOTRIF® puede llegar a resultar necesaria en pacientes que presenten empeoramiento de la función hepática (ver "Dosis y vía de administración"). Se debe discontinuar el tratamiento con GIOTRIF® en los pacientes que desarrollen un deterioro hepático severo mientras reciban dicho fármaco. Queratitis: Los pacientes que presenten síntomas como inflamación ocular aguda o empeoramiento de la misma, lagrimación, sensibilidad a la luz, visión borrosa, dolor ocular y/u ojos rojos deben ser derivados sin demora a un especialista en oftalmología. Si se confirma un diagnóstico de queratitis ulcerativa, se debe interrumpir o discontinuar el tratamiento con GIOTRIF®. Si se diagnostica queratitis, los beneficios y riesgos de continuar el tratamiento de