GLIMETAL LEX

SILANES

Denominación genérica: Glimepirida, metformina.
Forma farmacéutica y formulación: Tabletas Liberación prolongada. Cada tableta contiene: Glimepirida 2 mg, 4 mg, 2 mg, 4 mg, 2 mg y 4 mg. Clorhidrato de Metformina 850 mg, 850 mg, 1000 mg, 1000 mg, 500 mg y 500 mg. Excipiente cbp 1 tableta.
Indicaciones terapéuticas: GLIMETAL^® LEX está indicado para el tratamiento del diabético tipo 2, asociado a los cambios de estilo de vida como se indica a continuación: Diabético tipo 2 recientemente diagnosticado, con resistencia a seguir adecuadamente los cambios de estilo de vida. Diabético tipo 2, obeso, con sobrepeso o peso normal, con fracaso al régimen dietético y sin tendencia a la cetosis. Diabético tipo 2 bajo terapia con dieta y falla a sulfonilureas con tendencia al aumento de peso. Diabético tipo 2, obeso, con sobrepeso o con peso normal, con dieta y sulfonilureas, con trastorno de lípidos secundario a la diabetes. Diabético tipo 2 bajo régimen dietético y con falla secundaria a las sulfonilureas o biguanidas. Diabético tipo 2 bajo régimen dietético e insulina, para reducir la dosis de esta última, jamás para substituirla.
Farmacocinética y farmacodinamia: El fármaco es liberado más lentamente por un sistema que permite que al ingerir la tableta, sea atraída el agua al interior de ésta y conforme se impregne su capa interna, entra en contacto con otra capa en donde se encuentra el fármaco que se libera paulatinamente. Algunos componentes de la tableta pueden ocasionalmente permanecer intactos durante el tránsito intestinal y serán eliminados con las heces como una masa hidratada suave. Glimepirida es completamente absorbida del tracto GI obteniéndose biodisponibilidad del 100%. La metformina se absorbe principalmente en intestino. En un estudio de biodisponibilidad de dosis única llevado a cabo en voluntarios sanos en ayuno utilizando GLIMETAL^® LEX tabletas con 4 mg de glimepirida y 850 mg de metformina de liberación prolongada se obtuvieron parámetros farmacocinéticos para ambos principios activos. En el caso de glimepirida se obtuvo C_max promedio de 179.61 ng/mL en un T_max de 2.77 h, el área bajo la curva concentración-tiempo (ABC) fue de 978.60 h* ng/mL y la vida media de eliminación fue de 4.14 h. Para el caso de la metformina se obtuvo una C_max promedio de 1398.57 ng/mL en un T_max de 3.52 h, el ABC fue de 7910.74 h* ng/mL y la vida media de eliminación fue de 6.06 h. También se llevó a cabo el estudio de biodisponibilidad de dosis única en voluntarios sanos pero con efecto de los alimentos. Para glimepirida se obtuvo C_max promedio de 281.85 ng/mL en un T_max de 3.13 h, el ABC fue de 1474.55 h* ng/mL y la vida media de eliminación fue de 2.88 h. Para el caso de la metformina se obtuvo una C_max promedio de 1567.27 ng/mL en un T_max de 5.56 h, el ABC fue de 12796.13 h* ng/mL y la vida media de eliminación fue de 5.92 h. En estos dos estudios se observa que cuando GLIMETAL^® LEX es administrado después de los alimentos, tanto el C_max como el ABC mostraron diferencias significativas con un incremento promedio del 20.49% y 71.67% para metformina y del 59.54% y 60.67% para glimepirida. La glimepirida se liga a las proteínas plasmáticas en 99.5%, en tanto que la metformina lo hace en forma casi nula y una parte de ella se distribuye en los eritrocitos. La glimepirida es extensamente metabolizada por el citocromo P450 II C9 en hígado produciendo el metabolito ciclohexil-hidroximetil (activo) que posteriormente es biotransformado por enzimas citosólicas hacia el metabolito carboxil (inactivo). La metformina no se biotransforma. El 63% de glimepirida se excreta por vía renal (casi todo como metabolitos) y el restante con la bilis (también casi en su totalidad como metabolitos). La metformina se elimina en forma inalterada en 90% por vía renal (secreción tubular). La vida media de eliminación de glimepirida es de 5-9 horas y la de sus metabolitos cicloexil hidroximetil de 3 horas y carboxil metabolito de 5 horas. La metformina es removida en forma efectiva por hemodiálisis (Ver sobredosificación). La combinación fija de estos dos medicamentos en GLIMETAL^® LEX proporciona por mecanismos de acción diferentes, efectos favorables que se complementan: Aumenta el número de receptores a la insulina, que propicia una recuperación en la capacidad de enlace "insulina-receptor", reduciendo la hiperinsulinemia y la resistencia a la insulina. Por acción de la glimepirida se aumenta la sensibilidad de las células Beta al estímulo de la glucosa, favoreciendo con ello la síntesis y secreción de insulina endógena. La metformina por no actuar en páncreas no aumenta el nivel de insulina, disminuye la gluconeogénesis y la producción de glucosa hepática a la vez que propicia una mejor utilización de la glucosa a nivel periférico. La glimepirida modifica la agregación plaquetaria vía la supresión del metabolismo del ácido araquidónico (es un inhibidor de la ciclooxigenasa, pero no de lipooxigenasa). Como el tromboxano A2, un activador endógeno de las plaquetas es producto de esta vía, la glimepirida posee un beneficio adicional en la diabetes mellitus, al reducir las complicaciones microvasculares relacionadas con la hipersensibilidad e incremento de la función plaquetaria. La glimepirida cierra los canales de potasio (K⁺) dependientes de ATP de las células Beta vía una unión proteica. La membrana se despolariza y proporciona la señal a los canales de calcio (Ca²⁺) dependientes de voltaje para que se abran y permitan la entrada del flujo de iones de calcio. El incremento en la concentración intracelular de calcio dispara la secreción de insulina. Por otra parte, el aumento de calcio en el citosol activa un segundo tipo de canal de potasio dependiente de calcio (Ca²⁺) el cual abre y causa repolarización; esto favorece el cierre de los canales de calcio, para que se reinicie el ciclo. Con la administración de glimepirida por períodos prolongados se logran descensos sostenidos de la glucosa periférica, lo que se traduce en una mejoría en la función de las células Beta pancreáticas y de la utilización de la glucosa por el tejido adiposo, hepático y muscular, que se ve reforzada por la acción de la metformina especialmente a nivel del tejido muscular a través de la vía anaeróbica por inhibición de las enzimas oxidativas. La metformina reduce los niveles altos de colesterol, triglicéridos y lipoproteínas de baja densidad (LDL), secundarios al trastorno metabólico. También aumenta la actividad fibrinolítica y disminuye la adhesividad plaquetaria; estos efectos coadyuvan a reducir los riesgos de complicaciones cardiovasculares tan frecuentes de observar en los pacientes diabéticos. La metformina como antihiperglucemiante disminuye la velocidad de producción de glucosa hepática; disminuye la gluconeogénesis; disminuye la glucogenólisis; mejora la sensibilidad a la insulina, con lo que incrementa la captación y utilización de la glucosa; potencializa la acción de ella a nivel celular y disminuye la absorción intestinal de glucosa. Al incrementar la sensibilidad de los receptores a la insulina, potencializa la acción de ella a nivel celular. El efecto consistente y directo de metformina en el transporte de glucosa está reforzado a nivel del músculo esquelético, al incrementar el transporte intracelular de la glucosa. Como los músculos esqueléticos son cualitativamente los más importantes utilizadores de glucosa y los más sensibles de los tejidos periféricos a la insulina, el efecto hipoglucémico de la metformina, está mediado vía el aumento de la utilización de la glucosa por los músculos esqueléticos. La metformina, disminuye la absorción de glucosa en el intestino y estimula el centro de la saciedad, disminuyendo así el peso corporal del diabético con sobrepeso y ayudando a mantener el peso al diabético con peso normal. Aunadas a estas acciones reduce la hipertrigliceridemia lo cual disminuye el factor de riesgo de aterosclerosis. No afecta la secreción de la insulina al no actuar sobre las células beta pancreáticas, con lo cual contribuye a proteger a esta glándula del agotamiento. Además del efecto en el metabolismo de la glucosa que produce la combinación glimepirida/metformina, estudios recientes demuestran que la disfunción endotelial presente en pacientes asintomáticos con reciente diagnóstico de diabetes mellitus tipo 2, puede ser revertida mediante el control metabólico de pacientes que reciben este medicamento. La disfunción endotelial representa una de las primeras manifestaciones de la enfermedad vascular, y es un elemento clave en el desarrollo de la aterosclerosis.
Contraindicaciones: Hipersensibilidad a la glimepirida (sulfonilureas) y/o metformina (biguanidas). Cetosis diabética, hipoglucemia, insuficiencia hepática y/o renal severas, ingesta excesiva de bebidas alcohólicas de manera aguda o crónica, diabetes mellitus tipo 1 e intervenciones quirúrgicas. GLIMETAL^® LEX también está contraindicado en todas aquellas patologías que provoquen hipoxia o estados hipermetabólicos como: edad avanzada, alteraciones cardiovasculares, cardiorrespiratorias, infecciones severas (bacteremias, septicemias, neumopatías), traumas, fiebre, deshidratación, insuficiencia suprarrenal, embarazo y lactancia. Estudios radiológicos que utilicen medios de contraste intravenosos iodinados. Se recomienda suspender la administración del medicamento 48 horas antes de efectuar el estudio radiológico y reanudar su administración 48 horas después de haberlo terminado, a fin de prevenir una lactoacidosis. El uso de GLIMETAL^® está contraindicado en pacientes con insuficiencia renal crónica con niveles de creatinina iguales o mayores a 1.5 mg/dL en hombres y 1.4 mg/dL en mujeres. No se recomienda el uso de GLIMETAL^® en pacientes menores de 10 años.
Precauciones generales: Conservar el apego a dieta, ejercicio e ingestión del medicamento son fundamentales para garantizar el control diabético y la eficacia de GLIMETAL^® LEX, así como evitar hipoglicemias. Cuando se toman en cuenta sus contraindicaciones, la metformina no parece tener relación con la producción de acidosis láctica. Ante su presencia se deberá suspender la administración de GLIMETAL^® LEX y aplicar las medidas terapéuticas correctivas. Pacientes obesos, de edad avanzada o que cursen con insuficiencia renal, hepática o hipofisiaria, deben ser vigilados muy de cerca para evitar se presente una hipoglucemia. En caso de cirugía, suspender la administración de GLIMETAL^® LEX el día de la cirugía e instaurar terapia insulínica, cuando el paciente esté en condiciones de volver a emplear la vía oral para la ingesta de alimentos y no exista contraindicación postquirúrgica, se reiniciará la administración de GLIMETAL^® LEX ajustando la dosis a las condiciones metabólicas y al plan dietético. Pacientes con mucosa gastroduodenal sensible o inflamada, iniciar la terapia con dosis baja e ir incrementándola cada 2 a 3 semanas, administrando siempre el medicamento con los alimentos o inmediatamente después de ellos. Monitorear anualmente los niveles de vitamina B₁₂ (el 9% de casos tratados con metformina presentan disminución de sus valores). Por las características farmacológicas de GLIMETAL^® LEX se aconseja administrarlo con los alimentos o inmediatamente después de ingerirlos.
Restricciones de uso durante el embarazo y la lactancia: El uso de GLIMETAL^® LEX está contraindicado durante el embarazo y la lactancia.
Reacciones secundarias y adversas: GLIMETAL^® LEX es un medicamento bien tolerado, las reacciones secundarias están relacionadas con la dosis, son usualmente transitorias y responden a la reducción de la dosis o suspensión del medicamento. Hay reportes de que al igual que con otros hipoglucemiantes orales, algunos efectos secundarios debidos a hipersensibilidad pueden ser severos. Reacciones gastrointestinales: Son las más frecuentes y corresponden a náusea, vómito, sensación de plenitud, pirosis, anorexia, diarrea y sabor amargo o metálico. En raras ocasiones puede ocurrir ictericia colestática, en este caso se deberá suspender GLIMETAL^® LEX. Reacciones metabólicas: Hipoglucemia y acidosis láctica. Acidosis láctica: Una serie de estudios indicó que la incidencia de acidosis láctica por metformina no es mayor que con cualquier antidiabético si se evita administrarlo en situaciones patológicas que producen hipoxia y/o impidan la eliminación de lactatos como son: insuficiencia renal y/o hepática, hepatopatías diversas, alcoholismo, infecciones intercurrentes, insuficiencias cardiovasculares y respiratorias. Reacciones dermatológicas: Prurito, eritema, urticaria y lesiones maculopapulares. Todas ellas son por lo general transitorias y de escasa magnitud, frecuentemente desaparecen durante la terapia con GLIMETAL^® LEX En casos esporádicos se hace necesario suspender el medicamento. Reacciones hematológicas: Las más frecuentes son disminución de la agregación plaquetaria e incremento del tiempo de coagulación, los cuales en pacientes con trastornos cardiocirculatorios son de desearse para coadyuvar a disminuir los riesgos cardiovasculares. Reportes esporádicos de leucopenia, agranulocitosis, trombocitopenia, anemia hemolítica, anemia aplásica y pancitopenia, fundamentalmente por su componente sulfoniluréico. Se ha reportado esporádicamente reducción de la absorción de vitamina B₁₂ en diabéticos tratados con metformina por lapsos mayores de 2 años, la que puede causar anemia megaloblástica. Por ello, se recomienda en los pacientes que sean tratados por períodos prolongados, determinación sérica de vitamina B₁₂ y biometría hemática. Reacciones cardiacas: La insulina y las sulfonilureas pueden causar hipoglucemia, propiciar liberación de catecolaminas, lo que a su vez puede desencadenar angina de pecho y arritmias. Reacciones neurológicas: Dolor de cabeza y astenia.
Interacciones medicamentosas y de otro género: Las interacciones medicamentosas que se presentan con GLIMETAL^® LEX, no son exclusivas de esta combinación, ya que son compartidas por otras sulfonilureas y biguanidas. Medicamentos que potencializan la acción hipoglucemiante: Acido tióctico, antiinflamatorios no esteroideos (AINEs), beta-bloqueadores adrenérgicos, biguanidas, bezafibrato, clofibrato, cloranfenicol, ciclofosfamida, esteroides anabolizantes, disopiramida, fenfluramina, fenofibrato, fosfamida, fluconazol, fenilbutazona, fluoroquinolonas, gemfibrozil, insulina, inhibidores de la MAO, itraconazol, inhibidores de la ECA, miconazol, pentoxifilina parenteral (altas dosis), probenecid, sulfonilureas hipoglucemiantes, sulfametoxazol, sulfatiazol, sulfisoxazol, sulfadiazina, sulfonamida, sulfinpirazona, salicilatos, tetraciclinas y voriconazol. Medicamentos que disminuyen la acción hipoglucemiante: Acido nicotínico (altas dosis), acetazolamida, inhibidores de canales de calcio, barbitúricos, corticoides, clonidina, estrógenos, fenotiazina y derivados, glucagón, gestágenos, hormonas tiroideas, isoniazida, laxantes (altas dosis), rifampicina, simpaticomiméticos, tiazidas y otros diuréticos. Otras interacciones medicamentosas: Los fármacos catiónicos compiten con metformina por la secreción renal tubular (cimetidina, ranitidina, amilorida, digoxina, morfina, quinina, quinidina, triamtereno, trimetoprim, cefalexina y vancomicina) aumentando la concentración de metformina. El cloruro de trospio y la dofetilida al ser también eliminados competitivamente con metformina vía secreción renal tubular pueden ocasionar disminución de su concentración plasmática en el caso del primero y riesgo de cardiotoxicidad en el segundo, presentándose con arritmias o infarto al miocardio. Los inhibidores de los receptores histamínicos H₂, pueden potencializar o disminuir el efecto hipoglucemiante. Los inhibidores de la anhidrasa carbónica (diclorfenamida, acetazolamida, etc.), el topiramato y la zonisamida pueden aumentar el riesgo de acidosis láctica. Los pacientes que requieran administración conjunta de GLIMETAL^® LEX y colesevelam, deberán tomar el primero al menos 4 horas previas a la administración del segundo, debido a que el colesevelam disminuye la biodisponibilidad de la glimepirida. La ingesta excesiva de bebidas alcohólicas con biguanidas puede provocar aumento en el riesgo de presentar acidosis láctica. Interacciones alimenticias: Los alimentos no alteran la absorción de glimepirida, pero favorecen la absorción de metformina LP por ello se recomienda administrarlo con o después de ingerir alimentos. Algunos nutraceúticos como el fenogreco, el melón agrio, la goma guar, el psyllium y el glucomanano pueden incrementar el riesgo de hipoglicemia al administrarse conjuntamente con agentes antidiabéticos como GLIMETAL^® LEX.
Alteraciones en los resultados de pruebas de laboratorio: La glimepirida al inicio de la terapia puede elevar en forma transitoria la creatinina, la fosfatasa alcalina, la SGOT y la SGPT.
Precauciones en relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad: Estudios realizados, encaminados a la búsqueda de alteraciones en animales, no mostraron efectos ni alteraciones en estos rubros.
Dosis y vía de administración: Vía de administración: Oral. Es recomendable el monitoreo de la respuesta a través de la determinación de hemoglobina glucosilada (HbA1c), ya que ésta es mejor indicador del control glucémico a largo plazo que la glucemia en ayunas o postprandial, asimismo, debe advertirse al paciente que en caso de olvido de una de las dosis no deberá resolver ese olvido aumentando la dosis en la siguiente toma. No omitir ninguna de sus comidas ni cambiar la cantidad de ejercicio que acostumbre realizar. GLIMETAL^® LEX no substituye al cambio de estilo de vida, por lo tanto, éste debe siempre acompañar a la administración del medicamento. GLIMETAL^® LEX no es un substituto de la insulina, pero puede asociarse a ella como coadyuvante en el tratamiento de los diabéticos tipo 2 para disminuir dosis y/o sus aplicaciones diarias, aunado siempre a un plan completo de cambio de estilo de vida. Para el control de la diabetes tipo 2, es conveniente iniciar la administración de GLIMETAL^® LEX con 1 tableta (la concentración elegida será determinada por el médico de acuerdo al paciente), una vez al día, después de los alimentos, preferentemente después de la cena. El intervalo de dosificación será por lo regular cada 24 horas, aunque en algunos casos la respuesta es mejor si se administra cada 12 horas (después del desayuno y la cena). Las tabletas deben ser deglutidas, jamás fraccionadas o masticadas para no interferir el mecanismo de liberación prolongada. Diabéticos tipo 2 con Insuficiencia renal (niveles de creatinina sérica por debajo de 1.5 mg/dL en hombres y 1.4 mg/dL en mujeres) o hepática leve: Reducir en 50% la dosis diaria normal de GLIMETAL^® LEX y en la misma proporción se harán los aumentos o disminución cada 15 días para ajustes metabólicos, previa determinación de glucemia. Geriatría: En pacientes mayores de 80 años se deberá emplear con precaución por el riesgo de hipoglucemia ya que se trata de un estado hipermetabólico y de hipoxia per se, y siempre descartando la posibilidad de que el paciente tenga insuficiencia renal. Se deberá iniciar con la dosis recomendada, siempre monitoreando los niveles de glucosa sanguínea y los incrementos se harán con un plazo mayor y en menor dosis, evitando la aparición de cuadros de hipoglucemia. Dosis máxima de GLIMETAL^® LEX es de 3 tabletas al día para las presentaciones de 2/850 y 4/850, de 2 ½ tabletas al día para la presentación de 2/1000 y de 2 tabletas al día para la presentación de 4/1000.
Manifestaciones y manejo de la sobredosificación o ingesta accidental: La sobredosificación en pacientes diabéticos, provoca hipoglucemia y/o acidosis láctica. La ingesta accidental por persona no diabética, dependiendo de la dosis puede producir hipoglucemia de intensidad variable que va en proporción directa a la dosis ingerida. La hipoglucemia se caracteriza por hambre, ansiedad, sudoración profusa, temblores, irritabilidad, inquietud, estado confusional, vértigo, palpitaciones, palidez, parestesias, e hiperestesias de labios, nariz, dedos, náuseas, vómito, convulsiones y otras alteraciones neurológicas pudiendo llegar hasta el coma. Confirmar la hipoglucemia por los métodos de laboratorio habituales o con tiras reactivas. En casos leves de hipoglucemia (no hay pérdida del estado de alerta ni síntomas neurológicos), administrar por vía bucal, si no hay vómito, alimentos o bebidas ricas en glucosa. En casos moderados o graves administrar por vía endovenosa rápida una solución glucosada al 50%, seguida de solución de glucosa al 5 ó 10% en infusión continua, a una velocidad que mantenga el nivel de glucosa sanguínea en 100 mg/ml. Se requiere vigilancia estrecha durante 48 horas después de haber normalizado los niveles sanguíneos para evitar recaídas. Acidosis láctica: El cuadro se caracteriza por náusea, vómito, malestar abdominal, sensación de plenitud, pirosis, anorexia, mialgias, niveles de lactato por arriba de 5 mmol/L, niveles de pH inferiores a 7.45 y elevación de creatinina sérica; en tal caso suspender el medicamento instaurar terapia intensiva sintomática y vigilancia estrecha. La hemodiálisis remueve efectivamente la metformina y puede corregir la acidosis láctica inducida por metformina. El cuadro clínico franco presenta los síntomas y signos premonitorios además de hiperventilación, hipotermia, colapso cardiovascular, coma, disminución del pH sanguíneo (7.2 o menos), niveles de lactato de 5 mmol/L o mayor, elevación de creatinina sérica, y elevación de la relación lactato/piruvato. Ante tal cuadro hospitalizar al paciente, suspender el medicamento, instaurar terapia intensiva para corregir la acidosis y si se tiene el equipo necesario dializar al paciente.
Presentación(es): Frasco con 16 o 32 tabletas con 2 mg de glimepirida y 850 mg de metformina. Frasco con 16 o 32 tabletas con 4 mg de glimepirida y 850 mg de metformina. Frasco con 16 o 32 tabletas con 2 mg de glimepirida y 1000 mg de metformina. Frasco con 16 o 32 tabletas con 4 mg de glimepirida y 1000 mg de metformina. Caja con 16, 24, 30 o 32 tabletas con 2 mg de glimepirida y 850 mg de metformina. Caja con 16, 24, 30 o 32 tabletas con 4 mg de glimepirida y 850 mg de metformina. Caja con 16 o 32 tabletas con 2 mg de glimepirida y 500 mg de metformina. Caja con 16 o 32 tabletas con 4 mg de glimepirida y 500 mg de metformina.
Recomendaciones sobre almacenamiento: Consérvese a no más de 25 °C y en lugar seco. Consérvese el frasco bien cerrado. Consérvese la caja bien cerrada.
Leyendas de protección: No se administre durante el embarazo y la lactancia. Literatura exclusiva para médicos. No se deje al alcance de los niños. Su venta requiere receta médica. No se recomienda su uso en menores de 10 años. Reporte las sospechas de reacción adversa a los correos: farmacovigilancia@cofepris.gob.mx.
Nombre y domicilio del laboratorio: Hecho en México por: LABORATORIOS SILANES, S.A. DE C.V Eje 3 Norte, Esq. Prol. 6 Norte, No. 200, Km 52.8. Parque Industrial Toluca 2000. C.P. 50200, Toluca, México. ^® Marca Registrada.
Número de registro del medicamento: 381M2005 SSA-IV.