GLIPA-MT

LIOMONT

Denominación genérica: Sitagliptina / Metformina
Forma farmacéutica y formulación: Tableta. Cada tableta contiene: Clorhidrato de Sitagliptina monohidratada equivalente a 50 mg de sitagliptina. Clorhidrato de Metformina 850 mg. Excipiente cbp 1 tableta
Indicaciones terapéuticas: GLIPA-MT^® está indicado como coadyuvante de la dieta y el ejercicio para mejorar el control glucémico en pacientes con Diabetes Mellitus tipo 2, que no estén adecuadamente controlados con Metformina o Sitagliptina solas o en los que ya están siendo tratados con la combinación de Sitagliptina y Metformina. GLIPA-MT^® está indicado como coadyuvante de la dieta y el ejercicio en combinación triple con una sulfonilurea o un agonista del PPARc (p ej., tiazolidinedionas) en pacientes con Diabetes Mellitus tipo 2, que no estén adecuadamente controlados con cualquiera de dos de los tres medicamentos: Metformina, Sitagliptina, una sulfonilurea o agonista del PPARc. GLIPA-MT^® está indicado como complemento de la dieta y el ejercicio en pacientes con Diabetes Mellitus tipo 2, para mejorar el control de la glucemia en combinación con insulina (tratamiento de combinación triple) cuando no esten adecuadamente controlados con cualquiera de dos de los tres medicamentos: Metformina, Sitagliptina o insulina.
Farmacocinética y farmacodinamia: En un estudio de bioequivalencia en pacientes sanos se demostró que las tabletas de terapia combinada (Sitagliptina, Metformina) son bioequivalentes a la administración conjunta de Sitagliptina y Metformina como tabletas individuales. Diferentes sales de Sitagliptina, por ejemplo clorhidrato, malato y tartrato, se ha considerado que tienen biodisponibilidades similares en comparación con el fosfato de Sitagliptina, con perfiles de seguridad y eficacia similares. En un estudio reciente que comparó las formulaciones de tabletas de clorhidrato de Sitagliptina con fosfato de Sitagliptina, se demostró que las tabletas de clorhidrato de Sitagliptina tienen una estabilidad química superior en comparación con el fosfato de Sitagliptina y, por lo tanto, se consideraron una mejor opción. También se demostraron perfiles de disolución similares para las sales de fosfato y clorhidrato de Sitagliptina, con un factor de similitud aceptable, lo que indica que ambas sales tienen un comportamiento in vivo similar. Esto se explicó por la alta biodisponibilidad y solubilidad de la Sitagliptina. Farmacocinética: La farmacocinética de la Sitagliptina es generalmente similar en los pacientes con Diabetes tipo 2 y en los sujetos sanos. Por otro lado, si la función renal es normal, no hay ninguna diferencia en la farmacocinética de la Metformina administrada en dosis única o múltiple entre los pacientes con diabetes mellitus tipo 2 y los sujetos sanos. Absorción: Después de la administración de la combinación de Sitagliptina y Metformina con un desayuno alto en grasas, el grado total de exposición (ABC) y la tasa de absorción (Cmáx y Tmáx) para Sitagliptina no se alteraron en comparación con el estado de ayuno. Después de la ingesta de la combinación con un desayuno alto en grasas, el ABC y la Cmáx de Metformina disminuyeron en un 6% y 28% respectivamente, y el Tmáx ocurrió aproximadamente 1.5 horas más tarde, en comparación con el estado de ayuno. Metformina: La biodisponibilidad absoluta de una tableta de Metformina de 500 mg administrada en ayunas es de aproximadamente 50 - 60%. La farmacocinética de la absorción no es lineal. A las dosis y pautas posológicas habituales de la Metformina, se alcanzan concentraciones plasmáticas en el estado de equilibrio a las 24-48 horas y generalmente son menores de 1 mg/mL. En los ensayos clínicos controlados, los niveles plasmáticos máximos de Metformina (Cmáx) no superaron los 5 mg/mL, incluso con las dosis máximas. Después de una dosis oral de Metformina el T es de 2.5 h y la fracción no absorbida recuperada en las heces fue del 20-30%. Los estudios en los que se utilizaron dosis orales únicas de Metformina de 500 mg a 1500 mg y de 850 mg a 2550 mg (aproximadamente 1.3 veces la dosis diaria máxima recomendada), indican que existe una falta de proporcionalidad de la dosis con dosis crecientes, que se debe a una disminución de la absorción y no a una alteración en la eliminación. Los alimentos reducen la magnitud y retrasan ligeramente la absorción de la Metformina. Después de la administración de una dosis de 850 mg de Metformina con alimentos en comparación con la misma dosis administrado en ayunas, se observó una disminución de aproximadamente un 40% en su concentración plasmática máxima (Cmáx), una reducción del 25% en el ABC y una prolongación de 35 minutos del tiempo hasta la obtención de la concentración plasmática máxima (Tmáx). Se desconoce la relevancia clínica de esta disminución. Los alimentos bajos y altos en grasa incrementaron la exposición sistémica (medido por el ABC) de Metformina alrededor de un 38% y 73% respectivamente, en relación con el ayuno. Ambos alimentos prolongaron el Tmáx de Metformina en aproximadamente 3 horas, pero la Cmáx no fue afectada. Sitagliptina: Después de la administración oral de una dosis de 100 mg a pacientes sanos, la Sitagliptina se absorbió rápidamente, produciéndose concentraciones plasmáticas máximas (mediana de Tmáx) de 1 a 4 horas después de la dosis, el ABC plasmática medio de Sitagliptina fue de 8.52 mM h, la Cmáx fue de 950 nM. La biodisponibilidad absoluta de la Sitagliptina es de aproximadamente el 87%. Como la administración de Sitagliptina con una comida rica en grasas no tuvo ningún efecto sobre la farmacocinética del fármaco, la Sitagliptina puede administrarse con o sin alimentos. El ABC plasmática de la Sitagliptina aumentó de forma proporcional a la dosis. No se estableció la proporcionalidad a la dosis para Cmáx y C24hr (la Cmáx aumentó más que lo proporcional a la dosis y la C24hr aumentó menos que lo proporcional a la dosis). Distribución Metformina: La Metformina se une escasamente a las proteínas plasmáticas a diferencia de las sulfonilureas, que se unen en más del 90%. Parte de la Metformina penetra en los eritrocitos, probablemente en función del tiempo. Las concentraciones plasmáticas máximas de Metformina en el estado de equilibrio se alcanzan en 24 a 48 horas y por lo general son menores de 1 mcg/mL, a las dosis clínicas y horarios de administración usuales de las tabletas de Metformina. Con las dosis máximas de Metformina, sus concentraciones plasmáticas máximas no fueron mayores de 5 mcg/mL. El volumen aparente de distribución de Metformina después de dosis orales únicas de tabletas de 850 mg fue en promedio de 654 ± 358 L. El volumen medio de distribución en el estado de equilibrio después de una dosis intravenosa única de 100 mg de Sitagliptina a pacientes sanos es de aproximadamente 198 litros. La fracción de Sitagliptina unida reversiblemente a las proteínas plasmáticas es baja (38%). El volumen medio de distribución en el estado de equilibrio después de una dosis intravenosa única de 100 mg de Sitagliptina a pacientes sanos es de aproximadamente 198 litros. La fracción de Sitagliptina unida reversiblemente a las proteínas plasmáticas es baja (38%). Metabolismo Metformina: De acuerdo con los estudios con dosis únicas por vía intravenosa en sujetos sanos, demostraron que la Metformina se excreta de forma inalterada en la orina, no se metaboliza en el hígado (no se han identificado metabolitos en los humanos) y no se excreta con la bilis. Sitagliptina: La Sitagliptina se elimina principalmente de forma inalterada en la orina y el metabolismo es una vía menor. Aproximadamente, el 79% de la Sitagliptina se excreta inalterada en la orina. Después de una dosis oral de [14C]Sitagliptina, aproximadamente el 16% de la radiactividad se excretó como metabolitos de la Sitagliptina. Se detectaron seis metabolitos a niveles traza y no se espera que contribuyan a la actividad inhibidora de la DPP-4 plasmática de la Sitagliptina. Los estudios in vitro indicaron que la enzima principal responsable del metabolismo limitado de la Sitagliptina es CYP3A4, con contribución de CYP2C8. Los datos in vitro demostraron que la Sitagliptina no es un inhibidor de las isoenzimas CYP, CYP3A4, 2C8, 2C9, 2D6, 1A2, 2C19 o 2B6 y no es inductor de CYP3A4 y CYP1A2. Eliminación Metformina: El aclaramiento renal de la Metformina es > 400 mL/min, lo que indica que la Metformina se elimina por filtración glomerular y secreción tubular. La depuración renal de la Metformina es aproximadamente 3.5 veces mayor que la de la creatinina, lo que indica que la secreción tubular es la principal vía de eliminación de la Metformina. Aproximadamente el 90% del medicamento absorbido es eliminado por la vía renal en las primeras 24 horas, con una vida media eliminación plasmática de 6.2 horas, después de la administración por vía oral de Metformina. La vida media de eliminación es de unas 17.6 horas aproximadamente en la sangre, esto sugiere que la masa eritrocitaria puede ser un compartimiento de distribución del fármaco. Cuando la función renal está afectada, el aclaramiento renal se reduce en proporción al de la creatinina y por tanto, se prolonga la semivida de eliminación, conduciendo a niveles aumentados de Metformina en el plasma. Sitagliptina: Después de la administración de una dosis oral de [14C]Sitagliptina a sujetos sanos, aproximadamente el 100% de la radiactividad administrada se eliminó en las heces (13%) o la orina (87%) en la semana siguiente a la administración. La semivida (t1/2) terminal aparente después de una dosis oral de 100 mg de Sitagliptina fue de aproximadamente 12.4 horas. La Sitagliptina se acumula sólo mínimamente con múltiples dosis. El aclaramiento renal fue de aproximadamente 350 mL/min. La eliminación de la Sitagliptina se produce fundamentalmente por excreción renal y conlleva secreción tubular activa. La Sitagliptina es un sustrato del transportador de aniones orgánicos humano 3 (hOAT-3) que puede participar en la eliminación renal de la Sitagliptina. No se ha establecido la importancia clínica de hOAT-3 en el transporte de la Sitagliptina. La Sitagliptina es también un sustrato de la glucoproteína P, que puede estar implicada también en la mediación de la eliminación renal de la Sitagliptina. Sin embargo, la ciclosporina, un inhibidor de la glucoproteína P, no redujo el aclaramiento renal de la Sitagliptina. La Sitagliptina no es un sustrato de los transportadores OCT2 o OAT1 o PEP1T1/2. In vitro, la Sitagliptina no inhibió el transporte mediado por OAT3 (CI50 = 160 mM) o la glucoproteína P (hasta 250 mM) a concentraciones plasmáticas terapéuticamente relevantes. En un ensayo clínico, la Sitagliptina tuvo un efecto pequeño sobre las concentraciones plasmáticas de digoxina, lo que indica que la Sitagliptina podría ser un inhibidor leve de la glucoproteína P. Insuficiencia renal: Metformina: En los pacientes con disminución de la función renal, la vida media plasmática y sanguínea de la Metformina aumenta y disminuye su depuración renal. Sitagliptina: En los pacientes con insuficiencia renal moderada (TFG ≥30 a < 45 mL/min), el ABC plasmática de Sitagliptina aumentó aproximadamente 2 veces y aproximadamente 4 veces en los pacientes con insuficiencia renal grave (TFG < 30 mL/min), incluso en los pacientes con enfermedad renal terminal en hemodiálisis. La Sitagliptina se eliminó moderadamente por hemodiálisis (13.5% durante una sesión de hemodiálisis de 3 a 4 horas de duración comenzando 4 horas después de la dosis). Población geriátrica: Metformina: De acuerdo con estudios farmacocinéticos controlados (datos limitados) de Metformina en personas de edad avanzada sanas, sugieren que en esta población está disminuida la depuración plasmática total de la Metformina y aumentada su vida media y su Cmáx, en comparación con la población joven sana. El cambio en la farmacocinética de la Metformina al aumentar la edad es debido al cambio en la función renal. Sitagliptina: No se requiere realizar un ajuste de la dosis con base a la edad de los pacientes. La edad no tuvo un impacto clínicamente significativo sobre la farmacocinética de la Sitagliptina de acuerdo con un análisis farmacocinético poblacional de los datos obtenidos en fase I y fase II. Los pacientes de edad avanzada (de 65 a 80 años) tuvieron unas concentraciones plasmáticas de Sitagliptina aproximadamente un 19% superior a las obtenidas en pacientes más jóvenes. Población pediátrica: No se recomienda el uso de la combinación de Sitagliptina y Metformina en población pediátrica, ya que no se han realizado estudios clínicos. Diabetes mellitus: Metformina: Los pacientes con Diabetes Mellitus tipo 2 que tienen una función renal normal, no presentan ninguna diferencia en la farmacocinética de la Metformina administrada en dosis únicas o múltiples en comparación con los sujetos sanos, y a las dosis clínicas usuales no ocurre ninguna acumulación del medicamento en ninguno de estos dos grupos. Sitagliptina: La farmacocinética de Sitagliptina es generalmente similar en sujetos sanos y en pacientes con Diabetes Mellitus tipo 2. Otras características de los pacientes: Según un análisis farmacocinético poblacional y un análisis compuesto de datos farmacocinéticos disponibles, la obesidad basada en el índice de masa corporal, no tiene un efecto clínicamente significativo sobre la farmacocinética de la Sitagliptina. No se necesita realizar ajuste de la dosis en función del género, la raza o el índice de masa corporal (IMC) de los pacientes. Farmacodinamia: El clorhidrato de Sitagliptina que es un inhibidor de la dipeptidil peptidasa (DPP-4) y el clorhidrato de Metformina que es una biguanida, son dos agentes antihiperglucemiantes con mecanismos de acción complementarios, para mejorar el control glucémico en pacientes con diabetes mellitus tipo 2. Metformina: La Metformina es una biguanida con efectos antihiperglucémicos, que mejora la tolerancia a la glucosa en pacientes con Diabetes Mellitus tipo 2, disminuyendo la glucosa plasmática tanto basal como posprandial. Su mecanismo de acción farmacológico es diferente de la de otras clases de hipoglucemiantes orales. La Metformina puede actuar a través de tres mecanismos: 1) Mediante reducción de la producción de glucosa hepática, inhibiendo la gluconeogénesis y la glucogenólisis, 2) En el músculo aumentando moderadamente la sensibilidad a la insulina, mejorando la captación y la utilización de glucosa periférica y 3) Retrasando la absorción de glucosa intestinal. A diferencia de las sulfonilureas, la Metformina no estimula la secreción de insulina y por tanto, no produce hipoglucemia. Sin embargo, puede disminuir los niveles de insulina en ayunas y la respuesta de la insulina plasmática durante todo el día. La Metformina estimula la síntesis de glucógeno intracelular actuando sobre la sintetasa de glucógeno y aumenta la capacidad de transporte de tipos específicos de transportadores de glucosa de la membrana (GLUT-1 y GLUT-4). La Sitagliptina es un inhibidor muy selectivo, potente y activo por vía oral de la enzima dipeptidil peptidasa 4 (DPP-4) para el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2. Los inhibidores de la DPP-4 son una clase de medicamentos que actúan como potenciadores de las hormonas incretinas. Por lo tanto, al inhibir la enzima DPP-4, la Sitagliptina aumenta los niveles de dos incretinas activas, el péptido-1 parecido al glucagón (GLP-1) y el polipéptido insulinotrópico dependiente de la glucosa (GIP). Estas incretinas son parte de un sistema endógeno implicado en la regulación fisiológica de la homeostasis de la glucosa, son liberadas por el intestino durante todo el día y sus concentraciones aumentan en respuesta a la ingestión de alimentos. Cuando las concentraciones de glucosa en la sangre son normales o elevadas, el GLP-1 y el GIP aumentan la síntesis y la liberación de insulina de las células beta pancreáticas a través de vías de señalización intracelulares en las que intervienen el monofosfato de adenosina cíclico (AMPc). En modelos animales de diabetes mellitus tipo 2 se ha demostrado que el tratamiento con inhibidores del GLP-1 o de la DPP-4 mejora la capacidad de respuesta de las células beta a la glucosa y estimula la biosíntesis y la liberación de insulina. Con concentraciones mayores de insulina, aumenta la captación tisular de glucosa y el GLP-1 reduce la secreción de glucagón de las células alfa pancreáticas, conduciendo a una reducción de la producción de glucosa hepática, que da como resultado la disminución de la concentraicón de glucosa en la sangre. Cuando los niveles de glucemia son bajos, no se potencia la liberación de insulina y no se suprime la secreción de glucagón por el GLP-1, es decir GLP-1 no afecta la respuesta normal del glucagón a la hipoglucemia, ya que los efectos del GLP-1 y del GIP son dependientes de la glucosa. La actividad de GLP-1 y de GIP está limitada por la enzima DPP-4, que hidroliza rápidamente las incretinas y las transforma en productos inactivos. La Sitagliptina impide esa hidrólisis de las incretinas por la DPP-4, por lo que aumentan las concentraciones plasmáticas de las formas activas del GLP-1 y del GIP. De esta manera, la Sitagliptina aumenta la liberación de insulina y disminuye la concentración de glucagón de manera dependiente de la glucosa. Esos cambios en las concentraciones de insulina y de glucagón en los pacientes con diabetes mellitus tipo 2, hacen que disminuyan las concentraciones de hemoglobina A1c (HbA1c) y la glucemia en ayunas y posprandial. La Sitagliptina difiere en estructura química y acción farmacológica de los análogos de la GLP-1, la insulina, las sulfonilureas o las meglitinidas, las biguanidas, los agonistas del receptor gamma activado por proliferadores del peroxisoma (PPARc), los inhibidores de la alfa-glucosidasa y los análogos de la amilina. Aunque la Sitagliptina es un inhibidor potente y muy selectivo de la enzima DPP-4 y, a concentraciones terapéuticas, no inhibe las enzimas estrechamente relacionadas DPP-8 y DPP-9. En un ensayo de dos días en pacientes sanos, la administración de Sitagliptina en monoterapia incrementó las concentraciones de GLP-1 activo, mientras que la administración de Metformina en monoterapia incrementó las concentraciones tanto de GLP-1 activo como de GLP-1 total en un grado similar. La co-administración de Sitagliptina y Metformina tuvo un efecto aditivo sobre las concentraciones de GLP-1 activo. La administración de Sitagliptina, pero no Metformina, incrementó las concentraciones de GIP activo.
Contraindicaciones: GLIPA-MT^® está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad a metformina, sitagliptina o a cualquiera de los componentes de la fórmula, cualquier tipo de acidosis metabólica aguda (como acidosis láctica, cetoacidosis diabética), pre-coma diabético, insuficiencia renal grave (TFG < 30 mL/min), problemas agudos con capacidad para alterar la función renal (como deshidratación, infección grave, choque, administración intravascular de agentes de contraste yodados), enfermedad aguda o crónica que puede producir hipoxia tisular (como insuficiencia cardíaca o respiratoria, infarto de miocardio reciente, choque), insuficiencia hepática, pacientes con diabetes mellitus tipo 1, intoxicación aguda por alcohol, alcoholismo, embarazo, lactancia y menores de 18 años.
Precauciones generales: Diabetes mellitus tipo 1. GLIPA-MT^® no se debe usar en pacientes con diabetes mellitus tipo 1 y tampoco para el tratamiento de la cetoacidosis diabética. Pancreatitis: El uso de inhibidores de la DPP-4 se ha asociado con el riesgo de desarrollar pancreatitis aguda, por lo que se debe advertir a los pacientes sobre los síntomas característicos de una pancreatitis aguda, como el dolor abdominal grave y persistente. Se ha observado que la pancreatitis se resuelve después de la interrupción de la Sitagliptina (con o sin tratamiento de apoyo). Muy raramente han sido notificados casos de pancreatitis necrosante o hemorrágica y/o muerte. Si hay sospecha de pancreatitis, se debe descontinuar la administración de GLIPA-MT^® o de cualquier otro medicamento potencialmente sospechoso; si se confirma la pancreatitis aguda, no se debe reiniciar el tratamiento con GLIPA-MT^®. Se debe tener precaución en pacientes con antecedentes de pancreatitis. Vigilancia de la función renal: Antes de iniciar el tratamiento con GLIPA-MT^®, se debe evaluar la TFG y después de forma regular a partir de entonces (por lo menos cada año). GLIPA-MT^® está contraindicado en pacientes con TFG < 30 mL/min y se debe interrumpir de forma temporal en presencia de trastornos que alteren la función renal. El riesgo de acumulación de Metformina y acidosis láctica aumenta con el grado de insuficiencia renal. Hipoglucemia en combinación con una sulfonilurea o con insulina: Los pacientes que reciben GLIPA-MT^® en combinación con una sulfonilurea o con insulina pueden tener el riesgo de padecer hipoglucemia. Por tanto, puede ser necesario realizar una reducción de la dosis de la sulfonilurea o de la insulina. Precauciones con Metformina: Acidosis láctica: La acidosis láctica es una complicación metabólica rara, pero grave, que puede ocurrir en varios estadios fisiopatológicos, incluyendo diabetes mellitus y cuando hay hipoperfusión e hipoxemia tisulares importantes. Se produce con mayor frecuencia durante el empeoramiento agudo de la función renal, en caso de enfermedad cardiorrespiratoria o septicemia. La acumulación de Metformina se produce durante el empeoramiento agudo de la función renal e incrementa el riesgo de acidosis láctica que es mortal en aproximadamente el 50% de los casos. La acidosis láctica se caracteriza por concentraciones sanguíneas elevadas de lactato ( > 5 mmol/L), disminución del pH sanguíneo, trastornos electrolíticos con incremento de la brecha aniónica, y aumento de la relación lactato/piruvato. Cuando la Metformina está implicada como causa de la acidosis láctica, generalmente sus concentraciones plasmáticas son mayores de 5 mg/mL. Los casos reportados de acidosis láctica en pacientes que están recibiendo Metformina han ocurrido principalmente en pacientes con diabetes con insuficiencia renal significativa, incluyendo nefropatía intrínseca e hipoperfusión renal, a menudo en un cuadro de múltiples problemas médicos/quirúrgicos concomitantes y múltiples medicamentos concomitantes. Los pacientes con insuficiencia cardiaca congestiva inestable o aguda que necesitan tratamiento farmacológico, están en riesgo de hipoperfusión e hipoxemia, y tienen mayor riesgo de presentar acidosis láctica. Debido a que el riesgo de acidosis láctica aumenta con el grado de insuficiencia renal y con la edad del paciente; es importante vigilar regularmente la función renal de los pacientes que reciben Metformina y usando la dosis mínima efectiva de ésta, particularmente en los pacientes de edad avanzada, para disminuir el riego de acidosis láctica en estos pacientes. Se debe suspender enseguida la administración de Metformina si aparece cualquier trastorno asociado con hipoxemia, deshidratación o sepsis. Debido a que el deterioro de la función hepática puede limitar significativamente la capacidad para depurar lactato, por lo general se debe evitar administrar Metformina a pacientes con signos clínicos o de laboratorio de hepatopatía. Los pacientes que están tomando Metformina deben evitar el consumo excesivo agudo o crónico de alcohol, debido a que éste potencia los efectos de la Metformina sobre el metabolismo del lactato. Además, se debe suspender temporalmente la administración de Metformina antes de cualquier estudio radiológico con un medio de contraste intravascular o de cualquier intervención quirúrgica. La acidosis láctica inicia sutilmente en muchos casos, acompañada sólo por síntomas inespecíficos como malestar general, mialgias, disnea, incremento de la somnolencia y malestar abdominal inespecífico. Con una acidosis mayor se pueden asociar hipotermia, hipotensión y bradiarritmias resistentes. Se debe alertar al paciente de la importancia de esos síntomas e indicar que informe inmediatamente a su médico, y se debe suspender la administración de Metformina hasta aclarar la situación. Se recomienda medir los electrólitos, cetonas séricas, glucemia y, si está indicado, el paciente diabético con acidosis metabólica pero sin signos de cetoacidosis (cetonuria y cetonemia). En caso de sospecha de acidosis láctica asociada a Metformina, se deben instituir rápidamente medidas de apoyo de soporte en un entorno hospitalario, junto con la interrupción inmediata de GLIPA-MT^®. En pacientes tratados con Metformina con diagnóstico o fuerte sospecha de acidosis láctica, se recomienda una hemodiálisis inmediata para corregir la acidosis y eliminar la Metformina acumulada (el cloruro de Metformina es dializable, con un aclaramiento de hasta 170 mL/min en buenas condiciones hemodinámicas). La hemodiálisis a menudo ha dado como resultado la reversión de los síntomas y la recuperación. Se recomienda educar a los pacientes y sus familias sobre los síntomas de la acidosis láctica y, si estos síntomas ocurren, indíqueles que interrumpan el tratamiento con GLIPA-MT^® y contacten de inmediato a su médico. Hipoglucemia: Los pacientes que reciben Metformina sola, no presentan hipoglucemia, pero ésta puede ocurrir cuando el ingreso calórico es deficiente, cuando la actividad física intensa no es compensada por complementos calóricos, o durante el uso concomitante de otros agentes que disminuyen la glucemia (como las sulfonilureas y la insulina) o de etanol. Los pacientes de edad avanzada, debilitados, desnutridos, con insuficiencia suprarrenal o hipofisiaria o con intoxicación alcohólica son particularmente propensos a los efectos hipoglucemiantes. La hipoglucemia puede ser difícil de identificar en los pacientes de edad avanzada y en aquellos que están tomando bloqueadores b-adrenérgicos. Uso concomitante de medicamentos que pueden afectar la función renal o la disposición de la metformina: Se deben usar con precaución medicamentos concomitantes que pueden afectar la función renal, causar cambios hemodinámicos significativos o interferir con la disposición de la metformina, como medicamentos catiónicos que son eliminados por secreción tubular (ver interacciones medicamentosas). Administración de medios de contraste yodados intravasculares: La administración intravascular de medios de contraste yodados (para estudios radiológicos como la urografía o colangiografía intravenosas, angiografía, y tomografía computarizada) pueden causar alteraciones agudas de la función renal, ocasionando la acumulación de Metformina y aumento del riesgo de acidosis láctica. Por lo tanto, se recomienda detener el tratamiento con GLIPA-MT^® al momento o antes de un procedimiento de imagenología con contraste yodado en pacientes con una TFGe ≥ 30 y 60 mL/min/1.73 m2, en pacientes con antecedentes de insuficiencia hepática, alcoholismo o insuficiencia cardíaca, o en pacientes a los que se les administrará contraste yodado intra-arterial. Se recomienda evaluar nuevamente la función renal 48 horas después del procedimiento de imagen y reinicie GLIPA-MT^® si la función renal es aceptable. Estados hipóxicos: El colapso cardiovascular (choque) de cualquier causa, la insuficiencia cardiaca congestiva aguda, el infarto agudo al miocardio y otros trastornos caracterizados por hipoxemia se han asociado con acidosis láctica y también pueden causar hiperazoemia prerrenal. Si ocurren en pacientes bajo tratamiento con GLIPA-MT^®, se debe suspender enseguida la administración de este medicamento. Procedimientos quirúrgicos: Se debe suspender de manera temporal la administraicón de GLIPA-MT^® antes de cualquier intervención quirúrgica (a excepción de aquellas operaciones menores en las que no se restringe la ingestión de alimentos y líquidos). El tratamiento con GLIPA-MT^® se puede reanudar pasadas 48 horas desde la cirugía, después de la reanudación de la nutrición oral, y ya que se haya reevaluado la función renal y comprobado que su función renal es normal. Ingesta de alcohol: Concentraciones de vitamina B12: En estudios clínicos controlados de metformina de 29 semanas de duración se observó en aproximadamente 7% de los pacientes una disminución hasta valores subnormales de las concentraciones séricas previamente normales de vitamina B12, sin manifestaciones clínicas. Sin embargo, esa disminución, debida posiblemente a la interferencia de la absorción de esa vitamina a partir del complejo B12-factor intrínseco, muy rara vez se acompaña de anemia y cesa rápidamente al suspender la administración de metformina o al administrar vitamina B12. Se recomienda medir los parámetros hematológicos de vitamina B12 cada año en los pacientes tratados con GLIPA-MT^®, para investigar y tratar apropiadamente cualquier anormalidad que se encuentre. Algunas personas (con ingestión o absorción insuficiente de vitamina B12 o de calcio) tienden a presentar concentraciones subnormales de vitamina B12 en el suero. Puede ser útil medir esas concentraciones cada dos a tres años en esos pacientes. Alteraciones en el estado clínico de pacientes con diabetes mellitus tipo 2 previamente controlada: Los pacientes con diabetes mellitus tipo 2 previamente controlados con GLIPA-MT^® que presenten anormalidades de laboratorio o datos clínicos de enfermedad (especialmente si sus alteraciones son vagas y mal definidas) deben ser evaluados en busca de signos de cetoacidosis o de acidosis láctica; incluyendo en las evaluaciones la medición de electrólitos y cetonas séricos, glucemia y, si está indicado el pH sanguíneo y concentraciones de lactato, piruvato y Metformina. En caso de acidosis, se debe suspender de inmediato la administración de GLIPA-MT^® e iniciar las medidas correctivas apropiadas. Pérdida del control de la glucemia: En el caso de que un paciente se encuentre controlado con cualquier régimen antidiabético y se exponga a estrés (como fiebre, traumatismo, infección o cirugía), este control glucémico se puede perder durante cierto tiempo, y puede ser necesario suspender la administración de GLIPA-MT^® y administrar insulina temporalmente. Una vez que este episodio agudo se haya resuelto, es posible reanudar el tratamiento con GLIPA-MT^®. Precauciones con Sitagliptina: Hipoglucemia en combinación con una sulfonilurea o con insulina: En los estudios clínicos de Sitagliptina como monoterapia o como parte del tratamiento combinado con medicamentos que se sabe causan hipoglucemia (p. ej. Metformina o un agonista del PPARc [tiazolidinediona]), las tasas de hipoglucemia fueron similares a las observadas en los pacientes que recibieron placebo. Se ha observado hipoglucemia en pacientes que son tratados con Sitagliptina en combinación con insulina o una sulfonilurea. Por lo tanto, para reducir el riesgo de hipoglucemia inducida por sulfonilurea o por insulina, se debe considerar una dosis menor de la sulfonilurea o de la insulina.Reacciones de hipersensibilidad: Ha habido reportes poscomercialización de reacciones graves de hipersensibilidad en pacientes tratados con Sitagliptina. Estas reacciones incluyen anafilaxia, angioedema y enfermedades exfoliativas de la piel, incluyendo el síndrome de Stevens-Johnson. La aparición de estas reacciones ocurrió en los tres primeros meses después del inicio del tratamiento, algunos casos sucedieron después de la primera dosis. Si hay sospecha de una reacción de hipersensibilidad, se debe interrumpir el tratamiento con GLIPA-MT^®. Se deben evaluar otras causas potenciales del acontecimiento e iniciar un tratamiento alternativo para la diabetes. Penfigoide ampolloso: Se han reportado casos posteriores a la comercialización de penfigoide ampolloso que requirieron hospitalización con el uso de inhibidores de la DPP-4. En estos casos reportados, los pacientes típicamente se recuperaron con tratamiento inmunosupresor tópico o sistémico y suspendiendo el tratamiento con el inhibidor de la DPP-4. Pida a sus pacientes reportar la aparición de ampollas o erosiones cuando estén bajo tratamiento con GLIPA-MT^®. En caso de sospecha de penfigoide ampolloso se debe suspender el tratamiento con GLIPA-MT^® y se debe considerar referir al paciente con el dermatólogo para diagnóstico y tratamiento apropiado. Empleo en población pediátrica: Debido a que no existen estudios sobre la eficacia y seguridad de la administración de la combinación de Sitagliptina y Metformina en pacientes pediátricos menores de 18 años de edad, no se recomienda el uso de GLIPA-MT^® en esta población. Empleo en población geriátrica: Debido a que la Sitagliptina y la Metformina son excretadas en gran parte por los riñones y el envejecimiento se puede asociar con una disminución de la función renal, se recomienda tener precaución con la administración de Sitagliptina y la Metformina. Por lo tanto, GLIPA-MT^® se debe prescribir con precaución en esta población. Se debe escoger con cuidado la dosificación, basándose en una vigilancia cuidadosa y regular de la función renal. Efectos sobre la capacidad de conducir y utilizar maquinaria: La influencia de GLIPA-MT^® sobre Ia capacidad para conducir y utilizar máquinas es nula o insignificante. Sin embargo, al conducir o utilizar máquinas, se debe tener en cuenta que se han notificado mareos y somnolencia con Ia utilizacián de sitagliptina.
Restricciones de uso durante el embarazo y la lactancia: Embarazo: Como otros agentes hipoglucemiantes orales, no se recomienda emplear GLIPA-MT^® durante el embarazo, debido a que no hay estudios suficientes y bien controlados en mujeres embarazadas con GLIPA-MT^® o con sus componentes individuales. Metformina: Los datos limitados sugieren que el uso de Metformina en mujeres embarazadas no se asocia con un incremento del riesgo de malformaciones congénitas. Los estudios en animales no muestran efectos dañinos sobre el embarazo, desarrollo embrional/fetal, parto o desarrollo posnatal. Sitagliptina: No existen datos adecuados sobre la utilización de Sitagliptina en mujeres embarazadas. Los estudios realizados en animales han demostrado toxicidad para la reproducción con dosis altas de Sitagliptina. Lactancia: No se debe administrar GLIPA-MT^® a una mujer en periodo de lactancia, debido a que no se han llevado a cabo estudios en hembras lactantes con los componentes combinados de GLIPA-MT^®.La Sitagliptina y la Metformina están presentes en la leche de ratas lactantes y, por lo tanto, posiblemente estén presentes en la leche materna humana. Por lo tanto, no se recomienda la administración de GLIPA-MT^® a mujeres en periodo de lactancia.
Reacciones secundarias y adversas: Resumen del perfil de seguridad: No se han realizado ensayos clínicos terapéuticos con Sitagliptina/Metformina, pero se ha demostrado la bioequivalencia de Sitagliptina / Metformina con la administración conjunta de Sitagliptina y Metformina. Se han notificado reacciones graves, incluyendo pancreatitis y reacciones de hipersensibilidad. Se ha notificado hipoglucemia en combinación con sulfonilurea (13.8%) e insulina (10.9%). Tabla de reacciones adversas: Las reacciones adversas han sido ordenadas según frecuencias utilizando la siguiente clasificación: Muy frecuentes ( > 1/10); frecuentes ( > 1/100 a < 1/10); poco frecuentes ( > 1/1,000 a < 1/100); raras ( > 1/10,000 a < 1/1,000); muy raras ( < 1/10,000). Dentro de cada grupo de frecuencia se presentan las reacciones adversas en orden decreciente de gravedad.


Algunas reacciones adversas se observaron con mayor frecuencia en los estudios de uso combinado de Sitagliptina y Metformina con otros medicamentos antidiabéticos que en los estudios de Sitagliptina y Metformina en monoterapia. Reacciones adversas como hipoglucemia (muy frecuentes con sulfonilurea o insulina), estreñimiento (frecuentes con sulfonilurea), edema periférico (frecuentes con pioglitazona) y cefalea y sequedad de boca (poco frecuentes con insulina). Sitagliptina: Metformina: Los síntomas gastrointestinales fueron notificados como muy frecuentes en los estudios clínicos y en el uso poscomercialización de Metformina. Síntomas gastrointestinales como náuseas, vómitos, diarrea, dolor abdominal y pérdida de apetito se producen con más frecuencia durante el inicio del tratamiento y desaparecen espontáneamente en la mayoría de los casos. Otras reacciones adversas asociadas con Metformina incluyen sabor metálico (frecuente); acidosis láctica, trastornos de la función hepática, hepatitis, urticaria, eritema y prurito (muy raras). El tratamiento a largo plazo con Metformina se ha asociado con una disminución en la absorción de la vitamina B12 que muy raramente puede producir déficit de vitamina B12 clínicamente significativo (p. ej., anemia megaloblástica). Estudio de seguridad cardiovascular TECOS: En la experiencia clínica de este estudio se observó una incidencia global de reacciones adversas graves en los pacientes que recibieron Sitagliptina siendo similar a la de los pacientes que recibieron placebo. La evaluación de complicaciones relacionadas con la diabetes preespecificada reveló incidencias similares entre los grupos, incluyendo infecciones (18.4% de los pacientes tratados con placebo). El perfil de eventos adversos en los pacientes ≥75 años fue generalmente similar al de la población general. En la población con intención de tratar, entre los pacientes que estaban usando insulina y/o una sulfonilurea a nivel basal, la incidencia de hipoglucemia grave fue de 2.7% en los pacientes tratados con Sitagliptina y 2.5% en los pacientes tratados con placebo, entre los pacientes que no estaban usando insulina y/o sulfonilurea a nivel basal, la incidencia de hipoglucemia grave fue de 1.0% en los pacientes tratados con Sitagliptina y de 0.7% en los pacientes tratados con placebo. La incidencia de eventos de pancreatitis con adjudicación confirmada fue de 0.3% en los pacientes tratados con Sitagliptina y de 0.2% en los pacientes tratados con placebo. La incidencia de evento de malignidad con adjudicación confirmada fue de 3.7% en los pacientes tratados con placebo. La incidencia de eventos de malignidad con adjudicación confirmada fue de 3.7% en los pacientes tratados con Sitagliptina y de 4.0% en los pacientes tratados con placebo.
Interacciones medicamentosas y de otro género: Sitagliptina y Metformina: La administración concomitante de dosis múltiples de 50 mg de Sitagliptina dos veces al día junto con 1000 mg de Metformina dos veces al día, no alteró significativamente la farmacocinética de ninguno de los dos medicamentos en pacientes con diabetes tipo 2. Interacciones farmacológicas de la Sitagliptina con otros medicamentos: Metformina, rosiglitazona, gluburida, simvastatina, warfarina y anticonceptivos orales: En los estudios de interacciones farmacológicas, la Sitagliptina no tuvo efectos de importancia clínica sobre la farmacocinética de los siguientes medicamentos: Metformina, rosiglitazona, gliburida, simvastatina, warfarina y anticonceptivos orales. La Sitagliptina no inhibe las isoenzimas CYP3A4, 2C8 y 2C9 del citocromo P-450. De acuerdo con los datos in vitro, no es de esperarse que inhiba las isoenzimas CYP2D6, 1A2, 2C19 Y 2B6, ni que induzca a CYP3A4. Red