INTEMIPRIL^®

SANDOZ

Denominación genérica: Ramipril.
Forma farmacéutica y formulación: Tabletas. Cada tableta contiene: ramipril 2,5 mg y 5 mg. Excipiente cbp 1 tableta.
Indicaciones terapéuticas: Hipertensión arterial. Util en el tratamiento de la insuficiencia cardíaca postinfarto del miocardio. Util en el tratamiento de la insuficiencia cardíaca congestiva.
Farmacocinética y farmacodinamia: El ramipril es un inhibidor potente y de larga duración de la enzima convertidora de la angiotensina (ECA). Es un profármaco que se hidroliza en el hígado, después de su absorción a partir del tracto gastrointestinal, para formar el inhibidor activo de la enzima convertidora de la angiotensina ramiprilato, no sulfhidrílico y de acción prolongada. Acciones: INTEMIPRIL^® bloquea la conversión de angiotensina I en angiotensina II tanto en el SRA sistémico como en el tisular, con un aumento de la concentración de la renina plasmática. Por otro lado, bloquea la degradación de la bradicinina a péptidos inactivos, incrementando las concentraciones de la bradicinina; es un potente vasodilatador e inductor de la estimulación de prostaglandina vasodilatadora (E2). La bradicinina actúa sobre los receptores específicos de la bradicinina (B2) situados en el lado luminal de la membrana de las células endoteliales. Cuando el receptor (B2) se activa, también se activa el calcio intracelular que a su vez libera prostaciclina (PGI2) y el factor de relajación del endotelio (FRDE), que es el óxido nítrico (NO). Ambas son sustancias vasodilatadoras potentes. La bradicinina es un potente liberador intracelular de NO en las células endoteliales. En el interior de las células endoteliales, el NO estimula la guanilato ciclasa soluble para formar GMP cíclico. El GMP cíclico es un importante segundo mensajero en la célula y desempeña varias funciones: vasodilatación, inhibición de la agregación plaquetaria y mejora los recursos energéticos en el corazón isquémico (fosfatos de alta energía). A dosis bajas se ha observado un efecto protector a nivel cardíaco, renal y de vasos. Después de 12 semanas de tratamiento con INTEMIPRIL^® en pacientes hipertensos con o sin insuficiencia renal, a dosis única diaria de 2,5 a 10 mg se observó un incremento en la velocidad de filtración glomerular y en el flujo sanguíneo renal, así como una disminución en la resistencia vascular renal en los pacientes con insuficiencia renal. En los pacientes con función renal normal, se demostró un incremento significativo en el flujo plasmático renal y una disminución en la resistencia vascular renal, con una velocidad de filtración glomerular media mantenida. En pacientes con síndrome nefrótico con glomerulonefritis confirmada histológicamente a dosis bajas de INTEMIPRIL^® en días alternos durante 24 semanas, tanto la presión arterial media como la proteinuria disminuyeron significativamente, esta última sin acompañarse de disminución en la filtración glomerular. En pacientes diabéticos normotensos tratados con INTEMIPRIL^® que cursaban con microalbuminuria y que recibieron INTEMIPRIL^® a dosis baja durante 6 semanas, la albuminuria decreció significativamente, mientras la presión sanguínea se mantuvo sin cambios. INTEMIPRIL^® a dosis baja ha demostrado prevenir la pérdida de la función endotelial causada por dieta alta en colesterol, un factor de alto riesgo asociado con la arteriosclerosis vascular. En un estudio diseñado para medir los efectos del ramipril sobre las arterias carótida y braquial, en 14 pacientes hipertensos durante 5 semanas, se demostró que INTEMIPRIL^® mejora significativamente la distensibilidad de la aorta y produce una disminución de la resistencia vascular de la arteria del antebrazo. El nivel plasmático máximo de ramipril después de una dosis de INTEMIPRIL^® se alcanza a los 30 a 60 minutos, y de 1,5 a 3 horas para el ramiprilato. El efecto terapéutico se inicia a los 30 minutos y 120 minutos respectivamente, con un efecto máximo a las 4 y 8 horas con una duración aproximada de 24 horas. La vida media plasmática es de 13 a 17 horas. Se excreta por orina en un 60%, en forma de ramiprilato principalmente, el resto de la dosis se excreta en las heces. La fijación a las proteínas plasmáticas es de aproximadamente el 73% para ramipril y el 56% para ramiprilato. La administración de INTEMIPRIL^® en pacientes hipertensos da lugar a una reducción de la tensión arterial tanto en pacientes acostados como en los que se encuentran de pie. El efecto antihipertensivo se hace evidente al cabo de una o dos horas después de la ingestión del fármaco, presentándose el efecto máximo a las 3-6 horas después de la toma, habiéndose demostrado que se mantiene por lo menos durante 24 horas a las dosis recomendadas.
Contraindicaciones: El tratamiento con INTEMIPRIL^® exige realizar controles médicos regulares. INTEMIPRIL^® está contraindicado en caso de hipersensibilidad al ramipril y al almidón, al igual que otros fármacos de su clase, en edema angioneurótico hereditario, embarazo y lactancia, estenosis de las arterias renales, estenosis médicamente relevante de la válvula aórtica o mitral, así como estenosis aórtica subvalvular. Se recomienda precaución en los siguientes casos: edema angioneurótico hereditario: investigar sobre posible historia de angioedema facial, extremidades, labios, lengua, glotis y/o laringe. Si existe sospecha de que el paciente pueda padecer de edema angioneurótico hereditario, no debe efectuarse el tratamiento con ramipril. Valoración de la función renal: la función renal debe valorarse antes del tratamiento y en el curso del mismo, particularmente en las semanas iniciales del tratamiento. En algunos pacientes hipertensos que aparentemente no padecían previamente enfermedad renal, pueden presentarse, durante el tratamiento con INTEMIPRIL^®, aumentos ligeros y habitualmente pasajeros del nitrógeno ureico sanguíneo y de la creatinina sérica, especialmente cuando INTEMIPRIL^®, se administra simultáneamente con un diurético. En estos casos puede ser necesario reducir la dosis de INTEMIPRIL^® y/o suspender la administración del diurético (véase Dosis y vía de administración). Puede presentarse una alteración de la función renal en pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva, con estenosis bilateral de las arterias renales o unilateral cuando existe un solo riñón, así como después de un trasplante renal. Si se diagnostica precozmente la alteración de la función renal, es reversible al suspender el tratamiento. Función renal alterada: los pacientes con alteración de la función renal (depuración de la creatinina inferior a 20 ml/minuto) pueden requerir una reducción de las dosis de INTEMIPRIL^®, debiéndose controlar cuidadosamente su función renal (véase Dosis y vía de administración), dado que podría empeorar el grado de su alteración. En la mayoría de los casos la función renal no se altera. En pacientes con función renal alterada existe el riesgo de que se presente hiperpotasemia. INTEMIPRIL^®, no es adecuado para el tratamiento de los pacientes que requieren hemodiálisis en el estadio final de la insuficiencia renal, dado que solamente son dializables cantidades insignificantes del fármaco. Función hepática alterada: dado que INTEMIPRIL^® es un profármaco que se metaboliza en el hígado dando lugar a su radical activo, si éste se emplea en pacientes con alteración de la función hepática debe hacerse con especial cuidado y con control minucioso. Puede desacelerarse la metabolización del compuesto primario y, por lo tanto, la formación del metabolito activo, ramiprilato, dando lugar a la existencia de niveles plasmáticos muy elevados de ramipril, debido a la disminución de la actividad de las estearasas hepáticas (véase Dosis y vía de administración). Insuficiencia cardíaca congestiva: en pacientes que presentan adicionalmente una insuficiencia cardíaca congestiva, se ha observado hipotensión excesiva que puede presentarse asociada a oliguria y azoemia. En estos pacientes el tratamiento debe iniciarse bajo estrecha supervisión médica. Niños: todavía no se ha demostrado la seguridad y eficacia del ramipril en niños. Hipotensión sintomática: con poca frecuencia se ha observado una hipotensión sintomática grave, y en casos muy aislados síncope, en pacientes hipertensos sin enfermedades adicionales, después de la dosis inicial de INTEMIPRIL^® o después de aumentar la dosis. Esto es más probable que ocurra en pacientes con depleción de volumen y de cloruro de sodio debida al tratamiento prolongado con diuréticos, a restricción de sal en la dieta, a diarreas o vómito. Antes de iniciar el tratamiento con INTEMIPRIL^® debe corregirse la depleción de volumen o la hiponatremia. Si se presenta hipotensión, los pacientes deben colocarse en posición supina y, si fuera necesario, debe administrárseles una infusión intravenosa de solución salina fisiológica. Normalmente el tratamiento con INTEMIPRIL^® puede continuarse una vez que se haya restablecido el volumen sanguíneo efectivo y la tensión arterial. Leucopenia: los inhibidores de la ECA han producido con muy poca frecuencia agranulocitosis y depresión de la médula ósea en pacientes que no presentan otras enfermedades adicionales a la hipertensión, pero más frecuentemente en pacientes con alteraciones renales; especialmente cuando padecen también una enfermedad vascular del colágeno, como lupus eritematoso o esclerodermia y que están siendo tratados con fármacos como corticosteroides y antimetabolitos. En este último grupo de pacientes debe controlarse periódicamente el número de leucocitos y el nivel de proteína en orina.
Precauciones generales: Si se presenta edema angioneurótico durante el tratamiento con inhibidores de la ECA es necesario descontinuar el fármaco inmediatamente. El angioedema puede involucrar a la lengua, glotis o laringe, si es así, puede ser fatal y requiere de medidas de urgencia. El tratamiento de urgencia debe incluir, sin limitarse necesariamente a la administración subcutánea de adrenalina en solución de 1:1000 (0,3 a 0,5 ml) de manera inmediata, o la administración intravenosa lenta de adrenalina 1 mg/ml, con control de ECG y de la tensión arterial. El paciente debe ser hospitalizado y permanecer en observación por lo menos durante 12 a 24 horas, y no debe ser dado de alta hasta que los síntomas se resuelvan por completo. La función renal debe ser monitoreada, en particular durante las primeras semanas del tratamiento, con inhibidores de la ECA. Debe tenerse precaución en los pacientes cuyo sistema renina-angiotensina esté activado. En los pacientes con insuficiencia renal ligera a moderada (depuración de creatinina de 20-60 ml/min) o bajo tratamiento con diuréticos, la dosis de INTEMIPRIL^® deberá ajustarse del mismo modo que para los monofármacos. Hipertensión renovascular/estenosis de la arteria renal: el riesgo de hipotensión severa e insuficiencia renal se incrementa cuando los pacientes con hipertensión renovascular y estenosis preexistente de la arteria renal bilateral o estenosis de la arteria que irriga a un riñón solitario, son tratados con inhibidores de la ECA. La insuficiencia renal puede presentarse con sólo cambios ligeros en la creatinina sérica, aun en pacientes con estenosis unilateral de la arteria renal. No se tiene experiencia sobre la administración de INTEMIPRIL^® en pacientes con transplante reciente de riñón. Los diuréticos ahorradores de potasio y los suplementos de potasio incrementan el riesgo de hipercaliemia por lo que, en general, no deben administrarse junto con INTEMIPRIL^®. En pacientes con insuficiencia hepática ligera a moderada, la dosis de INTEMIPRIL^® deberá ajustarse. Se debe tener precaución en los pacientes con impedimento hemodinámico importante para el llenado o vaciamiento del ventrículo izquierdo (por ejemplo: estenosis de la válvula mitral o aórtica, miocardiopatía obstructiva). En algunos pacientes puede observarse hipotensión sintomática después de administrar la primera dosis, principalmente en pacientes con insuficiencia cardíaca (con o sin insuficiencia renal) tratados con dosis altas de diuréticos de asa, en hiponatremia o en insuficiencia renal. Por consiguiente, INTEMIPRIL^® sólo debe administrarse en estos pacientes después de consideraciones especiales y de que la dosis individual ha sido ajustada cuidadosamente. INTEMIPRIL^® debe administrarse sólo si el paciente se encuentra en condiciones circulatorias estables. En pacientes hipertensos sin insuficiencia renal o cardíaca, puede ocurrir hipotensión, especialmente en aquéllos con volumen sanguíneo disminuido secundario al uso de diuréticos, restricción de sal, diarrea o vómito. Los pacientes con riesgo de presentar una reducción pronunciada de la tensión arterial (por ejemplo: pacientes con insuficiencia coronaria o vasculocerebral) deben ser tratados con extrema precaución. Debe evitarse el uso concomitante de inhibidores de la ECA y membranas de diálisis altamente permeables, hemofiltración, aféresis-LDL, además de la hiposensibilización con el veneno de avispa o abejas, ya que pueden presentarse reacciones anafilactoides severas. El tratamiento concomitante con inhibidores de la ECA y antidiabéticos (insulina y antidiabéticos orales) puede provocar un efecto hipoglucémico acentuado. Este efecto puede ser más pronunciado al iniciar el tratamiento y en pacientes con insuficiencia renal. Neutropenia/agranulocitosis: INTEMIPRIL^® puede causar agranulocitosis y neutropenia. Estos efectos se han observado con otros inhibidores de la ECA, rara vez en pacientes no complicados y frecuentemente en pacientes con algún grado de insuficiencia renal, principalmente cuando éste se asocia con enfermedades sistémicas autoinmunes (lupus eritematoso sistémico, esclerodermia) y terapia con fármacos inmunosupresores. Debe monitorearse la cuenta leucocitaria en pacientes con enfermedades sistémicas autoinmunes, en especial si la enfermedad está asociada con deterioro de la función renal. La neutropenia y la agranulocitosis son reversibles después de suspender el tratamiento con inhibidores de la ECA. Si ocurren síntomas como fiebre, crecimiento de los nodos linfáticos y/o inflamación de la garganta en el curso del tratamiento con INTEMIPRIL^®; se debe consultar al médico tratante y realizar un conteo leucocitario inmediatamente. Puesto que no se tiene experiencia en niños, pacientes con depuración de creatinina inferior a 20 ml/min y pacientes bajo tratamiento con diálisis peritoneal, no se recomienda administrar INTEMIPRIL^® a estos grupos de pacientes. Algunos efectos indeseables como el vértigo, que es síntoma de la reducción de la tensión arterial, pueden afectar la capacidad para concentrarse y reaccionar. Esto representa un riesgo en situaciones en las que se requiere de estas habilidades, como conducir un vehículo u operar maquinaria.
Restricciones de uso durante el embarazo y la lactancia: Al igual que otros fármacos de este grupo, no se recomienda su uso durante el embarazo ni la lactancia. A las mujeres que durante el segundo y tercer trimestre del embarazo se les administre este medicamento, corren el riesgo de causar daño importante al feto, que incluye falla del riñon y deformidad de cara y cuello.
Reacciones secundarias y adversas: En los ensayos clínicos la frecuencia de efectos secundarios asociados a INTEMIPRIL^® fue muy baja. Por lo general, estos efectos fueron leves y pasajeros y no requirieron la interrupción del tratamiento. Los efectos secundarios comunicados con mayor frecuencia fueron náuseas, mareos y cefaleas. Cuando hay compromiso en el aporte sanguíneo, por ejemplo, en el caso de obstrucción de los vasos a nivel del miocardio o del cerebro, se produce una hipotensión secundaria al tratamiento con INTEMIPRIL^®, se podrían empeorar los síntomas llegando a producirse una angina de pecho o inclusive un ataque isquémico transitorio apoplético. Cardiovasculares: después de la dosis inicial de INTEMIPRIL^® o después de aumentar la dosis, pueden presentarse síntomas de hipotensión, como mareos, debilidad, náuseas, cefaleas, palpitaciones, cansancio o zumbido de oídos (véase Contraindicaciones). Se han observado casos aislados de síncope, taquicardia, arritmias cardíacas. Renales: en pacientes con alteración de la función renal y en pacientes tratados previamente con diuréticos, la función renal puede empeorar bajo el tratamiento con INTEMIPRIL^®, y en algunos casos puede dar lugar a una insuficiencia renal aguda (véase Contraindicaciones). En estos pacientes debe vigilarse regularmente las variables de laboratorio. Puede empeorar una proteinuria preexistente. También pueden presentarse aumento de nitrógeno ureico en sangre y de la creatinina sérica. El aclaramiento de la creatinina y los niveles séricos de potasio deben controlarse periódicamente. Gastrointestinales: náuseas, vómito, dolor abdominal y diarrea. Estas reacciones son a menudo pasajeras. En casos muy aislados pueden presentarse trastornos del gusto. Piel y vasos sanguíneos: puede aparecer edema en la zona de los tobillos, puede haber rubicundez en algunas zonas de la piel acompañado de sensación de calor, conjuntivitis, prurito, urticaria, otras erupciones de la piel y mucosas (exantemas y enantemas), en algunas ocasiones alopecia, así como intensificación de una sintomatología de Raynaud, y puede haber vasculitis al igual que con otros medicamentos del grupo. Reacciones de hipersensibilidad: prurito, exantema, respiración dificultosa y, a veces fiebre, las cuales desaparecen habitualmente de manera espontánea al suspender la administración de INTEMIPRIL^®. Edema angioneurótico: en casos muy aislados se ha presentado edema angioneurótico durante el tratamiento con inhibidores de la ECA incluyendo INTEMIPRIL^®. Si se presenta estridor laríngeo o angioedema facial, de la lengua o de la glotis, debe suspenderse de inmediato el tratamiento con INTEMIPRIL^® e iniciar medidas terapéuticas adecuadas. Otros efectos secundarios: tos seca y muy pocas veces espasmos musculares; en casos aislados trastornos en el tórax, parestesia e impotencia. Efectos sobre la capacidad de conducción y del manejo de maquinaria: en casos individuales el efecto antihipertensivo puede ser sintomático. Por lo tanto, el tratamiento con INTEMIPRIL^® puede afectar la capacidad de participar activamente en el tráfico rodado o de manejar máquinas. Esto se presenta en mayor medida al inicio del tratamiento y al cambiar de preparado, así como al interactuar con el alcohol.
Interacciones medicamentosas y de otro género: Diuréticos: la combinación con diuréticos o con otros fármacos antihipertensivos puede potenciar la respuesta antihipertensiva a INTEMIPRIL^®. Los pacientes previamente tratados con diuréticos pueden sufrir un descenso brusco de la tensión arterial. Los diuréticos ahorradores de potasio, como la espironolactona, amilorida y triamtereno o los suplementos de potasio pueden aumentar el riesgo de una hiperpotasemia. Cuando se administran simultáneamente medicamentos para el tratamiento de la diabetes mellitus, se deberá tomar en consideración la posibilidad de una disminución glucémica intensificada. AINEs: igual que con otros inhibidores de la ECA, los efectos antihipertensivos de INTEMIPRIL^®, pueden ser disminuidos en pacientes que ingieren fármacos antiinflamatorios no esteroideos (por ejemplo, ácido acetilsalicílico, fenilbutazona, indometacina). Anestésicos: los anestésicos generales o los anestésicos con acción antihipertensiva pueden causar un descenso más pronunciado de la tensión arterial en pacientes que toman INTEMIPRIL^®. Antes de la intervención quirúrgica o en el curso de la misma deben tomarse las medidas compensadoras adecuadas, como aumentar el volumen sanguíneo o, si es necesario, administrar angiotensina II. La elevada ingestión de sal en la dieta puede disminuir los efectos de la terapia antihipertensiva. La leucopenia puede agravarse en pacientes sometidos a tratamiento con inmunosupresores, citostáticos, corticosteroides sistémicos o alopurinol. Sales de litio: dado que los inhibidores de la ECA reducen la excreción de sales de litio, deben controlarse las concentraciones de litio en sangre en los pacientes que están sometidos a este tipo de tratamiento. INTEMIPRIL^® puede intensificar los efectos del alcohol.
Alteraciones en los resultados de pruebas de laboratorio: Puede disminuir el nivel sérico de sodio. Puede presentarse un aumento del potasio sérico, dado que INTEMIPRIL^® causa una disminución de la secreción de aldosterona; por ello deben evitarse los diuréticos ahorradores de potasio o los suplementos de potasio. Se han observado aumentos de la bilirrubina sérica y/o de las enzimas hepáticas. Con los inhibidores de la ECA se ha presentado leucopenia y disminución de la hemoglobina y de las plaquetas (véase Contraindicaciones).
Precauciones en relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad: No se conocen hasta la fecha (véase Restricciones de uso durante el embarazo y la lactancia).
Dosis y vía de administración: Hipertensión: la dosis inicial recomendada es de 2,5 mg de INTEMIPRIL^® una vez al día o 1,25 mg cada 12 horas. Dependiendo de la respuesta del paciente, la dosis puede aumentarse a intervalos de 2 a 3 semanas, primero a 5 mg y después hasta un máximo de 10 mg una vez al día, o bien puede administrarse adicionalmente un diurético. Ocasionalmente, en pacientes que ya toman diuréticos puede presentarse de forma no deseada un descenso considerable de la tensión arterial después de la primera dosis de INTEMIPRIL^®. Por lo tanto, si fuera posible, debe interrumpirse el tratamiento con el diurético 2 o 3 días antes de iniciar el tratamiento con INTEMIPRIL^®. Las tabletas de INTEMIPRIL^® deben ingerirse enteras, durante o después de las comidas, con abundante cantidad de líquidos. Reducción de la mortalidad postinfarto del miocardio: la dosis inicial recomendada es de 5 mg diarios, divididos en dos tomas cada 12 horas. La dosis se puede aumentar al doble en intervalos de 1 a 3 días. Posteriormente, la dosis inicial que se dividía en cada 12 horas, puede tomarse en una sola. La dosis máxima permitida diaria: 10 mg. Insuficiencia cardíaca congestiva: el tratamiento se debe iniciar con la dosis mínima de 1,25 mg, administrada una vez al día. Dependiendo de la respuesta del paciente se recomienda doblar la dosis a intervalos de una a dos semanas. Si precisa 2,5 mg de INTEMIPRIL^® o más diarios, ésta se tomará como dosis única o cada 12 horas. La dosis máxima diaria permitida es de 10 mg. Dosificación en pacientes con alteración de la función renal: para pacientes con niveles de depuración de la creatinina de 50 ml/min y más altos (creatinina sérica < 1,5 mg/dl), no es necesario ajustar la dosis. Para pacientes con niveles de depuración de creatinina inferiores a 50 ml/min (creatinina sérica entre 1,5 y 3 mg/dl) la dosis de INTEMIPRIL^® es de 2,5 mg una vez al día con una dosis diaria máxima de 5 mg. Para pacientes con niveles de depuración de creatinina inferiores a 20 ml/min (creatinina sérica mayor a 3 mg/dl), la dosis de INTEMIPRIL^® deberá ser manejada individualmente y con precaución bajo estricta vigilancia de los niveles de potasio sérico. Dosificación en pacientes con alteración de la función hepática: en pacientes con alteración de la función hepática, el metabolismo del ramipril -y por lo tanto la formación del metabolito activo, ramiprilato- está retardado, debido a la disminución de la actividad de las estearasas hepáticas, dando lugar a niveles plasmáticos elevados de ramipril. Por ello, el tratamiento con INTEMIPRIL^® debe iniciarse bajo estrecha supervisión médica y no debe superar los 2,5 mg al día.
Manifestaciones y manejo de la sobredosificación o ingesta accidental: Síntomas: hipotensión marcada. Manejo: colocar en posición supina, administrar una infusión intravenosa de solución salina fisiológica. De ser necesario, administrar angiotensina II.
Presentación(es): Caja con 16, 20, 30 y 32 tabletas de 2,5 mg. Caja con 16, 20, 30 y 32 tabletas de 5 mg.
Recomendaciones sobre almacenamiento: Consérvese a temperatura ambiente a no más de 30°C y en lugar seco.
Leyendas de protección: Literatura exclusiva para médicos. Su venta requiere receta médica. No se deje al alcance de los niños.
Nombre y domicilio del laboratorio: Hecho en Alemania por: Salutas Pharma GmbH, Otto-von-Guericke Allee 1, D-39179 Barleben, Alemania. Distribuido por: SANDOZ S.A. de C.V. La Candelaria No. 186, Col. Atlántida, Deleg. Coyoacán, C. P. 04370, México, D.F. ^®Marca registrada.
Número de registro del medicamento: 248M2005 SSA IV
Clave de IPPA: LEAR-083300415F0125/RM2008