INVIRASE®
ROCHE
Denominación genérica: Saquinavir.
Forma farmacéutica y formulación: Comprimidos. Cada comprimido contiene: mesilato de saquinavir equivalente a 500 mg de saquinavir. Excipiente cbp 1 comprimido.
Indicaciones terapéuticas: INVIRASE® está indicado para el tratamiento de pacientes adultos infectados por el VIH-1. INVIRASE® siempre debe administrarse en asociación con ritonavir y otros fármacos antirretrovirales.
Farmacocinética y farmacodinamia: Farmacodinamia: mecanismo de acción: la proteasa del VIH es una enzima viral esencial necesaria para la división específica de las poliproteínas virales gag l y gag-pol. Estas poliproteínas virales contienen un tipo de sitio de separación el cual es reconocido sólo por el VIH y relacionado cercanamente con proteasas virales. Saquinavir ha sido diseñado como una estructura tipo péptido mimética del sitio de separación viral. El saquinavir es un inhibidor selectivo y reversible de la proteasa del VIH que impide la creación de partículas virales maduras e infecciosas. Actividad antiviral in vitro: saquinavir demuestra actividad antiviral contra cepas de laboratorio y aislamientos clínicos de VIH-1 con valores típicos de CE50 y CE90 en el rango de 1-10 nM y 5-50 nM, respectivamente, utilizando líneas de células T infectadas de forma aguda o primaria de los linfocitos/monocitos humanos. La actividad antiviral in vitro se ha observado frente a un panel de aislamientos de VIH-1 grupo M subtipo B no ramificados (A, AE, C, D, F, G y H) y VIH-2 con valores de CE50 que van de 0,3-2,5 nM. En la presencia de 50% de suero humano o alfa-1 glicoproteína ácida (1 mg/ml), la actividad antiviral de saquinavir disminuye por un factor promedio de 25 veces y 14-veces, respectivamente. Resistencia in vitro: la selección in vitro de la resistencia del VIH-1 de tipo salvaje: las mutaciones reportadas con más frecuencia, G48V y L90M, se observaron para desarrollo in vitro de VIH-1 tipo salvaje, en presencia de mayores concentraciones de saquinavir. El virus recombinante que alberga mutaciones G48V y L90M exhibieron 7,9 veces y 3,3 veces reducciones en la susceptibilidad viral a saquinavir, respectivamente. Otras mutaciones en la proteasa como M36I, I54V, K57R, L63V se desarrollaron con menor frecuencia en presencia de saquinavir. Resistencia in vivo: pacientes sin tratamiento previo (naïve): cuatro estudios han investigado saquinavir potenciado con ritonavir en pacientes naïve [(saquinavir/ritonavir 1.600 mg/100 mg de ritonavir una vez al día (n = 349); 1.000 mg/100 mg dos veces al día (n = 92)]. El análisis de resistencia basal se realizó en 26 pacientes que experimentaron rebote virológico. Los datos de dos pacientes fueron excluidos, ya sea porque estaban presentes mutaciones basales a IP o una mutación firme en la proteasa (D30N) asociado con otro IP desarrollado posteriormente. Los virus de dos pacientes (2/24) desarrollaron mutaciones en la proteasa (M36I y M46i/m, respectivamente). Estas mutaciones no son típicamente asociadas con resistencia a saquinavir. No se observaron mutaciones en la proteasa asociada a saquinavir, tras la falla virológica. Pacientes con tratamientos previos: se evaluó el genotipo basal y durante el tratamiento en 22 pacientes pretratados con IP, quienes experimentaron falla virológica después de recibir régimen de saquinavir reforzado con ritonavir (estudios MaxCmin 1 y 2; 1.000/100 mg dos veces al día, n = 171). Los virus de ocho pacientes (8/22; 36%) desarrollaron mutaciones adicionales en la proteasa después de la falla virológica. La incidencia relativa de cada mutación fue: I84V (n = 4, 18%); F53L, A71V o G73S (n = 2, 9%); L10V, M46I, I54V, V82A o L90M (n = 1), 4,5%). Actividad antiviral según el genotipo y fenotipo basal:< los valores clínicos de corte genotípicos y fenotípicos que predicen la eficacia clínica de saquinavir potenciado con ritonavir se han obtenido de los análisis retrospectivos de los estudios RESIST 1 y 2 y análisis de una cohorte grande de hospital. El fenotipo basal de saquinavir (cambio en la susceptibilidad relativa para la referencia, Ensayo Pheno Sense) mostró ser un factor predictor de los resultados virológicos. Primero se observó que la respuesta virológica descendía cuando el rango del cambio excedía 2,3 veces, mientras que no se observó beneficio virológico cuando el rango de cambio excedía 12 veces. Un estudio clínico de cohorte (Marcelin et al., 2007) identificó nueve codones de proteasa (L10F/I/M/R/V, I15A/V, K20I/M/R/T, L24I, I62V, G73S/T, V82A/F/S/T, I84V, L90M) que se asociaron con disminución de la respuesta virológica para saquinavir/ritonavir (1.000/100 mg dos veces al día) en 138 pacientes naïve a saquinavir. La presencia de 3 o más mutaciones se asoció con una respuesta reducida a saquinavir/ritonavir. Para confirmar la asociación entre el número de estas mutaciones de resistencia asociadas a saquinavir y respuesta virológica usando un juego de datos independientes, la asociación se investigó utilizando datos para pacientes que recibieron saquinavir reforzado con ritonavir en el estudio clínico RESIST 1 y 2. Los estudios RESIST 1 y 2 enrolaron una población de pacientes pretratados extensamente, que incluía un 54% de pacientes tratados previamente con saquinavir. Este análisis confirmó la asociación entre el número de mutaciones asociadas a saquinavir (p = 0,0133, ver Tabla 1). Además, la mutación G48V, previamente identificada in vitro como una mutación a saquinavir, se presentó a niveles basales en virus de tres pacientes, ninguno de los cuales respondieron a la terapia. La respuesta virológica a la terapia HAART se basa en la actividad de los componentes individuales antirretrovirales. La relación entre el número de mutaciones basales a saquinavir y la actividad concomitante de los componentes antirretrovirales del régimen se validaron usando datos del nivel basal de actividad fenotípica. La asociación entre el número de mutaciones basales a saquinavir asociadas a la resistencia y la respuesta fue significativamente alta cuando la actividad del esquema optimizado fue considerado cuenta (p = 0,0011, ver Tabla 2). Los pacientes que recibieron saquinavir en presencia de terapia concomitante activa antirretroviral y que tenían menos mutaciones asociadas a saquinavir tuvieron una mejoría en la respuesta comparada con los pacientes que recibían menor comedicación activa y números más altos de mutaciones asociadas a saquinavir.
Eficacia / estudios clínicos: se han evaluado los efectos de saquinavir asociado a la zalcitabina (con o sin zidovudina) sobre el desenlace clínico y los marcadores biológicos (recuento de linfocitos CD4 y ARN plasmático) en pacientes infectados por el VIH-1, con o sin tratamiento antirretroviral previo. En un amplio estudio clínico abierto y aleatorizado (MaxCmin 1), llevado a cabo en pacientes adultos infectados por el VIH-1, se estudiaron los efectos de la cápsula de gelatina blanda de saquinavir (1.000 mg) en combinación con ritonavir (100 mg) administrado dos veces al día. En un estudio (NV14256), efectuado con pacientes previamente tratados con zidovudina (CD4 ≥ 50 ≤ 300 células/mm3), el tiempo hasta la aparición de la primera enfermedad definitoria de SIDA o de muerte fue mayor en los pacientes tratados con saquinavir y zalcitabina que en quienes recibieron sólo zalcitabina. La terapia en combinación disminuyó en un 53% el riesgo de que un paciente falleciera o presentara una enfermedad definitoria de SIDA; en cuanto al riesgo de muerte, la biterapia consiguió reducirlo en un 72%. Estas cifras corresponden a una reducción de la tasa de enfermedades definitorias de SIDA o muerte del 29,4% a un 16,0% durante un período de 18 meses; en cuanto al riesgo de muerte durante 18 meses, la tasa disminuyó del 8,6% al 4,1%. En los tres grupos, la duración mediana del tratamiento fue de 11 a 13 meses, con una mediana de seguimiento de 17 meses. En este estudio, la mediana de la cifra basal de linfocitos CD4 para todos los grupos de tratamiento osciló entre 156 y 176 células/mm3. El cambio promedio con respecto a los valores basales a lo largo de 16 semanas (DAVG16) con saquinavir y zalcitabina fue de +26/mm3 para los linfocitos CD4 y de -0.6 log10 para el número de copias de ARN por ml de plasma. El mayor aumento de la cifra de linfocitos CD4 fue de 47 células/mm3, en la semana 16. La reducción máxima de la viremia fue de 0,7 log10 copias/ml, en la semana 12. En el estudio de fase III SV14604, de diseño aleatorizado, multicéntrico paralelo y doble-ciego, se compararon la terapia con zidovudina y zalcitabina contra la terapia con saquinavir + zidovudina, vs. terapia con saquinavir + zidovudina + zalcitabina en pacientes infectados por el VIH con escaso o nulo tratamiento antirretroviral previo. Se suspendió prematuramente un cuarto grupo terapéutico con zidovudina en monoterapia; los pacientes inicialmente incluidos en él fueron modificados para recibir triterapia con saquinavir+ zidovudina + zalcitabina, y constituyeron un grupo con terapia triple "tardía". En total, 3.485 pacientes recibieron tratamiento y disponían de datos de seguimiento (población de intención de tratamiento). La mediana basal de linfocitos CD4 en los tres grupos terapéuticos osciló entre 199 - 204/ mm3, y la mediana basal de copias de ARN del VIH/ ml de plasma fue de 5,0 - 5,1 log10. La mediana de duración del tratamiento fue de 14 meses, con una mediana de seguimiento para enfermedades definitorias de SIDA o muerte de aproximadamente 17 meses. La progresión hasta la primera enfermedad definitoria de SIDA o muerte fue significativamente menor entre los pacientes con saquinavir + zidovudina + zalcitabina (76 casos, frente a los 142 registrados en el grupo con zidovudina + zalcitabina; p = 0,0001). Una comparación exploratoria entre el grupo con terapia triple "inicial" y el grupo con terapia triple "tardía" puso de manifiesto la superioridad de la terapia triple inicial con saquinavir (76 casos de enfermedad definitoria de SIDA o muerte, frente a 116 en el grupo con zidovudina inicial y terapia triple tardía; p = 0,001). El aumento del número de linfocitos CD4 fue mayor entre los pacientes tratados con terapia triple (mediana del aumento máximo con respecto a los valores basales: 71 células/ mm3) que en los que recibieron zidovudina + zalcitabina (40 células/ mm3). De forma similar, la disminución de la viremia fue mayor en el grupo con terapia triple (mediana del descenso máximo con respecto a los valores basales de copias de ARN del VIH por ml: -1,5 log10) que en el tratado con zidovudina + zalcitabina (-1,1 log10). Tanto para el recuento de linfocitos CD4 como para la viremia, las comparaciones durante las 48 semanas de seguimiento entre el grupo con terapia triple y el grupo con zidovudina + zalcitabina alcanzaron significación estadística (p = 0,0001). Con INVIRASE® en monoterapia únicamente se ha demostrado actividad antiviral escasa y pasajera. Por lo tanto, INVIRASE® debe asociarse siempre a otros antirretrovirales. En el estudio MaxCmin 1, la seguridad y la eficacia de la cápsula de gelatina blanda de saquinavir /ritonavir en dosis de 1.000/100 mg dos veces al día administrados con 2 ITRAN/ITRNN se compararon con las de indinavir/ritonavir en dosis de 800/100 mg dos veces al día junto con 2 ITRAN/ITRNN. En el grupo tratado con saquinavir/ritonavir, la mediana basal del recuento de linfocitos CD4 fue de 272 células/ mm3, y la mediana basal de copias de ARN del VIH por ml de plasma, de 4,0 log10 en el grupo tratado con indinavir/ritonavir, la mediana basal del recuento de linfocitos CD4 fue de 280 por mm3, y la mediana basal de copias de ARN del VIH por ml de plasma, de 3,9 log10. A la semana 48, el aumento de la cifra de linfocitos CD4 fue de 85 y 73 por mm3 en los grupos de saquinavir e indinavir respectivamente. Al realizar el análisis por intención de tratamiento (cambio = fracaso) en la semana 48, la proporción de pacientes con una viremia por debajo del límite de detección ( < 400 copias/ml) fue del 69% (n = 102) en el grupo con saquinavir frente al 53 % en el grupo con indinavir. En el estudio MaxCmin2, la seguridad y eficacia la de cápsula de gelatina blanda de saquinavir /ritonavir en dosis de 1.000/100 mg dos veces al día administrados junto con 2 ITRAN/ITRNN se compararon con las de lopinavir/ritonavir en dosis de 400/100 mg dos veces al día junto con 2 ITRAN/ITRNN en 324 sujetos. En el grupo tratado con saquinavir/ritonavir, la mediana basal del recuento de linfocitos CD4 fue de 241 /mm3, y la mediana basal de copias de ARN del VIH por ml de plasma, de 4,4 log10. En el grupo tratado con lopinavir/ritonavir, la mediana basal del recuento de linfocitos CD4 fue de 239 por mm3 y la mediana basal de copias de ARN del VIH por ml de plasma, de 4,6 log10. A las 48 semanas, la proporción de sujetos con una viremia por debajo del límite de detección ( < 50 copias/ml) fue del 53% (n = 161) en el grupo con saquinavir frente al 60% (n = 163) en el grupo con lopinavir al realizar el análisis por intención de tratamiento (cambio = fracaso), mientras que en el análisis en tratamiento (p = no significativo en ambas comparaciones) la proporción de sujetos con una viremia por debajo del límite de detección fue del 74% (n = 114) en el grupo con saquinavir frente al 70% (n = 141) en el grupo con lopinavir. La combinación de saquinavir y ritonavir puso de manifiesto una actividad virológica comparable a la del grupo con lopinavir y ritonavir cuando el cambio del tratamiento asignado se contabilizó como fracaso terapéutico. En el transcurso de 48 semanas se observó una fuerte respuesta inmunológica similar en ambos grupos, con un aumento mediano del recuento de linfocitos CD4 de 106 por mm3 en el grupo con lopinavir/ritonavir y de 110 por mm3 en el grupo con saquinavir/ritonavir. No se observaron diferencias en la incidencia de acontecimientos adversos de Grados 3 y 4 entre ambos grupos. Efectos sobre electrocardiograma: el efecto de 1.000/100 mg dos veces al día (dosis terapéutica) y 1.500/100 mg dos veces al día (dosis supra-terapéuticas) de INVIRASE®/ritonavir en el intervalo QT se evaluó durante 20 horas al día 3 de la dosis en un estudio cruzado de 4 vías, doble ciego, controlado con placebo y con control activo (moxifloxacino 400 mg), en voluntarios sanos hombres y mujeres, de 18 a 55 años (N = 59). La evaluación puntual en el día 3 fue elegida debido a que la exposición farmacocinética fue máxima en ese día en un estudio previo farmacocinético de dosis múltiple de 14 días. Estas dosis de INVIRASE®/ritonavir en el día 3 en este estudio dio lugar a una Cmáx media de aproximadamente 3 veces y 4 veces, respectivamente, superiores a la media de Cmáx observada con INVIRASE®/ritonavir 1.000/100 mg dos veces al día en la población de pacientes con VIH en estado estacionario. En el día 3, el intervalo de confianza del 95% superior de 1 cola de la diferencia media máxima en el QTcS corregido predosis al inicio (QT corregido de la frecuencia cardíaca específico del estudio) entre los brazos del fármaco activo y placebo fue > 10 mseg para los dos grupos de INVIRASE® reforzado con ritonavir (ver Tabla 3). La dosis supraterapéuticas de INVIRASE®/ritonavir parecieron tener un mayor efecto sobre el intervalo QT que la dosis terapéutica de INVIRASE®/ritonavir. La mayoría (89% y el 80% de la dosis terapéutica y la dosis supra-terapéuticas, respectivamente) de los sujetos tenían la QTcS de < 450 mseg y ninguno tenía el intervalo QTc de > 500 mseg.
En este estudio, la prolongación de intervalo PR > 200 mseg también se observó en 40% y 47% de los sujetos que recibieron INVIRASE®/ritonavir 1.000/100 mg dos veces al día y en el grupo de 1.500/100 mg dos veces al día, respectivamente, en el día 3. Tres (3) % de los sujetos en el grupo de control activo con moxifloxacino y el 5% en el grupo placebo experimentaron prolongación del PR > 200 mseg. La media máxima de los cambios del intervalo PR en relación con el valor basal predosis fueron de 25 mseg y 34 mseg en los dos grupos de tratamiento de INVIRASE® reforzado con ritonavir, 1.000/100 mg dos veces al día y en el de 1.500/100 mg dos veces al día, respectivamente. No se observaron torsade de pointes ni prolongación del QT > 500 mseg en el estudio. En algunos sujetos, no se pudo descartar la asociación entre síncope o pre-síncope con prolongación de PR. La significancia clínica de estos hallazgos a partir de este estudio en voluntarios sanos con el uso de INVIRASE®/ritonavir en pacientes infectados por HIV no es clara, sin embargo, se deben evitar dosis de INVIRASE®/ritonavir que excedan 1.000/100 mg dos veces al día. Farmacocinética: absorción: en voluntarios sanos, el grado de absorción (determinado a partir del ABC) tras una dosis oral de 600 mg de saquinavir aumentó de 24 ng•h/ml (CV = 33%) en ayunas a 161 ng•h/ml (CV = 35%) cuando el saquinavir se administraba tras un desayuno copioso (48 g de proteínas, 60 g de hidratos de carbono, 57 g de grasas; 1.006 kcal). En presencia de alimentos aumentaron también el tmáx (tiempo transcurrido hasta la concentración plasmática máxima), de 2,4 a 3,8 horas, y, sobre todo, la Cmáx (concentración plasmática máxima), de 3,0 a 35,5 ng/ml. Se ha demostrado que el efecto de los alimentos persiste hasta 2 horas. Por lo tanto, INVIRASE® debe administrarse en las dos horas siguientes a una comida. En un estudio cruzado de 22 pacientes infectados con VIH tratados con INVIRASE®/ritonavir 1.000 mg/100 mg dos veces por día y recibiendo tres dosis consecutivas en condiciones de ayuno, o después de una comida alta en grasa y en calorías (46 g de grasa, 1.091 kcal), el ABC0-12 de saquinavir fue de 10320 ng•h/ml y de 34926 ng•h/ml, respectivamente. Todos los pacientes, excepto uno, alcanzaron el Cvalle por encima del umbral terapéutico en ayuno. Sin embargo, la combinación INVIRASE®/ritonavir debe administrarse dentro de las dos horas siguientes a una comida. La biodisponibilidad absoluta en promedio fue del 4% (rango: 1 - 9%) en 8 voluntarios sanos que recibieron una sola dosis de 600 mg de saquinavir tras un desayuno copioso. Esta escasa biodisponibilidad se atribuye a la asociación de una absorción incompleta y un notable metabolismo de primer paso hepático. Se ha demostrado que el pH gástrico apenas influye en el notable aumento de la biodisponibilidad cuando INVIRASE® se administra con los alimentos. Tras dosis orales múltiples (25-600 mg tres veces al día) en presencia de alimentos, el aumento de la exposición al fármaco (50 veces mayor) fue más que proporcional con respecto al aumento de la dosis (24 veces mayor). Tras la administración de dosis múltiples (600 mg tres veces al día) a pacientes seropositivos, el ABC en equilibrio fue 2,5 veces mayor (IC del 95%: 1,6 - 3,8) que la observada tras una dosis única. En los pacientes seropositivos a los que se administraron tres dosis diarias de 600 mg de saquinavir con instrucciones de tomarlas después de las comidas, el ABC y la Cmáx de saquinavir eran el doble de las obtenidas en los voluntarios sanos sometidos a idéntica dosis terapéutica (ver Tabla 4).
En los pacientes infectados por VIH, la cápsula de gelatina blanda de saquinavir o INVIRASE® en combinación con ritonavir en dosis de 400/400 mg dos veces al día o 1.000/100 mg dos veces al día proporcionan durante períodos superiores a 24 horas exposiciones sistémicas al saquinavir similares o mayores que las obtenidas con dosis de 1.200 mg de la cápsula de gelatina blanda de saquinavir tres veces al día (ver Tabla 5).
No se han observado diferencias en cuanto a absorción gastrointestinal entre los seropositivos con diarrea y sin ella; tampoco la administración de saquinavir afectó a esta variable. Saquinavir actúa de sustrato del transportador MDR1 transportador multidroga 1 (glucoproteína P, P-gp). Se ha demostrado la bioequivalencia de INVIRASE® Comprimidos (500 mg) e INVIRASE® Cápsulas de 200 mg en 94 voluntarios sanos de ambos sexos que recibieron 1.000 mg (2 x 500 mg) de INVIRASE® o (5 x 200 mg) de INVIRASE® con alimentos en combinación con 100 mg de ritonavir dos veces al día. Se estimó que el cociente de exposición media del saquinavir era de 1,10 para el ABC0- y de 1,19 para la Cmáx de saquinavir, con un intervalo de confianza del 90% de 1,04 - 1,16 y 1,14 - 1,25, respectivamente. Distribución: saquinavir se distribuye ampliamente en los tejidos. Tras la administración intravenosa de una dosis de 12 mg de saquinavir, el volumen de distribución en equilibrio fue de 700 litros (CV: 39%). El grado de unión del saquinavir a las proteínas plasmáticas es alto (98%, aproximadamente) e independiente de la concentración desde los 15 hasta los 700 ng/ml. En dos pacientes tratados con tres dosis diarias de 600 mg de INVIRASE®, las concentraciones de saquinavir en el líquido cefalorraquídeo fueron insignificantes en comparación con las correspondientes concentraciones plasmáticas. Metabolismo: estudios in vitro con microsomas de hígado humano han mostrado que el metabolismo de saquinavir está mediado por el sistema del citocromo P-450, siendo la isoenzima específica CYP3A4 responsable de más del 90% del metabolismo hepático. Según los estudios in vitro, saquinavir se metaboliza rápidamente a diversos compuestos inactivos monohidroxilados y dihidroxilados. Tras la administración intravenosa, el 66% del saquinavir circulante se encontraba en forma inalterada, y el resto, en forma de metabolitos. Estos resultados parecen indicar que el saquinavir sufre un considerable metabolismo de primer paso hepático. La depuración sistémica de saquinavir es elevada (1,14 l/h/kg; CV: 12%), ligeramente superior al flujo plasmático hepático; esta depuración es constante tras la administración intravenosa de 6, 36 y 72 mg de saquinavir. El tiempo medio de permanencia de saquinavir fue de 7 horas. Eliminación: en un estudio de balance de masas con 600 mg de saquinavir marcado con 14C (n = 8), el 88% de la radiactividad administrada por vía oral se recuperó en las heces durante los 4 primeros días, y sólo el 1% en la orina. En otros cuatro sujetos, tras la administración intravenosa de 10,5 mg de saquinavir radiomarcado con 14C, el 81% de la radiactividad administrada se eliminó por las heces durante los primeros 4 días, y el 3% por la orina. En los estudios de balance de masas tras administración oral, el 13% del saquinavir plasmático circulante se encontraba en forma inalterada, y el resto, en forma de metabolitos. Farmacocinética en poblaciones especiales: pacientes con insuficiencia renal: no se han realizado estudios farmacocinéticos de INVIRASE® en pacientes con insuficiencia renal. Pacientes con insuficiencia hepática: el efecto de la insuficiencia hepática sobre la farmacocinética en estado estacionario de saquinavir/ ritonavir (1.000 mg/100 mg dos veces durante 14 días) fue investigado en 7 pacientes infectados por VIH con insuficiencia hepática moderada (Child Pugh Grado B puntuación de 7 a 9). El estudio incluyó un grupo control de 7 pacientes infectados por VIH con función hepática normal empatados con los pacientes con insuficiencia hepática por edad, sexo, peso y consumo de tabaco. La media (% coeficiente de variación entre paréntesis) los valores de saquinavir ABC0-12 y Cmáx fueron 24,3 (102%) mg•h/ml y 3,6 (83%) mg•h/ml, respectivamente, para los pacientes infectados por VIH con insuficiencia hepática moderada. Los valores correspondientes en el grupo control fueron 28,5 (71%) mg•h/ml y 4,3 (68%) mg•h/ml. La relación media geométrica (cociente de los parámetros farmacocinéticos en pacientes con insuficiencia hepática a los pacientes con función hepática normal) (intervalo de confianza 90%) fue 0,7 (0,3 a 1,6) para ambos ABC0-12 y la Cmáx, lo que sugiere aproximadamente un 30% de reducción en la exposición farmacocinética en pacientes con insuficiencia hepática moderada. No hay justificación para el ajuste de la dosis de saquinavir en pacientes infectados por VIH con insuficiencia hepática moderada. Efectos del género, raza y edad: género: no se observó ningún efecto en función del género sobre la farmacocinética de las cápsulas de 200 mg de INVIRASE® administradas como dosis única de 600 mg en 71 voluntarios sanos. En el estudio comparativo de bioequivalencia con los comprimidos de 500 mg y las cápsulas de 200 mg de INVIRASE® en combinación con ritonavir, se observó una diferencia en función del género: las mujeres presentaron exposiciones al saquinavir mayores que las de los hombres (ABC: 56%; Cmáx: 26%). No se observaron indicios de que la edad o el peso corporal pudieran explicar esta diferencia en función del género en este estudio. Con la dosis aprobada, no se han notificado diferencias clínicamente significativas de seguridad y eficacia entre los hombres y las mujeres. El tratamiento de pacientes masculinos y femeninos con 1.000 mg/100 mg de saquinavir/ritonavir dos veces al día se considera seguro y eficaz. Raza: no se ha determinado la influencia de la raza en la farmacocinética de INVIRASE®. No se han estudiado las características farmacocinéticas de INVIRASE® en pacientes geriátricos ( > 65 años) ni en niños ( < 16 años) (ver Precauciones generales). Pediátrico: existe información disponible acerca de la farmacocinética en estado estable de pacientes infectados con VIH en dos estudios de dosis múltiples. En el estudio NV20911, 5 pacientes eran < 2 años y 13 de entre 2 a < 6 años, y recibieron 50 mg/kg de saquinavir dos veces al día (sin exceder 1.000 mg bid) potenciado con ritonavir a 3 mg/kg en pacientes con un peso corporal que varió de 5 a < 15 kg o 2,5 mg/kg para pacientes con un peso corporal que varió de 15 a 40 kg (sin exceder 100 mg dos veces al día). En el estudio HIVNAT 017, 19 pacientes de entre 5 a 13 años de edad, recibieron 50 mg/kg de saquinavir dos veces al día (sin exceder 1.000 mg dos veces por día) potenciado con ritonavir a 57,5 mg/m2 (o 2,3 mg/kg) dos veces por día. Los parámetros de exposición farmacocinética de estos grupos se enlistan en la Tabla 6 que se encuentra abajo:
Se ha demostrado la farmacocinética, seguridad y actividad de saquinavir en 75 niños de 2 a 16 años tratados con INVIRASE® potenciado con ritonavir o INVIRASE® potenciado coformulado con lopinavir/ritonavir. Los datos de tres estudios en niños, PACTG 397, HIVNAT 017 (ML19540), y NV20911, demostraron que saquinavir potenciado con ritonavir a dosis bajas, proporcionó niveles plasmáticos de saquinavir que fueron más altos en comparación con saquinavir solo. PACTG 397 fue un estudio aleatorizado diseñado para evaluar la seguridad, tolerabilidad, biodisponibilidad, y actividad de las cápsulas de gelatina blanda de saquinavir solas y en combinación con ritonavir o nelfinavir en niños de 3 a 16 años de edad. Catorce pacientes fueron dosificados con saquinavir 50 mg/kg bid y ritonavir 100 mg bid con uno o dos inhibidores nucleósidos de la transcriptasa reversa (NRTIs) como tratamiento de base. Los pacientes fueron monitoreados en cuanto a seguridad y actividad durante 48 semanas de seguimiento. Las cápsulas de gelatina blanda de saquinavir administradas en combinación con ritonavir y uno o dos NRTIs fueron bien toleradas. HIVNAT 017 (ML19540) fue un estudio abierto, de un solo grupo, en dos centros diferentes en Tailandia, que involucró 50 niños de entre 4 y 15 años de edad, que evaluó la farmacocinética, seguridad, y actividad de lopinavir/ritonavir (230/57,5 mg/m2 bid) con saquinavir (50 mg/kg dos veces al día administrado como una cápsula de gel rígido de 200 mg) durante 96 semanas. Los primeros 20 niños reclutados fueron sometidos a un muestreo farmacocinético intensivo en estado estable para niveles plasmáticos de lopinavir, ritonavir, y saquinavir. El tratamiento con lopinavir/ritonavir 230/57,5 mg/m2 y saquinavir 50 mg/kg bid en niños de 4 a 16 años de edad, resultó en un beneficio del tratamiento durante 96 semanas, con una supresión sustancial de la carga viral (el porcentaje de pacientes con ARN de VIH < 400 copias/ml en la semana 96 fue de 56% para los faltantes = fracasos y de 93% para el análisis con tratamiento. El porcentaje de pacientes con ARN de VIH < 50 copias/ml en la semana 96, fue de 52% para los faltantes = fracasos y de 84% para el análisis con tratamiento), y la media de aumento del porcentaje de conteo de linfocitos CD4 aumentó de 7,6% en el tamizaje a 23,6% en la semana 96. El tratamiento fue bien tolerado sin eventos adversos nuevos o inesperados. NV20911 fue un estudio abierto, multicéntrico (Argentina, España y Tailandia) en 18 niños de 4 meses a menos de 6 años de edad que evaluó la farmacocinética, seguridad y actividad de saquinavir (50 mg/kg bid hasta la dosis adulta de 1.000 mg dos veces al día) y de la solución oral de ritonavir (3 mg/kg bid para un peso corporal de 5 a < 15 kg, 2,5 mg/kg dos veces al día para un peso corporal de 15 a 40 kg y 100 mg bid para un peso corporal > 40 kg más ≥2 ARVs de base). Los lactantes y niños pequeños fueron estratificados en 2 grupos: el Grupo A "Grupo de Edad Baja" de 4 meses a menos de 2 años de edad, y Grupo B "Grupo de Edad Alta" de niños de 2 años a menos de 6 años de edad. El tratamiento con saquinavir/ritonavir resultó en un estado virológico (porcentaje de pacientes con carga viral < 400 copias/ml en la semana 48 de 72% para faltantes = fracasos a 81% en el análisis con tratamiento. Los pacientes con carga viral < 50 copias/ml variaron de 61% faltantes = fracasos a 69% en el análisis con tratamiento después de 48 semanas de tratamiento), estado inmunológico (conteo de linfocitos CD4 expresado como porcentaje de aumento de media de CD4 de 2,9%), y beneficio clínico durante el período del estudio de 48 semanas. El tratamiento se consideró seguro y bien tolerado, y no se observaron eventos adversos nuevos o inesperados. Todos los eventos adversos reportados fueron leves o moderados en intensidad, y los eventos individuales reportados con mayor frecuencia fueron bronquitis, diarrea y vómito. En lactantes y niños que no pueden tragar las cápsulas de INVIRASE®, se mezcló el contenido de las cápsulas de 200 mg de INVIRASE® con jarabe dulce, o jarabe de sorbitol (en niños con diabetes Tipo I o intolerancia a la glucosa), o mermelada o fórmula para bebés (ver Dosis y vía de administración).
Contraindicaciones: INVIRASE® reforzado con ritonavir está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad a saquinavir, ritonavir o a cualquier otro componente de los comprimidos. INVIRASE® reforzado no debe administrarse junto con fármacos con los que podría interactuar y provocar efectos secundarios potencialmente mortales. En la tabla 7 se presentan los fármacos que no deben administrarse con INVIRASE® reforzado (ver Interacciones medicamentosas y de otro género). INVIRASE® reforzado con ritonavir está contraindicado en pacientes con prolongación congénita o adquirida documentada - del QT, y alteraciones en los metabolitos particularmente la hipocalemia no corregida. INVIRASE® reforzado con ritonavir está contraindicado con algunos medicamentos que tienen ambas interacciones farmacocinéticas y prolongan el intervalo QT y/o PR (ver Interacciones medicamentosas y de otro género).
INVIRASE® reforzado con ritonavir está contraindicado en pacientes con insuficiencia hepática grave (ver Precauciones generales).
Precauciones.
generales: Aspectos que deben considerarse al empezar el tratamiento con INVIRASE®: INVIRASE® no debe administrarse sin ritonavir (no reforzado). INVIRASE® siempre debe administrarse en asociación con ritonavir (reforzado) (ver Dosis y vía de administración). Los pacientes deben saber que el saquinavir no cura la infección por el VIH, de modo que se pueden seguir presentando enfermedades asociadas a la infección avanzada por el VIH, como las infecciones oportunistas. Los pacientes también deben saber que podrían experimentar efectos no deseados asociados a la medicación administrada en forma simultánea. Insuficiencia hepática: no es necesario realizar ningún ajuste previo de la dosis para pacientes infectados por HIV con daño hepático moderado (ver Instrucciones de dosificación en poblaciones especiales). En pacientes con hepatitis B o C subyacente, cirrosis, alcoholismo crónico u otras alteraciones hepáticas, se han descrito casos de empeoramiento de la hepatopatía y aparición de hipertensión portal tras comenzar el tratamiento con saquinavir. Los síntomas asociados incluyen: ictericia, ascitis, edema y, en ocasiones, várices esofágicas. Varios de estos pacientes fallecieron. No se ha determinado una relación causal entre el tratamiento con saquinavir y la aparición de hipertensión portal (ver Contraindicaciones). Debe considerarse la conveniencia de aumentar la vigilancia de signos y síntomas de hepatotoxicidad. Insuficiencia renal: la depuración renal es la vía de eliminación menos importante, la principal vía de metabolismo y excreción para saquinavir es la hepática. Por lo tanto no se requiere ajustar la dosis inicial en los pacientes con insuficiencia renal (ver Instrucciones especiales de dosificación e Insuficiencia renal). Ahora bien, ya que no se han realizado estudios en pacientes con insuficiencia renal grave, se recomienda tener precaución en tales casos. Niños y ancianos: no se han determinado la seguridad y la eficacia de saquinavir en los niños y adolescentes menores de 16 años infectados por el VIH. La información sobre la cápsula de gelatina blanda de saquinavir no reforzado en niños es limitada y no existe en niños tratados con INVIRASE® no reforzado. Debido a que los niveles plasmáticos de saquinavir son significativamente inferiores en los niños en comparación con los adultos, INVIRASE® no reforzado no debe utilizarse en niños. La combinación de la cápsula de gelatina blanda de saquinavir (50 mg/kg dos veces al día) administrado con nelfinavir o ritonavir en niños incrementa considerablemente la exposición al saquinavir y cuando es combinado con ritonavir, la exposición a saquinavir podría superar más de dos veces la obtenida en adultos con 1.200 mg de la cápsula de gelatina blanda de saquinavir tres veces al día. La experiencia con personas mayores de 60 años es limitada. Intolerancia a la lactosa: cada cápsula contiene 63,3 mg de lactosa (anhidra) y cada comprimido contiene 38,5 mg de lactosa (monohidrato). Pacientes con problemas hereditarios de intolerancia a la galactosa, deficiencia de lactasa de los lapones (Lapp lactasa) o malabsorción de glucosa-galactosa (trastorno autosómico recesivo) no deben tomar estos medicamentos. Hemofilia: se ha descrito un aumento de las hemorragias (por ejemplo, hematomas cutáneos espontáneos y hemartrosis) en hemofílicos de tipos A y B tratados con inhibidores de la proteasa. A algunos pacientes se les administró factor VIII. En más de la mitad de los casos notificados, el tratamiento con los inhibidores de la proteasa no se suspendió o pudo reiniciarse tras una interrupción pasajera. Se ha invocado una posible relación causal, aunque todavía se desconoce cuál pueda ser el mecanismo de acción. Así pues, se debe informar a los hemofílicos sobre la posibilidad de que aumenten las hemorragias. Diabetes mellitus e hiperglucemia: se han descrito casos de diabetes mellitus de aparición reciente, hiperglucemia o reagudización de una diabetes preexistente en pacientes tratados con inhibidores de la proteasa. En algunos de ellos, la hiperglucemia fue grave y en ocasiones se asoció a cetoacidosis. Muchos pacientes presentaban condiciones médicas confusas, algunas de las cuales requerían tratamiento con fármacos que se han asociado al desarrollo de diabetes mellitus o de hiperglucemia. No se ha establecido una relación causal entre el tratamiento con inhibidores de la proteasa y la aparición de hiperglucemia o diabetes mellitus. Redistribución del tejido adiposo: en los pacientes que reciben terapia antirretroviral combinada, se ha observado redistribución y acumulación del tejido adiposo corporal, consistente en obesidad central, aumento del tejido adiposo dorsocervical (joroba de búfalo), emaciación periférica, hipertrofia de las mamas y "aspecto cushingoide". También se ha asociado a anomalías metabólicas, como hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, resistencia a la insulina e hiperglucemia. La gravedad de estos trastornos metabólicos varía dentro de cada uno de los tres grupos de antirretrovirales y entre ellos (inhibidores de la proteasa, inhibidores de la transcriptasa reversa análogos nucleósidos [ITRAN] e inhibidores de la transcriptasa reversa análogos no nucleósidos [ITRNN]). El mayor riesgo de lipodistrofia se ha asociado a edad avanzada, una larga duración del tratamiento antirretroviral, el uso de estavudina, la hipertrigliceridemia e hiperlactemia. La exploración clínica debe incluir la evaluación de los signos físicos de redistribución del tejido adiposo. Se aconseja vigilar la lipidemia y la glucemia. En caso de alteraciones metabólicas, debe considerarse la posibilidad de cambiar el tratamiento antirretroviral o administrar un tratamiento específico corrector de las mismas (por ejemplo, con hipolipemiantes). En la actualidad, se desconocen los mecanismos de estos fenómenos y de las consecuencias a largo plazo, incluido el aumento del riesgo de enfermedades cardiovasculares. Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar las máquinas: no se han realizado estudios sobre la capacidad para conducir vehículos y utilizar máquinas durante el tratamiento con INVIRASE®. No existen pruebas de que INVIRASE® pueda alterar la capacidad del paciente para conducir vehículos o manejar máquinas, sin embargo deben tenerse en cuenta los eventos adversos de INVIRASE® (ver Reacciones secundarias y adversas).
Restricciones de uso durante el embarazo y la lactancia: De los estudios realizados con animales de experimentación no se desprende ningún efecto nocivo, directo o indirecto, sobre el desarrollo embrionario o fetal, la evolución del embarazo o el desarrollo per
Reacciones secundarias y adversas: Los eventos adversos más frecuentemente reportados con una posible relación con saquinavir reforzado con ritonavir (es decir, reacciones adversas) fueron náusea, diarrea, fatiga, vómito, flatulencia y dolor abdominal. Reacciones adversas de los ensayos clínicos con saquinavir reforzado con ritonavir: existen datos limitados de dos estudios en donde se estudió la seguridad de la cápsula de gelatina blanda de saquinavir (1.000 mg dos veces al día) utilizada en combinación con una dosis baja de ritonavir (100 mg dos veces al día) durante al menos 48 semanas en 311 pacientes. Las reacciones adversas de estos estudios pivote se resumen en la Tabla 4, la cual incluye también anomalías de laboratorio que se observaron con la cápsula de gelatina blanda de saquinavir en combinación con ritonavir (a las 48 semanas). Dentro de cada grupo de frecuencia, se presentan los efectos indeseables en orden decreciente de severidad. Existen datos limitados disponibles de dos estudios pediátricos en los que se estudió la seguridad de las cápsulas de gelatina dura de saquinavir (50 mg/kg bid) utilizado en combinación con dosis bajas de solución oral de ritonavir (3 mg/kg bid para un peso corporal de 5 a < 15 kg, 2,5 mg/kg dos veces al día para un peso corporal de 15 a 40 kg y 100 mg dos veces al día para un peso corporal > 40 kg bid) o lopinavir/ritonavir, en pacientes pediátricos de 4 meses a 16 años de edad. En el estudio HIVNAT 017 (ML 19540), se reportaron eventos adversos en 90% de todos los pacientes. Los eventos adversos más comunes reportados que fueron considerados relacionados con el tratamiento del estudio, fueron diarrea (18% de los pacientes) y vómito (10% de los pacientes). Cuatro pacientes del estudio NV20911 experimentaron cinco eventos adversos que fueron considerados relacionados con el tratamiento del estudio. Estos eventos fueron vómito (3 pacientes), dolor abdominal (1 paciente) y diarrea (1 paciente). El perfil de reacciones adversas en los estudios pediátricos es similar al de los pacientes adultos.
Además, se reportaron las siguientes reacciones adversas en los ensayos clínicos con saquinavir no reforzado y que no se mencionaron en la tabla anterior se muestran para su complemento: trastornos del sistema nervioso: hipoestesia, coordinación anormal y hemorragia intracraneal. Trastornos psiquiátricos: estado de confusión, depresión, ansiedad, intento de suicidio, insomnio, y trastornos de la libido. Trastornos de la piel y tejido cutáneo: síndrome de Stevens-Johnson, dermatitis bullosa, erupción medicamentosa y reacción cutánea severa asociada con incremento en las pruebas de la función hepática. Trastornos hepatobiliares: ictericia, hipertensión portal, y exacerbación de la enfermedad crónica hepática con pruebas de función hepática elevadas grado 4. Trastornos generales y del sitio de administración: pirexia, ulceración mucosa y dolor torácico. Trastornos músculo-esqueléticos y del tejido conectivo: debilidad muscular y poliartritis. Trastornos del sistema sanguíneo y linfático: anemia hemolítica y neutropenia. Trastornos gastrointestinales: ascitis, pancreatitis, y obstrucción intestinal. Investigaciones: incremento de la creatin fosfoquinasa en sangre, incremento de glucosa en sangre y disminución de glucosa en sangre. Trastornos del metabolismo y de nutrición: disminución del apetito. Neoplasias benignas, malignas y no especificadas (incluyendo quistes y pólipos): papiloma en piel, leucemia mieloide aguda. Trastornos renales y urinarios: nefrolitiasis. Trastornos vasculares: vasoconstricción. Experiencia postcomercialización con saquinavir: a continuación se resumen las reacciones adversas serias y no serias de reportes espontáneos postcomercialización (en donde el saquinavir se administró solo como inhibidor de la proteasa o en combinación con ritonavir), para la cual no se puede excluir una relación causal con saquinavir. Debido a que estos datos son del sistema de reporte espontáneo, la frecuencia de las reacciones adversas no se conoce. Alteraciones del sistema inmune: hipersensibilidad. Alteraciones del metabolismo y de nutrición: diabetes mellitus o hiperglucemia algunas veces asociada con cetoacidosis. Lipodistrofia: la terapia de combinación antirretroviral se ha asociado con la redistribución de la grasa corporal (lipodistrofia) en pacientes infectados con VIH, incluyendo la pérdida de grasa subcutánea periférica y facial, incremento de grasa intraabdominal y visceral, hipertrofia de senos y acumulación de grasa dorso-cervical (jiba de búfalo). La terapia de combinación antirretroviral se ha asociado con anomalías metabólicas como hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, resistencia a la insulina, hiperglucemia e hiperlactatemia. Alteraciones del sistema nervioso: somnolencia, convulsiones. Alteraciones vasculares: han habido reportes de incremento de sangrado, incluyendo hematomas y hemartrosis espontáneos en pacientes hemofílicos tipos A y B tratados con inhibidores de proteasa. Alteraciones hepatobiliares: hepatitis.
Interacciones medicamentosas y de otro género: Se han realizado diversos estudios de interacciones farmacológicas con INVIRASE® y la cápsula de gelatina blanda de saquinavir no reforzados. Se han completado un número limitado de estudios con INVIRASE®/ cápsula de gelatina blanda de saquinavir reforzados con ritonavir. Las observaciones realizadas en los estudios de interacciones con saquinavir no reforzado no son necesariamente representativas de los efectos apreciados con la combinación de saquinavir y ritonavir. Además, cabe mencionar que los resultados obtenidos con la cápsula de gelatina blanda de saquinavir no sean extrapolables a INVIRASE® y viceversa. El metabolismo del saquinavir está mediado por el citocromo P-450; la isoenzima específica 3A4 es responsable del metabolismo hepático en un 90%. El saquinavir es además sustrato de la glucoproteína P. Por ello, los fármacos que comparten o modifican la isoenzima 3A4 pueden alterar también la farmacocinética del saquinavir. De igual modo, el saquinavir también podría alterar la farmacocinética de otros fármacos que actúen de sustratos para la CYP3A4 o la gp-P. El ritonavir puede afectar la farmacocinética de otros fármacos debido a que es un potente inhibidor del sistema CYP3A4 y de la gp-P. Por ello, si se asocia saquinavir con ritonavir, deben considerarse los efectos potenciales de ritonavir sobre otros fármacos, que puedan resultar contraindicados como la flecainida y la propafenona (consulte la Información para Prescribir del ritonavir). Interacción con el ritonavir: la dosis recomendada es de 1.000 mg de INVIRASE® y 100 mg de ritonavir dos veces al día. Se ha comprobado que dosis superiores de ritonavir van acompañadas de una mayor incidencia de reacciones adversas. La concentración plasmática de saquinavir aumenta cuando éste se asocia al ritonavir. En algunos casos, la administración simultánea de saquinavir y ritonavir ha ocasionado efectos adversos graves, sobre todo cetoacidosis diabética y trastornos hepáticos, especialmente en hepatópatas (ver Interacciones medicamentosas y de otro género). Interacciones con rifampicina, rifabutina y efavirenz: utilizado como único inhibidor de la proteasa (sin ritonavir) en asociación con otro tratamiento antirretroviral, INVIRASE® no reforzado no debería administrarse concomitantemente con rifabutina, rifampicina o efavirenz, pues ello provocaría una reducción significativa de las concentraciones plasmáticas de saquinavir. Se recomienda un ajuste de la dosis de rifabutina (150 mg cada 4 días) cuando se usa en combinación con INVIRASE® reforzado con ritonavir. Son pocos los datos que respaldan el uso de saquinavir con efavirenz cuando se coadministra con ritonavir (ver Interacciones medicamentosas y de otro género). Rifampicina no debe administrarse a pacientes en tratamiento con INVIRASE® reforzado con ritonavir como parte de un régimen antirretroviral a causa del riesgo de toxicidad hepatocelular grave observada en un estudio de interacciones medicamentosas en voluntarios sanos (ver Contraindicaciones e Interacciones medicamentosas y de otro género). Interacción con hierba de San Juan y cápsulas de ajo: dado el riesgo de que disminuyan las concentraciones plasmáticas y el efecto clínico de saquinavir, no deben tomarse productos con Hypericum perforatum (hipérico, corazoncillo, hierba de San Juan) ni cápsulas de ajo durante el tratamiento con INVIRASE® no reforzado (ver Interacciones medicamentosas y de otro género). Interacciones con los inhibidores de la HMG-CoA-reductasa: las concentraciones plasmáticas de inhibidores de la HMG-CoA-reductasa metabolizados principalmente a través de la isoenzima 3A4 del citocromo P-450 (por ejemplo, simvastatina y lovastatina) pueden aumentar si éstos se asocian al INVIRASE® reforzado (ver Interacciones medicamentosas y de otro género). Dado que altas concentraciones de simvastatina y lovastatina pueden provocar ocasionalmente acontecimientos adversos graves como mialgia y rabdomiólisis, debe evitarse la combinación de INVIRASE® reforzado con estos dos fármacos (ver Contraindicaciones). También deben tomarse precauciones si INVIRASE® reforzado se coadministra con atorvastatina y cerivastatina, compuestos metabolizados en menor medida a través de la isoenzima 3A4 del citocromo P-450. En este caso, debería considerarse la posibilidad de administrar una dosis reducida de atorvastatina y cerivastatina. Se recomienda utilizar pravastatina o fluvastatina siempre que esté indicado un tratamiento con inhibidores de la HMG-CoA- reductasa (ver Interacciones medicamentosas y de otro género). Anticonceptivos orales: dado que la concentración de etinil-estradiol puede disminuir cuando se administra conjuntamente con INVIRASE® reforzado, la utilización de anticonceptivos orales estrogénicos exige adoptar métodos anticonceptivos alternativos o adicionales (ver Interacciones medicamentosas y de otro género). Interacción con tipranavir: el uso concomitante de saquinavir/ritonavir con tipranavir en un régimen con doble reforzamiento resulta en una disminución significativa de las concentraciones de saquinavir en plasma. Por lo tanto, no se recomienda la coadministración de saquinavir/ritonavir con tipranavir (ver Interacciones medicamentosas y de otro género). Interacción con digoxina: el uso concomitante de saquinavir/ritonavir con digoxina resulta en aumentos significativos de las concentraciones séricas de la digoxina. Se debe proceder con precaución al coadministrar saquinavir/ritonavir y digoxina; la dosis de digoxina debe reducirse y monitorear las concentraciones séricas de esta sustancia (ver Interacciones medicamentosas y de otro género). Anormalidades de la conducción y repolarización cardíaca: se han observado prolongaciones dosis-dependientes en los intervalos QT y PR en voluntarios sanos que recibieron INVIRASE® reforzado con ritonavir. INVIRASE® reforzado con ritonavir está contraindicado en pacientes con prolongación congénita o adquirida documentada del QT, y alteraciones de los electrólitos en particular la hipocalemia no corregida. La historia familiar de muerte súbita a edad temprana puede ser sugestiva de prolongación congénita del intervalo QT. INVIRASE® reforzado con ritonavir está contraindicado cuando se utilizan otros medicamentos con ambas interacciones farmacocinéticas y prolongan el intervalo QT y/o PR (ver Contraindicaciones e Interacciones medicamentosas y de otro género). Asimismo, no se recomienda administrar INVIRASE® reforzado con ritonavir en pacientes que toman concurrentemente otros medicamentos que prolongan el intervalo QT. Se recomienda precaución si es necesario el uso concomitante y realizar ECG en caso de que ocurran signos de arritmia cardíaca. Se debe utilizar INVIRASE® reforzado con ritonavir con precaución en pacientes con enfermedad cardíaca estructural subyacente, anormalidades de conducción preexistentes, enfermedad cardíaca isquémica o cardiomiopatías, ya que pueden tener aumento del riesgo para desarrollar anormalidades cardíacas de conducción. INVIRASE® reforzado con ritonavir se debe discontinuar si ocurren arritmias significativas o prolongación del QT o PR. Generalmente, las mujeres y los pacientes ancianos pueden ser más susceptibles a los efectos asociados con el medicamento sobre el intervalo QT. La magnitud de la prolongación de QT o PR puede aumentar con mayores concentraciones del medicamento. Por lo que no se debe exceder la dosis recomendada de INVIRASE® reforzado con ritonavir. INVIRASE® potenciado con ritonavir con una dosis de 2.000 mg una vez al día con 100 mg de ritonavir una vez al día, no se ha estudiado en relación con el riesgo de prolongación del intervalo QT, por lo que no se recomienda. Pacientes que inician tratamiento con INVIRASE® potenciado con ritonavir: debe realizarse un ECG antes de iniciar el tratamiento. Los pacientes con un intervalo QT > 450 mseg, no deben utilizar INVIRASE® potenciado con ritonavir. En pacientes con intervalo QT < 450 mseg, se sugiere un ECG durante el tratamiento después de aproximadamente 3 a 4 días de tratamiento, y en pacientes con un intervalo QT > 480 mseg o prolongación en comparación con antes del tratamiento en > 20 mseg, se debe suspender INVIRASE® potenciado con ritonavir. En pacientes que tienen un régimen estable de INVIRASE® potenciado con ritonavir, y que requieren medicamentos concomitantes con potencial de aumentar el intervalo QT, o en pacientes que están tomando medicamentos con potencial de aumentar el intervalo QT y que requieren tratamiento con INVIRASE® potenciado con ritonavir cuando no existe otra alternativa de tratamiento y los beneficios sobrepasan los riesgos: debe realizarse un ECG antes de iniciar el tratamiento concomitante, y los pacientes con un intervalo QT > 450 mseg no deben iniciar el tratamiento concomitante (ver Interacciones medicamentosas y de otro género). Si el intervalo QT basal es < 450 mseg, deben realizarse ECGs durante el tratamiento. En pacientes que presentan un aumento subsecuente del intervalo QT a > 480 mseg o que aumentan > 20 mseg después de iniciar el tratamiento concomitante, el médico debe utilizar su mejor juicio clínico para decidir si suspende INVIRASE® potenciado con ritonavir o el tratamiento concomitante o ambos. Con base a los hallazgos de prolongación de los intervalos QT y PR dependientes de dosis en voluntarios sanos que recibieron INVIRASE® reforzado con ritonavir (ver Contraindicaciones, Precauciones generales, Farmacología, Efectos sobre el electrocardiograma) pueden ocurrir efectos aditivos que produzcan prolongación del intervalo QT y PR con las siguientes clases de medicamentos: antiarrítmicos clase IA o Clase III, neurolépticos, antidepresivos tricíclicos, inhibidores de la 5-fosfodiesterasa, algunos antimicrobianos, algunos antihistamínicos y otros (ver información siguiente para medicamentos individuales). Este efecto puede conducir al aumento del riesgo de arritmias ventriculares, y más específicamente torsade de pointes. Por lo que, se debe evitar la administración de estos agentes con ritonavir reforzado, mientras estén disponibles otras opciones de tratamiento. Están estrictamente contraindicados los medicamentos que muestren ambas interacciones farmacocinéticas con ritonavir reforzado por sus efectos aditivos sobre la prolongación del intervalo QT y PR. No se recomienda la combinación de INVIRASE® reforzado con ritonavir con otros medicamentos que se conoce que prolongan el intervalo QT y PR o se debe utilizar con precaución si el uso concomitante se considera necesario. Inhibidores de la transcriptasa reversa análogos nucleósidos (ITRN): didanosina: saquinavir reforzado: se han estudiado los efectos de una dosis única de 400 mg de didanosina en la farmacocinética del saquinavir en ocho sujetos sanos tratados con 1.600/100 mg diarios de la cápsula de gelatina blanda de saquinavir/ritonavir durante 2 semanas. La didanosina redujo el ABC y la Cmáx del saquinavir en torno al 30% y el 25%, respectivamente, pero no influyó básicamente en la Cmín del saquinavir. La importancia clínica de estos cambios es dudosa. Saquinavir no reforzado: no se ha estudiado la interacción de la didanosina y el saquinavir cuando éste se administra sin ritonavir.Tenofovir: saquinavir reforzado: la administración concomitante de diproxil fumarato de tenofovir con INVIRASE®/ritonavir 1.000/100 mg no tiene efecto clínico significativo sobre la exposición de saquinavir. En 18 pacientes infectados por el VIH que recibieron tratamiento con INVIRASE®/ritonavir 1.000/100 mg dos veces al dia y diproxil fumarato de tenofovir 300 mg una vez al dia, los valores del ABC y Cmáx de saquinavir fueron 1% y 7% menores que los observados con saquinavir/ritonavir solos. No se requiere ajuste en la dosis cuando se combina INVIRASE® reforzado con ritonavir y diproxil fumarato de tenofovir. Zalcitabina y/o zidovudina: saquinavir no reforzado: se ha investigado en adultos el uso conjunto de INVIRASE® y zalcitabina, y/o zidovudina. No se apreciaron cambios en la absorción, la distribución ni la eliminación de ninguno de los fármacos estudiados. Saquinavir reforzado: no se han llevado a cabo estudios de interacción farmacocinética de estos fármacos combinados con INVIRASE® reforzado con ritonavir. Inhibidores de la transcriptasa reversa análogos no nucleósidos (ITRNN): delavirdina: saquinavir no reforzado: la administración simultánea de delavirdina e INVIRASE® se tradujo en un aumento del ABC de saquinavir del 348%. En la actualidad, son pocos los datos disponibles sobre la toxicidad de esta combinación, y no hay ninguno sobre su eficacia. En un pequeño estudio preliminar, se observaron elevaciones de las enzimas hepáticas en el 13% de los sujetos durante las primeras semanas de combinación con delavirdina y saquinavir (en el 6%, de Grados 3 ó 4). Así pues, si se prescribe esta asociación farmacológica, deben vigilarse con frecuencia las pruebas funcionales hepáticas. Saquinavir reforzado: no se ha estudiado la interacción farmacológica entre INVIRASE® reforzado con ritonavir y la delavirdina. Efavirenz: saquinavir no reforzado: tras la coadministración a 12 sujetos de efavirenz (600 mg) y la cápsula de gelatina blanda de saquinavir (1.200 mg tres veces al día), disminuyeron el ABC y la Cmáx de saquinavir en un 62% y un 50%, respectivamente. La concentración de efavirenz también se redujo cerca de un 10%, lo que no pareció revestir importancia clínica. Teniendo en cuenta estos resultados, saquinavir deberá asociarse con efavirenz sólo si las concentraciones plasmáticas de saquinavir aumentan al añadir otros antirretrovirales como ritonavir. Saquinavir reforzado: en un estudio con 24 voluntarios sanos que recibieron cápsula de gelatina blanda de saquinavir/ritonavir/efavirenz en dosis de 1.600/200/600 mg al día, no se notificaron alteraciones clínicamente relevantes de las concentraciones de saquinavir y efavirenz. En otros dos estudios en pacientes infectados por el VIH se investigó el efecto de la administración concomitante de efavirenz, con un tratamiento reforzado dos veces al día (1.000/100 mg de INVIRASE®/ritonavir dos veces al día) (n = 32) o bien con un tratamiento reforzado una vez al día (1.200/100 mg de cápsula de gelatina blanda de saquinavir/ritonavir una vez al día) (n = 35). En ninguno de ambos estudios se observó una alteración clínicamente significativa de las concentraciones de saquinavir y efavirenz. Nevirapina: saquinavir no reforzado: la administración simultánea de nevirapina e INVIRASE® dio lugar a un descenso del 24% en el ABC de saquinavir, sin alteración del ABC de nevirapina. Este descenso no parece clínicamente importante, por lo que no se considera necesario ajustar la dosis de ninguno de ambos fármacos. Saquinavir reforzado: no se han realizado estudios de interacción entre INVIRASE® reforzado con ritonavir y la nevirapina. Inhibidores de la proteasa del VIH: saquinavir reforzado: la administración concomitante de fosamprenavir con INVIRASE®/ritonavir 1.000/100 mg no tiene efecto clínicamente significativo para la exposición de saquinavir. En 18 pacientes infectados por el VIH tratados con INVIRASE®/ritonavir /100 mg y fosamprenavir 700 mg dos veces al día, los valores del ABC y de la Cmáx fueron 15% y 9% menores que las observadas con saquinavir/ritonavir solos. La Cmín de saquinavir se mantuvo por arriba de la concentración terapéutica efectiva (disminuyendo en un 24% de 508 a 386 ng/ml). No se requiere ajuste en la dosis cuando INVIRASE® reforzado con ritonavir se combina con fosamprenavir. Indinavir: saquinavir no reforzado: la coadministración de indinavir (800 mg tres veces al día) y una dosis única de INVIRASE® o la cápsula de gelatina blanda de saquinavir (600-1.200 mg) en seis voluntarios sanos se tradujo en un aumento del ABC0-24 del saquinavir de 4,6-7,2 veces. Las concentraciones plasmáticas de indinavir no experimentaron cambios. En la actualidad, no se disponen de datos de tolerabilidad y eficacia sobre esta asociación. No se han determinado las dosis apropiadas para esta asociación. Saquinavir reforzado: la administración de pequeñas dosis de ritonavir aumenta las concentraciones de indinavir y podría resultar en nefrolitiasis. Lopinavir / ritonavir: saquinavir reforzado: se han investigado los parámetros farmacocinéticos de saquinavir, ritonavir y lopinavir en los pacientes infectados por el VIH tratados con saquinavir cápsulas de gelatina blanda/ritonavir 1.000/100 mg dos veces al día en combinación con 2 ó 3 inhibidores de la transcriptasa reversa análogos nucleósidos (ITRN) (n = 32) o saquinavir cápsulas de gelatina blanda 1.000mg dos veces al día y la combinación fija de lopinavir/ritonavir 400/100mg dos veces al día (n = 45). Lopinavir no altera la farmacocinética de saquinavir reforzado. El ABC0-12 de saquinavir en estado estable fue de 15.130 y 16.977 ng.h/ml, Cmáx 2.410 y 2.300 ng/ml y Cmin 427 y 543 ng/ml en pacientes con y sin lopinavir, respectivamente. La exposición a ritonavir fue significativmente menor en los pacientes que tomaban lopinavir, pero su eficacia como agente de refuerzo no se modificó. Las concentraciones de lopinavir no parecen afectarse cuando se combinan lopinavir/ritonavir y saquinavir, basados en la comparación histórica con lopinavir/ritonavir solos. No se requiere ajuste en la dosis cuando se combina INVIRASE® reforzado con ritonavir con lopinavir. Se debe tener precaución al utilizar lopinavir/ritonavir por sus efectos aditivos de prolongación del intervalo QT y PR que puede ocurrir con INVIRASE® reforzado con ritonavir (ver Contraindicaciones y Precauciones generales, Anormalidades de la conducción cardíaca). Nelfinavir: saquinavir reforzado: el efecto de la dosis múltiple de INVIRASE® reforzado con ritonavir (1.000 mg saquinavir/100 mg ritonavir bid) en la farmacocinética en estado estable de nelfinavir (1.250 mg bid) se evaluó con 12 pacientes infectados de VIH. Las relaciones de la media geométrica de nelfinavir ABC0-12h y Cmáx en la presencia y ausencia de INVIRASE® reforzado con ritonavir fue de 0,94 (90% de intervalo de confianza: 0,72 a 1,22) y 0.95 (90% de intervalo de confianza: 0,77 a 1,16), respectivamente. El metabolito M8 de nelfinavir ABC0-12h y Cmáx se incrementaron 2,25 veces (90% de intervalo de confianza: 1,47 a 3,44) y 1,74 veces (90% de intervalo de confianza: 1,25 a 2,40), respectivamente, en presencia de INVIRASE® reforzado con ritonavir pero no alteró el perfil de seguridad de nelfinavir. El efecto de la dosis múltiple de nelfinavir (1250 mg bid) en la farmacocinética en estado estable de INVIRASE® reforzado con ritonavir (1.000 mg saquinavir/100 mg ritonavir bid) se evaluó en 12 pacientes infectados con VIH. Los cocientes de la media geométrica de saquinavir ABC0-12h y CMáx en presencia y ausencia de nelfinavir fueron 1,13 (90% de intervalo de confianza: 0,73 a 1,74) y 1,09 (90% de intervalo de confianza: 0,73 a 1,61), respectivamente. INVIRASE® reforzado con ritonavir combinado con nelfinavir administrado a 24 pacientes infectados con VIH durante un tratamiento de corta duración de 7 días fue tolerado. Ritonavir: no se han observado cambios farmacocinéticos del ritonavir en voluntarios sanos tras la administración de saquinavir en dosis únicas o múltiples. Ritonavir inhibe extensamente el metabolismo de saquinavir, lo que se traduce en un considerable aumento de las concentraciones plasmáticas de saquinavir. Los valores de ABC0-24 y Cmáx de saquinavir en estado de equilibrio en 10 pacientes tratados con INVIRASE® en dosis de 600 mg tres veces al día fueron, respectivamente, de 2.598 ng•h/ml y 197 ng/ml. Con INVIRASE® en dosis de 1.000 mg dos veces al día asociado con 100 mg de ritonavir dos veces al día, las concentraciones plasmáticas de saquinavir en equilibrio (n = 24) fueron las siguientes: ABC0-24 = 29.214 ng.h/ml; Cmáx = 2.623 ng/ml, y Cmín= 371 ng/ml. En los pacientes infectados por el VIH, la biterapia con la cápsula de gelatina blanda de saquinavir o INVIRASE® y ritonavir en dosis de 1.000/100 mg dos veces al día proporciona una exposición sistémica a saquinavir durante 24 horas similar o superior a la obtenida con 1.200 mg tres veces al día de la cápsula de gelatina blanda de saquinavir (ver Farmacocinética). Tipranavir: en un estudio de terapia de combinación de inhibidores de proteasa con doble reforzamiento en adultos VIH positivos con experiencia en tratamientos múltiples, tipranavir, coadministrado con dosis bajas de ritonavir, causó una reducción del 78% en el Cmín de saquinavir. Por lo tanto la administración concomitante de tipranavir con ritonavir a baja dosis, con saquinavir/ritonavir, no es recomendada pues la relevancia clínica de esta reducción no ha sido establecida. Si de todas maneras se considera que esa combinación es necesaria, se recomienda enfáticamente monitorear los niveles plasmáticos de saquinavir. Inhibidor de la fusión del VIH: enfuvirtida: saquinavir reforzado: no se observó ninguna interacción clínicamente significativa en un estudio tras la administración a 12 pacientes infectados por el VIH de enfuvirtida junto con la cápsula de gelatina blanda de saquinavir /ritonavir en dosis de 1.000/100 mg dos veces al día. Saquinavir no reforzado: no se ha estudiado la interacción de la enfuvirtida y el saquinavir cuando éste se administra sin ritonavir. Otros medicamentos: antiarrítmicos: bepridil, lidocaína sistémica y quinidina: en combinación con INVIRASE® reforzado con ritonavir, las concentraciones de estos antiarrítmicos pueden incrementarse. Estos antiarrítmicos están contraindicados en combinación con INVIRASE® reforzado con ritonavir debido a que pueden causar arritmia que potencialmente amenace la vida (ver Contraindicaciones, Precauciones generales, Alteraciones en la conducción cardíaca). Anticoagulantes: warfarina: las concentraciones de warfarina pueden verse alteradas. En caso de administración conjunta de warfarina e INVIRASE® reforzado con ritonavir, se recomienda vigilar el cociente normalizado internacional (INR). Anticonvulsionantes: carbamazepina, fenobarbital y fenitoína: estos productos inducen la actividad de la isoenzima CYP3A4 y podrían reducir la concentración de saquinavir si se administra INVIRASE® no reforzado. No se han realizado estudios de interacción entre INVIRASE®/ritonavir y estos productos. Antidepresivos: antidepresivos tricíclicos (por ejemplo: amitriptilina, imipramina): INVIRASE® reforzado con ritonavir podría aumentar la concentración de los antidepresivos tricíclicos. Se recomienda vigilar la concentración terapéutica cuando se administren antidepresivos tricíclicos en asociación con INVIRASE® reforzado con ritonavir. Nefazodona: al inhibir la actividad de la isoenzima CYP3A4, la nefazodona podría incrementar la concentración de saquinavir. En caso de administración conjunta de nefazodona y saquinavir, se recomienda vigilar la posible aparición de toxicidad a saquinavir. Trazodona: el uso concomitante de trazadona y ritonavir reforzado con INVIRASE® puede incrementar la concentración plasmática de trazodona. Después de la coadministración de trazodona y ritonavir se han observado las reacciones adversas de náusea, mareo, hipotensión y síncope. Trazadona está contraindicada en combinación con INVIRASE® reforzado con ritonavir debido a que puede producir arritmia cardíaca que potencialmente amenace la vida (ver Contraindicaciones, Precauciones generales, alteraciones en la conducción cardíaca). Antihistamínicos: terfenadina, astemizol: la coadministración de terfenadina y la cápsula de gelatina blanda de saquinavir no reforzado se traduce en un aumento de la exposición plasmática a la terfenadina (ABC) asociada con una prolongación del intervalo QTc. Por ello, la terfenadina está contraindicada en pacientes tratados con INVIRASE® reforzado con ritonavir. Ante la posibilidad de interacciones similares, INVIRASE® reforzado con ritonavir no debe administrarse junto con astemizol.(ver Contraindicaciones). Antiinfecciosos: claritromicina: saquinavir no reforzado: tras administrar simultáneamente a 12 voluntarios sanos claritromicina (500 mg dos veces al día) y saquinavir (1.200 mg tres veces al día), el ABC y la Cmáx de saquinavir en estado de equilibrio fueron, respectivamente, un 177% y un 187% mayores que los valores obtenidos con saquinavir solo. El ABC y la Cmáx de la claritromicina fueron aproximadamente un 40% mayores que las de ésta sola. La administración simultánea de ambos fármacos durante un período limitado y en las dosis estudiadas no requiere ningún ajuste de dosificación. Saquinavir reforzado: no se han realizado estudios de interacción entre INVIRASE® reforzado con ritonavir y la claritromicina. Eritromicina: saquinavir no reforzado: tras administrar simultáneamente eritromicina (250 mg cuatro veces al día) y la cápsula de gelatina blanda de saquinavir (1.200 mg tres veces al día) a 22 pacientes infectados por el VIH, el ABC y la Cmáx de saquinavir en estado de equilibrio fueron, respectivamente, un 99% y 106% mayores que los valores obtenidos con saquinavir solo. La coadministración de ambos fármacos no requiere ningún ajuste de dosificación. Saquinavir reforzado: no se han realizado estudios de interacción entre INVIRASE® reforzado con ritonavir y la eritromicina. Utilizar eritromicina con precaución por sus efectos aditivos, ya que puede prolongar el intervalo QT y PR con el uso de INVIRASE® reforzado con ritonavir (ver Contraindicaciones, Precauciones generales, alteraciones en la conducción cardíaca). Antibióticos estreptograminas como quinupristina y dalfopristina: al inhibir la actividad de la isoenzima 3A4, podrían incrementar la concentración de saquinavir tras la administración de INVIRASE® reforzado con ritonavir. En caso de coadministrar estos productos con saquinavir, se recomienda vigilar la posible aparición de reacciones adversas a saquinavir. Antifúngicos: ketoconazol: saquinavir no reforzado: tras la administración simultánea de ketoconazol (dosis diaria de 200 mg) e INVIRASE®, las concentraciones plasmáticas de saquinavir fueron 1,5 veces mayores, sin aumento de la vida media de eliminación ni de la velocidad de absorción. La farmacocinética del ketoconazol no se vio afectada por la administración simultánea de saquinavir en dosis de 600 mg tres veces al día. Cuando ambos medicamentos se administran conjuntamente en las dosis investigadas, ninguno de ellos requiere un ajuste de dosificación. Saquinavir reforzado: los datos del estudio de la interacción medicamento - medicamento involucró 200 mg/día de ketoconazol e INVIRASE® reforzado con ritonavir (1.000 mg saquinavir/100 mg ritonavir bid) en 20 sujetos sanos en donde la Cmáx y ABC0-12h de saquinavir y ritonavir en estado estable no se alteraron. Esto indica que no se requiere de ajuste de dosis para saquinavir o ritonavir al coadministrarse con ≤ 200 mg de ketoconazol. El efecto de INVIRASE® reforzado con ritonavir (1.000 mg saquinavir/100 mg ritonavir bid) en la farmacocinética de ketoconazol (200 mg/día) se estudió en 12 sujetos sanos. La Cmáx y el ABC0-24h de ketoconazol en estado estable se incrementó en 45% (90% de intervalo de confianza: 32% a 59%) y 168% (90% de intervalo de confianza: 146% a 193%), respectivamente, en presencia de INVIRASE® reforzado con ritonavir (1.000 mg saquinavir/100 mg ritonavir bid). Estos resultados deben considerarse al dosificar ketoconazol con INVIRASE® reforzado con ritonavir. Por lo que, las dosis altas de ketoconazol ( > 200 mg/día) no se recomiendan. Itraconazol: saquinavir no reforzado: al igual que el ketoconazol, el itraconazol inhibe moderadamente la isoenzima 3A4 y puede causar una interacción de magnitud similar. Si se administra itraconazol junto con saquinavir, se recomienda vigilar la posible aparición de reacciones adversas al saquinavir. Saquinavir reforzado: no se han realizado estudios de interacción entre INVIRASE® reforzado con ritonavir y el itraconazol. Fluconazol/miconazol: el fluconazol y el miconazol, inhibidores de la isoenzima 3A4, pueden incrementar las concentraciones plasmáticas de saquinavir. No se han llevado a cabo estudios específicos de interacción con ninguno de estos productos. Antimicobacterianos: rifabutina: saquinavir no reforzado: la rifabutina disminuye las concentraciones plasmáticas de saquinavir en un 40%. No se deben administrar simultáneamente rifabutina e INVIRASE® no reforzado (ver Advertencias). Saquinavir reforzado: el efecto de la dosis múltiple de rifabutina en la farmacocinética de INVIRASE®/ritonavir 1.000/100 mg dos veces al día fue evaluada en 25 voluntarios sanos. La rifabutina redujo ligeramente el ABC0-12hr y la Cmáx de saquinavir en un 13% (intervalo de confianza al 90%: -32% a 9%) y 15% (intervalo de confianza al 90%: -32% a 7%) respectivamente, para voluntarios sanos que recibían rifabutina 150 mg una vez cada tres días con INVIRASE®/ritonavir 1.000/100 mg dos veces al día. No se observo efecto de rifabutina sobre el ABC0-12hr de ritonavir (IC al 90%: -10% a 9%) y Cmáx (IC al 90%: -8% a 7%). No se requiere ajuste de dosis de saquinavir/ritonavir 1.000/100 mg dos veces al día si INVIRASE® reforzado con ritonavir se administra en combinación con rifabutina. El efecto de la dosis múltiple de INVIRASE®/ritonavir 1.000/100 mg dos veces al día en la farmacocinética de rifabutina fue evaluada en dos grupos de voluntarios sanos. En el primer grupo (n=14), con rifabutina 150 mg cada tres días fue coadministrada con INVIRASE® /ritonavir 1.000/100 mg dos veces al día; el ABC0-72hr y la Cmáx de la fracción activa (rifabutina + 25-O-desacetil rifabutina) se incrementó en 134% (IC al 90%: 109% a 162%) y 130% (IC al 90%: 98% a 167%) respectivamente, en comparación con aquellos a quienes se les administró 150 mg de rifabutina sola. Mientras que la exposición de rifabutina incrementó en un 53% (IC al 90%: 36% a 73%) para el ABC0-72hr y en 86% (IC al 90%: 57% a 119%) para Cmáx. En el segundo grupo (n=13), 150 mg de rifabutina cada cuatro días fue coadministrado con INVIRASE®/ritonavir 1.000/100 mg dos veces al día; el ABC0-96hr y la Cmáx de la fracción activa se incrementó en un 60% (IC al 90%: 43% a 79%) y 111% (IC al 90%: 75% a 153%) respectivamente, en comparación a quienes recibieron 150 mg de rifabutina sola. En este segundo grupo, la exposición de rifabutina no fue afectada para el ABC0-96hr (IC al 90%: -10% a 13%) e incrementó en 68% (IC al 90%: 38% a 105%) para Cmáx. Por lo tanto, la dosis recomendada de rifabutina es 150 mg cada cuatro días cuando se usa en combinación con INVIRASE® reforzado con ritonavir (1.000/100 mg dos veces al día). Se recomienda el monitoreo de la neutropenia y de los niveles enzimáticos del hígado para pacientes que reciben tratamiento con rifabutina (150 mg cada 4 días) e INVIRASE® reforzado con ritonavir (1.000/100 dos veces al día). Basado en la extrapolación de los datos existentes, la dosis de rifabutina dos veces a la semana (por ejemplo, Lunes, Jueves) no se recomienda con INVIRASE® reforzado con ritonavir (1.000/100 mg dos veces al día) pues esto podría conducir la exposición farmacocinética aproximando la fracción activa de rifabutina a alcanzar el régimen 300 mg por día, lo cual conduciría a una alta incidencia o severidad de reacciones adversas relacionadas a rifabutina. Rifampicina: saquinavir no reforzado: se ha demostrado que la rifampicina (una dosis diaria de 600 mg) disminuye en un 80% las concentraciones plasmáticas de saquinavir. Dado que este efecto puede conducir a concentraciones subterapéuticas de saquinavir, no deben administrarse simultáneamente rifampicina e INVIRASE® no reforzado. Saquinavir reforzado: en un estudio con 20 pacientes infectados por VIH y con tuberculosis que recibieron 1.600 mg de la cápsula de gelatina blanda de saquinavir + 200 mg de ritonavir al día, se demostró que la rifampicina reduce el ABC de saquinavir en un 50% aproximadamente. Sin embargo, las concentraciones observadas de saquinavir se mantuvieron por lo general dentro del intervalo terapéutico. En dos pacientes con VIH y tuberculosis tratados, bien con 1.000 mg de INVIRASE® + 100 mg de ritonavir dos veces al día y 450 mg diarios de rifampicina, bien INVIRASE®/ritonavir 400 mg/400 mg dos veces al día y 600 mg diarios de rifampicina, las concentraciones de saquinavir se mantuvieron dentro del inte
Alteraciones en los resultados de pruebas de laboratorio: No se presentaron alteraciones de pruebas de laboratorio.
Precauciones en relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad: Carcinogenicidad: en los estudios de carcinogenicidad no se hallaron indicios de actividad carcinogénica en ratones y ratas tratados con saquinavir durante aproximadamente 2 años. La exposición plasmática (valores de ABC) en la especie respectiva fue aproximadamente del 37% y 85% de la obtenida en humanos con la dosis clínica de INVIRASE® (1.000 mg bid) mas ritonavir (100 mg bid). Mutagénesis: los estudios de mutagénesis y genotoxicidad, con y sin activación metabólica, según procediera, han demostrado que saquinavir no tiene efectos mutagénicos in vitro en células bacterianas (prueba de Ames) ni de mamífero (ensayo con células V79/HPRT de pulmón de hámster chino). Saquinavir no induce alteraciones cromosómicas en la prueba in vivo de micronúcleos en ratones ni en linfocitos de sangre periférica humana; en el ensayo in vitro de síntesis de ADN no programada tampoco provocó alteraciones primarias del ADN. Trastornos de la fecundidad: ni la fecundidad ni la función reproductora se vieron afectadas en ratas sometidas a exposiciones plasmáticas (valores de ABC) aproximadas al 33% de la alcanzada en humanos a la dosis clínica de saquinavir (1.000 mg bid) recomendada reforzada con ritonavir (100 mg bid). Teratogenicidad: no se observaron efectos embriotóxicos/teratogénicos en ratas o conejos expuestos a valores plasmáticos (valores ABC) de aproximadamente 32% de aquellos alcanzados en humanos a las dosis clínicas recomendadas de INVIRASE® (1.000 mg dos veces al día) reforzado con ritonavir (100 mg dos veces al día).
Dosis y vía de administración: Aspectos que deben considerarse al empezar el tratamiento con INVIRASE®: INVIRASE® siempre debe administrarse en asociación con ritonavir. En los pacientes que estén tomando INVIRASE® sin ritonavir (INVIRASE® no reforzado) y presenten una reducción virológica adecuada sin sospecha clínica de resistencia, debe considerarse la posibilidad de cambiar a INVIRASE® más ritonavir (INVIRASE® reforzado). En los pacientes que estén tomando INVIRASE® no reforzado que no estén respondiendo al tratamiento o respondan de manera insuficiente y que presenten indicios clínicos de resistencia al saquinavir, no se recomienda cambiar el tratamiento a INVIRASE® reforzado, sin una evaluación clínica minuciosa, y deberían sopesarse otras opciones terapéuticas (ver Farmacocinética). Adultos y adolescentes mayores de 16 años: saquinavir reforzado: INVIRASE® sólo debe administrarse en asociación con ritonavir. La dosis recomendada es la siguiente: 1.000 mg de INVIRASE® dos veces/día con 100 mg de ritonavir dos veces/día en asociación con otros antirretrovirales. Ritonavir debe tomarse simultáneamente con INVIRASE®, dentro de las 2 horas siguientes a una comida (ver Farmacocinética). Pacientes pediátricos de 2 a 15 años: saquinavir potenciado: INVIRASE® sólo debe utilizarse combinado con ritonavir y combinado con otros agentes antirretrovirales. Se recomienda saquinavir con una dosis de 50 mg/kg con un máximo de 1.000 mg dos veces al día potenciado con ritonavir (3 mg/kg para un peso corporal de 5 a < 15 kg, 2,5 mg/kg para un peso corporal de 15 a 40 kg con un máximo de 100 mg dos veces al día). Para lactantes y niños que no pueden tragar las cápsulas de INVIRASE®, mezcle el contenido de las cápsulas de INVIRASE® en jarabe dulce, jarabe de sorbitol (para niños con diabetes Tipo I o intolerancia a la glucosa), mermelada o fórmula para bebés. Añada 5 ml o una cucharada del vehículo al contenido de la cápsula de INVIRASE® en un contenedor y mezcle con una cuchara durante 30 a 60 segundos. Si se utiliza fórmula para bebés como vehiculo, primero reconstituya con agua de acuerdo a las instrucciones del fabricante, tome 5 ml o una cucharada de la fórmula para bebés reconstituida y añada al contenedor que contiene la cápsula abierta de saquinavir, y luego mezcle durante 30 a 60 segundos. La suspensión debe estar a temperatura ambiente antes de administrar la suspensión al niño. Para ritonavir, puede utilizarse una fórmula oral (80 mg/ml) o una cápsula de 100 mg según la prescripción de la etiqueta de ritonavir. En pacientes que toman Kaletra (lopinavir/ritonavir) con la dosis de la etiqueta como parte de su régimen antirretroviral, no se necesita ritonavir adicional. Las dosis recomendadas de saquinavir y ritonavir por grupo de edad son: menor de 2 años: no hay datos suficientes como para recomendar una dosis de saquinavir. 2 a 6 años: invirase 50 mg/kg dos veces al día potenciado con ritonavir (3 mg/kg para un peso corporal de 5 a < 15 kg, 2,5 mg/kg para un peso corporal de 15 a 40 kg). 6 años y mayores: INVIRASE® 50 mg/kg bid potenciado con 2,5 mg/kg de ritonavir bid. Ritonavir debe tomarse al mismo tiempo que INVIRASE®, y en el lapso de 2 horas después de una comida (ver Propiedades farmacocinéticas). La dosis recomendada de saquinavir en mg está basada en el peso corporal como se enlista abajo:
La dosis recomendada de ritonavir en ml (solución oral de 80 mg/ml) con base en el peso corporal se enlista abajo:
Saquinavir administrado con otro inhibidor de proteasa: por lo que respecta a la dosis recomendada y los posibles efectos adversos de otros fármacos antirretrovirales usados en la terapia combinada, consulte la información completa para el prescriptor de los medicamentos correspondientes. Como con todos los tratamientos antirretrovirales, es muy importante respetar la dosis prescrita. Instrucciones especiales de dosificación: si se presentan efectos secundarios peligrosos que puedan estar relacionados con INVIRASE®/ritonavir, se debe suspender su administración; INVIRASE® no debe administrarse a dosis más bajas de las recomendadas. Es posible que la asociación con otros antirretrovirales (por ejemplo, ritonavir) haga necesaria una modificación de dosificación de los inhibidores de proteasa, dado que podría aumentar la concentración plasmática (ver Interacciones medicamentosas y de otro género). Instrucciones de dosificación en poblaciones especiales: pacientes con insuficiencia renal o hepática: no es necesario ajustar la dosis en los pacientes con insuficiencia renal de leve a moderada o con insuficiencia hepática leve. En los pacientes con insuficiencia renal grave o hepática moderada debe procederse con especial precaución. INVIRASE® reforzado con ritonavir está contraindicado en pacientes con insuficiencia hepática grave (ver Contraindicaciones). Niños: no se han determinado la seguridad y actividad de saquinavir potenciado con ritonavir en niños y adolescentes menores de 2 años infectados por el VIH. INVIRASE® no reforzado no debe utilizarse en niños debido a los niveles plasmáticos significativamente más bajos de saquinavir en niños en comparación con adultos. Ancianos: la experiencia con personas mayores de 60 años es limitada. No existen datos disponibles para una recomendación de dosificación en pacientes ancianos.
Manifestaciones y manejo de la sobredosificación o ingesta accidental: La experiencia con sobredosis de saquinavir es reducida. Aunque una sobredosis aguda o crónica de saquinavir solo no ha causado complicaciones importantes, en asociación con otros inhibidores de la proteasa se han observado signos y síntomas de sobredosis como astenia general, fatiga, diarrea, náusea, vómito, pérdida de cabello, sequedad de boca, hiponatremia, adelgazamiento e hipotensión ortostática. No se conoce ningún antídoto específico del saquinavir. En caso de sobredosis de saquinavir deben aplicarse las medidas de apoyo habituales, incluidas la vigilancia de las constantes vitales del paciente, el ECG y la observación del estado clínico. Cuando esté indicada, puede considerarse la prevención de toda nueva absorción. Dado que el saquinavir se une en alto grado a las proteínas, no es probable que la diálisis contribuya a eliminar el principio activo en grado significativo.
Presentación(es): Envase con 120 comprimidos de 500 mg.
Recomendaciones sobre almacenamiento: Consérvese el frasco bien tapado a temperatura ambiente a no más de 30°C.
Leyendas de protección: No se deje al alcance de los niños. Su venta requiere receta médica. No se use en la lactancia. Literatura exclusiva para médicos.
Número de registro del medicamento: Hecho en España por: Roche Farma, S.A. Severo Ochoa 13, Polígono Industrial de Leganés, Madrid, España. Acondicionado y distribuido por: Productos Roche, S.A. de C.V. Vía I. Fabela Nte. No. 1536-B, Col. Parque Industrial, 50030, Toluca, México. Para información adicional sobre este medicamento comuníquese a nuestro Centro de Información Médica, Tel. (01)(55) 52585099 y 01-800-8218887, mexico.info@roche.com. Marca Registrada.
Número de registro del medicamento: 171M2006 SSA IV
Clave de IPPA: 093300CI050246
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