IRFLOSOL

SANDOZ

Denominación genérica: Fluticasona, Salmeterol
Forma farmacéutica y formulación: Cada dosis contiene: 50 mg/100 mg 50 mg/250 mg 50 mg/500 mg. Xinafoato de Salmeterol equivalente a de salmeterol 50.000 mg 50.000 mg 50.000 mg. Propionato de Fluticasona 100.000 mg, 250.000 mg, 500.000 mg. Excipiente cbp 12.5 mg, 12.5 mg y 12.5 mg
Indicaciones terapéuticas: Salmeterol/Fluticasona es un Antiinflamatorio esteroideo y broncodilatador indicado para: Asma: Salmeterol/Fluticasona está indicado para el tratamiento regular de asma en pacientes con enfermedad obstructiva reversible de las vías respiratorias. Enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC): Salmeterol/Fluticasona está indicado para el tratamiento sintomático de pacientes con EPOC, incluyendo el enfisema y la bronquitis crónica, en pacientes en los que se considera apropiado el uso de un producto combinado. Cuando sea adecuado el uso de un producto combinado (beta-2-agonista de acción prolongada y un corticosteroide inhalado): Pacientes no controlados adecuadamente con corticosteroides inhalados y "según sea necesario" inhalaron beta-2-agonista de acción corta o Pacientes ya adecuadamente controlados tanto con corticosteroides inhalados como con beta-2 agonistas de acción prolongada.
Farmacocinética y farmacodinamia: Farmacocinética: Para fines farmacocinéticos, cada componente se puede considerar por separado. Salmeterol: El Salmeterol actúa localmente en los pulmones, por lo tanto, los niveles plasmáticos no son una indicación de efectos terapéuticos. Además, sólo existen datos limitados sobre la farmacocinética del salmeterol debido a la dificultad técnica de ensayar la sustancia activa en el plasma debido a las bajas concentraciones plasmáticas a dosis terapéuticas (aproximadamente 200 pg/ml o menos) logradas después de la dosificación inhalada. Propionato de Fluticasona: Absorción: La biodisponibilidad absoluta de una dosis única de propionato de Fluticasona inhalado en sujetos sanos varía entre aproximadamente 5-11% de la dosis nominal dependiendo del dispositivo de inhalación utilizado. En pacientes con asma o EPOC se ha observado un menor grado de exposición sistémica al propionato de Fluticasona inhalado. La absorción sistémica ocurre principalmente a través de los pulmones y es inicialmente rápida y luego prolongada. El resto de la dosis inhalada puede ser tragado, pero contribuye mínimamente a la exposición sistémica debido a la baja solubilidad acuosa y al metabolismo pre-sistémico, lo que da como resultado una disponibilidad oral de menos del 1%. Hay un aumento lineal en la exposición sistémica con el aumento de la dosis inhalada. Distribución: La disposición del propionato de Fluticasona se caracteriza por una alta depuración plasmática (1.150 ml/min), un gran volumen de distribución en estado estacionario (aproximadamente 300 l) y una semivida terminal de aproximadamente 8 horas. La unión a proteínas plasmáticas es del 91%. Biotransformación: El propionato de Fluticasona se elimina muy rápidamente de la circulación sistémica. La vía principal es el metabolismo a un metabolito de ácido carboxílico inactivo, por la enzima citocromo P450 CYP3A4. Otros metabolitos no identificados también se encuentran en las heces. Eliminación: La depuración renal del propionato de Fluticasona es insignificante. Menos del 5% de la dosis se excreta en la orina, principalmente como metabolitos. La parte principal de la dosis se excreta en heces como metabolitos y sustancia activa inalterada. Población pediátrica: En un análisis farmacocinético de población utilizando datos de 9 ensayos clínicos controlados con diferentes dispositivos que incluyeron 350 pacientes con asma de 4 a 77 años de edad (174 pacientes de 4 a 11 años de edad), exposición sistémica a propionato de Fluticasona después del tratamiento con Fluticasona/salmeterol 50 mg/Se observaron 100 mg en comparación con propionato de Fluticasona 100 mg. Poblaciones especiales: La insuficiencia hepática puede causar una acumulación de propionato de Fluticasona y salmeterol en el plasma, por lo tanto, los pacientes de estos grupos se deben monitorear estrechamente. En un análisis farmacocinético de población utilizando los datos de 9 estudios clínicos controlados con diferentes aparatos (IPS, IDM) que incluyó 350 pacientes con asma de 4 a 77 años de edad (174 pacientes de 4 a 11 años de edad), se observó una mayor exposición sistémica del propionato de Fluticasona después del tratamiento con salmeterol/propionato de Fluticasona IPS 100/50, en comparación con propionato de Fluticasona IPS 100. Relación media Geométrica [IC del 90%] para el salmeterol/ propionato de Fluticasona frente a la comparación de propionato de Fluticasona en poblaciones niños y adolescentes/adultas.

Se evaluó el efecto de 21 días de tratamiento con Fluticasona/salmeterol 25 mg/50 mg (2 inhalaciones dos veces al día con o sin un espaciador) o Fluticasona/salmeterol 50 mg/100 mg (1 inhalación dos veces al día) en 31 niños de 4 a 11 años con asma leve. Farmacodinamia: Grupo farmacoterapéutico: Fármacos para enfermedades obstructivas de las vías respiratorias, adrenérgicos, inhalantes, adrenérgicos en combinación con corticosteroides u otros fármacos, excl. Anticolinérgicos. Código ATC: R03AK06. Mecanismo de acción: Salmeterol y propionato de Fluticasona que tienen diferentes modos de acción. Los mecanismos de acción respectivos de ambas sustancias activas se discuten a continuación: Salmeterol: El Salmeterol es un agonista beta-2-adrenérgico selectivo de acción prolongada (12 horas) con una cadena lateral larga que se une al exo-sitio del receptor. El salmeterol produce una duración más larga de la broncodilatación, que dura por lo menos 12 horas, que las dosis recomendadas de beta-2-agonistas de acción corta convencionales. Propionato de Fluticasona: El propionato de Fluticasona administrado por inhalación a dosis recomendadas tiene una acción antiinflamatoria glucocorticoide dentro de los pulmones, lo que reduce los síntomas y las exacerbaciones del asma, con menos efectos adversos que cuando se administran corticoesteroides sistemáticamente. Eficacia clínica y seguridad Ensayos clínicos sobre asma: Un estudio de doce meses de duración (Gaining Optimal Asthma ControL, GOAL), en 3.416 pacientes adultos y adolescentes con asma persistente, comparó la seguridad y la eficacia del salmeterol/propionato de fluticasona (FP) en comparación con el corticosteroide inhalado (PF) solo para determinar si los objetivos del asma Gestión. Se intensificó el tratamiento cada 12 semanas hasta que se alcanzó el control total o se alcanzó la dosis más alta del medicamento del estudio. GOAL mostró que más pacientes tratados con salmeterol/FP lograron control del asma que los pacientes tratados con ICS solo y este control se alcanzó con una dosis menor de corticosteroides. *El asma bien controlada se logró más rápidamente con salmeterol/FP que con ICS solo. El tiempo de tratamiento para el 50% de los sujetos para lograr una primera semana bien controlada individual fue de 16 días para salmeterol/FP en comparación con 37 días para el grupo ICS. En el subgrupo de asmáticos no esteroides, el tiempo para una semana bien controlada individual fue de 16 días en el tratamiento con salmeterol/FP comparado con los 23 días después del tratamiento con ICS. Los resultados generales del estudio mostraron:

Los resultados de este estudio sugieren que el salmeterol/fluticasona 50/100 mg bd puede considerarse como tratamiento de mantenimiento inicial en pacientes con asma persistente moderada, para quienes el control rápido del asma se considera esencial (ver Dosis y vía de administración). Un estudio doble ciego, aleatorizado y en grupo paralelo en 318 pacientes con asma persistente mayores de 18 años evaluó la seguridad y tolerabilidad de administrar dos inhalaciones dos veces al día (doble dosis) de salmeterol/FP durante dos semanas. El estudio demostró que duplicar las inhalaciones de cada concentración de salmeterol/FP durante un periodo de hasta 14 días resultó en un pequeño aumento en los eventos adversos relacionados con el beta-agonista (temblor, 1 paciente [1%] vs 0, palpitaciones;] vs 1 [ < 1%], cólicos musculares 6 [3%] vs 1 [ < 1%]) y una incidencia similar de eventos adversos relacionados con los corticosteroides inhalados ], Ronquera; 2 [2%] vs 4 [2%]) en comparación con una inhalación dos veces al día. El pequeño aumento de los efectos adversos relacionados con los beta-agonistas debe tenerse en cuenta si el médico mide la dosis doble de salmeterol/propionato de fluticasona en pacientes adultos que requieren corticosteroides inhalados a corto plazo (hasta 14 días) adicionales. Ensayos clínicos de EPOC: TORCH fue un estudio de tres años para evaluar el efecto del tratamiento con salmeterol/FP 50/500 mg bd, salmeterol 50 mg bd, FP 500 mg bd o placebo en la mortalidad por todas las causas en pacientes con EPOC. Los pacientes con EPOC con un FEV1 basal (pre-broncodilatador) < 60% de los normales previstos se asignaron al azar a medicación doble ciego. Durante el estudio, a los pacientes se les permitió el tratamiento habitual con EPOC, con la excepción de otros corticosteroides inhalados, broncodilatadores de acción prolongada y corticoides sistémicos a largo plazo. Se determinó el estado de supervivencia a los 3 años para todos los pacientes independientemente de la retirada de la medicación del estudio. El criterio principal de valoración fue la reducción de la mortalidad por todas las causas a los 3 años para el salmeterol/FP vs placebo.

Hubo una tendencia a mejorar la supervivencia en sujetos tratados con salmeterol/FP en comparación con placebo durante 3 años; sin embargo, esto no alcanzó el nivel de significación estadística p≤ 0.05. El porcentaje de pacientes que murieron en 3 años debido a causas relacionadas con EPOC fue del 6.0% para el placebo, 6,1% para el salmeterol, 6.9% para la FP y 4.7% para el salmeterol/FP. El número medio de exacerbaciones moderadas a severas por año se redujo significativamente con salmeterol/FP en comparación con el tratamiento con salmeterol, FP y placebo (tasa media en el grupo salmeterol/FP de 0,85 comparado con 0,97 en el grupo salmeterol, 0.93 en el grupo FP Y 1.13 en el placebo). Esto se traduce en una reducción de la tasa de exacerbaciones moderadas a severas del 25% (IC del 95%: 19% a 31%, p < 0,001) comparado con el placebo, 12% en comparación con el salmeterol (IC del 95%: 5% a 19%, P = 0,002) y 9% en comparación con FP (IC del 95%: 1% a 16%, p = 0.024). Salmeterol y FP redujeron significativamente las tasas de exacerbación en comparación con el placebo en un 15% (IC del 95%: 7% a 22%, p < 0,001) y 18% (IC del 95%: 11% a 24% y p < 0.001) respectivamente. La calidad de vida relacionada con la salud, medida por el Cuestionario Respiratorio de San Jorge (SGRQ), fue mejorada por todos los tratamientos activos en comparación con el placebo. La mejoría promedio en salmeterol/fluticasona en comparación con el placebo fue de -3,1 unidades (IC del 95%: -4.1 a -2.1, p < 0.001) comparado con el salmeterol fue de -2.2 unidades (p < 0.001) -1.2 unidades (p = 0.017). Una disminución de 4 unidades se considera clínicamente relevante. La probabilidad estimada de 3 años de tener neumonía reportada como un evento adverso fue 12,3% para el placebo, 13,3% para el salmeterol, 18,3% para FP y 19,6% para salmeterol/FP (Relación de riesgo para salmeterol/ CI: 1,33 a 2,01, p < 0,001). No hubo aumento de las muertes relacionadas con la neumonía; Mientras que en el tratamiento que se adjudicó como principalmente debido a la neumonía fueron 7 para placebo, 9 para salmeterol, 13 para FP y 8 para salmeterol/FP. No hubo diferencias significativas en la probabilidad de fracturas óseas (5,1% de placebo, 5,1% de salmeterol, 5,4% de FP y 6,3% de salmeterol/FP, relación de peligrosidad de salmeterol/FP vs placebo 1,22, IC del 95%: 0,87 a 1,72, p = 0,248). Los ensayos clínicos controlados con placebo, de más de 6 y 12 meses, han demostrado que el uso regular de salmeterol/FP 50/500 mg mejora la función pulmonar y reduce la disnea y el uso de medicación de alivio. Los estudios SCO40043 y SCO100250 fueron estudios aleatorizados, doble ciego, de grupos paralelos, replicados que compararon el efecto del salmeterol/FP 50/250 mg bd (una dosis no autorizada para el tratamiento de EPOC en la Unión Europea) con salmeterol 50 mg bd Tasa de exacerbaciones moderadas/severas en sujetos con EPOC con FEV1 inferior al 50% predicho y antecedentes de exacerbaciones. Las exacerbaciones moderadas/severas se definieron como empeoramiento de los síntomas que requerían tratamiento con corticosteroides orales y/o antibióticos u hospitalización. Los ensayos tuvieron un periodo de cuatro semanas durante el cual todos los sujetos recibieron salmeterol abierto/FP 50/250 para estandarizar la farmacoterapia con EPOC y estabilizar la enfermedad antes de la asignación al azar a la medicación de estudio cegada durante 52 semanas. Los sujetos fueron aleatorizados 1: 1 a salmeterol/FP 50/250 (ITT total n = 776) o salmeterol (ITT total n = 778). Antes de presentarse, los sujetos suspendieron el uso de medicamentos previos contra la EPOC, excepto los broncodilatadores de acción corta. No se permitió el uso simultáneo de broncodilatadores de acción prolongada inhalados (beta2-agonista y anticolinérgico), productos de combinación ipratropio/ salbutamol, beta2-agonistas orales y preparaciones de teofilina durante el periodo de tratamiento. Los corticosteroides orales y los antibióticos se permitieron para el tratamiento agudo de las exacerbaciones de la EPOC con pautas específicas de uso. Los sujetos usaron salbutamol según las necesidades de los estudios. Los resultados de ambos estudios demostraron que el tratamiento con salmeterol/FP 50/250 resultó en una tasa anual significativamente más baja de exacerbaciones moderadas/severas de EPOC en comparación con el salmeterol (SCO40043: 1,06 y 1,53 por sujeto al año, respectivamente, tasa de 0,70, 95% CI: 0,58 a 0,83, p < 0,001, SCO100250: 1,10 y 1,59 por sujeto por año, respectivamente, proporción de velocidad de 0,70, IC del 95%: 0,58 a 0,83, p < 0,001). Los hallazgos de las medidas secundarias de eficacia (tiempo hasta la primera exacerbación moderada/grave, la tasa anual de exacerbaciones que requieren corticosteroides orales y la FEV1 previa a la mañana) favorecían significativamente el salmeterol/FP 50/250 mg bd sobre el salmeterol. Los perfiles de eventos adversos fueron similares, con la excepción de una mayor incidencia de neumonías y efectos secundarios locales conocidos (candidiasis y disfonía) en el grupo salmeterol/FP 50/250 mg bd en comparación con el salmeterol. Se informaron eventos relacionados con la neumonía en 55 (7%) sujetos del grupo salmeterol/FP 50/250 mg bd y 25 (3%) en el grupo salmeterol. El aumento de la incidencia de neumonía notificada con salmeterol/ FP 50/250 mg bd parece ser de magnitud similar a la incidencia reportada tras el tratamiento con salmeterol/ FP 50/500 mg bd en TORCH. El ensayo de investigación de asma multicéntrico de salmeterol (SMART) fue un estudio multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, de grupos paralelos de 28 semanas de estudio en los EE.UU., que aleatorizó a 13.176 pacientes al salmeterol (50 mg dos veces al día) y 13.179 pacientes a placebo, además de la habitual terapia de asma del paciente. Los pacientes se inscribieron si tenían ≥ 12 años de edad, con asma y si estaban usando medicamentos para el asma (pero no un LABA). El uso básico de ICS en la entrada del estudio se registró, pero no se requiere en el estudio. El criterio de valoración primario en SMART fue el número combinado de muertes relacionadas con las vías respiratorias y experiencias relacionadas con la vida respiratoria relacionadas con la vida. Resultados clave de SMART: criterio de valoración primario.

Principales hallazgos de SMART por el uso de esteroides inhalados en la línea base: criterios de valoración secundarios.

Población pediátrica: En el ensayo SAM101667, en 158 niños de 6 a 16 años con asma sintomática, la combinación de salmeterol/propionato de fluticasona es igualmente eficaz para duplicar la dosis de propionato de fluticasona en relación con el control de los síntomas y la función pulmonar. Este estudio no fue diseñado para investigar el efecto sobre las exacerbaciones. En un ensayo de 12 semanas de niños de 4 a 11 años (n = 257) tratados con salmeterol/propionato de fluticasona 50 mg/100 mg o salmeterol 50 mg + propionato de fluticasona 100 mg ambos dos veces al día, ambos brazos de tratamiento experimentaron un incremento del 14%, en la tasa de flujo espiratorio, así como mejorías en la puntuación de los síntomas y en el uso de salbutamol de rescate. No hubo diferencias entre los 2 brazos de tratamiento. No hubo diferencias en los parámetros de seguridad entre los 2 brazos de tratamiento. En un ensayo de 12 semanas de niños de 4 a 11 años de edad (n = 203) asignados al azar en un estudio en grupo paralelo con asma persistente y que eran sintomáticos en corticosteroides inhalados, la seguridad fue el objetivo primario. Los niños recibieron salmeterol/propionato de fluticasona (50/100 mg) o propionato de fluticasona (100 mg) solo dos veces al día. Dos niños con salmeterol/propionato de fluticasona y 5 niños con propionato de fluticasona se retiraron debido al empeoramiento del asma. Después de 12 semanas, ningún niño en ninguno de los brazos de tratamiento tuvo una excreción de cortisol urinario de 24 horas anormalmente baja. No hubo otras diferencias en el perfil de seguridad entre los brazos de tratamiento.
Contraindicaciones: Hipersensibilidad a los principios activos o a cualquiera de los excipientes.
Precauciones generales: El manejo del asma normalmente debe seguir un programa por etapas y la respuesta del paciente se debe monitorear clínicamente y con pruebas de función pulmonar. El salmeterol/propionato de fluticasona no debe utilizarse para tratar los síntomas agudos del asma para los que se requiere de un broncodilatador de acción corta y rápida. Los pacientes deben estar advertidos de tener su medicamento para ser utilizado para el alivio de un ataque de asma agudo disponible en todo momento. Los pacientes no deben iniciar la utilización de salmeterol/propionato de fluticasona durante una exacerbación, o si tienen un empeoramiento significativo o deterioro agudo del asma. Eventos adversos serios relacionados con el asma, así como las exacerbaciones pueden producirse durante el tratamiento con salmeterol/propionato de fluticasona. Se debe pedir a los pacientes que continúen el tratamiento pero que busquen asesoría médica si los síntomas del asma siguen sin control o empeoran después de la iniciación con salmeterol/propionato de fluticasona. El aumento de la necesidad para el uso de medicamentos de "rescate" (broncodilatadores de acción corta), o la disminución de la respuesta ante el medicamento de rescate, indica el deterioro del control del asma y los pacientes deberán ser examinados por un médico. El deterioro repentino y progresivo del control del asma es potencialmente mortal y el paciente debe someterse a una evaluación médica urgente. Debe considerarse aumentar la terapia con corticosteroides. Una vez que se controlan los síntomas del asma, deben considerase la reducción gradual de la dosis de salmeterol/propionato de fluticasona. Es importante la revisión constante de los pacientes cuando el tratamiento es descontinuado. Debe utilizarse la dosis efectiva más baja de salmeterol/propionato de fluticasona (Véase Dosis y vía de administración). Para los pacientes con EPOC que experimentan exacerbaciones, es usualmente indicado el tratamiento con corticosteroides sistémicos; por lo tanto, debe instruirse a los pacientes que busquen atención médica si se presenta deterioro de los síntomas con salmeterol/propionato de fluticasona. El tratamiento con salmeterol/propionato de fluticasona no debe ser suspendido de manera abrupta en pacientes con asma debido al riesgo de exacerbación. El tratamiento debe ser reducido bajo la supervisión de un médico. Para los pacientes que padecen EPOC, la suspensión de la terapia también podría asociarse con la descompensación sintomática y debe ser supervisado por un médico. Como con todos los medicamentos inhalados que contienen corticosteroides, el salmeterol/propionato de fluticasona debe administrarse con cuidado en pacientes con tuberculosis pulmonar activa o latente, o con infecciones micóticas, virales u otras en las vías respiratorias. El tratamiento adecuado debe determinarse a la brevedad, si está indicado. En ocasiones poco frecuentes, el salmeterol/propionato de fluticasona puede provocar arritmias cardiacas, por ejemplo, taquicardia supraventricular, extrasístoles y fibrilación auricular, y una reducción leve transitoria en el potasio sérico en dosis terapéuticas altas. El salmeterol/propionato de fluticasona debe utilizarse con cuidado en pacientes con trastornos cardiovasculares graves o anomalías de ritmo cardiaco y en pacientes con diabetes mellitus, tirotoxicosis, hipocalemia no corregida o pacientes predispuestos a niveles bajos de potasio sérico. En ocasiones muy raras se han presentado informes de aumentos en los niveles de glucosa en sangre (Véase Reacciones secundarias y adversas) y esto debe considerarse al preescribir a pacientes con antecedentes de diabetes mellitus. Al igual que ocurre con otra terapia por inhalación, puede ocurrir un broncoespasmo paradójico con un incremento inmediato de la respiración sibilante y de disnea después de la dosificación. Los broncoespasmos paradójicos responden a un broncodilatador de acción rápida y debe tratarse inmediatamente. El salmeterol/propionato de fluticasona debe suspenderse inmediatamente, evaluar al paciente e instaurar una terapia alternativa si es necesario. Se han descrito efectos farmacológicos secundarios con el tratamiento con agonistas ß_², tales como los temblores, palpitaciones y cefalea, pero estos suelen ser transitorios y disminuyen con la terapia regular. Los efectos sistémicos pueden ocurrir con cualquier corticosteroide inhalado, particularmente a dosis altas prescritas por periodos prolongados. Estos efectos tienen mucho menor posibilidad de ocurrir que con los corticosteroides orales. Los posibles efectos sistémicos incluyen el síndrome de Cushing, características similares al Cushing, supresión adrenal, disminución en la densidad mineral ósea, cataratas y glaucoma y en ocasiones menos frecuentes, una serie de efectos psicológicos y de comportamiento que incluyen hiperactividad psicomotora, trastornos del sueño, ansiedad, depresión o agresión (especialmente en niños) (consultar el subtítulo de población pediátrica que muestra más adelante para obtener información de efectos sistémicos de los corticosteroides inhalados en niños y adolescentes). Por lo tanto, es importante revisar al paciente de manera regular y que se reduzca la dosis de corticosteroide inhalado a la menor dosis a la que se mantiene el control efectivo del asma. El tratamiento prolongado de pacientes con altas dosis de corticosteroides inhalados podría provocar la supresión adrenal y crisis adrenal aguda. También se han descrito casos muy raros de supresión adrenal y crisis adrenal aguda con dosis de propionato de fluticasona entre 500 mg y menos de 1,000 mg. Las situaciones que potencialmente pudieran desencadenar la crisis adrenal aguda incluyen trauma, cirugía, infección o cualquier reducción rápida de la dosis. La presentación de los síntomas suelen ser vagos y pueden incluir anorexia, dolor abdominal, pérdida de peso, cansancio, cefalea, náuseas, vómito, hipotensión, disminución del nivel de conciencia, hipoglucemia y crisis convulsivas. La cobertura adicional con corticosteroides sistémicos deberá considerarse durante periodos de estrés o cirugía electiva. Los beneficios de la terapia con propionato de fluticasona inhalado deben minimizar la necesidad de esteroides orales, pero los pacientes que se transfieren de esteroides orales, pueden seguir en riesgo de presentar una reserva adrenal alterada durante un tiempo considerable. Por lo tanto, estos pacientes deben tratarse con especial cuidado y monitorear de manera regular su función adrenocortical. Los pacientes que hayan requerido de terapia con corticosteroides de emergencia de altas dosis en el pasado, también podrían estar en riesgo. Esta posibilidad de afecciones residuales deben considerarse siempre en situaciones de emergencia y electivas que pudieran provocar estrés y debe considerarse un tratamiento con corticosteroides adecuado. El grado de insuficiencia suprarrenal pudiera requerir de asesoría por parte de un especialista antes de los procedimientos electivos. El Ritonavir puede aumentar en gran medida la concentración de propionato de fluticasona en plasma. Por lo tanto, debe evitarse el uso concomitante, a menos que el beneficio potencial para el paciente supere el riesgo de efectos secundarios de los corticosteroides sistémicos. También existe un incremento de riesgo de efectos secundarios sistémicos cuando se combina el propionato de fluticasona con otros inhibidores potentes CYP3A (Véase Interacciones medicamentosas y de otro género). Disturbio visual: La alteración visual puede ser reportada con el uso sistémico y tópico de corticosteroides. Si un paciente se presenta con síntomas como visión borrosa u otras alteraciones visuales, debe considerarse al paciente para remisión a un oftalmólogo para la evaluación de posibles causas que pueden incluir cataratas, glaucomas o enfermedades raras como la coriorretinopatía serosa central (CSCR) que han sido Reportados después del uso de corticoides sistémicos y tópicos. Neumonía en pacientes con EPOC: Se ha observado un aumento en la incidencia de neumonía, incluyendo neumonía que requiere hospitalización, en pacientes con EPOC que reciben corticoides inhalados. Existe alguna evidencia de un mayor riesgo de neumonía con el aumento de la dosis de esteroides, pero esto no ha sido demostrado de manera concluyente en todos los estudios. No hay evidencia clínica concluyente de diferencias intra-clase en la magnitud del riesgo de neumonía entre los corticoides inhalados. Los médicos deben de estar alertas en cuanto al posible desarrollo de neumonía con EPOC ya que las características clínicas de estas infecciones y aquellas relacionadas con la exacerbación, con frecuencia se superponen. Los factores de riesgo de neumonía en pacientes con EPOC incluyen el tabaquismo común, pacientes de edad avanzada, bajo índice de masa corporal (IMC) y EPOC grave. Los datos obtenidos de un estudio clínico grande (Estudio Multicéntrico de Investigación del Asma con Salmeterol, "SMART") sugirió que los pacientes afroamericanos tenían un mayor riesgo de eventos respiratorios graves o fatales cuando utilizaban salmeterol en comparación con el placebo (Véase Farmacodinamia). No se sabe si esto se debía a factores farmacogenéticos u otros. Por lo tanto, se debe pedir a los pacientes de ascendencia negra o afro-caribeña, que continúen el tratamiento, pero que busquen asesoría médica si los síntomas del asma permanecen descontrolados o empeoran mientras se usa salmeterol/propionato de fluticasona. El uso concomitante del ketoconazol sistémico aumenta de manera significativa la exposición sistémica al salmeterol. Esto podría llevar a un incremento en la incidencia de efectos sistémicos (por ejemplo, la prolongación en el intervalo QTc y palpitaciones). El tratamiento concomitante con ketoconazol u otros inhibidores de CYP3A4 potentes deben, por lo tanto, evitarse a menos que los beneficios superen el potencial aumento de riesgo de efectos secundarios sistémicos del tratamiento con salmeterol (Véase Interacciones medicamentosas y de otro género). Población pediátrica: Los niños y adolescentes < 16 años que toman dosis altas de propionato de fluticasona (tipicamente ≥ 1,000mg/día) pueden estar en riesgo particular. Podrían producirse efectos sistémicos, específicamente en dosis altas prescritas durante periodos largos. Los posibles efectos sistémicos incluyen el síndrome de Cushing, características similares al Cushing, supresión adrenal, crisis adrenal aguda y retraso del crecimiento en niños y adolescentes y en ocasiones más raras, un rango de efectos psicológicos y del comportamiento que incluyen hiperactividad psicomotora, trastornos del sueño, ansiedad, depresión o agresión. Debe considerarse si el niño o adolescente se refiere a un especialista en respirarción pediátrica. Se recomienda que la altura del niño que recibe un tratamiento prolongado con corticosteroides inhalados se controle periódicamente. La dosis de corticosteroides inhalados debe reducirse a la dosis más baja en la que se mantenga el control efectivo del asma. Los atletas deben ser conscientes de que este medicamento puede causar una reacción positiva a las pruebas "antidopaje". Efectos sobre la capacidad para manejar y utilizar máquinas: El salmeterol/propionato de fluticasona tiene un efecto nulo o insignificante en la capacidad para manejar y utilizar máquinas.
Restricciones de uso durante el embarazo y la lactancia: Uso durante el embarazo: Una cantidad moderada de datos obtenidos en mujeres embarazadas (entre 300 a 1,000 resultados de embarazo) no indicó malformaciones o toxicidad feto/neonatal del salmeterol y propionato de fluticasona. Los estudios realizados en animales han mostrado toxicidad reproductiva después de la administración de agonistas adrenorreceptores beta 2 y glucocorticosteroides. La administración de salmeterol/propionato de fluticasona a mujeres embarazadas debería considerarse si el beneficio esperado para la madre es mayor que cualquier posible riesgo para el feto. La dosis más baja efectiva de propionato de fluticasona necesaria para mantener un control adecuado del asma debe utilizarse en el tratamiento de mujeres embarazadas. Uso durante la lactancia: Se desconoce si los metabolitos del salmeterol y del propionato de fluticasona son excretados en la leche humana. Los estudios han mostrado que el salmeterol y el propionato de fluticasona, y sus metabolitos, se excretan a través de la leche en ratas lactantes. No es posible excluir un riesgo para los lactantes o recién nacidos alimentados con leche materna. Debe tomarse una decisión de suspender la lactancia o suspender la terapia con salmeterol/propionato de fluticasona cuando se considere el beneficio de la lactancia para el infante y el beneficio de la terapia para la madre. Fertilidad: No existen datos en humanos. Sin embargo, los estudios en animales no mostraron efectos del salmeterol o propionato de fluticasona en la fertilidad.
Reacciones secundarias y adversas: Ya que este medicamento contiene salmeterol y propionato de fluticasona, puede esperarse el tipo y la gravedad de las reacciones adversas asociadas con cada uno de los compuestos. No hay ninguna incidencia de eventos adversos adicionales después de la administración concurrente de los dos compuestos. Los eventos adversos que se han asociado con el salmeterol/propionato de fluticasona se muestran a continuación, clasificadas por órganos del sistema y frecuencia. Las frecuencias se definen como: muy común (≥1/10), común (≥1/100 a < 1/10), poco común (≥1/1,000 a < 1/100), raro (≥1/10,000 a < 1/1,000), muy raro ( < 1/10,000) y desconocido (no puede calcularse a partir de los datos disponibles). Las frecuencias se derivaron de los datos de ensayos clínicos. La incidencia en el placebo no se consideró. Infecciones e infestaciones: Común: Candidiasis de la boca y la garganta, Neumonía (en pacientes con EPOC)^1,3,5, Bronquitis^1,3. Raro: Candidiasis esofágica. Trastornos del sistema inmune: Reacciones de hipersensibilidad con las siguientes manifestaciones: Poco común: Reacciones de hipersensibilidad cutánea, síntomas respiratorios (disnea). Raro: Angioedema (principalmente edema facial y de la orofaringe), síntomas respiratorios (broncoespasmos), reacciones anafilácticas incluyendo choque anafiláctico. Trastornos endocrinos: Raro⁴: Síndrome de Cushing, características similares al Cushing, supresión adrenal, retraso del crecimiento en niños y adolescentes, disminución de la densidad mineral ósea. Trastornos del metabolismo y de la nutrición: Común³: Hipocalemia. Poco común⁴: Hiperglucemia. Trastornos psiquiátricos: Poco común: Ansiedad, trastornos del sueño. Raro¹: Cambios en el comportamiento, incluyendo hiperactividad psicomotora e irritabilidad (predominantemente en niños). Desconocido: Depresión, agresión (predominantemente en niños). Trastornos del sistema nervioso: Muy común¹: Cefalea. Poco común: Temblores. Trastornos oculares: Poco común: Catarata. Raro⁴: Glaucoma. Desconocido: Visión borrosa (ver también Precauciones generales), coriorretinopatía serosa central. Trastornos cardiacos: Poco común: Palpitaciones, taquicardia, fibrilación auricular, angina de pecho. Raro¹: Arritmias cardiacas (incluyendo taquicardia supraventricular y extrasístoles). Trastornos mediastinales, torácicos y respiratorios: Muy común^2,3: Nasofaringitis. Común: Irritación de la garganta, ronquera/disfonía, sinusitis^1,3. Raro⁴: Broncoespasmos paradójicos. Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: Común^1,3: Contusiones. Trastornos músculo-esqueléticos y del tejido conjuntivo: Común: Calambres musculares, fracturas traumáticas^1,3, artralgia, mialgia. Descripción de las reacciones adversas seleccionadas: Se han descrito efectos secundarios farmacológicos del tratamiento con agonistas ß₂, como temblores, palpitaciones y cefalea, pero suelen ser transitorios y disminuyen con la terapia regular. Al igual que ocurre con otra terapia por inhalación, los broncoespasmos paradójicos podrían ocurrir con un incremento inmediato de la respiración sibilante y de disnea después de la dosificación. Los broncoespasmos paradójicos responden a un broncodilatador de acción rápida y debe tratarse inmediatamente. El salmeterol/propionato de fluticasona debe suspenderse inmediatamente y evaluar al paciente para instaurar una terapia alternativa si es necesario. Debido al componente del propionato de fluticasona, algunos pacientes pueden padecer ronquera y candidiasis (aftas) en boca y garganta y rara vez, en el esófago. Tanto la ronquera como la incidencia de candidiasis de boca y garganta puede aliviarse mediante el enjuague de la boca con agua y/o cepillándose los dientes después de usar el producto. La candidiasis sintomática de boca y garganta puede tratarse con terapia anti micótica tópica mientras se continúa con el tratamiento de salmeterol/propionato de fluticasona. Población pediátrica: Los posibles efectos sistémicos incluyen síndrome de Cushing, características similares al Cushing, supresión adrenal y retraso del crecimiento en niños y adolescentes (Véase Precauciones generales). Los niños pueden experimentar ansiedad, trastornos del sueño y cambios de comportamiento, incluyendo hiperactividad e irritabilidad. ¹ Comúnmente informados con el placebo. ² Muy comúnmente informados con el placebo. ³ Informado durante 3 años en un estudio de epoc. ⁴ Véase precauciones generales. ⁵ Véase farmacodinamia.
Interacciones medicamentosas y de otro género: Los ß-bloqueadores adrenérgicos podrían debilitar o ser antagonistas del efecto del salmeterol. Se deben evitar tanto, los ß-bloqueadores no selectivos o selectivos a menos que existan razones convincentes para su uso. La hipocalemia potencialmente seria, puede ser resultado de la terapia con agonistas ß₂. Se recomienda especial precaución en el asma grave aguda ya que este efecto podría ser potencializado por el tratamiento concomitante con derivados de la xantina, esteroides y diuréticos. El uso concomitante de otros medicamentos que contienen b-adrenérgicos podrían tener un efecto potencialmente aditivo. Propionato de fluticasona: En circunstancias normales, las concentraciones plasmáticas bajas de propionato de fluticasona se logran después de la dosis inhalada, debido al extenso metabolismo de primer paso y la alta depuración sistémica mediada por el citocromo P450 3A4 en el intestino y el hígado. Por lo tanto, las interacciones clínicamente significativas mediadas por el propionato de fluticasona son poco probables. En un estudio de interacción en sujetos sanos con propionato de fluticasona intranasal, ritonavir (un inhibidor del citocromo P450 3A4 altamente potente) 100 mg b.i.d. aumentó la concentración plasmática del propionato de fluticasona varios cientos de veces, dando como resultado concentraciones de cortisol en suero marcadamente reducidas. La información sobre esta interacción no existe para el propionato de fluticasona inhalado, pero se espera un incremento marcado en los niveles plasmáticos de propionato de fluticasona. Se espera que el tratamiento concomitante con inhibidores de CYP3A, incluyendo productos que contengan cobicistat, aumente el riesgo de efectos adversos sistémicos. La combinación debe evitarse a menos que el beneficio supere el aumento de riesgo de los eventos secundarios de los glucocorticoides sistémicos. En un pequeño estudio en voluntarios sanos, el inhibidor ligeramente menos potente del CYP3A, ketoconazol, aumentó en un 150% la exposición del propionato de fluticasona después de una sola inhalación. Esto dio como resultado una mayor reducción del cortisol plasmático en comparación con el propionato de fluticasona solo. El cotratamiento con otros inhibidores potentes del CYP3A, tales como el itraconazol y los inhibidores moderados del CYP3A, tales como la eritromicina, también se espera que aumenten la exposición sistémica del propionato de fluticasona y el riesgo de efectos secundarios sistémicos. Se recomienda tener cuidado y se debe evitar el tratamiento a largo plazo con tales principios activos. Salmeterol: Inhibidores potentes del CYP3A4: La coadministración de ketoconazol (400 mg por vía oral una vez al día) y salmeterol (50 mg inhalados dos veces al día) en 15 sujetos sanos durante 7 días resulto en un incremento significativo en la exposición plasmática de salmeterol (1.4 veces la C_máx y 15 veces el AUC). Es