IXEMPRYA®

BRISTOL M.S.

Denominación genérica: Ixabepilona.
Forma farmacéutica y formulación: Solución. Cada frasco ámpula con liofilizado contiene: Ixabepilona 15 mg ó 45 mg. Excipiente. El frasco ámpula con Diluyente contiene 8 ml ó 23.5 ml. IXEMPRYA® pertenece a una nueva clase de agentes antineoplásicos, las epotilonas y sus análogos. Las epotilonas naturales son aisladas a partir de la mixobacteria Sorangium cellulosum. La ixabepilona es un análogo semisintético de la epotilona B -un macrólido poliquétido de 16 miembros- que presenta una sustitución lactámica químicamente modificada en lugar de la lactona existente. Esta modificación a la epotilona B natural, mejora su estabilidad metabólica, su unión a proteínas y su actividad antitumoral. IXEMPRYA® (ixabepilona) para Inyección es suministrado en forma de un polvo liofilizado estéril de color blanco que viene envasado en un frasco ámpula de un solo uso de 15 mg y de 45 mg y que es administrado por la vía intravenosa. Para ello, el liofilizado es reconstituido con un diluyente para IXEMPRYA® que es suministrado junto con el producto farmacológico activo. El diluyente consiste en una solución 50/50 (volumen/volumen) de aceite de ricino polioxietilado purificado y alcohol deshidratado (etanol).
Indicaciones terapéuticas: IXEMPRYA® está indicado para el tratamiento del cáncer de mama metastásico o localmente avanzado en pacientes en las cuales ha fracasado una terapia citotóxica: en combinación con capecitabina en pacientes en las cuales ha fracasado una terapia previa con un taxano y una antraciclina, o para las cuales no está indicada una nueva terapia con antraciclinas, como monoterapia en pacientes en las cuales ha fracasado una terapia previa con taxanos, capecitabina y antraciclinas, o para las cuales no está indicada una nueva terapia con antraciclinas. Información derivada de estudios clínicos: IXEMPRYA® en combinación con capecitabina: Un estudio abierto, multicéntrico, multinacional y aleatorizado de fase 3 (estudio 046) comparó el uso de IXEMPRYA® (40 mg/m2 cada 3 semanas) en combinación con capecitabina (1,000 mg/m2 dos veces al día durante 2 semanas, seguidas por un periodo de reposo de 1 semana) versus el uso de capecitabina (1,250 mg/m2 dos veces al día durante 2 semanas, seguidas por un periodo de reposo de 1 semana) en 752 pacientes con cáncer de mama metastásico o localmente avanzado en las cuales había fracasado una quimioterapia basada en taxanos y antraciclinas. Los pacientes del grupo de tratamiento combinado recibieron una mediana de 5 ciclos (rango: 1 a 37), mientras que los pacientes del grupo de monoterapia con capecitabina recibieron una mediana de 4 ciclos (rango: 1 a 33). El uso de IXEMPRYA® en combinación con capecitabina produjo una mejoría estadísticamente significativa en cuanto se refiere a la supervivencia libre de progresión (SLP) (de acuerdo con la determinación hecha por una revisión radiológica independiente [RRI]) y a la tasa de respuesta en comparación con la monoterapia con capecitabina (Tabla 1).


Se llevó a cabo un evaluación del efecto del tratamiento (SLP) en una serie de subgrupos definidos con base en la edad, la raza, el estado funcional, la presencia o ausencia de enfermedad visceral, el grado de deterioro hepático, el número de sitios de enfermedad, la presencia o ausencia de quimioterapia previa para la enfermedad metastásica, el tiempo transcurrido entre el diagnóstico inicial y la aleatorización y la presencia o ausencia de receptores hormonales (receptores de estrógenos [RE] y receptores de progesterona [RP]) y del receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano (receptor HER2). Los resultados exhibieron consistencia entre los subgrupos, siendo las excepciones la raza negra (tasa de riesgo [TR] = 1.72) y la disfunción hepática moderada a severa (TR = 1.38). El tamaño de muestra para estas poblaciones fue reducido (22 y 42 pacientes, respectivamente) y los ICs del 95% fueron amplios e incluyeron a la unidad. La mayor TR exhibida por los pacientes con disfunción hepática moderada/severa es consistente con el mayor riesgo de muerte por toxicidad y el tratamiento está contraindicado en este grupo. De acuerdo con la RRI, los pacientes con deterioro hepático normal o leve presentaron una SLP de 6.2 meses cuando fueron tratadas con ixabepilona en combinación con capecitabina en comparación con 4.2 meses cuando recibieron una monoterapia con capecitabina (TR = 0.73). No se presentaron diferencias estadísticamente significativas en la supervivencia global entre los grupos de tratamiento en este estudio, así como en un segundo estudio similar. En el estudio descrito anteriormente, la supervivencia general fue de 12.9 meses (95% IC: 11.5, 14.2) en el grupo de tratamiento combinado y 11.1 meses (95% IC: 10.0,12.5) en el grupo de capecitabina sola [cociente de riesgo 0.90 (95% IC: 0.77, 1.05), valor p=0.19] En el segundo estudio, IXEMPRYA® comparada en combinación con capecitabina contra capecitabina sola, realizado en 1221 pacientes pretratados con una antraciclina y un taxano, la mediana de supervivencia global fue de 16.4 meses (95% IC: 15.0, 17.9) en el grupo de tratamiento combinado y 15.6 meses (95% IC: 13.9, 17.0), en el grupo de capecitabina sola [cociente de riesgo 0.90 (95% IC: 0.78, 1.03), valor p=0.12] Monoterapia: Los datos de un estudio multicéntrico, multinacional y de un solo grupo de fase 2 (estudio 081) que incluyó a 126 pacientes apoyan el uso de una monoterapia con ixabepilona en pacientes con cáncer de mama metastásico o localmente avanzado cuya enfermedad es resistente a una antraciclina, a un taxano y a capecitabina o es refractaria a un taxano y capecitabina, y para las cuales no está indicada una nueva terapia con antraciclinas. La tasa de respuesta objetiva general en la población tratada fue del 11.1% (de acuerdo con la revisión radiológica independiente) y del 18.3% (de acuerdo con la evaluación del investigador). El tiempo mediano hasta la respuesta fue de 6.1 semanas, el tiempo mediano hasta la progresión fue de 3.1 meses y la mediana de la supervivencia total fue de 8.6 meses. La duración mediana de la respuesta fue de 5.7 meses.
Farmacocinética y farmacodinamia: Mecanismo de acción: La ixabepilona, un nuevo agente antineoplásico, es un análogo semisintético de la epotilona B que estabiliza la dinámica tubular, lo cual trae consigo un arresto de las células cancerosas en la etapa mitótica del ciclo de división celular y genera apoptosis y muerte celular. Las epotilonas naturales y sus análogos presentan un modo de unión a la tubulina que difiere del exhibido por otros agentes estabilizadores de los microtúbulos. En estudios no clínicos, la ixabepilona ha demostrado una baja susceptibilidad a múltiples mecanismos de resistencia tumoral, entre ellos los transportadores de eflujo por ejemplo, MRP-1 y la glicoproteína P-, los cuales participan en la resistencia adquirida e intrínseca a fármacos. El modo de unión a la tubulina presentado por la ixabepilona inhibe en forma eficaz la dinámica microtubular de múltiples isoformas de la b-tubulina, incluyendo a la tubulina bIII. La sobreexpresión de tubulina bIII ha sido asociada tanto clínicamente como in vivo con resistencia a los inhibidores de la tubulina pertenecientes a la clase de los taxanos. Farmacocinética: En los pacientes con cáncer, la farmacocinética de la ixabepilona ha sido lineal para dosis de 15 a 57 mg/m2. La ixabepilona presenta una vida media de eliminación terminal de aproximadamente 52 horas. Por lo tanto, no se espera que la administración de la ixabepilona cada 3 semanas provoque acumulación alguna en el plasma, ya que la longitud de este ciclo corresponde aproximadamente a 10 veces la vida media de eliminación Terminal. Absorción: No aplicable. Distribución: La ixabepilona presenta un enorme volumen de distribución (típicamente superior a los 1000 L), lo cual sugiere un extensa captación tisular y una elevada unión a proteínas. La unión de la ixabepilona a proteínas séricas humanas in vitro ha variado entre un 67 y un 77%, mientras que la proporción entre la concentración sanguínea y plasmática ha oscilado entre 0.65 y 0.85 dentro de un rango de concentración de 50 a 5000 ng/mL. Metabolismo: La ixabepilona es extensamente metabolizada en el hígado. Estudios in vitro han indicado que la principal ruta del metabolismo oxidativo de la ixabepilona tiene lugar a través de la acción del citocromo CYP3A4. Más de 30 metabolitos de la ixabepilona son excretados en la orina y en las heces en los seres humanos. Ningún metabolito individual ha conformado más de un 6% de la dosis administrada. Los productos de la biotransformación de la ixabepilona por parte de los microsomas hepáticos humanos no exhibieron actividad citotóxica en contra de una línea celular tumoral humana cuando fueron utilizados en pruebas in vitro. Eliminación: La ixabepilona es eliminada preponderantemente en forma del fármaco metabolizado. Luego de la administración de una dosis de ixabepilona marcada con14 [C] a pacientes por la vía intravenosa, aproximadamente 86% de la dosis fue eliminada dentro de un periodo de 7 días a través de las heces (65% de la dosis) y en la orina (21% de la dosis). La ixabepilona intacta recuperada en las heces y en la orina constituyó aproximadamente 1.6% y 5.6% de la dosis, respectivamente. Poblaciones especiales: Con base en un análisis farmacocinético poblacional que incluyó a 676 pacientes, el género, la raza y la edad no tienen efectos significativos sobre la farmacocinética de la ixabepilona. Deterioro renal: Con base en un análisis farmacocinético poblacional que incluyó a 676 pacientes, la presencia de una insuficiencia renal leve no tuvo un efecto significativo sobre la farmacocinética de la ixabepilona en pacientes con una depuración de creatinina de hasta 28.6 mL/min. Deterioro hepático: El uso de IXEMPRYA® fue evaluado en 56 pacientes con deterioro hepático leve a severo (definido mediante los niveles de bilirrubina y de AST). En comparación con los pacientes con función hepática normal (n = 17), el AUC de la ixabepilona exhibió un incremento de 22% en los pacientes con a) niveles de bilirrubina > 1.0 a ≤ 1.5 veces el LSN o b) niveles de AST > LSN y niveles de bilirrubina < 1.5 veces el LSN, de 30% en los pacientes con niveles de bilirrubina > 1.5 a 3 veces el LSN y de 81% en los pacientes con niveles de bilirrubina > 3 veces el LSN. Pacientes geriátricos: En un análisis farmacocinético poblacional que incluyó a 676 pacientes, 179 de los cuales tenían 65 ó más años de edad, la edad no tuvo efecto alguno sobre la farmacocinética de la ixabepilona. Pacientes pediátricos y adolescentes: Actualmente no existe información farmacocinética disponible para pacientes menores de 18 años de edad. Género: En un estudio farmacocinético poblacional que incluyó a 282 pacientes de sexo masculino y 394 pacientes de sexo femenino, el género no tuvo efecto alguno sobre la farmacocinética de la ixabepilona. Raza: En un análisis farmacocinético poblacional que incluyó a 634 pacientes caucásicos y a 42 pacientes no caucásicos, la raza no tuvo efecto alguno sobre la farmacocinética de la ixabepilona. Interacciones farmacológicas: Capecitabina: En pacientes con cáncer que han recibido ixabepilona en combinación con capecitabina, la Cmáx y el AUC de la ixabepilona han disminuido en 19% y 6%, la Cmáx y el AUC de la capecitabina se han reducido en 27% y 5% y la Cmáx y el AUC del 5-fluorouracilo se han incrementado en 1% y 14%, respectivamente, en comparación con la administración de la ixabepilona o la capecitabina por separado. No se considera que este efecto sea clínicamente relevante. Inhibidores del citocromo CYP3A4: En pacientes con cáncer que recibieron ixabepilona junto con ketoconazol, un potente inhibidor del citocromo CYP3A4, el AUC de la ixabepilona se incrementó en 79% y la Cmáx no presentó cambio alguno en comparación con la administración de la ixabepilona en forma aislada (Ver Interacciones medicamentosas y de otro género). Fármacos con el potencial de disminuir las concentraciones plasmáticas de ixabepilona Inductores del citocromo: En pacientes con cáncer que recibieron ixabepilona en combinación con rifampina (también conocida como rifampicina), un potente inductor del citocromo, el AUC disminuyó en 43% mientras que la Cmáx no presentó cambio alguno, en comparación con el tratamiento de ixabepilona sola. (Ver Interacciones medicamentosas y de otro género. fármacos con el potencial de disminuir las concentraciones plasmáticas de ixabepilona). Farmacodinámica: En los pacientes con cáncer, la ixabepilona presenta un efecto dependiente de la concentración plasmática sobre la dinámica de la tubulina en las células mononucleares sanguíneas periféricas, el cual se manifiesta a través de la formación de haces de microtúbulos. La ixabepilona presenta actividad antitumoral in vivo en contra de múltiples xenoinjertos de tumores humanos, incluyendo a tipos resistentes a fármacos que presentan sobreexpresión de P-gp, de MRP-1 y de isoformas de la tubulina bIII o que exhiben mutaciones de la tubulina. La ixabepilona muestra actividad en xenoinjertos que son resistentes a múltiples agentes, entre ellos los taxanos, las antraciclinas y los alcaloides de la vinca. La ixabepilona ha demostrado poseer una actividad antitumoral sinérgica en combinación con la capecitabina in vivo. Además de su actividad antitumoral directa, la ixabepilona presenta actividad antiangiogénica.
Contraindicaciones: El uso de IXEMPRYA® está contraindicado en los pacientes cuyo historial incluya una reacción de hipersensibilidad severa (grado 3 ó 4 según los Criterios Comunes de Toxicidad, o CTC, por sus siglas en inglés) a los agentes que contengan Cremophor® EL o sus derivados (Ej., aceite de ricino polioxietilado). IXEMPRYA® no deberá ser utilizado en pacientes que presenten un recuento de neutrófilos < 1500 células/mm3 o un recuento de plaquetas < 100,000 células/mm3. La combinación de IXEMPRYA® con capecitabina no deberá ser utilizada en pacientes con niveles de AST o ALT > 2.5 veces el LSN o con niveles de bilirrubina > 1.0 vez el LSN.
Precauciones generales: Reacción de hipersensibilidad: Todos los pacientes deberán ser premedicadas con un antagonista H1 y un antagonista H2 antes de la infusión de IXEMPRYA® y deberán ser observadas para detectar la posible aparición de reacciones de hipersensibilidad (por ejemplo, disnea, broncoespasmo e hipotensión). De presentarse reacciones de hipersensibilidad de carácter severo que requieran un tratamiento, la infusión de IXEMPRYA® deberá ser interrumpida inmediatamente y se deberá iniciar un tratamiento de apoyo (por ejemplo, epinefrina o corticosteroides) según sea apropiado. Los pacientes que experimenten una reacción de hipersensibilidad en un ciclo deberán ser premedicadas con un corticosteroide en adición a los antagonistas H1 y H2 en los ciclos subsecuentes, además de que se deberá considerar extender el tiempo de la infusión. Mielosupresión: La mielosupresión es dependiente de la dosis y se manifiesta preponderantemente en forma de neutropenia. Con el fin de monitorear la posible ocurrencia de mielosupresión, se recomienda efectuar recuentos frecuentes de las células sanguíneas periféricas de todos los pacientes que reciban IXEMPRYA®. Los pacientes que experimenten neutropenia o trombocitopenia de carácter severo deberán recibir una reducción de la dosis. (Consulte la Sección: Modificación de la dosis y la Sección: Hallazgos de laboratorio). Neuropatía periférica: La neuropatía periférica es común, es preponderantemente sensorial y suele presentar una severidad leve y moderada (consulte la Tabla 2). Los pacientes tratadas con IXEMPRYA® deberán recibir un monitoreo para detectar la posible presencia de síntomas de neuropatía, por ejemplo, sensación de quemazón, hiperestesia, hipoestesia, parestesia, malestar o dolor neuropático. Los pacientes que experimenten la aparición o un recrudecimiento de este tipo de síntomas pueden requerir una reducción o una postergación de la dosis de IXEMPRYA® o la discontinuación del tratamiento. Los pacientes con diabetes mellitus o una neuropatía preexistente parecen estar en mayor riesgo de presentar una neuropatía grave. Se debe tener precaución al tratar a este tipo de pacientes, El tratamiento previo con agentes quimioterapéuticos neurotóxicos no fueron identificados como factores de riesgo.


Deterioro hepático: Los pacientes con niveles de AST o ALT > 2.5 veces el LSN experimentaron una mayor toxicidad que los pacientes con niveles de AST o ALT ≤ 2.5 veces el LSN cuando fueron tratadas con 40 mg/m2 de IXEMPRYA® ya fuese como monoterapia o en combinación con capecitabina en estudios sobre el cáncer de mama. Los pacientes con deterioro hepático que recibieron la monoterapia exhibieron una mayor incidencia de neutropenia de grado 4, neutropenia febril y eventos adversos graves, mientras que los pacientes con deterioro hepático que recibieron la combinación con capecitabina exhibieron una mayor frecuencia general de eventos adversos de grado 3 ó 4, neutropenia febril, eventos adversos graves y muertes relacionadas con toxicidad. La combinación de IXEMPRYA® con capecitabina no debe ser administrada a pacientes con niveles de AST o ALT > 2.5 veces el LSN o con niveles de bilirrubina > 1 vez el LSN debido a que existe un mayor riesgo de toxicidad y muerte relacionada con neutropenia. (Consulte la Sección: Contraindicaciones). Se deberá tener precaución al administrar IXEMPRYA® como monoterapia a los pacientes que presentan un deterioro hepático, siendo necesario aplicar las reducciones recomendadas a la dosis. (Consulte la Sección: Deterioro hepático). Toxicidad Fetal: IXEMPRYA® puede causar daño al feto si es administrado a mujeres embarazadas. Si IXEMPRYA® es utilizado durante el embarazo o la paciente queda embarazada durante el tratamiento con este fármaco, la paciente deberá ser informada acerca del daño potencial al feto. (Consulte la sección: Embarazo y Lactancia.) Los estudios con animales han demostrado la presencia de toxicidad reproductiva. En dichos estudios, la toxicidad embrio-fetal se ha presentado con dosis que también indujeron toxicidad en la madre. Se desconoce el riesgo potencial para los seres humanos. Si IXEMPRYA® es utilizado durante el embarazo o la paciente queda embarazada durante el tratamiento con este fármaco, la paciente deberá ser informada acerca del daño potencial al feto. Trastornos cardiacos: La frecuencia de reacciones adversas de índole cardiaca (por ejemplo, isquemia del miocardio y disfunción ventricular) fue más elevada cuando se administró ixabepilona en combinación con capecitabina (1.9%) que cuando se administró capecitabina exclusivamente (0.3%). Se deberá tener precaución en el caso de los pacientes cuyo historial incluya enfermedades cardiacas. Se deberá considerar la discontinuación temporal o permanente del uso de IXEMPRYA® en los pacientes que desarrollen isquemia cardiaca o un deterioro de la función cardiaca. Potencial de deterioro cognitivo debido a los excipientes: Dado que IXEMPRYA® contiene etanol (alcohol deshidratado USP), se deberá tener en consideración la posibilidad de que se presenten efectos sobre el sistema nervioso central y de otra índole. Uso pediátrico: La seguridad y la eficacia del uso de IXEMPRYA® en pacientes pediátricos no han sido establecidas. Uso geriátrico: Los estudios sobre la monoterapia no han revelado diferencias generales en cuanto a la seguridad o la eficacia entre los pacientes de 65 ó más años de edad y los pacientes menores de 65 años. Si bien el tamaño de la muestra fue reducido, la eficacia se mantuvo entre los pacientes de edad avanzada que fueron tratadas con ixabepilona en combinación con capecitabina. La tasa de incidencia de reacciones farmacológicas adversas de grado 3 ó 4 fue más elevada entre los pacientes de edad avanzada que entre los pacientes más jóvenes cuando se administró ixabepilona en combinación con capecitabina. Por lo tanto, es necesario brindar atención particular al monitoreo de las reacciones adversas en dicho grupo de pacientes. Efectos sobre la capacidad para conducir y para operar maquinaria: No se han llevado a cabo estudios acerca de los efectos sobre la capacidad para conducir y para operar maquinaria. Es posible que, después de la infusión de IXEMPRYA®, la capacidad de la paciente para conducir o para utilizar maquinaria pueda verse afectada debido al contenido de alcohol de IXEMPRYA®.
Restricciones de uso durante el embarazo y la lactancia: No existen estudios adecuados y bien controlados acerca del uso de IXEMPRYA®. en mujeres embarazadas. (Consulte la Sección: Toxicidad Fetal). Se desconoce si ixabepilona es excretada en la leche humana. Luego de la administración de ixabepilona marcada con carbono 14 (14[C]) a ratas por la vía intravenosa entre 7 y 9 días después del parto, las concentraciones de radioactividad en la leche fueron comparables con las existentes en el plasma y disminuyeron en forma paralela. Debido al potencial de que ixabepilona sea excretada en la leche materna y al potencial de que provoque reacciones adversas graves en los infantes lactantes, se deberá tomar la decisión de discontinuar el amamantamiento o de discontinuar el uso de IXEMPRYA®.
Reacciones secundarias y adversas: La evaluación de las reacciones adversas se basa en un estudio de fase 3 (estudio 046) y un estudio de fase 2 (estudio 081). En el estudio 046, 369 pacientes con cáncer de mama metastásico fueron tratadas con 40 mg/m2 de IXEMPRYA®, los cuales fueron administrados por la vía intravenosa por espacio de 3 horas cada 21 días en combinación con 1000 mg/m2 de capecitabina (administrados dos veces al día durante 2 semanas, seguidas por un periodo de reposo de 1 semana). Los pacientes que fueron tratadas con capecitabina como monoterapia (n = 368) en este estudio recibieron 1250 mg/m2 dos veces al día durante 2 semanas cada 21 días. En general, 44% de los pacientes que fueron tratadas con la combinación de ixabepilona y capecitabina discontinuó cuando menos uno de los tratamientos; 21% de los pacientes discontinuó el tratamiento a causa de neuropatía periférica (relacionada con la ixabepilona) y un 7% discontinuó el tratamiento a causa de síndrome mano-pie (relacionado con la capecitabina). En el estudio 081, 126 pacientes con cáncer de mama metastásico o localmente avanzado fueron tratadas con 40 mg/m2 de IXEMPRYA®, los cuales fueron administrados por la vía intravenosa por espacio de 3 horas cada 3 semanas. Un 10% de los pacientes discontinuó el tratamiento a causa de toxicidades relacionadas con el mismo, preponderantemente neuropatía periférica (6%). Las reacciones adversas más comunes (≥20%) reportadas por los pacientes que recibieron IXEMPRYA® fueron: neuropatía sensorial periférica, fatiga/astenia, mialgia/artralgia, alopecia, náuseas, vómito, estomatitis/mucositis, diarrea y dolor musculoesquelético. Las siguientes reacciones adicionales se presentaron en ≥20% de los pacientes que recibieron un tratamiento combinado: síndrome de eritrodisestesia palmoplantar, anorexia, dolor abdominal, trastorno de las uñas y estreñimiento. Las reacciones adversas que fueron reportadas en 5% o más de los pacientes del estudio 046 aparecen en la Tabla 3 ordenadas por clase sistema-órgano. Dentro de cada clase sistema-órgano, los efectos no deseados aparecen en orden de gravedad descendente.


Las reacciones adversas que fueron reportadas en 5% o más de los pacientes del estudio 081 aparecen en la Tabla 4 ordenadas por clase sistema-órgano y por frecuencia. De acuerdo con su frecuencia, las reacciones se clasifican en: muy comunes (≥1/10), comunes (≥1/100, < 1/10), poco comunes (≥1/1,000, < 1/100), raras (≥1/10,000, < 1/1,000) y muy raras ( < 1/10,000). Los efectos no deseados se presentan en orden de gravedad descendente dentro de cada una de las categorías de frecuencia.


Las siguientes reacciones adversas graves adicionales han sido reportadas en los estudios de fase 2 y de fase 3 (incluyendo datos obtenidos de pacientes con cáncer de mama y otros tipos de tumores que han recibido diferentes dosis o regímenes): Investigaciones: poco comunes: incremento de las transaminasas, raras: incremento de la fosfatasa alcalina en sangre, incremento de la gama-glutamil transferasa. Trastornos Cardiacos: poco comunes: infarto del miocardio, disfunción del ventrículo, arritmia supraventricular, raros: isquemia del miocardio, angina de pecho, cardiomiopatía, aleteo auricular. Trastornos Sanguíneos y del Sistema Linfático: raros: coagulopatía, linfopenia. Trastornos del Sistema Nervioso: poco comunes: síncope, trastorno cognitivo, raros: hemorragia cerebral, coordinación anormal, letargo. Trastornos Renales y Urinarios: raros: insuficiencia renal, nefrolitiasis. Trastornos de la Piel y de los Tejidos Subcutáneos: raros: eritema multiforme. Trastornos Musculoesqueléticos y del Tejido Conjuntivo: poco comunes: debilidad muscular, raros: espasmos musculares, trismo. Trastornos Respiratorios, Torácicos y del Mediastino: poco comunes: insuficiencia respiratoria, neumonitis, hipoxia, raros: edema pulmonar agudo, disfonía, dolor faringolaríngeo. Trastornos Metabólicos y de la Nutrición: poco comunes: hiponatremia, acidosis metabólica, raros: hipocalemia, hipovolemia. Trastornos Gastrointestinales: poco comunes: íleo, colitis, deterioro del vaciado gástrico, esofagitis, raros: hemorragia gastrointestinal, disfagia, gastritis. Infecciones e Infestaciones: poco comunes: sepsis, infección neutropénica, neumonía, infección del tracto urinario, infección, raras: infección del tracto respiratorio superior, enterocolitis, infección bacteriana, laringitis. Trastornos Vasculares: poco comunes: trombosis, hipotensión, raros: choque hipovolémico, embolia, hemorragia, vasculitis. Trastornos Generales y Condiciones en el Sitio de Administración: raros: escalofríos.Trastornos Hepatobiliares: raros: insuficiencia hepática aguda, ictericia. Experiencia posterior a la comercialización: Se ha reportado una hipersensibilización a la radiación durante la etapa posterior a la comercialización con el uso de IXEMPRYA®. Debido a que esta reacción fue reportada de forma voluntaria de una población de tamaño incierto, no es posible estimar de manera fiable la frecuencia o establecer una relación causal con la exposición al fármaco.
Interacciones medicamentosas y de otro género: Efecto de otros fármacos sobre IXEMPRYA®: Fármacos con el Potencial para Incrementar las Concentraciones Plasmáticas de Ixabepilona. Aquellas sustancias que inhiben la actividad del citocromo 3A4 del citocromo P450 (citocromo CYP3A4) pueden disminuir el metabolismo de la ixabepilona e incrementar sus concentraciones plasmáticas. La dosis de IXEMPRYA® deberá ser reducida cuando se le administre en forma concomitante con inhibidores potentes del citocromo CYP3A4 (por ejemplo, ketoconazol, itraconazol, ritonavir, amprenavir, indinavir, nelfinavir, delavirdina o voriconazol). Se deberá considerar el uso de agentes terapéuticos alternos que no inhiban al citocromo CYP3A4. El efecto sobre la exposición a la ixabepilona provocado por aquellos agentes cuyo efecto inhibitorio sobre este citocromo es leve o moderado (por ejemplo, eritromicina, fluconazol o verapamilo) no ha sido estudiado. Por lo tanto, se deberá tener precaución al considerar la administración de agentes que inhiban a la CYP3A4 en forma leve o moderada durante el tratamiento con IXEMPRYA®, y se deberá considerar el uso de agentes terapéuticos alternos que no inhiban al citocromo CYP3A4 cuando sea necesaria una administración concomitante con IXEMPRYA®. Los pacientes que reciban inhibidores del citocromo CYP3A4 durante el tratamiento con IXEMPRYA® deberán ser sujetas a un monitoreo cercano (p. ej., recuentos frecuentes de las células sanguíneas periféricas entre ciclo y ciclo de ixabepilona) para detectar la posible aparición de toxicidades agudas. (VER INHIBIDORES DEL CYP3A4). Fármacos con el Potencial de Disminuir las Concentraciones Plasmáticas de Ixabepilona: Las sustancias que inducen la actividad del citocromo CYP3A4 (por ejemplo, dexametasona, fenitoína, carbamazepina, rifabutina, rifampina, fenobarbital o Hypericum perforatum, tambien conocida como hierba de San Juan) pueden incrementar el metabolismo de la ixabepilona y disminuir sus concentraciones plasmáticas, generando niveles subterapéuticos. Por lo tanto, cuando se vaya a realizar una administración concomitante con ixabepilona, se deberá considerar el uso de agentes terapéuticos cuyo potencial para inducir al citocromo CYP3A4 sea bajo.(Ver Inductores del CYP3A4). Efecto de IXEMPRYA® sobre otros fármacos: Cuando se encuentra presente en concentraciones clínicas relevantes, la ixabepilona no inhibe a la enzima CYP; por ende, no se espera que la ixabepilona pueda alterar las concentraciones plasmáticas de otros fármacos.
Alteraciones en los resultados de pruebas de laboratorio: Hallazgos de laboratorio: La Tabla 5 presenta los hallazgos de laboratorio de los estudios clínicos con IXEMPRYA® (estudios 046 y 081).


Se utilizó G-CSF (factor estimulante de colonias de granulocitos) o GM-CSF (factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos) en 20% y 17% de los pacientes que recibieron IXEMPRYA® en el estudio 046 y en el estudio 081
Precauciones en relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad: Carcinogenésis, mutagénesis, deterioro de la fertilidad: El potencial carcinogénico de la ixabepilona no ha sido estudiado. La ixabepilona resultó ser clastogénica en la prueba de micronúcleo de rata in vivo. La ixabepilona no exhibió mutagenicidad en la prueba de Ames y no indujo efectos clastogénicos en linfocitos primarios humanos in vitro. La ixabepilona no produjo un deterioro de la fertilidad en ratas cuando fue administrada en múltiples dosis intravenosas de hasta 1.2 mg/m2 (alrededor de 3% de la dosis recomendada en seres humanos en mg/m2). Sin embargo, la administración de dosis de 0.36 y 1.2 mg/m2 de ixabepilona (alrededor de 1% y 3% de la dosis recomendada en seres humanos en mg/m2, respectivamente) indujo efectos sobre el desarrollo embrionario temprano de la descendencia (mayores tasas de resorción). Se observó atrofia o degeneración de los testículos en un estudio de toxicidad de un mes en el cual se utilizaron dosis intravenosas (administradas una vez cada 7 días) de 12 mg/m2 en ratas y de 15 mg/m2 en perros (alrededor de 30% y 40% de la dosis recomendada en seres humanos en mg/m2, respectivamente). Toxicología en animales: Sobredosis: La administración de dosis únicas de 60 a 180 mg/m2 de ixabepilona por la vía intravenosa en ratas (valores medios del AUC ≥ 8156 ng•h/mL) estuvo asociada con una mortalidad que dio inicio entre 5 y 14 días después de la dosificación, manifestándose preponderantemente la toxicidad en los sistemas gastrointestinal, hematopoyético (médula ósea), linfático, nervioso periférico y reproductor masculino. La administración de una sola dosis de 100 mg/m2 por la vía intravenosa en perros (valor medio del AUC = 6925 ng•h/mL) produjo una toxicidad marcada, al inducir una toxicidad gastrointestinal severa y la muerte 3 días después de la dosificación. Toxicidad fetal: La administración de 0.3 mg/kg/día de IXEMPRYA® en ratas y en conejos (alrededor de 5% y 8% de la dosis recomendada en seres humanos en mg/m2, respectivamente) durante el periodo de organogénesis indujo toxicidad embrio-fetal en ambas especies (resorciones, disminución del peso corporal del feto y reducción de la osificación de las vértebras caudales, las esternebras y los metacarpianos en el caso de las ratas y resorciones en el caso de los conejos). En estos estudios, la toxicidad embrio-fetal se presentó exclusivamente con dosis que también indujeron toxicidad en la madre.
Dosis y vía de administración: Vía de administración: Intravenosa. Para infusión. Posología y método de administración: IXEMPRYA® debe ser administrado exclusivamente bajo la supervisión de un médico que esté calificado en lo que respecta al uso de agentes quimioterapéuticos contra el cáncer. Premedicación: Con el fin de minimizar la posibilidad de que se presente una reacción de hipersensibilidad, todos los pacientes deberán ser adecuadamente premedicadas antes de la infusión de IXEMPRYA® con: un antagonista H1 (por ejemplo, 10 mg de clorfeniramina por la vía intravenosa ó 2 mg de dexclorfeniramina por la vía oral, o algún equivalente) y un antagonista H2 (por ejemplo, 150-300 mg de ranitidina por la vía oral ó 50 mg de ranitidina por la vía intravenosa, o un equivalente). Sólo se requiere medicación previa con corticosteroides (por ejemplo, 20 mg de dexametasona por vía intravenosa, 30 minutos antes de la infusión, o por vía oral 1 hora antes de la infusión) en pacientes que previamente han presentado una reacción de hipersensibilidad a IXEMPRYA®. Dosis recomendada: Cuando se le utiliza en combinación con capecitabina, la dosis recomendada de ixabepilona es de 40 mg/m2 administrados por la vía intravenosa por espacio de 3 horas cada 3 semanas, siendo administrada la capecitabina en dos dosis de 1,000 mg/m2 al día por la vía oral (dentro de los 30 minutos posteriores a la ingestión de alimentos) durante 2 semanas, seguidas por un periodo de reposo de 1 semana. Para calcular la dosis de capecitabina con base en el área de superficie corporal, consulte el resumen de características del producto para la capecitabina. Cuando es utilizada como monoterapia, la dosis recomendada de ixabepilona es de 40 mg/m2 administrados por la vía intravenosa por espacio de 3 horas cada 3 semanas. Las dosis de ixabepilona para los pacientes cuya área de superficie corporal (ASC) sea superior a 2.2 m2 deberán ser calculadas con base en un ASC de 2.2 m2. Modificación de la dosis: Los pacientes deberán ser evaluadas periódicamente a través de observaciones clínicas y pruebas de laboratorio - incluyendo recuentos completos de las células sanguíneas y pruebas de la función hepática- con el fin de detectar la posible aparición de toxicidades. De presentarse toxicidades significativas, el tratamiento deberá ser postergado para permitir que las toxicidades exhiban una mejoría o resolución. Los ajustes de la dosis al inicio de la terapia o de un nuevo ciclo deberán basarse en la toxicidad no hematológica o en los recuentos sanguíneos (consulte la Tabla 6). Los pacientes no deberán comenzar a recibir un nuevo ciclo de tratamiento sino hasta que su recuento de neutrófilos sea de 1,500 células/mm3 como mínimo, su recuento de plaquetas sea de 100,000 células/mm3 como mínimo y las toxicidades no hematológicas hayan exhibido una mejoría. En caso de que se presente una recurrencia de las toxicidades después de la reducción inicial de la dosis, se recomienda reducir la dosis en un 20% adicional.


Deterioro renal: Con base en un análisis farmacocinético poblacional, no es necesario ajustar la dosis en el caso de los pacientes con disminución de la función renal. Deterioro hepático: Los pacientes que presentan evidencia de deterioro hepático pueden presentar un mayor riesgo de toxicidad. Los ajustes de la dosis para el primer curso de tratamiento dependen del grado de deterioro hepático (Tablas 7 y 8). Es necesario tener precaución al tratar a pacientes con niveles de aspartato aminotransferasa (AST) o alanina aminotransferasa (ALT) > 5 veces el límite superior del rango normal (LSN), ya que los datos disponibles para este tipo de pacientes son limitados.


Pacientes pediátricos y adolescentes: La seguridad y la eficacia del uso de IXEMPRYA® en pacientes pediátricos no han sido establecidos. Pacientes geriátricos: Con base en un análisis farmacocinético poblacional, no es necesario ajustar la dosis inicial de ixabepilona ya sea como monoterapia o en combinación en los pacientes geriátricos. Terapia concomitante: En el caso de los pacientes que son tratadas en forma concomitante con inhibidores potentes del citocromo CYP3A4 (por ejemplo, ketoconazol, itraconazol, ritonavir, amprenavir, indinavir, nelfinavir, delavirdina o voriconazol), la dosis inicial de ixabepilona es de 20 mg/m2. Instrucciones para la preparación y la administración: IXEMPRYA® es suministrado en forma de un sistema de 2 frascos ámpula (liófilo y diluyente) que deben ser almacenados en un refrigerador a una temperatura entre 2°C y 8°C (36°F a 46°F). Ambos frascos ámpula deben ser sacados del refrigerador y dejados reposar a temperatura ambiente (20°C a 25°C) durante aproximadamente 30 minutos antes de proceder a la reconstitución. Cuando los frascos ámpula son sacados del refrigerador, es posible que se observe un precipitado de color blanco en el frasco ámpula del diluyente. Este precipitado se disolverá una vez que el diluyente haya alcanzado la temperatura ambiente. A fin de compensar la cantidad del liófilo que se pierde durante la extracción, cada frasco ámpula de 15 mg de IXEMPRYA® contiene 16 mg del fármaco y cada frasco ámpula de 45 mg de IXEMPRYA® contiene 47 mg del fármaco. Una vez efectuada la reconstitución utilizando el vehículo, la concentración de IXEMPRYA® es de 2 mg/mL. Tal como sucede con todos los agentes antineoplásicos, es necesario tener precaución al manejar IXEMPRYA®. Se deberán utilizar guantes protectores adecuados al manejar los frascos ámpula que contengan ixabepilona. La reconstitución y la dilución deberán ser llevadas a cabo bajo condiciones asépticas por personal capacitado y en un área designada. (Ver Instrucciones especiales de uso, el manejo y la eliminación) A. Para reconstituir: Trabajando en forma aséptica y utilizando una jeringa apropiada, inyecte lentamente el diluyente dentro del frasco ámpula de IXEMPRYA®. El frasco ámpula de 15 mg de IXEMPRYA® es reconstituido con 8 mL del diluyente, mientras que el frasco ámpula de 45 mg de IXEM

PRYA® es reconstituido con 23.5 mL del diluyente. Mueva el frasco ámpula en círculos e inviértalo cuidadosamente hasta que el liófilo se disuelva por completo. B. Para diluir: Antes de su administración, la solución reconstituida deberá ser sujeta a una nueva dilución con un fluido para infusión adecuada. Los siguientes fluidos de infusión, han sido calificados para ser utilizados en la administración de IXEMPRYA® y deberán tener un pH de 6.0 a 9.0 con el fin de mantener la estabilidad de la infusión: Soluciones que pueden ser empleadas: Solución Ringer Lactato para Inyección. Solución Ringer con Acetato para Inyección. Plasma-Lyte o Isofusin (pH 7.4). Solución de Cloruro de Sodio al 0.9% para Inyección (el pH deberá ser ajustado con Solución de Bicarbonato de Sodio para Inyección). Cuando se utilice un contenedor de 250 mL o 500 ml de Solución de Cloruro de Sodio al 0.9% para Inyección con el fin de preparar la infusión, de debe ajustar el pH a un valor > 6 mediante la adición de 1 mL de solución de bicarbonato de sodio para inyección (solución de 4.2% a 8.4% w/v) por 250 mL de la solución de cloruro de sodio al 0.9% para inyección antes de la adición de la solución reconstituida de IXEMPRYA®. Solución Hartmann Alpha fabricada en México por Fresenius Kabi, S.A de C.V. Esta solución tiene un pH entre 6 y 9. Para minimizar la exposición del paciente al plastificante DEHP [di (2-etilhexil) ftalato], que puede lixiviar de las bolsas de infusión de PVC, se deben usar contenedors de infusión libres de DEHP. Para la preparación de la mayoría de las dosis de IXEMPRYA®, es adecuado usar un contenedor de 250 mL del fluido de infusión. Se puede usar un contenedor de mayor volumen (por ejemplo, 500 mL), siempre que se retire una porción del fluido de infusión del contenedor, para asegurarse de que la concentración final de la infusión de IXEMPRYA® está en el rango de 0.2 mg/mL a 0.6 mg/mL. Además, cuando se usa una dosis menor que 60 mg de IXEMPRYA®, se debe retirar una porción del fluido de infusión, aunque se esté usando un contenedor de 250 mL. Sin embargo, se debe revisar la concentración final de la infusión de IXEMPRYA®, de cada dosis en base al volumen del fluido de infusión que se va a utilizar. La concentración final de la infusión de IXEMPRYA® deberá encontrarse dentro del rango de 0.2 mg/mL a 0.6 mg/mL. Utilice las siguientes fórmulas para calcular la concentración final de la infusión de IXEMPRYA®: Volumen de Infusión Total = mL de la Solución Reconstituida + mL del Líquido para Infusión. Concentración Final de la Infusión = Dosis de ixabepilona (mg)/Volumen Total de la Infusión (mL). Asépticamente extraiga del frasco ámpula el volumen apropiado de la solución reconstituida (2 mg/mL de ixabepilona). Asépticamente trasfiera dicho volumen a un contenedor para administración intravenosa (IV) que contenga el volumen del fluido para infusión que sea apropiado para obtener la concentración final deseada de ixabepilona. Mezcle bien la infusión mediante rotación manual del contenedor para administración IV. La infusión deberá ser administrada a través de un filtro en línea apropiado con una membrana microporosa de 0.2 a 1.2 micras. Es necesario utilizar contenedores para infusión y equipos de administración que estén libres de DEHP. Toda solución sobrante deberá ser desechada de conformidad con los procedimientos institucionales para fármacos antineoplásicos. Estabilidad: Después de la constitución de IXEMPRYA®, se debe diluir aún más la solución constituida con fluido de infusión tan pronto como sea posible, pero se puede almacenar en el frasco ámpula (no la jeringa) durante un máximo de 1 hora a temperatura ambiente y luz ambiente. Una vez diluida con el fluido de infusión, la solución es estable a temperatura ambiente y luz ambiente por un máximo de 6 horas. La solución diluida de IXEMPRYA® debe ser administrada en su totalidad a lo largo de un periodo de 3 horas. La administración de la solución de IXEMPRYA® para infusión deberá ser completada dentro de las 6 horas posteriores a su preparación. Instrucciones especiales para el uso, el manejo y la eliminación: Es necesario seguir los procedimientos para el adecuado manejo y eliminación de los fármacos antineoplásicos. A fin de minimizar el riesgo de exposición dérmica, el manejo de los frascos ámpula que contengan IXEMPRYA® deberá ser efectuado utilizando guantes impermeables sin importar de qué actividad se trate, incluyendo el desempacado e inspección, el transporte dentro de las instalaciones y la preparación y administración de las dosis.
Manifestaciones y manejo de la sobredosificación o ingesta accidental: La experiencia con sobredosis de IXEMPRYA® está limitada a casos aislados. Las reacciones adversas reportadas en estos casos incluyen: neuropatía periférica, fatiga, dolor musculoesquelético/mialgia y síntomas gastrointestinales (náusea, anorexia, diarrea, dolor abdominal, estomatitis). La dosis más alta infusionada reportada fue de 100 mg/m2 (dosis total de 185 mg). No existe un antídoto conocido para la sobredosis de IXEMPRYA®. En caso de sobredosis, la paciente deberá recibir un monitoreo cercano y se deberá administrar un tratamiento de apoyo. El manejo de las sobredosis deberá incluir intervenciones médicas de apoyo para tratar las manifestaciones clínicas que pudiesen presentarse.
Presentaciones: Paquete combinado que contiene un frasco ámpula con 15 mg de IXEMPRYA® y un frasco ámpula con 8 mL de Diluyente para IXEMPRYA®. Paquete combinado que contiene un frasco ámpula con 45 mg de IXEMPRYA® y un un frasco ámpula con 23.5 mL de Diluyente para IXEMPRYA®.
Recomendaciones sobre almacenamiento: Tanto IXEMPRYA® como el Diluyente para IXEMPRYA® deben ser almacenados en un refrigerador a una temperatura entre 2°C y 8°C (36°F a 46°F), no se congele. Conserve ambas sustancias dentro de su empaque original para mantenerlas protegidas de la luz. Una vez hecha la mezcla con el fluido de infusión, la solución es estable a temperatura ambiente y luz ambiente por un máximo de 6 horas. Si no se administra todo el producto, deséchese el sobrante.
Leyendas de protección: Medicamento de alto riesgo. Literatura exclusiva para médicos. No se deje al alcance de los niños. Su venta requiere receta médica. Este medicamento deberá ser administrado por oncólogos y con experiencia en quimioterapia anti-neoplásica. No se administre si la solución no es transparente, si contiene partículas en suspensión o sedimentos, o si el cierre ha sido violado. No se administre durante el embarazo o cuando se sospeche su existencia, ni durante la lactancia a menos que el médico lo indique. Reporte las sospechas de reacción adversa al correo: farmacovigilancia@cofepris.gob.mx
Nombre y domicilio del laboratorio: Hecho en Alemania por: Baxter Oncology GmbH Kantstrabe 2, 33790 Halle/Westfalen, Alemania. Acondicionado en Italia por: Corden Pharma Latina S.p.A. Vía del Murillo Km 2,800- 04013 Sermoneta (LT), Italia. Para: Bristol-Myers Squibb Manufacturing Company. Road 3, Km 77.5, Post Box 609, Humacao, PR-00791, EUA. Importado por: Bristol-Myers Squibb de México, S. de R.L. de C.V. Rancho 4 Milpas km 1 Carretera Tepotzotlán - La Aurora, MDC Fase II, Sección "D", Col. Ex Hacienda San Miguel, C.P. 54715, Cuautitlán Izcalli, México. Almacenado y Distribuido por: Kuehne + Nagel S.A. de C.V. Rancho 4 Milpas km 1 Carretera Tepotzotlán La Aurora MDC Fase II, Sección A, Col. Ex Hacienda San Miguel, C.P. 54715, Cuautitlán Izcalli, México. Representante legal: Bristol-Myers Squibb de México, S. de R.L. de C.V. Avenida Insurgentes Sur No.1602, Piso 5, Col. Crédito Constructor, C.P. 03940, Deleg. Benito Juarez, Distrito Federal, México.
Número de registro del medicamento: 230M2009 IV SSA

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