JANUVIA
MSD
Denominación genérica: Sitagliptina
Forma farmacéutica y formulación: Formulación. Cada comprimido contiene: Fosfato de Sitagliptina Monohidratada equivalente a 25 mg de Sitagliptina. Excipiente cbp 1 comprimido. Cada comprimido contiene: Fosfato de Sitagliptina Monohidratada equivalente a 50 mg de Sitagliptina. Excipiente cbp 1 comprimido. Cada comprimido contiene: Fosfato de Sitagliptina Monohidratada equivalente a 100 mg de Sitagliptina. Excipiente cbp 1 comprimido. Indicaciones terapéuticas: Monoterapia. JANUVIA está indicado como un complemento de la dieta y el ejercicio para mejorar el control de la glucemia en los pacientes con diabetes mellitus tipo 2. Combinación con metformina. JANUVIA está indicado en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 para mejorar el control de la glucemia en combinación con metformina como tratamiento inicial o cuando un solo agente con dieta y ejercicio, no proporcionan control suficiente de la glucemia. Combinación con una sulfonilurea. JANUVIA está indicado en los pacientes con diabetes mellitus tipo 2 para mejorar el control de la glucemia en combinación con una sulfonilurea cuando el tratamiento con un solo agente con dieta y ejercicio, no proporciona control suficiente de la glucemia. Combinación con un agonista del PPARc JANUVIA está indicado en los pacientes con diabetes mellitus tipo 2 para mejorar el control de la glucemia en combinación con un agonista del PPARc (por ejemplo, tiazolidinedionas) cuando el tratamiento con un solo agente con dieta y ejercicio, no proporciona control suficiente de la glucemia. Combinación con metformina y una sulfonilurea. JANUVIA está indicado en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 para mejorar el control de la glucemia en combinación con metformina y una sulfonilurea cuando el tratamiento dual con esos agentes, con dieta y ejercicio, no proporciona control suficiente de la glucemia. Combinación con metformina y un agonista del PPARc JANUVIA está indicado en los pacientes con diabetes mellitus tipo 2 para mejorar el control de la glucemia en combinación con metformina y un agonista del PPARc (por ejemplo, tiazolidinediona) cuando el tratamiento dual con esos agentes con dieta y ejercicio no proporciona control suficiente de la glucemia. Combinación con insulina. JANUVIA está indicado en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 como complemento a la dieta y el ejercicio para mejorar el control de la glucemia en combinación con insulina (con o sin metformina).
Farmacocinética y farmacodinamia: MECANISMO DE ACCIÓN JANUVIA es un miembro de una clase de agentes hipoglucemiantes llamados inhibidores de la dipeptidil peptidasa 4 (DPP-4), que mejoran el control de la glucemia en pacientes con diabetes tipo 2, aumentando las concentraciones de las hormonas incretinas. Estas hormonas, que incluyen el péptido-1 similar al glucagón (GLP-1) y el polipéptido insulinotrópico dependiente de la glucosa (GIP), son liberadas por el intestino durante todo el día y sus concentraciones aumentan en respuesta a la ingestión de alimentos. Las incretinas forman parte de un sistema endógeno que participa en la regulación fisiológica de la homeostasis de la glucemia. Cuando la glucemia está normal o elevada, el GLP-1 y el GIP aumentan la síntesis y la liberación de insulina por las células beta del páncreas a través de vías intracelulares en las que interviene el monofosfato de adenosina cíclico. Se ha demostrado que el tratamiento con GLP-1 o con inhibidores de la DPP-4 en modelos animales de diabetes de tipo 2 mejora la capacidad de respuesta de las células beta a la glucosa y estimula la biosíntesis y la liberación de insulina. Con concentraciones mayores de insulina, aumenta la captación tisular de glucosa. Además, el GLP-1 disminuye la secreción de glucagón por las células alfa del páncreas. Las concentraciones disminuidas de glucagón y el aumento de las concentraciones de insulina hacen que disminuya la producción de glucosa en el hígado, lo cual da por resultado la disminución de la concentración de glucosa en la sangre. Los efectos del GLP-1 y del GIP son dependientes de la glucosa, de tal suerte que cuando la glucemia está baja no se observan la estimulación de la liberación de insulina ni la inhibición de la secreción de glucagón por GLP-1. La estimulación de liberación de insulina, tanto por GLP-1 como por GIP, se potencializa cuando los niveles de glucosa están por arriba de lo normal. Más aún, el GLP-1 y el GIP no afectan la respuesta normal del glucagón a la hipoglucemia. La actividad del GLP-1 y del GIP está limitada por la enzima DPP-4, que hidroliza rápidamente las incretinas y las transforma en productos inactivos. La sitagliptina impide esa hidrólisis de las incretinas por la DPP-4, por lo que aumentan las concentraciones de las formas activas de GLP-1 y de GIP en el plasma. Como consecuencia, la sitagliptina aumenta la liberación de insulina y disminuye la concentración de glucagón de manera dependiente de la glucosa. En pacientes con diabetes tipo 2 con hiperglucemia, esos cambios en las concentraciones de insulina y de glucagón hacen que disminuyan las concentraciones de hemoglobina A1c (HbA1c) y la glucemia en ayunas y post-prandial. El mecanismo dependiente de glucosa de sitagliptina es diferente al de las sulfonilureas, ya que éstas incrementan la secreción de insulina aun cuando los niveles de glucosa estén bajos, lo que puede causar hipoglucemia en pacientes con diabetes tipo 2 y en sujetos normales. Aunque la sitagliptina es un inhibidor potente y sumamente selectivo de la enzima DPP-4, no inhibe las enzimas estrechamente relacionadas DPP-8 y DPP-9, a concentraciones terapéuticas. FARMACOCINÉTICA. La farmacocinética de sitagliptina ha sido determinada extensamente en sujetos sanos y en pacientes con diabetes tipo 2. Tras la administración oral de una dosis de 100 mg a sujetos sanos, la sitagliptina fue absorbida rápidamente y alcanzó concentraciones máximas en el plasma (Tmáx medio) una a cuatro horas después. El área bajo la curva (ABC) de concentración plasmática aumentó en proporción con la dosis. Tras una dosis oral única de 100 mg a voluntarios sanos, el ABC plasmática promedio de la sitagliptina fue de 8.52 mM• h, la Cmáx fue 950 nM, y la vida media terminal aparente (t½) fue de 12.4 horas. En el estado de equilibrio tras la administración de dosis de 100 mg, el ABC plasmática de la sitagliptina aumentó 14% aproximadamente en comparación con la primera dosis. Los coeficientes de variación del ABC de la sitagliptina en un mismo sujeto y entre sujetos fueron pequeños (5.8% y 15.1%, respectivamente). La farmacocinética de la sitagliptina fue generalmente similar en los sujetos sanos y en los pacientes con diabetes tipo 2. Absorción. La biodisponibilidad absoluta de la sitagliptina es de 87% aproximadamente. Como la coadministración con una comida alta en grasas no tuvo ningún efecto sobre su farmacocinética, JANUVIA se puede administrar con o sin alimentos. Distribución. El volumen de distribución promedio en estado de equilibrio después de una dosis intravenosa única de 100 mg de sitagliptina a sujetos sanos es de aproximadamente 198 litros. El porcentaje de sitagliptina que se une reversiblemente a las proteínas plasmáticas es bajo (38%). Metabolismo. La sitagliptina es eliminada principalmente sin cambio en la orina, y su metabolismo es una vía menor. Aproximadamente 79% de la sitagliptina es excretada sin cambio en la orina. Después de una dosis oral de sitagliptina marcada con 14C, aproximadamente 16% de la radiactividad fue excretada como metabolitos de la sitagliptina. Se detectaron sólo trazas de seis metabolitos, y no se prevé que contribuyan a la actividad inhibitoria de la sitagliptina sobre la DPP-4 plasmática. Los estudios in vitro indicaron que la principal enzima causante del metabolismo limitado de la sitagliptina fue la CYP3A4, secundada por la CYP2C8. Eliminación. Tras la administración de una dosis oral de [14C] sitagliptina a sujetos sanos, aproximadamente 100% de la radiactividad administrada fue eliminada en las heces (13%) y en la orina (87%) durante la semana siguiente. Después de una dosis oral de 100 mg, la vida media terminal aparente de la sitagliptina fue de 12.4 horas aproximadamente y la depuración renal fue de 350 mL/min aproximadamente. La eliminación de la sitagliptina ocurre principalmente por excreción renal, con secreción tubular activa. La sitagliptina es un sustrato para el transportador 3 de aniones orgánicos humano (hOAT-3), el cual podría intervenir en su eliminación renal. No se ha determinado la importancia clínica del hOAT-3 en el transporte de la sitagliptina. Ésta es también un sustrato de la p-glucoproteína, que también podría mediar en su eliminación renal. Sin embargo, la ciclosporina, que es un inhibidor de la p-glucoproteína, no disminuyó la depuración renal de la sitagliptina. Características en los Pacientes. Insuficiencia renal. Se hizo un estudio abierto con dosis única para evaluar la farmacocinética de JANUVIA (dosis de 50 mg) en pacientes con diversos grados de insuficiencia renal crónica en comparación con testigos sanos. El estudio incluyó pacientes con insuficiencia renal leve, moderada, severa, y pacientes con nefropatía en etapa terminal en hemodiálisis. También se evaluó los efectos de la insuficiencia renal en la farmacocinética de la sitagliptina en pacientes con diabetes tipo 2 y con insuficiencia renal leve, moderada, severa y en etapa terminal, se utilizó el análisis farmacocinético poblacional. El ABC en plasma de la sitagliptina se incrementó aproximadamente 1.2 y 1.6 veces en pacientes con insuficiencia renal leve (TFGe ≥ 60 mL/min/1.73 m2 a < 90 mL/min/1.73 m2) y en pacientes con insuficiencia renal moderada (TFGe ≥ 45 mL/min/1.73 m2 a < 60 mL/min/1.73 m2) respectivamente. Los ajustes de dosis en estos pacientes no son necesarios debido a que la magnitud del incremento del ABC no son clínicamente relevantes. El ABC en plasma de la sitagliptina aumentó aproximadamente 2 veces en los pacientes con insuficiencia renal moderada (TFGe ≥ 30 mL/min/1.73 m2 a < 45 mL/min/1.73 m2), y aproximadamente 4 veces en pacientes con insuficiencia renal severa (TFGe < 30 mL/min/1.73 m2), incluyendo a los pacientes con nefropatía terminal bajo tratamiento con hemodiálisis. La hemodiálisis extrae poca sitagliptina de la sangre (13.5% en el transcurso de tres a cuatro horas, iniciándola cuatro horas después de administrar la dosis). Se recomienda utilizar dosis menores en pacientes con TFGe < 45 mL/min/1.73 m2 para obtener concentraciones plasmáticas de sitagliptina similares a las obtenidas en pacientes con función renal normal. (Véase XIII. DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN, Pacientes con Insuficiencia Renal). Insuficiencia hepatica. En los pacientes con insuficiencia hepática moderada (puntuación de Child-Pugh de 7 a 9), tras la administración de una dosis única de 100 mg de JANUVIA los promedios de ABC y de Cmáx. de sitagliptina fueron aproximadamente 21% y 13% mayores, respectivamente, que en los testigos sanos. Esas diferencias no se consideran clínicamente importantes. No es necesario hacer ningún ajuste de la dosificación en los pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada. No se tiene ninguna experiencia clínica en pacientes con insuficiencia hepática grave (puntuación de Child-Pugh mayor de 9). Sin embargo, como la sitagliptina se elimina principalmente por vía renal, no se prevé que la insuficiencia hepática grave afecte la farmacocinética de la sitagliptina. Pacientes de edad avanzada. No es necesario ajustar la dosificación de JANUVIA según la edad del paciente. Según un análisis farmacocinético de población de las Fases I y II, la edad no tuvo un efecto de importancia clínica sobre la farmacocinética de la sitagliptina. Las personas de edad avanzada (65 a 80 años) tuvieron concentraciones plasmáticas de sitagliptina aproximadamente 19% mayores que las de sujetos de menor edad. Niños. No se han realizado estudios clínicos con JANUVIA en niños. Sexo. No es necesario ajustar la dosificación según el sexo del paciente. Basándose en un análisis compuesto de los datos farmacocinéticos de Fase I y en un análisis farmacocinético de población de los datos de las Fases I y II, el sexo no tuvo ningún efecto de importancia clínica sobre la farmacocinética de la sitagliptina. Raza No es necesario ningún ajuste de la dosificación según la raza del paciente. Basándose en un análisis compuesto de los datos farmacocinéticos de Fase I y en un análisis farmacocinético de población de los datos de las Fases I y II que incluyó personas de razas blanca y negra, Hispanoamericanos, Asiáticos y de otros grupos raciales, la raza no tuvo ningún efecto de importancia clínica sobre la farmacocinética de la sitagliptina. Índice de masa corporal (IMC). No es necesario hacer ningún ajuste de la dosificación basado en el índice de masa corporal. Basándose en un análisis compuesto de los datos farmacocinéticos de Fase I y en un análisis farmacocinético de población de los datos de las Fases I y II, el índice de masa corporal no tuvo ningún efecto de importancia clínica sobre la farmacocinética de la sitagliptina. Diabetes tipo 2. La farmacocinética de la sitagliptina es generalmente similar en los pacientes con diabetes tipo 2 y en los sujetos sanos. FARMACODINAMIA. En pacientes con diabetes tipo 2 la administración oral de dosis únicas de JANUVIA inhibió la DPP-4 activa por un periodo de 24 horas, resultando en un aumento de 2 a 3 veces en los niveles circulantes de GLP-1 y de GIP activos, aumento en los niveles plasmáticos de insulina y del péptido C, disminución en las concentraciones de glucagón, disminución de la glucosa en ayunas y reducción de la excursión de glucosa posterior a cargas orales de glucosa o a alimentos. En un estudio en pacientes con diabetes tipo 2 no controlados adecuadamente con monoterapia con metformina, los niveles de glucosa vigilados durante el día estuvieron significativamente reducidos en pacientes que recibieron JANUVIA 100 mg al día (50 mg dos veces al día) en combinación con metformina en comparación con quienes recibieron metformina más placebo (véase Figura 1).
En estudios clínicos de Fase II de 18 y 24 semanas el tratamiento con JANUVIA 100 mg al día en pacientes con diabetes tipo 2 mejoró significativamente la función de las células beta, según se confirmó por diferentes marcadores, incluyendo HOMA-b (Modelo b de Evaluación de la homeostasis), relación proinsulina a insulina y medición de la respuesta de las células beta a partir de muestras repetidas de la prueba de tolerancia a los alimentos. En estudios de Fase II, JANUVIA 50 mg dos veces al día no mejoró la eficacia glucémica comparado con la dosis de 100 mg una vez al día. En un estudio doble ciego de dos días, cruzado, de cuatro periodos, con distribución al azar, controlado con placebo y de doble enmascaramiento en adultos sanos, se compararon los efectos de la coadministración de sitagliptina y metformina sobre el GLP-1 plasmático activo y total y la glucemia post-prandiales con los de la administración de sitagliptina sola, metformina sola o placebo. El aumento del promedio ponderado de las concentraciones de GLP-1 activo cuatro horas después de la comida fue aproximadamente dos veces mayor con la sitagliptina sola o la metformina sola que con placebo. La coadministración de sitagliptina y metformina tuvo un efecto aditivo sobre las concentraciones de GLP-1 activo, que aumentaron unas cuatro veces más que con placebo. La sitagliptina sola también aumentó las concentraciones de GLP-1 activo, debido muy probablemente a la inhibición de la DPP-4, mientras que la metformina sola aumentó en grado similar las concentraciones de GLP-1 activo y total, lo cual sugiere un mecanismo diferente para el aumento del GLP-1 activo, debido principalmente a un aumento del GLP-1 total. Los resultados de ese estudio también demostraron que la sitagliptina, pero no la metformina, aumenta las concentraciones de GIP activo. En estudios con sujetos sanos la sitagliptina no disminuyó la glucemia ni provocó hipoglucemia, lo cual sugiere que sus acciones insulinotrópica y supresora del glucagón son dependientes de la glucosa. Efectos en la presión arterial. En un estudio controlado con placebo, con distribución al azar, cruzado, en pacientes hipertensos con uno o más antihipertensivos (incluyendo inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, antagonistas de angiotensina II, bloqueadores de canales de calcio, bloqueadores beta y diuréticos) la coadministración de JANUVIA fue generalmente bien tolerada. En esos pacientes, JANUVIA tuvo un efecto modesto en la disminución de la presión arterial: 100 mg por día redujeron la presión arterial sistólica ambulatoria en 24 horas en 2 mmHg comparado con placebo. Esas reducciones no se han observado en pacientes con presión arterial normal. Electrofisiología cardiaca. En un estudio controlado con placebo, con distribución al azar, cruzado, en 79 sujetos sanos se administró una sola dosis oral de JANUVIA de 100 mg, JANUVIA 800 mg (8 veces la dosis recomendada) o placebo. La dosis recomendada de 100 mg no afectó el intervalo QTc cuando se alcanzaron las concentraciones plasmáticas pico ni en ningún otro momento del estudio. Después de la dosis de 800 mg el máximo aumento 3 horas después de la dosis fue 8.0 mseg, pero no se consideró clínicamente significativo. Las concentraciones plasmáticas pico de la dosis de 800 mg fueron 11 veces más que las obtenidas con la dosis de 100 mg. En pacientes con diabetes tipo 2 la administración de JANUVIA 100 mg (n = 81) o JANUVIA 200 mg (n = 63) diarios no aumentó significativamente el intervalo QT según datos obtenidos por electrocardiograma al momento que se esperaban las concentraciones plasmáticas pico. Estudios clínicos. Se distribuyó al azar aproximadamente a 5,200 pacientes con diabetes tipo 2 en nueve estudios clínicos Fase III, doble ciegos y controlados con un placebo, para evaluar los efectos de la sitagliptina sobre el control glucémico. Las enfermedades concomitantes, incluyendo dislipidemia e hipertensión, fueron comunes en los pacientes estudiados y más de 50% eran obesos (índice de masa corporal ≥30 kg/m2). La mayoría de los pacientes satisfacían los criterios del National Cholesterol Education Program (NCEP) de Estados Unidos para establecer el diagnóstico de síndrome metabólico. Estos estudios incluyeron grupos de raza blanca, Hispanoamericanos, negra, Asiática y de otros grupos raciales y étnicos, en general, los pacientes tenían una edad promedio de 55 años. Se hicieron otros estudios clínicos doble ciego controlados con placebo: Uno en 151 pacientes Japoneses con diabetes tipo 2 y otro en 91 pacientes con diabetes tipo 2 e insuficiencia renal moderada a grave. Se realizó un estudio controlado con tratamiento activo (glipizida) de 52 semanas de duración en 1,172 pacientes con diabetes tipo 2 no controlados adecuadamente con metformina. Además, se realizó un estudio controlado con tratamiento activo (metformina) de 24 semanas de duración en 1,050 pacientes no controlados adecuadamente solo con dieta y ejercicio. En pacientes con diabetes tipo 2, el tratamiento con JANUVIA produjo mejorías clínicamente significativas en la hemoglobina A1c (HbA1c), la glucemia en ayunas (GPA) y la glucemia dos horas después de comer (GPP) en comparación con placebo. En el estudio controlado con tratamiento activo (glipizida) se mantuvieron mejorías clínicamente significativas en el control glucémico durante 52 semanas. JANUVIA mejoró el funcionamiento de las células beta (véase más arriba Farmacodinamia). Estudios Clínicos en Monoterapia. Un total de 1,262 pacientes con diabetes tipo 2 participaron en dos estudios doble ciego controlados con placebo, uno de 18 semanas y el otro de 24 semanas, para evaluar la eficacia y la seguridad de la monoterapia con JANUVIA. Se distribuyó al azar a los pacientes con control insuficiente de la glucemia (HbA1c 7% a 10%) para recibir una dosis diaria de 100 mg o 200 mg de JANUVIA o de un placebo. El tratamiento con 100 mg diarios de JANUVIA mejoró significativamente en comparación con placebo la HbA1c, la glucemia en ayunas y la glucemia dos horas después de comer (tablas 1 y 2). Estos estudios incluyeron pacientes con un amplio rango de valores iniciales de HbA1c, cuya mejoría, en comparación con placebo, no fue afectada por el sexo, la edad, la raza antes del tratamiento hipoglucemiante, el índice de masa corporal (IMC), la presencia de síndrome metabólico o un índice estándar de resistencia a la insulina (HOMA-IR). Los pacientes con menos tiempo desde el diagnóstico de su diabetes ( < 3 años) o con mayor HbA1c inicial tuvieron mayores disminuciones de la HbA1c. Los pacientes que no estaban bajo tratamiento hipoglucemiante antes de entrar a los estudios de 18 y 24 semanas, la reducción de HbA1C fue -0.67% y -0.85%, respectivamente, para quienes recibieron JANUVIA y -0.10% y -0.18% para quienes recibieron placebo. En ambos estudios JANUVIA disminuyó significativamente en comparación con placebo la glucemia en ayunas (-19.3 mg/dL en el estudio de 18 semanas y -15.8 mg/dL en el de 24 semanas) a las tres semanas, que fue cuando se hizo la primera medición de la glucemia en ayunas. En general, la dosis diaria de 200 mg no fue más eficaz en el control de la glucemia que la de 100 mg. El efecto de JANUVIA sobre los parámetros lipídicos fue similar al placebo. El peso corporal inicial no aumentó con el tratamiento con JANUVIA en ninguno de los dos estudios, en comparación con una pequeña disminución en los pacientes que recibieron placebo (tabla 2). La incidencia observada de hipoglucemia fue similar en los pacientes tratados con JANUVIA y en los que recibieron placebo.
Estudios adicionales en monoterapia. Se hizo un estudio doble ciego controlado con placebo en pacientes Japoneses con diabetes tipo 2 para evaluar la eficacia del tratamiento con 100 mg de JANUVIA una vez al día en comparación con placebo. Se estudiaron 151 pacientes (75 tratados con JANUVIA y 76 con placebo) con promedio de edad de 55.3 años, índice de masa corporal de 25.2 kg/m2, promedio de HbA1c basal de 7.6% y promedio de glucemia en ayunas de 163 mg/dL. Después de 12 semanas de tratamiento, JANUVIA disminuyó -1.05% la HbA1c en comparación con placebo (cambio del valor basal, -0.65% con JANUVIA y 0.41% con placebo, p < 0.001). La glucemia en ayunas disminuyó -31.9 mg/dL en comparación con placebo (cambio del valor basal, -22.5mg/dL con JANUVIA y 9.4 mg/dL con placebo, p < 0.001). También se hizo un estudio multinacional, con distribución al azar y controlado con placebo para evaluar la seguridad y la tolerabilidad de JANUVIA en 91 pacientes con diabetes tipo 2 e insuficiencia renal crónica (depuración de creatinina < 50 mL/min). Los pacientes con insuficiencia renal moderada recibieron 50 mg diarios de JANUVIA, y los que tenían insuficiencia renal grave o nefropatía terminal tratados con hemodiálisis o diálisis peritoneal recibieron 25 mg diarios. En este estudio, la seguridad y la tolerabilidad de JANUVIA fueron generalmente similares a las de placebo. Además, las disminuciones de la HbA1c y de la glucemia en ayunas producidas por JANUVIA en comparación con placebo fueron generalmente similares a las observadas en otros estudios con monoterapia. (Ver más arriba Farmacocinética, Características en los pacientes, Insuficiencia renal.). Tratamiento inicial combinado con metformina. Un total de 1,091 pacientes con diabetes tipo 2 y un control glucémico inadecuado con dieta y ejercicio participaron en un estudio de diseño factorial, doble ciego, con distribución al azar, controlado con placebo de 24 semanas que evaluó la eficacia y seguridad del tratamiento inicial con la combinación de sitagliptina y metformina. Aproximadamente un número equivalente de pacientes fueron distribuidos al azar a recibir tratamiento con placebo, sitagliptina 100 mg una vez al día (JANUVIA), 500 o 1,000 mg dos veces al día de metformina o 50 mg de sitagliptina combinados con 500 o 1,000 mg de metformina dos veces al día. El tratamiento inicial con la combinación de sitagliptina y metformina brindó mejorías significativas en HbA1c, GPA y GPP a las 2 horas en comparación con placebo, con metformina sola y con sitagliptina sola (p < 0.001; Tabla 3). Una mejoría en GPA, con una reducción cercana al máximo, se logró en el punto temporal de 3 semanas (la primera evaluación después de iniciado el tratamiento) y se mantuvo a lo largo de las 24 semanas del estudio. Las mediciones de la función de las células beta, HOMA-b y la relación proinsulina a insulina también mostraron mayor mejoría con la coadministración de sitagliptina y metformina en comparación con la monoterapia de ambos medicamentos. En general, los efectos en los lípidos fueron neutrales. La disminución en el peso corporal en el grupo de sitagliptina y metformina fue similar al de los grupos de metformina sola o de placebo. Las reducciones promedio de HbA1c respecto al valor basal, comparado con placebo fueron en general mayores en los pacientes que al inicio tenían un valor de HbA1c mayor. La mejoría en HbA1c fue generalmente consistente entre los grupos definidos por sexo, edad, raza o IMC inicial. Las reducciones promedio respecto al valor basal en HbA1c de los pacientes que no estaban bajo tratamiento hipoglucemiante antes del estudio fueron: JANUVIA 100 mg una vez al día, -1.06%; metformina 500 mg dos veces al día, -1.09%; metformina 1,000 mg dos veces al día, -1.24%; sitagliptina 50 mg dos veces al día más metformina 500 mg dos veces al día, -1.59%; sitagliptina 50 mg dos veces al día más metformina 1,000 mg dos veces al día, -1.94% y; para quienes recibieron placebo, -0.17%.
Además, este estudio incluyó pacientes (N=117) con hiperglucemia más grave (HbA1c > 11% o glucosa sanguínea > 280 mg/dL) que fueron tratados en forma abierta con sitagliptina 50 mg y metformina 1,000 mg dos veces al día. En este grupo de pacientes la HbA1c inicial fue 11.15%, GPA 314.4 mg/dL, y GPP a 2 horas 441.0 mg/dL. Después de 24 semanas las disminuciones observadas respecto al inicio de HbA1c, fueron -2.94%, -126.7 mg/dL para GPPA y -207.9 mg/dL para GPP a las 2 horas. En esta población abierta se observó un modesto aumento en el peso corporal de 1.3 kg a las 24 semanas. Tratamiento combinado de adición a metformina. Un total de 701 pacientes con diabetes tipo 2 participó en un estudio de 24 semanas doble ciego, con distribución al azar y controlado con placebo, para evaluar la eficacia de JANUVIA en combinación con metformina. Todos los pacientes iniciaron monoterapia con metformina, la dosis de ésta se aumentó hasta por lo menos 1,500 mg diarios, y después se les distribuyó al azar para añadirles 100 mg de JANUVIA o un placebo una vez al día. En combinación con metformina, JANUVIA produjo mejorías significativas en HbA1C, glucemia en ayunas y glucemia post-prandial dos horas después de comer, en comparación con placebo más metformina (tabla 4). Comparado con placebo, la mejoría de la HbA1C no fue afectada por su valor basal, el tratamiento hipoglucemiante anterior, el sexo, la edad, el índice de masa corporal inicial, el tiempo transcurrido desde que se diagnosticó la diabetes, la presencia de síndrome metabólico o los índices estándares de resistencia a la insulina (HOMA-IR) o de secreción de insulina (HOMA-b). Comparado con los pacientes que tomaron placebo, los pacientes que recibieron JANUVIA presentaron ligeras disminuciones en colesterol total, colesterol no HDL y en los triglicéridos. En ambos grupo de tratamiento se obtuvieron disminuciones similares en el peso corporal.
Estudio Controlado con Activo con Metformina: La eficacia de JANUVIA comparado con la de metformina se evaluó en un estudio de 24 semanas, doble ciego, controlado con metformina, en pacientes con diabetes tipo 2 y control glucémico inadecuado con dieta y ejercicio, y que no tenían un tratamiento hipoglucemiante (sin tratamiento durante al menos 4 meses). En este estudio, se aleatorizó a los pacientes para recibir ya sea 100 mg diarios de JANUVIA (N=528) o metformina (N=522) durante 24 semanas. Los pacientes que recibieron metformina se les dio una dosis inicial de 500 mg/día y entonces el investigador los tituló hasta una dosis de 1,500 a 2,000 mg/día durante un periodo de hasta 5 semanas, basado en la tolerabilidad. La dosis promedio de metformina después del periodo de titulación fue de aproximadamente 1,900 mg/día. Los puntos finales glucémicos incluyeron HbA1c y glucosa en ayuno. Ambos tratamientos resultaron en una mejoría estadísticamente significativa en el control glucémico desde el nivel basal. El valor basal promedio de Hba1c fue de 7.2% en la población según el protocolo. A las 24 semanas, la reducción desde el valor basal en HbA1c fue de -0.43% para JANUVIA 100 mg diarios y de -0.57% para metformina. La diferencia cumplió los criterios pre-especificados para confirmar la eficacia comparable de los dos agentes. En un análisis pre-especificado de subgrupos, pacientes con HbA1c basal ≥8% también tuvieron reducciones similares en ambos grupos (JANUVIA, -1.13%, metformina, -1.24%). La reducción en GPA fue de -11.5 mg/dL para JANUVIA y de -19.4 mg/dL para metformina. Los índices estándar de resistencia a la insulina (HOMA-IR) y de secreción de insulina (HOMA-b) mostraron una mejoría similar en ambos grupos. La incidencia global de reacciones adversas gastrointestinales en pacientes tratados con JANUVIA fue de 11.6%, comparado con 20.7% en pacientes tratados con metformina. La incidencia de experiencias adversas gastrointestinales seleccionadas fue: diarrea (JANUVIA, 3.6%; metformina, 10.9%), náusea (1.1%, 3.1%), dolor abdominal (2.1%, 3.8%) y vómito (0.4%, 1.3%). La incidencia de hipoglucemia no fue significativamente diferente entre los grupos de tratamiento (JANUVIA, 1.7%; metformina, 3.4%). El peso corporal disminuyó desde el nivel basal en ambos grupos de tratamiento (JANUVIA, -0.6 kg; metformina -1.9 kg). Estudio controlado con activo con Glipizida. El efecto del tratamiento de mantenimiento a largo plazo se evaluó en un estudio de 52 semanas, doble ciego, controlado con glipizida en pacientes con diabetes tipo 2 con control glucémico inadecuado con metformina sola ≥1,500 mg/día. En este estudio los pacientes fueron distribuidos al azar a la adición de JANUVIA 100 mg diarios (N=588) o glipizida (N=584) por 52 semanas. Los pacientes que recibieron glipizida iniciaron con una dosis de 5 mg al día y después se les ajustó la dosis a criterio del investigador hasta alcanzar una GPA objetivo de < 110 mg/dL, sin hipoglucemia significativa durante las siguientes 18 semanas. Como dosis máxima se permitió una dosificación de 20 mg al día para optimizar el control glucémico; después, la dosis de glipizida debía mantenerse constante. La dosis promedio de glipizida después del periodo de ajuste fue de 10.3 mg. Ambos tratamientos resultaron en una mejoría estadísticamente significativa en el de la glucemia respecto al nivel basal. Después de 52 semanas, la reducción en HbA1c respecto al inicio fue -0.67% con JANUVIA 100 mg diarios y -0.67% con glipizida, lo cual confirmó una eficacia comparable de estos dos medicamentos. La reducción en GPA fue de -10.0 mg/dL con JANUVIA y -7.5 mg/dL con glipizida. En un análisis post hoc, los pacientes con una HbA1c basal mayor (≥9%) en ambos grupos, tuvieron mayores reducciones respecto al inicio en HbA1c (JANUVIA, 1.68%; glipizida, 1.76%). En este estudio, la relación proinsulina a insulina, un marcador de la eficiencia en la síntesis y liberación de insulina, mejoró con JANUVIA y se deterioró con el tratamiento con glipizida. La incidencia de hipoglucemia en el grupo tratado con JANUVIA (4.9%) fue significativamente menor que con el grupo con glipizida (32.0%). Los pacientes tratados con JANUVIA presentaron una pérdida de peso corporal promedio significativa comparado con un aumento de peso significativo en los pacientes a quienes se les administró glipizida (-1.5 kg vs. +1.1 kg). Tratamiento inicial combinado con pioglitazone. Un total de 520 pacientes con diabetes tipo 2 y con control glucémico inadecuado con dieta y ejercicio participaron en un estudio de 24 semanas, con distribución al azar, doble ciego, diseñado para evaluar la eficacia de JANUVIA como tratamiento inicial en combinación con pioglitazona. Se distribuyó al azar un número aproximadamente igual de pacientes para recibir tratamiento combinado inicial con JANUVIA 100 mg y pioglitazona 30 mg una vez al día o monoterapia con pioglitazona 30 mg una vez al día. El tratamiento inicial con la combinación de JANUVIA y pioglitazona proporcionó mejorías significativas en HbA1c, GPA y GPP a las 2 horas en comparación con la monoterapia con pioglitazona (Tabla 5). En un análisis predefinido de subgrupos, los pacientes con HbA1c basal de ≥10% tuvieron reducciones de la HbA1c de -3.00% en el grupo que recibió JANUVIA con pioglitazona y de -2.06% en el grupo que recibió pioglitazona sola. En los pacientes con HbA1c basal de < 10% las reducciones fueron -1.99% y -1.14% en ambos grupos, respectivamente. La mejoría en HbA1c en general fue consistente entre los subgrupos definidos por sexo, edad, raza, IMC inicial o duración de la enfermedad. Los índices estándar de resistencia a la insulina (HOMA-IR) y de sensibilidad a la insulina (QUICKI) mostraron mejorías similares en ambos grupos. La mejoría en la medición de la función post-prandial de las células beta fue mayor con la coadministración de JANUVIA y pioglitazona que con pioglitazona sola. Los pacientes con JANUVIA con pioglitazona tuvieron un modesto incremento del peso corporal en comparación con pioglitazona sola. Los cambios en los parámetros de lípidos se resumen en la Tabla 6.
Tratamiento combinado de adición a pioglitazona: Un total de 353 pacientes con diabetes tipo 2 participó en un estudio de 24 semanas con distribución al azar, doble ciego y controlado con placebo, para evaluar la eficacia de JANUVIA en combinación con pioglitazona. Todos los pacientes iniciaron monoterapia con pioglitazona a dosis de 30-45 mg diarios, y después se les distribuyó al azar para añadirles 100 mg de JANUVIA o un placebo una vez al día. Los parámetros glucémicos medidos incluyeron HbA1C y glucemia en ayunas. En combinación con pioglitazona, JANUVIA mejoró significativamente la HbA1C y la glucemia en ayunas en comparación con placebo más pioglitazona (tabla 7). Comparado con placebo, la mejoría en HbA1C no fue afectada por su valor basal, el tratamiento hipoglucemiante anterior, el sexo, la edad, el índice de masa corporal basal, el tiempo transcurrido desde que se diagnosticó la diabetes, la presencia de síndrome metabólico o los índices estándares de resistencia a la insulina (HOMA-IR) o de secreción de insulina (HOMA-b). Comparado con los pacientes que tomaron placebo, los pacientes que tomaron JANUVIA presentaron ligeras disminuciones en los triglicéridos. No hubo diferencia significativa entre placebo y JANUVIA en el peso corporal.
Tratamiento combinado de adición a glimepirida o glimepirida más metformina: Un total de 441 pacientes con diabetes tipo 2 participaron en un estudio de 24 semanas, con distribución al azar, doble ciego, controlado con placebo, que se diseñó para evaluar la eficacia de JANUVIA en combinación con glimepirida (≥4 mg diarios) o glimepirida con metformina (≥1,500 mg diarios). Los pacientes fueron distribuidos al azar a recibir 100 mg de JANUVIA o placebo, administrados una vez al día. Los puntos finales de glucemia incluyeron HbA1c y glucosa en ayunas. En combinación con glimepirida o con glimepirida más metformina, JANUVIA produjo mejorías significativas en HbA1c y GPA en comparación con placebo (Tabla 8). En toda la población del estudio (tanto los pacientes con glimepirida, como los pacientes con glimepirida con metformina), se observó una reducción respecto al inicio en HbA1c (-0.74%) y en GPA (-20.1 mg/dL), con relación a placebo. Comparado con placebo, la mejoría en HbA1c fue generalmente consistente en los subgrupos definidos por sexo, edad, raza, IMC, duración de la diabetes desde el diagnóstico, presencia de síndrome metabólico, o índices estándar de resistencia a la insulina (HOMA-IR) o de secreción de insulina (HOMA-b). Los pacientes tratados con JANUVIA tuvieron un modesto incremento en el peso corporal respecto a quienes recibieron placebo.
Tratamiento combinado de adición a metformina más rosiglitazona: Un total de 262 pacientes con diabetes tipo 2 participaron en un estudio controlado con placebo, de 54 semanas, doble ciego, con distribución al azar, diseñado para evaluar la eficacia de JANUVIA en combinación con metformina y rosiglitazona. Pacientes con control glucémico inadecuado con un esquema estable de metformina (≥1,500 mg diarios) y rosiglitazona (≥4 mg diarios) fueron distribuidos al azar a la adición de JANUVIA 100 mg o de placebo administrados una vez al día. Los parámetros glucémicos fueron evaluados en el primer punto en el tiempo de la Semana 18 y a la Semana 54. En combinación con metformina y rosiglitazona, JANUVIA brindó mejorías significativas en HbA1c, GPA y GGP a las 2 horas en comparación a placebo con metformina y rosiglitazona (Tabla 9, Figura 2) a la Semana 18, con mejorías sostenidas hasta el final del estudio. Los efectos en los lípidos fueron generalmente neutrales. No hubo diferencias significativas entre JANUVIA y placebo en el cambio en el peso corporal.
Tratamiento combinado de adición con insulina (con o sin metformina). Un total de 641 pacientes con diabetes tipo 2 participaron en un estudio controlado con placebo, doble ciego, con distribución al azar, de 24 semanas, diseñado para evaluar la eficacia de JANUVIA como tratamiento combinado de adición al tratamiento con una dosis estable de insulina (con o sin metformina). Pacientes con insulina premezclada, de acción larga o de acción intermedia, con o sin metformina (≥1,500 mg al día), fueron distribuidos al azar para que se les añadiera JANUVIA 100 mg o placebo administrados una vez al día. Los puntos finales glucémicos incluyeron HbA1c, glucosa en ayunas y glucosa post-prandial de 2 horas.