MUTEL

NEOLPHARMA

Denominación genérica: Etoricoxib.
Forma farmacéutica y formulación: Tabletas. Cada tableta contiene: Etoricoxib 90 mg y 120 mg. Excipientes, cbp 1 tableta.
Indicaciones terapéuticas: MUTEL tiene como principio activo etoricoxib, permanece al grupo de medicamentos de clase analgésicos/ antiartríticos llamados coxib. MUTEL es un inhibidor altamente selectivo de la ciclooxigenasa -2 (COX-2). MUTEL está indicado para el tratamiento agudo y crónico de signos y síntomas de osteoartritis y artritis reumatoide. Se encuentra indicado en el tratamiento de espondilitis anquilosante, artritis gotosa aguda y en la dismenorrea primaria. MUTEL alivia el dolor agudo y crónico, también se utiliza en el tratamiento del dolor agudo postquirúrgico de moderado a severo asociado a cirugía dental o cirugía abdominal ginecológica.
Farmacocinética y farmacodinamia: Farmacocinética: Absorción: La administración por vía oral del etoricoxib tiene una buena absorción. La biodisponibilidad por vía oral es en promedio de 100% aproximadamente. Después de administrar a adultos en ayunas 120 mg una vez al día hasta alcanzar el estado de equilibrio, se observó la concentración plasmática máxima (promedio geométrico de C_máx = 3. 6 mcg/mL) al cabo de una hora aproximadamente (T_máx). El promedio del área bajo la curva (ABC_{0-24 horas}) fue 37. 8 mcg•hr/mL. La farmacocinética del etoricoxib es lineal en todo el rango de dosis clínicas. La administración del etoricoxib con una comida estándar, no mostró ningún efecto de importancia clínica sobre el grado o la rapidez de la absorción de una dosis de 120 mg. En ensayos clínicos se administró etoricoxib sin tener en cuenta la ingestión de alimentos. La farmacocinética del etoricoxib en 12 sujetos sanos fue similar (ABC similar, C_máx dentro de un margen de 20% aproximadamente) cuando se administró solo, con un antiácido de hidróxidos de magnesio y aluminio, o con un antiácido de carbonato de calcio (capacidad neutralizante de 50 mEq de ácido aproximadamente). Distribución: Aproximadamente 92% del etoricoxib en los seres humanos, se une a las proteínas plasmáticas dentro del rango de concentraciones de 0. 05 a 5 mcg/mL, y su volumen de distribución en el estado de equilibrio es aproximadamente de 120 L. En ratas y conejas, el etoricoxib pasa a través de la placenta y en ratas atraviesa la barrera hematoencefálica. Metabolismo: El metabolismo del etoricoxib es extenso. Aproximadamente menos de 1% de la dosis administrada del medicamento, se recupera en la orina sin modificación. La vía metabólica principal para formar el derivado 6"-hidroximetil es catalizada por las enzimas del citocromo P450. En el ser humano, se han identificado cinco metabolitos del etoricoxib. El metabolito principal es el derivado 6"-carboxílico formado por la oxidación adicional del derivado 6"-hidroximetílico. Estos metabolitos principales no muestran ninguna actividad cuantificable o son sólo débilmente activos como inhibidores de la COX-2. Ninguno de ellos inhibe la COX-1. Eliminación: En la administración por vía intravenosa de 25 mg del etoricoxib marcado con un radioisótopo a sujetos sanos, se recuperó 70% de la radiactividad en la orina y 20% en las heces, principalmente como metabolitos. Menos de 2% se recuperó en forma de metabolitos. El etoricoxib se elimina casi exclusivamente por transformación metabólica y excreción renal. En los siguientes siete días de la administración de 120 mg una vez al día, se alcanzan las concentraciones en estado de equilibrio, con un índice de acumulación de 2 aproximadamente, que corresponde a una semivida de acumulación de alrededor de 22 horas. Se calcula que la depuración plasmática es aproximadamente de 50 mL/min. Poblaciones especiales: Sexo: En hombres y mujeres, la farmacocinética del etoricoxib es similar. Edad avanzada: La farmacocinética del etoricoxib es similar en las personas de edad avanzada (65 años o más) y en jóvenes. No es necesario realizar un ajuste dosis en los pacientes de edad avanzada. Raza: No se tiene ningún efecto con importancia clínica sobre la farmacocinética del etoricoxib en personas de diferentes razas. Insuficiencia hepática: En los pacientes con insuficiencia hepática leve (puntuación de Child-Pugh de 5 a 6) que recibieron 60 mg de etoricoxib una vez al día el promedio del ABC fue aproximadamente 16% mayor que en los sujetos sanos que recibieron esa misma dosificación. En los pacientes con insuficiencia hepática moderada (puntuación de Child-Pugh de 7 a 9) que recibieron 60 mg de etoricoxib cada dos días el promedio de ABC fue similar al de los sujetos sanos que recibieron 60 mg diarios; etoricoxib 30 mg no ha sido estudiado en esta población. No hay datos clínicos ni farmacocinéticos en pacientes con insuficiencia hepática intensa (puntuación de Child-Pugh mayor de 9). Insuficiencia renal: La farmacocinética no fue significativamente diferente en pacientes con insuficiencia renal moderada a intensa o con enfermedad renal terminal tratados con hemodiálisis y en los sujetos sanos, con una dosis única de 120 mg de etoricoxib. La hemodiálisis ayudo mínimamente a la eliminación, con una depuración de aproximadamente de 50 mL/min. Niños: No se tiene información sobre la farmacocinética del etoricoxib en niños menores de 12 años. En un estudio farmacocinético en 16 adolescentes de 12 a 17 años de edad, la farmacocinética del etoricoxib es similar en los niños que pesaban 40 kg a 60 kg y recibieron 60 mg una vez al día y en los que pesaban más de 60 kg y recibieron 90 mg una vez al día en comparación con la farmacocinética en adultos que recibieron 90 mg de etoricoxib una vez al día. No se ha evaluado la seguridad y la eficacia del etoricoxib en niños. Farmacodinamia: MUTEL es un medicamento antiinflamatorio no esteroide que tiene actividades antiinflamatoria, analgésica y antipirética en los modelos en animales. MUTEL es un potente inhibidor selectivo de la ciclooxigenasa-2 (COX-2) dentro del rango de las dosis clínicas y a dosis mayores que ésas, activo por vía oral. Se han identificado dos isoformas de la ciclooxigenasa: La ciclooxigenasa-1 (COX-1) y la ciclooxigenasa-2 (COX-2). La COX-1 interviene en funciones normales mediadas por prostaglandinas, como la citoprotección gástrica y la agregación plaquetaria. La inhibición de la COX-1 por antiinflamatorios no esteroides no selectivos se ha asociado con daño gástrico e inhibición plaquetaria. Se ha mostrado que la COX-2 causa principalmente la síntesis de prostanoides mediadores del dolor, la inflamación y la fiebre. La inhibición selectiva de la COX-2 por el etoricoxib disminuye esos signos y síntomas, con menor toxicidad gastrointestinal y sin efectos sobre la función plaquetaria. En los estudios de farmacología clínica, a dosis de hasta 150 mg diarios MUTEL inhibió la COX-2 en grado dependiente de la dosis, sin inhibir la COX-1. En un estudio clínico se evaluó la influencia sobre la actividad gastroprotectora de la COX-1, midiendo la síntesis de prostaglandinas en biopsias gástricas de personas que recibieron 120 mg diarios de MUTEL, 500 mg de naproxeno dos veces al día o un placebo. MUTEL no inhibió la síntesis gástrica de prostaglandinas en comparación con el placebo. En contraste, el naproxeno la inhibió 80% aproximadamente. Estos datos confirman la selectividad de MUTEL por la COX-2. Función plaquetaria: En dosis múltiples de MUTEL hasta 150 mg diarios durante nueve días, no tuvieron ningún efecto sobre el tiempo de sangrado comparado con placebo. En un estudio, el tiempo de sangrado no se alteró con dosis únicas de 250 mg o 500 mg de MUTEL. En el estado de equilibrio, las dosis de MUTEL de 150 mg no causaron ninguna inhibición de la agregación plaquetaria ex vivo inducida por ácido araquidónico o por colágeno. Estos resultados coinciden con la selectividad de MUTEL por la COX-2.
Contraindicaciones: MUTEL está contraindicado en paciente con hipersensibilidad a etoricoxib o cualquier componente del medicamento. No puede administrase MUTEL en pacientes con insuficiencia cardiaca congestiva (clasificación II-IV de la NYHA). Se encuentra contraindicado MUTEL en pacientes con enfermedad cardiaca isquémica establecida, enfermedad arterial periférica y/o enfermedad vascular cerebral (incluyendo en pacientes que se han sometido a procedimientos de revascularización coronaria o angioplastia). MUTEL está contraindicada en el embarazo, lactancia y en niños menores de 12 años.
Precauciones generales: Riesgo cardiovascular: Los estudios clínicos sugieren que los medicamentos inhibidores selectivos de la COX-2 pueden asociarse, respecto a placebo y a algunos AINES (naproxeno), con incremento en el riesgo de eventos trombóticos (específicamente infarto del miocardio y accidente cerebral). El riesgo cardiovascular de los inhibidores selectivos de la COX-2 puede aumentar con la dosis y duración del tratamiento, se debe usar la menor dosis diaria efectiva y por el menor tiempo posible. Se debe reevaluar periódicamente la sintomatología y respuesta al tratamiento de acuerdo a las necesidades del paciente. Los pacientes con factores de riesgo significantes para eventos cardiovasculares (p. ejem., hipertensión, hiperlipidemia, diabetes mellitus, tabaquismo) sólo deben ser tratados con etoricoxib después de una minuciosa consideración. Ácido acetilsalicílico: Los fármacos inhibidores selectivos de COX-2, no son sustitutos de ácido acetilsalicílico (AAS) para la profilaxis cardiovascular porque carecen de sus efectos sobre las plaquetas. El etoricoxib, al ser parte de ese grupo, no inhibe la agregación plaquetaria, no debe de suspender el tratamiento antiplaquetario. Reacciones adversas gastrointestinales: El riesgo de reacciones adversas gastrointestinales (úlceras u otras complicaciones gastrointestinales) para etoricoxib, otros inhibidores selectivos de la COX-2 o AINES, aumenta cuando se administran concomitantemente con ácido acetilsalicílico (incluso a dosis bajas). No se ha evaluado adecuadamente en estudios a largo plazo la diferencia relativa en seguridad gastrointestinal entre los inhibidores selectivos de la COX-2 más ácido aceltilsalicílico vs ácido aceltilsalicílico. Pacientes con enfermedad renal avanzada: No se recomienda el uso de MUTEL como tratamiento en pacientes con enfermedad renal avanzada. La experiencia clínica es limitada en pacientes con depuración estimada de creatinina menor de 30 mL/min. Si se tiene que iniciar el tratamiento con MUTEL en esos pacientes, es recomendable vigilar estrechamente su función renal. Función renal: El uso a largo plazo de fármacos del tipo AINES, ha resultado en necrosis papilar renal y en otros daños de tipo renal. Las prostaglandinas renales pueden tener papel compensador en el mantenimiento de la perfusión renal. Por lo tanto, si la perfusión renal está comprometida, la administración de MUTEL puede disminuir la formación de prostaglandinas y secundariamente el flujo sanguíneo renal, y deteriorar así la función renal. Los pacientes con una disminución significativa de la función renal, insuficiencia cardiaca descompensada o cirrosis hepática, tienen mayor riesgo de sufrir ese trastorno. Es necesario considerar un monitoreo de la función renal en pacientes vulnerables. Pacientes deshidratados: Se debe tener precaución al iniciar el tratamiento con MUTEL en pacientes considerablemente deshidratados. Es recomendable rehidratar a esos pacientes antes de empezar a administrarles MUTEL. Insuficiencia cardiaca congestiva: Al igual que otros medicamentos que inhiben la síntesis de prostaglandinas, algunos pacientes en tratamiento con MUTEL han presentado retención de líquidos, edema e hipertensión arterial. Se debe tener cuidado con la posibilidad de retención de líquidos, edema o hipertensión cuando se emplee MUTEL en pacientes con edema, hipertensión o insuficiencia cardiaca preexistentes. Todos los fármacos AINES, incluyendo etoricoxib, pueden estar asociados al comienzo o la reaparición de insuficiencia cardiaca congestiva. Aumento de la presión arterial: Etoricoxib puede asociarse con hipertensión arterial severa y más frecuente que otros AINES o inhibidores selectivos de la COX-2, especialmente a dosis altas. Por lo tanto, se debe tener cuidado al monitoreo de la presión arterial durante el tratamiento con etoricoxib, en caso de aumentar la presión arterial de forma significativa, se puede considerar otras alternativas de tratamiento. Riesgo de toxicidad gastrointestinal: Los médicos deben tener en cuenta que algunos pacientes pueden presentar úlceras gastrointestinales superiores o sus complicaciones independientemente del tratamiento que están recibiendo. Aunque el riesgo de toxicidad gastrointestinal no se elimina con MUTEL, los resultados del programa MEDAL demuestran que en los pacientes tratados con MUTEL el riesgo de toxicidad gastrointestinal con MUTEL 60 mg o 90 mg una vez al día es significativamente menor que con diclofenaco 150 mg al diarios. En los estudios clínicos con ibuprofeno y naproxeno el riesgo de úlceras gastrointestinales superiores detectadas por endoscopia fue menor en los pacientes tratados con 120 mg de MUTEL una vez al día que en los tratados con antiinflamatorios no esteroides no selectivos. Aunque la incidencia de úlceras detectadas por endoscopia fue baja en los pacientes tratados con 120 mg de MUTEL, fue mayor que en los que recibieron un placebo. Han ocurrido úlceras gastrointestinales superiores o sus complicaciones en pacientes tratados con MUTEL. Estos eventos pueden ocurrir en cualquier momento durante su uso y sin síntomas previos. Independientemente del tratamiento, se sabe que el riesgo de perforación, úlceras o sangrado gastrointestinales es mayor en los pacientes con antecedentes de esos trastornos y en los mayores de 65 años. Aumento de ALT y AST: En los ensayos clínicos se han reportado aumentos de la alanina-aminotransferasa (ALT) y/o de la aspartato-aminotransferasa (AST) (aproximadamente a tres o más veces el límite superior de los valores normales) en aproximadamente 1% de los pacientes tratados hasta por un año con 30 mg, 60 mg y con 90 mg diarios de (MUTEL. En las porciones de comparación con tratamientos activos de los ensayos clínicos, la incidencia de esos aumentos de la ALT y la AST fue similar en los pacientes tratados con 60 mg y con 90 mg diarios de MUTEL y en los tratados con naproxeno 1,000 mg diarios, pero notablemente menor que en los tratados con diclofenaco 150 mg diarios. Dichos aumentos cesaron en los pacientes tratados con MUTEL; en aproximadamente la mitad de los casos cesaron mientras los pacientes seguían tomando MUTEL. En estudios clínicos controlados de MUTEL 30 mg diarios contra ibuprofeno 2,400 mg diarios o celecoxib 200 mg diarios, la incidencia de aumentos de la ALT y la AST fue similar. Función hepática: En pacientes con síntomas y/o signos que sugieran disfunción hepática o que haya tenido una prueba de funcionamiento hepático anormal, se debe investigar si persista esa anormalidad. Si persiste la anormalidad (al triple o más del límite superior de los valores normales), se debe suspender la administración de MUTEL. Alergia: MUTEL se debe usar con precaución en los pacientes que han sufrido anteriormente ataques asmáticos agudos, urticaria o rinitis precipitados por salicilatos o inhibidores no específicos de la ciclooxigenasa. Se desconoce la fisiopatología de esas reacciones, por lo tanto, los médicos deben comparar los beneficios potenciales de prescribir MUTEL con sus posibles riesgos. Pacientes de alto riesgo: Se debe usar con precaución MUTEL en pacientes de edad avanzada y en pacientes con disfunción renal, hepática o cardiaca, debe tener una supervisión médica apropiada. Si los pacientes sufren deterioro durante el tratamiento, es necesario tomarse las medidas necesarias, incluyendo suspender el tratamiento con etoricoxib. Piel: Después de su comercialización, relacionadas con el uso de AINES y algunos inhibidores selectivos de COX-2, se han reportado muy raramente reacciones serias en la piel, algunas de ellas fatales, incluyendo dermatitis exfoliativa, síndrome de Stevens-Johnson y necrólisis epidérmica tóxica. Estos eventos serios pueden ocurrir sin previo aviso. Los pacientes parecen presentar un riesgo elevado de estas reacciones tempranamente en el transcurso de la terapia: el comienzo de la reacción ocurre en la mayoría de los casos en el primer mes del tratamiento. Reacciones serias de hipersensibilidad (como anafilaxis y angioedema) han sido reportadas en pacientes tratados con etoricoxib. Algunos inhibidores selectivos de COX-2 han sido asociados con un riesgo elevado de reacciones cutáneas en pacientes con antecedentes de alergia a cualquier medicamento. Debe suspenderse el uso de etoricoxib a la primera aparición de erupción cutánea, lesiones mucosas, o cualquier otro signo de hipersensibilidad. Infección: El uso de MUTEL en pacientes con infección, el médico debe tomar en cuenta que MUTEL puede ocultar la fiebre causada por la infección. Poblaciones especiales: Pacientes pediátricos: Actualmente no se ha determinado la seguridad y la eficacia de etoricoxib en niños. Pacientes geriátricos: La farmacocinética del etoricoxib es similar en las personas de edad avanzada (65 años o mayores) y en los jóvenes. En los estudios clínicos se ha observado una mayor incidencia de reacciones adversas en pacientes de edad avanzada en comparación con pacientes jóvenes; la diferencia relativa entre etoricoxib y los grupos control fue similar para pacientes jóvenes o mayores. Sin embargo, no se puede descartar mayor sensibilidad en algunas personas de edad avanzada.
Restricciones de uso durante el embarazo y la lactancia: Embarazo: MUTEL no debe usarse en el último periodo del embarazo, al igual que otros medicamentos inhibidores de la síntesis de prostaglandinas, debido a que puede causar el cierre prematuro del conducto arterioso. Los estudios realizados en ratas sobre la reproducción, no han revelado ningún signo de anormalidades del desarrollo fetal a dosis de hasta 15 mg/kg/día (unas 1. 5 veces mayores que la dosis diaria en los seres humanos [90 mg], basándose en la exposición sistémica al medicamento). Con dosis aproximadamente dos veces a la recomendada en los adultos humanos (90 mg), se obtuvo una baja incidencia de malformaciones cardiovasculares e incrementos en pérdidas de embriones implantados en conejos tratados con etoricoxib, con base en la exposición sistemática al medicamento. No se observaron efectos en el desarrollo con la exposición sistémica de dosis aproximadamente iguales o menores a la dosis humana diaria de 90 mg. Sin embargo, los estudios de la reproducción en animales no siempre son predictivos de la respuesta en seres humanos, y no hay estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas. Por lo tanto, MUTEL podrá usarse durante los primeros dos trimestres del embarazo, soló si el beneficio potencial justifica el posible riesgo para el feto. Lactancia: En estudios con ratas lactantes muestran que excretan etoricoxib en la leche. No se tiene certeza si también es excretado en leche humana. Debido a que muchos medicamentos son excretados en leche humana y los posibles efectos adversos que pueden tener los lactantes por el uso de medicamentos inhibidores de la síntesis de prostaglandinas, se debe tomar en cuenta la importancia del uso para la madre, evaluando si se suspende la lactancia o la administración del medicamento.
Reacciones secundarias y adversas: Se evaluó la seguridad de MUTEL en ensayos clínicos con 7,152 sujetos; 4,488 pacientes con osteoartritis, artritis reumatoide o dolor lumbosacro crónico (aproximadamente 600 pacientes con osteoartritis o artritis reumatoide fueron tratados durante un año o más). En estudios clínicos con pacientes de osteoartritis, artritis reumatoide o dolor lumbosacro crónico tratados hasta por 12 meses se reportaron en 1% o más de los que recibieron MUTEL, y con una incidencia mayor que con un placebo, las siguientes reacciones adversas: Astenia/fatiga, mareo, edema en los miembros inferiores, hipertensión, dispepsia, pirosis, náusea, cefalea, aumento de la ALT, aumento de la AST. El perfil de reacciones en pacientes con osteoartritis o con artritis reumatoide, fue similar en tratamiento con MUTEL durante 1 año o más. En el ensayo MEDAL, enfocado a resultados cardiovasculares, se comparó la seguridad de MUTEL de 60 mg o 90 mg diarios con diclofenaco 150 mg diarios, en 23,504 pacientes con osteoartritis o con artritis reumatoide (la duración promedio de tratamiento fue 20 meses). En este estudio, sólo se registraron eventos adversos serios y abandonos por cualquier efecto adverso. La tasa de eventos adversos trombóticos cardiovasculares serios confirmados fue similar entre MUTEL y diclofenaco. La incidencia de abandono por eventos adversos relacionados con hipertensión fue menor al 3% en cada grupo de tratamiento; sin embargo, MUTEL 60 mg y 90 mg demostraron una tasa de abandonos significativamente mayor para estos eventos que diclofenaco. La incidencia de eventos adversos de insuficiencia cardiaca congestiva (abandonos y eventos serios) y la incidencia de abandonos debido a edema, ocurrieron en una tasa similar entre MUTEL 60 mg y diclofenaco; sin embargo, la incidencia de estos eventos fue mayor para MUTEL 90 mg comparado con diclofenaco. La incidencia de abandonos debido a fibrilación atrial fue mayor con etoricoxib comparado con diclofenaco. En los estudios EDGE Y EDGE II, se comparó la tolerabilidad gastrointestinal de etoricoxib de 90 mg diarios (1. 5 a 3 veces la dosis recomendada para osteoartritis) y diclofenaco de 150 mg diarios en 7,111 pacientes con osteoartritis (estudio EDGE tuvo una duración promedio de tratamiento de 9 meses) y en 4,086 pacientes con artritis reumatoide (estudio EDGE II tuvo una duración promedio de tratamiento de 19 meses). En cada uno de esos estudios el perfil de reacciones adversas con MUTEL fue generalmente similar al reportado en los estudios de fase IIb/III controlados con placebo; sin embargo, reacciones adversas relacionadas con hipertensión y edema ocurrieron en una incidencia mayor con etoricoxib 90 mg comparado con diclofenaco 150 mg diarios. La incidencia de reacciones adversas serias trombóticas cardiovasculares confirmadas ocurrieron en forma similar en los dos grupos de tratamiento. En un análisis combinado de estudios clínicos de fase IIb a fase V de 4 o más semanas de duración (excluyendo los estudios del Programa MEDAL) no existió diferencia perceptible en la incidencia de eventos adversos serios trombóticos cardiovasculares entre los pacientes que recibieron etoricoxib ≥ 30 mg o AINES diferentes a naproxeno. La incidencia de esos eventos fue mayor en los pacientes que recibieron etoricoxib comparado con quienes recibieron naproxeno 500 mg dos veces al día. En un estudio clínico de espondilitis anquilosante los pacientes fueron tratados con etoricoxib de 120 mg diarios hasta por un año (n= 126). El perfil de eventos adversos en ese estudio fue generalmente similar al reportado en los estudios crónicos en osteoartritis, artritis reumatoide y dolor lumbosacro. En un estudio clínico sobre artritis gotosa aguda, se trató a los pacientes con 120 mg de etoricoxib una vez al día durante ocho días, el perfil de reacciones adversas fue generalmente similar al reportado en los estudios combinados sobre osteoartritis, artritis reumatoide y dolor lumbosacro crónico. En estudio clínicos adicionales, se incluyeron a 1222 pacientes tratados con etoricoxib (90 mg o 120 mg) para analgesia aguda postquirúrgica asociada con cirugía dental y abdominal ginecológica, el perfil de eventos adversos fue generalmente similar al reportado en los estudios combinados en osteoartritis, artritis reumatoide y dolor lumbosacro crónico. En los estudios combinados sobre analgesia aguda postquirúrgica asociada con cirugía dental, la incidencia de alveolitis post extracción dental (alveolo seco) reportado en los pacientes tratados con etoricoxib fue similar a la de los pacientes tratados con fármacos comparadores. Experiencia post comercialización: Después de la comercialización del producto al mercado, se reportaron las siguientes reacciones adversas: Trastornos sanguíneos y linfáticos: Trombocitopenia. Trastornos del sistema inmune: Reacciones de hipersensibilidad, incluyendo reacciones anafilácticas/anafilactoides, incluyendo shock. Trastornos del metabolismo y nutrición: Hipercalemia. Trastornos psiquiátricos: Ansiedad, insomnio, confusión, alucinaciones, depresión, hiperactividad. Trastornos del sistema nervioso: Disgeusia, somnolencia. Trastornos de los ojos: Visión borrosa. Trastornos del sistema cardiaco: Insuficiencia cardiaca congestiva, palpitaciones, angina, arritmia. Trastornos vasculares: Crisis hipertensivas. Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos: Broncoespasmo. Trastornos gastrointestinales: Dolor abdominal, úlcera bucal, úlcera péptica incluyendo perforación y sangrado (principalmente en pacientes geriátricos), vómito, diarrea. Trastornos hepatobiliares: Hepatitis, ictericia, falla hepática. Trastornos de la piel y tejido subcutáneo: Angioedema, prurito, eritema, erupción, síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica, urticaria erupción relacionada con el medicamento. Trastornos del sistema renal/urinario: Insuficiencia renal, incluyendo falla renal.
Interacciones medicamentosas y de otro género: Warfarina: En pacientes estables con tratamiento crónico de warfarina, la administración conjunta de 120 mg diarios de MUTEL, provocó aproximadamente un aumento del 13% de la Proporción Normalizada Internacional del tiempo de protombina. Al iniciarse o cambiar el tratamiento con MUTEL en pacientes que están con warfarina o un medicamentos similar, es necesario realizar un monitoreo estándar de los valores de la Proporción Normalizada Internacional del tiempo de protombina, principalmente durante los primeros días. Rifampicina: La administración concomitante de MUTEL con rifampicina (potente inductor del metabolismos hepático), disminuye 65% el área bajo la curva (ABC) de las concentraciones plasmática de etoricoxib. Es importante tomarse en cuenta la administración conjunta de MUTEL y rifampicina. Metotrexato: En un estudio clínico se investigaron los efectos de MUTEL de 60 mg, 90 mg o 120 mg una vez al día durante siete días en pacientes con artritis reumatoide que recibían dosis de 7. 5 mg a 20 mg de metotrexato una vez por semana. MUTEL en dosis de 60 mg y 90 mg no presento ningún efecto sobre las concentraciones plasmáticas (medidas por el ABC), ni en la depuración renal del metotrexato. En otro estudio, las dosis de 120 mg de MUTEL aumentaron 28% el ABC y disminuyeron 13% la depuración renal del metotrexato. Por lo tanto, se debe considerar el monitoreo de la toxicidad relacionada con el metotrexato cuando se empleen al mismo tiempo con MUTEL a dosis mayores de 90 mg. Diuréticos Inhibidores de la Enzima Convertidora de Angiotensina (IECA) y Antagonista de Angiotensina II (AAII): Se tiene información que sugieren que los AINES, incluyendo inhibidores selectivos de la COX-2, pueden disminuir el efecto antihipertensivo de diuréticos, IECA y de AAII. Se tendrá que tener en cuenta esa interacción en paciente que se encuentren en tratamiento con MUTEL en conjunto con esos productos. En paciente que tienen la función renal comprometida (p. ejem. pacientes de edad avanzada o pacientes deshidratados, incluyendo aquellos que se encuentren bajo tratamiento con diuréticos) que son tratados con AINES, incluyendo inhibidores selectivos de la COX-2, la administración concomitante de IECAs o AAII puede provocar un deterioro selectivo de la función renal, incluyendo posible falla renal aguda. Estos efectos comúnmente son reversible. Por lo tanto, se debe tener precaución la combinación de estos medicamentos, especialmente en pacientes de edad avanzada. Litio: La información sugiere que los medicamentos antiinflamatorios no esteroideos no selectivos y los inhibidores selectivos de la COX-2, pueden aumentar las concentraciones plasmáticas de litio. Es necesario tener en cuenta esa interacción en pacientes que están en tratamiento con MUTEL y litio. Ácido acetilsalicílico: MUTEL y el ácido acetilsalicílico pueden emplearse conjuntamente a dosis bajas como profilaxis cardiovascular. En estado de equilibrio, etoricoxib 120 mg una vez al día, no presenta ningún efecto sobre la actividad antiplaquetaria del ácido acetilsalicílico a dosis bajas (81 mg una vez al día). Sin embargo, la administración conjunta de ácido acetilsalicílico y MUTEL a dosis bajas, aumenta la incidencia de úlceras gastrointestinales y otras complicaciones, en comparación con el uso solo de MUTEL. Anticonceptivos orales. MUTEL de 60 mg administrado concomitantemente con un anticonceptivo oral que contenía 35 mcg de etinilestradiol y 0. 5 mg a 1 mg de noretindrona durante 21 días, aumentó 37% el ABC_0-24 horas del etinilestradiol en el estado de equilibrio. La administración por 12 horas en conjunto o por separado de MUTEL de 120 mg con el mismo anticonceptivo oral, aumentó de 50-60% el ABC_0-24 horas del etinilestradiol en el estado de equilibrio. Se debe considerar el aumento de la concentración de etinilestradiol al seleccionar un anticonceptivo oral para el uso conjunto con etoricoxib. Los incrementos en la exposición de etinilestradiol pueden aumentar la incidencia de eventos adversos asociados con los anticonceptivos orales (p. ej., eventos tromboembólicos venosos en mujeres en riesgo). Terapia de Reemplazo Hormonal: La administración por 28 días de MUTEL de 120 mg con una terapia de reemplazo hormonal que consistía en conjugado de estrógenos (0. 625 mg de PREMARIN^®) aumentó el promedio del ABC_0-24 horas de los estrógenos no conjugados en 41%, de la equilenina en 76% y del 17-beta-estradiol en 22% en el estado de equilibrio. No ha sido estudiado el efecto de las dosis crónicas recomendadas de MUTEL (30 mg, 60 mg y 90 mg). Los efectos de MUTEL de 120 mg en la exposición (ABC_0-24 horas) de esos componentes estrogénicos de PREMARIN^®, fueron menores que la mitad de los observados cuando se administró PREMARIN^® sólo y cuando la dosis se aumentó de 0. 625 mg a 1. 25 mg. No se conoce el significado clínico de estos aumentos y no se estudió dosis mayores de PREMARIN^® en uso conjunto con MUTEL. Se debe considerar el aumento en la concentración de estrógenos al escoger una terapia hormonal posmenopáusica para emplearla al mismo tiempo con MUTEL. Prednisona, prednisolona o digoxina: En estudios de interacción farmacológica, MUTEL no tuvo efectos clínicamente importantes sobre la farmacocinética de la prednisona, la prednisolona o la digoxina. Antiácidos y ketoconazol: Los antiácidos y el ketoconazol (potente inhibidor de la enzima CYP3A4), no tuvieron efectos clínicamente importantes sobre la farmacocinética de MUTEL.
Alteraciones en los resultados de pruebas de laboratorio: Se han reportado en ensayos clínicos, aumentos de la ALT y/o de la AST (aproximadamente a tres o más veces el límite superior de los valores normales) en aproximadamente 1% de los pacientes tratados hasta por un año con 30 mg, 60 mg y con 90 mg diarios de MUTEL. En las porciones de comparación con tratamientos activos de los ensayos clínicos, la incidencia de esos aumentos de la ALT y la AST fue similar en los pacientes tratados con 60 mg y con 90 mg diarios de MUTEL y en los tratados con naproxeno 1,000 mg, pero notablemente menor que en los tratados con diclofenaco 150 mg. Estos aumentos acabaron en los pacientes tratados con MUTEL; en aproximadamente la mitad de los casos cesaron mientras los pacientes seguían tomando MUTEL.
Precauciones en relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad: Carcinogénesis: Etoricoxib no es carcinogénico en ratones. En ratas, presentaron adenomas hepatocelulares y tiroideos foliculares al administrarse durante dos años aproximadamente dosis diarias más de seis veces mayores que la dosis diaria para seres humanos (90 mg), basándose en la exposición sistématica al medicamento. Los tumores de esos tipos son una consecuencia específica de la especie que causa dicha inducción del citocromo P-450. Esos efectos concuerdan con los de otros compuestos que causan dicha inducción. No se ha observado que el etoricoxib cause inducción del citocromo P-450 hepático en los seres humanos. Mutagénesis: Etorixocib no es genotóxico ni mutagénico. En ensayos in vitro, resultó negativo en mutagénesis microbiana y con células humanas TK6 con y sin activación metabólica. En los ensayos in vitro de elución alcalina en hepatocitos de rata y de aberración cromosómica en células de ovario de hámster chino con o sin activación metabólica, no hubo ningún signo de genotoxicidad. En los ensayos in vivo de elución alcalina en hepatocitos de rata, el etoricoxib no indujo rompimientos del filamento de ADN a dosis orales de hasta 300 mg/kg (1,770 mg/m², más de 20 veces más que la dosis diaria para los pacientes adultos [90 mg], basándose en la exposición sistémica al medicamento). Tampoco indujo aberraciones cromosómicas en las células de médula ósea de ratones machos o hembras tras la administración de dosis orales de hasta 1,000 mg/kg (3,000 mg/m², aproximadamente diez veces más que la dosis diaria para los pacientes adultos [90 mg], basándose en la exposición sistémica al medicamento). Reproducción: No se presentaron efectos adversos de toxicidad materna ni sobre la fertilidad o la supervivencia embrionaria y fetal en ratas, con una dosificación de 10 mg/kg/día (aproximadamente equivalente a la dosis diaria para los pacientes adultos [90 mg], basándose en la exposición sistémica al medicamento). Con una dosis de 30 mg/kg/día (aproximadamente el triple de la dosis diaria para los pacientes adultos [90 mg], basándose en la exposición sistémica al medicamento), se presentó una disminución del número de implantes ovulares relacionadas con el tratamiento. En conejas tratadas con 45 mg/kg/día de etoricoxib, hubo una elevada transferencia transplacentaria (aproximadamente el triple de la dosis diaria recomendada en los pacientes adultos [90 mg], basándose en la exposición sistémica al medicamento), según la demostración de la concentraciones plasmáticas fetales de etoricoxib de aproximadamente 60 a 70% del promedio de las concentraciones en el plasma materno. En ratas embarazadas tratadas con 15 mg/kg/día (aproximadamente 1. 5 veces más que la dosis diaria recomendada en los pacientes adultos [90 mg], basándose en la exposición sistémica al medicamento), hubo una transferencia transplacentaria de etoricoxib de 70 a 80% aproximadamente. En ratas lactantes, se observó concentraciones significativas de etoricoxib en la leche. El promedio de las concentraciones de etoricoxib en la leche de ratas con una dosis de hasta 15 mg/kg/día, fue aproximadamente el doble del promedio de las concentraciones en el plasma materno (aproximadamente 1. 5 veces más que la dosis diaria recomendada en los pacientes adultos [90 mg], basándose en la exposición sistémica al medicamento). En ratas macho que tuvieron una dosificación de hasta 100 mg/kg/día (más de seis veces más que la dosis diaria recomendada en los pacientes adultos [90 mg], basándose en la exposición sistémica al medicamento) no se presentaron efectos relacionados con el tratamiento en la conducta reproductora, los índices de fertilidad, la supervivencia embrionaria o fetal, el número de la movilidad de los espermatozoides, ni los pesos y las características histológicas de los testículos y los epidídimos. Teratogénesis: No se presentó ningún efecto teratógeno en las crías de conejas y ratas que recibieron dosificaciones de etoricoxib de hasta 10 y 15 mg/kg/día respectivamente (aproximadamente igual a y aproximadamente 1. 5 veces más, respectivamente, la dosis diaria para los pacientes adultos [90 mg], basándose en la exposición sistémica al medicamento). Se observó una baja incidencia de malformaciones cardiovasculares e incrementos en pérdidas de embriones implantados en conejos tratados con etoricoxib, con dosis aproximadamente dos veces a la recomendada en los adultos humanos (90 mg), con base en la exposición sistémica al medicamento. No se observaron efectos en el desarrollo con la exposición sistémica de dosis aproximadamente iguales o menores a la dosis humana diaria de 90 mg.
Dosis y vía de administración: Vía de administración: Oral. Forma de administración: MUTEL se puede tomar con o sin alimentos. MUTEL debe administrarse con la menor duración posible y la menor dosis diaria disponible. Dosis: la que el médico señale. Osteoartritis: La dosis recomendada es de 30 mg o 60 mg una vez al día. Artritis reumatoide: La dosis recomendada es de 90 mg una vez al día. Espondilitis anquilosante: La dosis recomendada es de 90 mg una vez al día. Dolor crónico: La dosis recomendada es de 60 mg una vez al día. Dolor agudo: La dosis recomendada es de 90 mg o 120 mg una vez al día. Solo se podrá utilizar esta dosificación durante el periodo sintomático agudo, limitado a un máximo de 8 días de tratamiento. Artritis gotosa aguda: La dosis recomendada es de 120 mg una vez al día. Dismenorrea primaria: La dosis recomendada es de 120 mg una vez al día. Dolor dental postquirúrgico: La dosis recomendada es de 90 mg una vez al día. Dolor ginecológico postquirúrgico: La dosis recomendada es de 90 mg una vez al día. La dosificación inicial debe tomarse un poco antes de la cirugía. La dosificación podrá aumentarse hasta un máximo de 120 mg una vez al día. Dolor crónico: La dosis recomendada es de 60 mg una vez al día. A dosis mayores que la recomendad para cada indicación, no han demostrado tener una mayor eficacia o no se han estudiado. Por lo tanto; La dosis para osteoartritis no debe exceder a 60 mg diarios. La dosis para artritis reumatoide no debe superar a 90 mg diarios. La dosis para espondilitis anquilosante no debe exceder a 90 mg diarios. La dosis para dolor crónico no debe exceder a 60 mg diarios. La dosis para gota aguda no debe exceder a 120 mg diarios. La dosis para dolor agudo y dismenorrea no debe exceder a 120 mg diarios. La dosis para dolor agudo postquirúrgico de cirugía dental no debe exceder a 90 mg diarios. La dosis para dolor agudo postquirúrgico de cirugía ginecológica no debe exceder a 120 mg diarios. El riesgo cardiovascular de los inhibidores selectivos de la COX-2, puede incrementar con la dosis y la duración del tratamiento, se debe usar la menor dosis diaria efectiva y por el menor tiempo posible. Se reevaluará periódicamente la sintomatología y respuesta al tratamiento conforme a las necesidades del paciente. Poblaciones especiales: Raza, sexo y pacientes de edad avanzada: No es necesario realizar algún ajuste de la dosificación de MUTEL en los pacientes de edad avanzada, según el sexo o la raza. Pacientes con insuficiencia hepática: Los pacientes con insuficiencia hepática leve (puntuación de Child-Pugh de 5 a 6), no debe sobrepasar de 60 mg una vez al día. En pacientes con insuficiencia hepática moderada (puntuación de Child-Pugh de 7 a 9), se debe disminuir la dosificación; no debe sobrepasar la adm