NPLATE

AMGEN

Denominación genérica: Romiplostim
Forma farmacéutica y formulación: Polvo para reconstituir. NPLATE es un polvo blanco, estéril, liofilizado, para reconstitución, libre de conservadores y su administración es vía subcutánea. El frasco ámpula de 250 mcg con polvo liofilizado contiene: Romiplostim 375 mcg, Excipiente cbp El frasco ámpula de 500 mcg con polvo liofilizado contiene: Romiplostim 625 mcg, Excipiente cbp
Dosis y vía de administración: El tratamiento debe permanecer bajo la supervisión de un médico con experiencia en el tratamiento de enfermedades hematológicas. Posología: NPLATE debe administrarse una vez a la semana como inyección subcutánea. Dosis inicial: La dosis inicial de romiplostim es de 1 mcg/kg, calculada en función del peso corporal real. Cálculo de la dosis: Tabla 2 Guía para el cálculo de la dosis individual del paciente y el volumen de administración de romiplostim.

Ajuste de la dosis: Para calcular la dosis debe utilizarse siempre el peso corporal real del paciente en el momento de iniciar el tratamiento. La dosis semanal de romiplostim debe aumentarse en incrementos de 1 mcg/kg hasta que el paciente alcance un recuento plaquetario ≥ 50 x 10⁹/L. Hay que evaluar los recuentos plaquetarios semanalmente hasta alcanzar un recuento estable (≥ 50 x 10⁹/L durante al menos 4 semanas sin ajuste de la dosis). Posteriormente hay que evaluar los recuentos plaquetarios mensualmente y realizar los ajustes de dosis apropiados, de acuerdo con la tabla de ajuste de dosis (tabla 3) para mantener el recuento plaquetario dentro del rango recomendado. Ver la siguiente tabla 3 para ajustes de dosis y monitoreo. No se debe sobrepasar la dosis máxima semanal de 10 mcg/kg.

Debido a la variabilidad interindividual de la respuesta plaquetaria, en algunos pacientes el recuento plaquetario puede caer bruscamente por debajo de 50 x 10⁹/L tras reducir la dosis o la interrupción del tratamiento. En estos casos, si es clínicamente adecuado, pueden considerarse niveles de corte del recuento plaquetario más elevados para la reducción de dosis (200 x 10⁹/L) y la interrupción del tratamiento (400 x 10⁹/L) de acuerdo con el criterio médico. La pérdida de respuesta o la incapacidad de mantener una respuesta plaquetaria con romiplostim dentro del intervalo de dosis recomendado debe motivar la búsqueda de los factores causales (ver sección Precauciones generales, pérdida de la respuesta a romiplostim). Interrupción del tratamiento: Debe interrumpirse la administración de romiplostim si, después de cuatro semanas de tratamiento a la mayor dosis semanal de 10 mcg/kg, el recuento plaquetario no aumenta hasta un nivel suficiente que evite hemorragias clínicamente relevantes. Los pacientes deben ser evaluados clínicamente de forma periódica y el médico que administra el tratamiento debe decidir la continuación del mismo de manera individualizada, y en pacientes no esplenectomizados, se debe incluir la evaluación relativa a la esplenectomía. Es posible que reaparezca la trombocitopenia tras la interrupción del tratamiento (ver sección Precauciones generales). Pacientes de edad avanzada (≥ 65 años): No se han observado diferencias globales de seguridad o eficacia entre pacientes < 65 y ≥ 65 años de edad (ver sección Propiedades farmacodinámicas). Aunque según estos datos no se requiere un ajuste de la pauta posológica en pacientes de edad avanzada, se aconseja precaución, teniendo en cuenta el reducido número de pacientes de edad avanzada incluidos en los estudios clínicos realizados hasta la fecha. Población pediátrica: No se ha establecido la seguridad y eficacia de romiplostim en niños menores de 1 año de edad. Pacientes con insuficiencia hepática: No se recomienda utilizar romiplostim en pacientes con insuficiencia hepática de moderada a grave (escala Child-Pugh ≥ 7) a menos que el beneficio esperado sea mayor que el riesgo identificado de trombosis venosa portal en pacientes con trombocitopenia asociada a insuficiencia hepática tratada con agonistas de la trombopoyetina (TPO) (ver sección Precauciones generales). Si el uso de romiplostim se considera necesario, el recuento de plaquetas debe vigilarse estrechamente para minimizar el riesgo de complicaciones tromboembólicas. Pacientes con insuficiencia renal: No se han realizado estudios clínicos formales en estas poblaciones de pacientes. NPLATE debe administrarse con precaución a estos pacientes. Método de administración: Vía subcutánea. Una vez reconstituido el polvo, la solución inyectable de NPLATE se administra por vía subcutánea. El volumen de inyección puede ser muy pequeño. Durante la preparación de NPLATE, se debe tener cuidado en el cálculo de la dosis y en la reconstitución con el volumen correcto de agua estéril para preparaciones inyectables. Debe prestarse una atención especial para asegurar que el volumen apropiado de NPLATE se extrae del frasco ámpula para la administración subcutánea. Debe emplearse una jeringa con graduaciones de 0.01 mL. Los pacientes que tienen un recuento plaquetario estable ≥ 50 x 10⁹/L durante al menos 4 semanas sin ajuste de la dosis, según el criterio del médico supervisor, pueden autoadministrarse la solución inyectable de NPLATE. Los pacientes elegibles para la autoadministración de NPLATE deben estar totalmente capacitados en este procedimiento. Después de las primeras 4 semanas de autoadministración, el paciente debe ser supervisado de nuevo mientras realiza la reconstitución y administración de NPLATE. Sólo los pacientes que demuestren contar con la capacidad para reconstituir y autoadministrarse NPLATE, pueden seguir haciéndolo. Para instrucciones sobre la reconstitución y administración del medicamento, ver precauciones especiales de desecho y otras manipulaciones. La autoadministración de NPLATE no se permite en pacientes pediátricos. Precauciones especiales de desecho y otras manipulaciones: Reconstitución: NPLATE es un medicamento estéril pero sin conservantes y está indicado para un solo uso. NPLATE se debe reconstituir de acuerdo con una buena práctica aséptica. NPLATE 250 microgramos polvo para solución inyectable: NPLATE 250 microgramos polvo para solución inyectable se debe reconstituir con 0.72 mL de agua estéril para preparaciones inyectables para producir un volumen de producto final de 0.5 mL. En cada frasco ámpula se incluye una cantidad adicional para garantizar que se puedan administrar 250 mcg de romiplostim (ver a continuación la tabla sobre el contenido del frasco ámpula). NPLATE 500 microgramos polvo para solución inyectable: NPLATE 500 microgramos polvo para solución inyectable se debe reconstituir con 1.2 mL de agua estéril para preparaciones inyectables para producir un volumen de producto final de 1 mL. En cada frasco ámpula se incluye una cantidad adicional para garantizar que se puedan administrar 500 mcg de romiplostim (ver a continuación la tabla sobre el contenido del frasco ámpula). Contenido del frasco ámpula:

Sólo se debe utilizar agua estéril para preparaciones inyectables para reconstituir el medicamento. No deben utilizarse soluciones de cloruro de sodio o agua bacteriostática para reconstituir el medicamento. El agua para preparaciones inyectables debe inyectarse dentro del frasco ámpula. Durante la disolución, debe realizarse un movimiento circular suave e invertir el contenido del frasco ámpula. No hay que sacudir ni agitar vigorosamente el frasco ámpula. Por lo general, tarda menos de 2 minutos la disolución de NPLATE. Inspeccionar visualmente la solución en busca de partículas o decoloraciones antes de su administración. La solución reconstituida debe ser transparente e incolora y no debe administrarse si se observan partículas o decoloración. Para las condiciones de conservación después de la reconstitución del medicamento, ver sección Recomendaciones sobre almacenamiento. El desecho del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él, se realizará de acuerdo con la normativa local. Dilución (se requiere cuando el cálculo de la dosis individual del paciente es menor a 23 mcg): La reconstitución inicial de romiplostim con volúmenes designados de agua estéril para preparaciones inyectables resulta en una concentración de 500 mcg/ml en todos los tamaños de frascos ámpula. Si el cálculo de la dosis individual del paciente es menor de 23 mcg (ver sección Dosis y vía de administración). Guías de dilución:

La solución inyectable de cloruro de sodio 9 mg/mL (0.9%) estéril y sin conservantes sólo se debe utilizar para dilución. No se debe utilizar para la dilución dextrosa (5%) en agua o agua estéril para preparaciones inyectables. No se ha probado ningún otro diluyente. Para las condiciones de conservación después de la dilución del medicamento reconstituido, ver sección Recomendaciones sobre almacenamiento. Desde un punto de vista microbiológico, el producto se debe usar de forma inmediata. Si no se usa de forma inmediata, los tiempos y condiciones de conservación antes de su utilización son responsabilidad del usuario y no deberían superar las 24 horas a 25°C ó 24 horas en refrigeración (entre 2°C y 8°C), protegido de la luz. Para las condiciones de conservación del producto reconstituido, ver sección Recomendaciones sobre almacenamiento. El desecho del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él, se realizará de acuerdo con la normativa local.
Presentaciones: NPLATE está disponible en una caja conteniendo 1 frasco ámpula, ya sea: Presentación con 250 mcg/0.5 mL: 375 mcg de romiplostim Ó Presentación con 500 mcg/1 mL: 625 mcg de romiplostim.
Indicaciones terapéuticas: NPLATE está indicado para el tratamiento de la Púrpura Trombocitopénica Inmune (Idiopática) (PTI) crónica en pacientes a partir de 1 año de edad que sean refractarios a otros tratamientos (por ejemplo, corticoesteroides, inmunoglobulinas).
Farmacocinética y farmacodinamia: Propiedades farmacodinámicas: Grupo Farmacoterapéutico: Antihemorrágicos, otros hemostáticos sistémicos. Código ATC: B02BX04. Mecanismo de Acción: Romiplostim, es una proteína de fusión Fc-péptido (cuerpo peptídico) que señaliza y activa las rutas de transcripción intracelular a través del receptor de la TPO (trombopoyetina) (también conocido como c-Mpl) para incrementar la producción de plaquetas. La molécula del cuerpo peptídico está compuesta por un dominio Fc de la inmunoglobulina humana IgG1, con cada sub-unidad de cadena simple unida mediante enlace covalente en el extremo C a una cadena peptídica que contiene dos dominios de unión del receptor de la TPO. No existe homología de secuencia de aminoácidos entre romiplostim y la TPO endógena. En estudios clínicos y preclínicos ningún anticuerpo anti-romiplostim reaccionó de forma cruzada con la TPO endógena. Eficacia clínica y seguridad: La seguridad y la eficacia de romiplostim han sido evaluadas durante 3 años de tratamiento continuo. En los estudios clínicos, el tratamiento con romiplostim produjo incrementos en el recuento plaquetario dependientes de la dosis. El tiempo para alcanzar el efecto máximo sobre el recuento plaquetario es de aproximadamente 10-14 días y es independiente de la dosis. Tras una dosis única subcutánea de romiplostim entre 1 y 10 mcg/kg en pacientes con PTI, el recuento máximo de plaquetas fue de 1.3 a 14.9 veces superior al recuento de plaquetas de la situación basal tras un periodo de dos a tres semanas y la respuesta fue variable entre pacientes. En la mayoría de los pacientes con PTI que recibieron 6 dosis semanales de romiplostim de 1 ó 3 mcg/kg los recuentos plaquetarios estuvieron en el rango de 50 a 450 x 10⁹/L. De los 271 pacientes que recibieron romiplostim en los estudios clínicos sobre PTI, 55 (20%) tenían 65 o más años de edad y 27 (10%) eran mayores de 75 años. No se han observado diferencias de seguridad o eficacia entre los pacientes de edad avanzada o más jóvenes en los estudios controlados con placebo. Resultados de estudios pivotales controlados con placebo: Se evaluó la seguridad y eficacia de romiplostim en dos estudios doble ciego controlados con placebo, en adultos con PTI que habían finalizado como mínimo un tratamiento antes de su entrada en el estudio y que son representativos de la totalidad del espectro de dichos pacientes. En el estudio S1 se evaluaron 212 pacientes no esplenectomizados y que habían presentado una respuesta insuficiente o intolerancia a los tratamientos previos. Los pacientes habían sido diagnosticados con PTI aproximadamente 2 años antes del momento de su inclusión en el estudio. Los pacientes tenían una mediana de 3 (intervalo, de 1 a 7) tratamientos para la PTI antes de su inclusión en el estudio. Los tratamientos previos incluyeron corticoesteroides (el 90% de los pacientes), inmunoglobulinas (76%), rituximab (29%), terapias citotóxicas (21%), danazol (11%) y azatioprina (5%). Los pacientes tenían una mediana de recuento plaquetario de 19 x 10⁹/L en el momento de su inclusión en el estudio. En el estudio S2 se evaluaron 105 pacientes esplenectomizados y que seguían teniendo trombocitopenia. Los pacientes habían sido diagnosticados con PTI aproximadamente 8 años antes del momento de su inclusión en el estudio. Además de esplenectomía, los pacientes habían recibido una mediana de seis (intervalo, de 3 a 10) tratamientos para la PTI antes de su inclusión en el estudio. Los tratamientos previos incluyeron corticoesteroides (98% de los pacientes), inmunoglobulinas (97%), rituximab (71%), danazol (37%), terapias citotóxicas (68%) y azatioprina (24%). Los pacientes tenían una mediana de recuento plaquetario de 14 x 109/L en el momento de su inclusión en el estudio. Ambos estudios se diseñaron de manera similar. Los pacientes (≥ 18 años) fueron asignados aleatoriamente en una proporción 2:1 para recibir una dosis de inicio de romiplostim de 1 mcg/kg o placebo. Los pacientes recibieron una única inyección subcutánea semanal durante 24 semanas. Las dosis se ajustaron para mantener (de 50 a 200 x 10⁹/L) los recuentos plaquetarios. En ambos estudios, se determinó la eficacia como un aumento de la proporción de pacientes que conseguía una respuesta plaquetaria duradera. La mediana de la dosis promedio semanal para los pacientes esplenectomizados fue de 3 mcg/kg y para los pacientes no esplenectomizados de 2 mcg/kg. En ambos estudios, una proporción significativamente superior de pacientes que recibían romiplostim alcanzó una respuesta plaquetaria duradera en comparación con los pacientes que recibían placebo. Después de las cuatro primeras semanas del estudio, entre un 50% y un 70% de los pacientes con romiplostim mantuvo los recuentos plaquetarios ≥ 50 x 10⁹/L durante el periodo de seis meses de tratamiento en los estudios controlados con placebo. En el grupo de placebo, entre el 0% y el 7% de los pacientes fueron capaces de alcanzar una respuesta en el recuento plaquetario durante los seis meses de tratamiento. A continuación se presenta un resumen de las variables principales de eficacia. Resumen de los resultados principales de eficacia de los estudios controlados con placebo: Tabla 1. Resumen de los resultados de eficacia de los estudios controlados con placebo

Resultados de estudios comparados con el estándar de tratamiento (SOC-Standard of Care, por sus siglas en inglés) en pacientes no esplenectomizados: El estudio S3 fue un estudio abierto, aleatorizado de 52 semanas, en 131 pacientes adultos que recibieron romiplostim o terapia estándar (SOC). Este estudio evaluó pacientes no esplenectomizados con PTI y recuento plaquetario < 50 x 10⁹/L. Romiplostim fue administrado a 157 pacientes por vía subcutánea (SC), con una inyección semanal, comenzando a una dosis de 3 mcg/kg, y ajustada durante todo el estudio dentro de un rango de 1-10 mcg/kg, para mantener el recuento plaquetario entre 50 y 200 x 10⁹/L, 77 pacientes recibieron SOC, de acuerdo con el estándar de la práctica habitual o las guías terapéuticas. La tasa de incidencia global de esplenectomía en pacientes fue del 8.9% (14 de 157 pacientes) en el grupo de romiplostim comparado con 36.4% (28 de 77 pacientes) en el grupo de SOC, con una razón de momios (romiplostim versus SOC) de 0.17 (95% IC 0.08; 0.35). La incidencia global de pacientes con fracaso al tratamiento fue del 11.5% (18 de 157 pacientes) en el grupo de romiplostim comparado con 29.9% (23 de 77 pacientes) en el grupo de SOC, con una razón de momios (romiplostim versus SOC) de 0.31 (95% IC: 0.15, 0.61). De los 157 pacientes aleatorizados en el grupo de romiplostim, tres pacientes no recibieron romiplostim. Entre los 154 pacientes que recibieron romiplostim, la mediana total de exposición a romiplostim fue 52.0 semanas y en un rango de 2 a 53 semanas. La dosis semanal más frecuentemente utilizada fue entre 3-5 mcg/kg (percentil 25-75 respectivamente; mediana 3 mcg/kg). De los 77 pacientes aleatorizados en el grupo de SOC, dos pacientes no recibieron terapia estándar alguna. Entre los 75 pacientes que recibieron al menos una dosis de SOC, la mediana total de exposición fue 51 semanas y en un rango de 0.4 a 52 semanas. Reducción de los tratamientos médicos concomitantes permitidos en la PTI: En ambos estudios controlados con placebo, doble ciego, se permitió que, los pacientes adultos que ya recibían tratamientos médicos para la PTI con una pauta constante de dosificación, continuaran recibiendo dichos tratamientos durante todo el estudio (corticosteroides, danazol y/o azatioprina). Veintiún pacientes no esplenectomizados y 18 pacientes esplenectomizados recibieron tratamientos médicos para la PTI durante el estudio (principalmente corticoesteroides) al inicio del estudio. Todos (100%) los pacientes esplenectomizados que recibieron romiplostim pudieron reducir la dosis en más de un 25% o interrumpir los tratamientos médicos concomitantes para la PTI al final del periodo del tratamiento, en comparación con el 17% de los pacientes tratados con placebo. El 73% de los pacientes no esplenectomizados que recibieron romiplostim pudieron reducir la dosis en más de un 25% o interrumpir los tratamientos médicos concomitantes para la PTI al final del estudio, en comparación con el 50% de los pacientes tratados con placebo (ver sección interacciones medicamentosas y de otro género). Acontecimientos hemorrágicos: Durante todo el desarrollo clínico en PTI en adultos se observó una relación inversa entre los acontecimientos hemorrágicos y los recuentos plaquetarios. Todos los acontecimientos hemorrágicos clínicamente significativos (grado ≥ 3) se produjeron con recuentos plaquetarios < 30 x 10⁹/L. Los acontecimientos hemorrágicos de grado ≥ 2 se produjeron con recuentos plaquetarios < 50 x 10⁹/L. No se observaron diferencias estadísticamente significativas en la incidencia global de acontecimientos hemorrágicos entre los pacientes tratados con NPLATE y los tratados con placebo. En los dos estudios controlados con placebo, 9 pacientes adultos presentaron un acontecimiento hemorrágico que fue considerado grave (5 [6,0%] romiplostim, 4 [9.8%] placebo; Razón de momios [romiplostim/placebo] = 0.59; 95% IC = (0.15; 2.31)). El 15% de los pacientes tratados con romiplostim y el 34% de los pacientes tratados con placebo presentaron acontecimientos hemorrágicos de grado 2 o superior (Razón de momios; [romiplostim/placebo] = 0.35; 95% IC = (0.14, 0.85)). Población pediátrica: La seguridad y eficacia de romiplostim se evaluó en dos estudios doble ciego controlados con placebo. El estudio S4 (n=279) fue un estudio fase 3 con 24 semanas de tratamiento con romiplostim y el estudio S5 (n=195) fue un estudio fase ½ con 12 semanas de tratamiento con romiplostim (hasta 16 semanas para respondedores elegibles que entraron en un periodo de evaluación farmacocinética de 4 semanas). Ambos estudios incluyeron sujetos pediátricos (≥ 1 año a < 18 años) con trombocitopenia por PTI (definido por una media de 2 recuentos plaquetarios ≤ 30 x 10⁹/L y ningún recuento > 35 x 10⁹/L en ambos estudios), independientemente del estado de esplenectomía. En el estudio S4, 62 sujetos se incluyeron en una proporción 2:1 para recibir romiplostim (n = 42) o placebo (n = 20) y se estratificaron en 3 cohortes por edad. La dosis inicial de romiplostim fue de 1 mcg/kg y se ajustaron para mantener los recuentos plaquetarios (50 a 200 x 10⁹/L). La dosis semanal utilizada de manera más frecuente fue 3 mcg/kg a 10 mcg/kg y la dosis máxima permitida en el estudio fue 10 mcg/kg. Los pacientes recibieron una única inyección subcutánea semanal durante 24 semanas. De los 62 sujetos, 48 presentaban PTI > 12 meses de duración (32 sujetos recibieron romiplostim y 16 sujetos recibieron placebo). El criterio de evaluación primario fue la incidencia de respuesta duradera, definida como el alcance del recuento plaquetario de ≥ 50 x 10⁹/L durante al menos 6 semanas de la semana 18 hasta la semana 25 de tratamiento. En general, una mayor proporción significativa de sujetos en el grupo de romiplostim alcanzó el criterio de evaluación primario en comparación con los sujetos en el grupo de placebo (p = 0.0018). Un total de 22 sujetos (52%) tuvieron una respuesta plaquetaria duradera en el grupo de romiplostim comparado con 2 sujetos (10%) en el grupo placebo: ≥ 1 a < 6 años 38% versus 25%; ≥ 6 a < 12 años 56% versus 11%; ≥ 12 a < 18 años 56% versus 0. En el subgrupo de sujetos con una PTI > 12 meses de duración, la incidencia de respuesta duradera fue también significativamente mayor en el grupo de romiplostim comparado con el grupo placebo (p = 0.0022). Un total de 17 sujetos (53,1%) tuvieron una respuesta plaquetaria duradera en el grupo de romiplostim comparado con 1 sujeto (6,3%) en el grupo placebo: ≥ 1 a < 6 años 28.6% versus 25%; ≥ 6 a < 12 años 63.6% versus 0%; ≥ 12 a < 18 años 57.1% versus 0%. El episodio de sangrado compuesto se definió como los acontecimientos hemorrágicos clínicamente significativos o el uso de una medicación de rescate para prevenir un acontecimiento hemorrágico clínicamente significativo desde la semana 2 a la 25 del periodo de tratamiento. Un acontecimiento hemorrágico clínicamente significativo se definió como un acontecimiento hemorrágico grado ≥ 2 de acuerdo con el Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) versión 3.0. La media (DE) del número de episodios hemorrágicos fue 1.9 (4.2) para el grupo de romiplostim y 4.0 (6.9) para el grupo placebo con una mediana (Q1, Q3) de acontecimientos de sangrado de 0.0 (0, 2) para el grupo de romiplostim y 0.5 (0, 4.5) en el grupo de placebo. En los subgrupos de sujetos con PTI > 12 meses de duración, la media del número de episodios hermorrágicos fue 2.1 (4.7) para el grupo de romiplostim y 4.2 (7.5) para el grupo de placebo con una mediana (Q1, Q3) de sangrados de 0.0 (0, 2) para el grupo de romiplostim y 0.0 (0, 4) en el grupo de placebo. Debido a que las pruebas estadísticas de la incidencia del uso de medicación de rescate no arrojaron resultados significativos, no se realizaron pruebas estadísticas para la variable de número de episodios hemorrágicos compuestos. En el estudio S5, 22 sujetos se incluyeron en una proporción 3:1 para recibir romiplostim (n = 17) o placebo (n = 5). Las dosis se aumentaron en incrementos de 2 mcg/kg cada 2 semanas y el objetivo del recuento plaquetario fue ≥ 50 x 10⁹/L. El tratamiento con romiplostim resultó en una incidencia estadísticamente significativamente mayor de respuesta plaquetaria en comparación con placebo (p = 0.0008). De esos 22 sujetos, 17 presentaban PTI > 12 meses de duración (14 sujetos recibieron romiplostim y 3 sujetos recibieron placebo). El tratamiento con romiplostim resultó estadísticamente significativo con una mayor incidencia de respuesta plaquetaria comparado con placebo (p = 0.0147). A los sujetos pediátricos que habían completado previamente el estudio con romiplostim (incluyendo el estudio S4) se les permitió participar en el estudio S6 (340), un estudio abierto de extensión que evaluaba la seguridad y la eficacia a largo plazo de la dosis de romiplostim en trombocitopenia en sujetos pediátricos con PTI. Un total de 66 sujetos se reclutaron en este estudio, incluyendo 54 sujetos (82%) que habían completado el estudio S4. De estos, 65 sujetos (98.5%) recibieron al menos 1 dosis de romiplostim. La mediana (Q1, Q3) de duración del tratamiento fue de 135.0 semanas (95.0 semanas, 184.0 semanas). La mediana (Q1, Q3) de la dosis promedio semanal fue 4.82 mcg/kg (1.88 mcg/kg, 8.79 mcg/kg). La mediana (Q1, Q3) de la dosis más frecuente recibida por sujetos durante el periodo de tratamiento fue 5.0 mcg/kg (1.0 mcg/kg, 10.0 mcg/kg). De los 66 sujetos incluidos en el estudio, 63 sujetos tenían PTI > 12 meses de duración. Todos los 63 sujetos recibieron al menos 1 dosis de romiplostim. La mediana (Q1, Q3) de duración del tratamiento fue de 138.0 semanas (91.1 semanas, 186.0 semanas). La mediana (Q1, Q3) de la dosis promedio semanal fue de 4.82 mcg/kg (1.88 mcg/kg, 8.79 mcg/kg). La mediana (Q1, Q3) de la dosis más frecuente recibida por sujetos durante el periodo de tratamiento fue 5.0 mcg/kg (1.0 mcg/kg, 10.0 mcg/kg). A lo largo del estudio, la incidencia global en respuesta plaquetaria (1 o más recuentos plaquetarios ≥ 50 x 10⁹/L en ausencia de medicación de rescate) fue de 93.8% (n = 61) y fue similar en todos los grupos de edad. En todos los pacientes, la mediana (Q1, Q3) del número de meses con respuesta plaquetaria fue 30.0 meses (13.0 meses, 43.0 meses) y la mediana de tiempo (Q1, Q3) en el estudio fue de 34.0 meses (24.0 meses, 46.0 meses). En todos los sujetos, la mediana (Q1, Q3) del porcentaje de meses con respuesta plaquetaria fue 93.33% (67.57%; 100.00%) y fue similar en todos los grupos de edad. En el subgrupo de sujetos con PTI > 12 meses de duración, la incidencia de sujetos global en respuesta plaquetaria fue 93.7% (n = 59) y fue similar en todos los grupos de edad. En todos los pacientes, la mediana (Q1, Q3) del número de meses con respuesta plaquetaria fue 30.0 meses (13.0 meses; 43.0 meses) y la mediana (Q1, Q3) de tiempo en el estudio fue 35.0 meses, (23.0 meses, 47.0 meses). En todos los sujetos, la mediana (Q1, Q3) del porcentaje de meses con respuesta plaquetaria fue 93.33% (67.57%; 100.00%) y fue similar en todos los grupos de edad. Un total de 31 sujetos (47.7%) utilizaron tratamiento concomitante para la PTI durante el estudio, incluidos 23 sujetos (35.4%) que utilizaron la medicación de rescate y 5 sujetos (7.7%) que utilizaron medicación concomitante para la PTI al inicio. La prevalencia de sujetos con utilización de medicación concomitante para la PTI, mostró una tendencia hacia una reducción durante el curso del estudio: de 30.8% (semanas 1 a 12) a < 20.0% (semanas 13 a 240), y a continuación 0% de la semana 240 al final del estudio. En el subgrupo de pacientes con PTI > 12 meses de duración, 29 sujetos (46.0%) utilizaron tratamiento concomitante para la PTI durante el estudio, incluidos 21 sujetos (33.3%) que utilizaron medicación de rescate y 5 sujetos (7.9%) que utilizaron medicación concomitante para la PTI al inicio. La prevalencia de sujetos con utilización de medicación concomitante para la PTI mostró una tendencia hacia una reducción durante el curso del estudio: de 31.7% (semanas 1 a 12) a < 20.0% (semanas 13 a 240), y a continuación 0% desde la semana 240, hasta el final del estudio. La prevalencia de sujetos que utilizaban medicación de rescate mostró una tendencia hacia una reducción durante el curso del estudio: desde 24,6% (semanas 1 a 12) a < 13.0% (semanas 13 a 216), y a continuación 0% después de la semana 216 y hasta el final del estudio. Se observó una reducción similar en la prevalencia de uso de medicación de rescate durante el curso del estudio en el subgrupo de sujetos con PTI > 12 meses de duración: desde 25.4% (semanas 1 a 12) a ≤ 13.1% (semanas 13 a 216), seguido de 0% después de la semana 216 y hasta el final del estudio. Propiedades farmacocinéticas: La farmacocinética de romiplostim implica una distribución mediada por las células diana, que es presumiblemente mediada por receptores de la TPO sobre las plaquetas y otras células del linaje trombopoyético como los megacariocitos. Absorción: Posterior a la administración subcutánea de entre 3 y 15 mcg/kg de romiplostim, se obtuvieron las concentraciones séricas máximas de romiplostim en los pacientes con PTI después de 7-50 horas (mediana de 14 horas). Las concentraciones plasmáticas variaron de un paciente a otro y no se correlacionaron con la dosis administrada. Los niveles plasmáticos de romiplostim presentan una relación inversa con los recuentos plaquetarios. Distribución: El volumen de distribución de romiplostim tras la administración intravenosa del mismo descendió de manera no lineal desde 122; 78.8 a 48.2 mL/kg para dosis intravenosas de 0.3; 1.0 y 10 mcg/kg, respectivamente, administradas a sujetos sanos. Este descenso no lineal en el volumen de distribución está en línea con la fijación mediada por células diana (megacariocitos y plaquetas) de romiplostim, que puede saturarse cuando se administran las dosis más altas. Eliminación: La semivida de eliminación de romiplostim en pacientes con PTI oscila entre 1 y 34 días (mediana, 3.5 días). La eliminación plasmática de romiplostim depende en parte del receptor de la TPO en las plaquetas. En consecuencia, para una dosis dada, en pacientes con recuentos plaquetarios elevados se asocia con bajas concentraciones plasmáticas y viceversa. En otro estudio clínico en PTI, no se observó acumulación en las concentraciones plasmáticas tras seis dosis semanales de romiplostim (3 mcg/kg). Poblaciones especiales: No se ha investigado la farmacocinética de romiplostim en pacientes con insuficiencia renal o hepática. La farmacocinética de romiplostim no parece estar afectada en un grado clínicamente significativo por la edad, el peso y el género. Población pediátrica: Los datos farmacocinéticos de romiplostim se obtuvieron de dos estudios en 21 sujetos pediátricos con PTI. En el estudio S5 (n=195), las concentraciones de romiplostim procedían de 17 sujetos que recibieron un rango de dosis de 1 a 10 mcg/kg. En el estudio S6 (n=340), concentraciones intensivas de romiplostim se obtuvieron de 4 sujetos (2 a 7 mcg/kg y 2 a 9 mcg/kg). Las concentraciones en suero de romiplostim en pacientes pediátricos con PTI estuvieron dentro del rango observado en sujetos adultos con PTI, que recibían el mismo rango de dosis de romiplostim. De forma similar a los sujetos adultos con PTI, la farmacocinética de romiplostim fue altamente variable en los sujetos pediátricos con PTI, lo que no es confiable ni predictivo. Sin embargo, los datos son insuficientes para extraer cualquier conclusión significativa relacionada con el impacto de la dosis y la edad en la farmacocinética de romiplostim.
Contraindicaciones: Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes o a las proteínas derivadas de E. coli.
Precauciones generales: Recurrencia de trombocitopenia después del término del tratamiento: La trombocitopenia puede recurrir después de la discontinuación de romiplostim, incrementando el riesgo de sangrado, particularmente si romiplostim es discontinuado en presencia de anticoagulantes o agentes anti-plaquetarios. Los pacientes deberán ser monitoreados de manera estrecha en cuanto a disminuciones en el conteo de plaquetas y tratados médicamente para evitar presencia de sangrado una vez que se suspende el tratamiento con romiplostim. Se recomienda que si el tratamiento con romiplostim es discontinuado, el tratamiento para PTI sea reiniciado de acuerdo a las guías de tratamiento vigentes. El manejo médico adicional puede incluir el cese de los anticoagulantes y/o de la terapia anti-plaquetaria, revertir la anticoagulación o tratamiento complementario con plaquetas. Aumento de la reticulina en la médula ósea: Se considera que el incremento en la reticulina en la médula ósea es el resultado de la estimulación del receptor de la TPO que conlleva a un aumento en la cantidad de megacariocitos en la médula ósea, que en consecuencia liberarán citocinas. Los cambios morfológicos en las células de la sangre periférica pueden sugerir un aumento de la reticulina, que puede detectarse mediante una biopsia de la médula ósea. Por lo tanto, se recomienda llevar a cabo evaluaciones para detectar anomalías morfológicas celulares utilizando un frotis de sangre periférica y un hemograma completo antes y durante el tratamiento con romiplostim. Ver la sección Reacciones secundarias y adversas para obtener información relativa al incremento en reticulina observado durante los estudios clínicos con romiplostim. Si se observa una pérdida de eficacia y un frotis de sangre periférica es anormal, deberá interrumpirse la administración de romiplostim, se realizará una exploración física y se valorará la necesidad de realizar una biopsia de médula ósea con la tinción adecuada para detectar la presencia de reticulina. Si se encuentra disponible, deberá compararse con una biopsia de médula ósea anterior. Si se mantiene la eficacia pero se observa en los pacientes un frotis de sangre periférica anormal, el médico deberá seguir el criterio clínico adecuado, que incluye valorar la realización de una biopsia de médula ósea y deberá evaluar de nuevo los riesgos y beneficios de la administración de romiplostim y las opciones alternativas para el tratamiento de la PTI. Complicaciones trombóticas/tromboembólicas: Los recuentos plaquetarios por encima del intervalo normal suponen un riesgo de complicaciones trombóticas/tromboembólicas. La incidencia de acontecimientos trombóticos/tromboembólicos observada en los estudios clínicos fue de 6.0% con romiplostim y 3.6% con placebo. Se debe tener precaución cuando se administre romiplostim a pacientes con factores de riesgo conocidos para tromboembolismo incluyendo, pero no limitados a, factores hereditarios (por ej. Factor V Leiden) o factores de riesgo adquiridos (por ej. deficiencia ATIII, síndrome antifosfolipídico), edad avanzada, pacientes con periodos prolongados de inmovilización, neoplasias, uso de anticonceptivos y terapia hormonal sustitutiva, cirugía/traumatismo, obesidad y antecedentes de tabaquismo. Se han notificado casos de acontecimientos tromboembólicos (ATEs), incluyendo trombosis venosa portal, en pacientes con enfermedad hepática crónica que reciben romiplostim. Romiplostim debe utilizarse con precaución en estas poblaciones. Deben seguirse las recomendaciones para el ajuste de la dosis (ver sección dosis y vía de administración). Errores en la dosificación: Los errores en la dosificación, incluyendo sobredosis e infradosis, se han notificado en pacientes que reciben NPLATE, se deben seguir las guías de cálculo de dosis y ajuste de dosis. En algunos pacientes pediátricos, la dosificación exacta depende de una dilución adicional tras la reconstitución, lo que puede aumentar el riesgo de errores de medicación (ver sección Dosis y vía de administración). La sobredosis puede dar lugar a un aumento excesivo en los recuentos plaquetarios y asociarse con complicaciones trombóticas/tromboembólicas. Si los recuentos plaquetarios aumentan excesivamente, interrumpir NPLATE y monitorear los recuentos plaquetarios. Reiniciar el tratamiento con NPLATE de acuerdo con las recomendaciones de dosificación y administración. Una dosis insuficiente puede dar lugar a recuentos plaquetarios menores de lo esperado y posible sangrado. Los recuentos plaquetarios deben ser monitoreados en los pacientes que reciben NPLATE (ver secciones Dosis y vía de administración, Precauciones generales y sección Manifestaciones y manejo sobre la dosificación o ingesta accidental). Progresión de Síndromes Mielodisplásicos (SMD) existentes: Se ha establecido un balance favorable riesgo/beneficio para romiplostim sólo para el tratamiento de la trombocitopenia asociada a PTI crónica y no se debe utilizar romiplostim en otras condiciones clínicas asociadas con trombocitopenia. El diagnóstico de la PTI en adultos y en pacientes de edad avanzada debería haber sido confirmado por la exclusión de otras entidades clínicas que presentan trombocitopenia, y en particular, se debe excluir el diagnóstico de SMD. Se debe realizar un aspirado y biopsia de médula ósea en el curso de la enfermedad y tratamiento, sobre todo en pacientes mayores de 60 años de edad, que presenten síntomas sistémicos o signos anormales, tales como incremento de células blásticas en sangre periferica. En estudios clínicos con romiplostim para el tratamiento de pacientes adultos con SMD, se notificaron casos de un incremento transitorio en el recuento de células blásticas y casos de progresión de la enfermedad de SMD a LAM. Un estudio aleatorizado, controlado con placebo en pacientes con SMD tratados con romiplostim, se interrumpió prematuramente debido a un exceso en el número de progresiones de la enfermedad a LAM y a un aumento en los blastos circulantes de más del 10% en pacientes que recibían romiplostim. De los casos de progresión de la enfermedad de SMD a LAM que se observaron, los pacientes con clasificación RAEB-1 de SMD en la basal, fueron más propensos a presentar progresión de la enfermedad a LAM en comparación con los de SMD de riesgo más bajo. Romiplostim no se debe utilizar fuera de estudios clínicos para el tratamiento de la trombocitopenia debida a SMD ni a ninguna otra causa de trombocitopenia que no sea la PTI. Pérdida de la respuesta a romiplostim: Una pérdida de respuesta o la incapacidad de mantener una respuesta plaquetaria con el tratamiento con romiplostim dentro del intervalo de dosis recomendado, debe motivar la búsqueda de los factores causales incluyendo la inmunogenicidad (ver sección Reacciones secundarias y adversas) y el aumento de reticulina en la médula ósea (ver arriba). Efectos de romiplostim sobre los glóbulos rojos y blancos: Se han observado alteraciones en parámetros relacionados con los glóbulos rojos (disminución) y blancos (incremento) en estudios toxicológicos no clínicos (ratas y monos) así como en pacientes con PTI. Pueden ocurrir anemia y leucocitosis de manera concomitante (dentro de un intervalo de 4 semanas) independientemente del estado del bazo. Sin embargo, se han observado con más frecuencia en pacientes que han sido sometidos previamente a una esplenectomía. Debería considerarse la monitorización de dichos parámetros en los pacientes tratados con romiplostim. Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas: La influencia de NPLATE sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es moderada. En los estudios clínicos, algunos pacientes experimentaron episodios de mareos transitorios de leves a moderados.
Restricciones de uso durante el embarazo y la lactancia: Embarazo: No hay datos o éstos son limitados relativos al uso de romiplostim en mujeres embarazadas. Los estudios realizados en animales han mostrado que romiplostim atraviesa la barrera placentaria y aumenta los recuentos plaquetarios en el feto. En estudios con animales, también ocurrió pérdida post-implantación y un ligero aumento en la mortalidad perinatal de las crías (ver sección Precauciones en relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogén