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OPDIVO®

BRISTOL M.S.

Denominación genérica: Nivolumab.
Forma farmacéutica y formulación: Solución Inyectable. El frasco ámpula contiene: Nivolumab 100 mg. Vehículo cbp 10 mL. El frasco ámpula contiene: Nivolumab 40 mg. Vehículo cbp 4 mL
Descripción: Anticuerpo monoclonal humano IgG4 de origen ADN recombinante expresado en células de ovario de hámster chino (CHO). OPDIVO® es un líquido estéril, sin conservadores, no pirógeno, claro a opalescente, incoloro a amarillo pálido que puede contener partículas claras (pocas). OPDIVO® inyectable para infusión intravenosa se suministra en frascos ámpula de dosis única.
Indicaciones terapéuticas: Melanoma no resecable o metastásico: OPDIVO® está indicado para el tratamiento de pacientes con melanoma no resecable o metastásico. OPDIVO®, en combinación con ipilimumab, está indicado para el tratamiento de pacientes con melanoma no resecable o metastásico. Cáncer de pulmón de células no pequeñas: OPDIVO® está indicado para el tratamiento de pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP) tanto de tipo escamoso como no escamoso metastásico que muestra progresión durante o después de la quimioterapia basada en platino. Los pacientes con alteraciones genéticas tumorales en EGFR o ALK deben haber experimentado progresión de la enfermedad con una terapia para estas alteraciones antes de recibir tratamiento con OPDIVO®. Cáncer de células renales: OPDIVO® está indicado para el tratamiento de pacientes con cáncer avanzado de células renales que han recibido terapia previa antiangiogénica incluidos los inhibidores de la tirosin cinasa. Linfoma de Hodgkin clásico: OPDIVO® está indicado en el tratamiento de pacientes con Linfoma de Hodgkin Clásico (cHL) que han recaído o progresado después de un trasplante autólogo de células progenitoras hematopoyéticas (HSCT), o también en aquellos que presentan falla posterior al uso de brentuximab vedotin post-trasplante. Cáncer de cabeza y cuello de tipo escamoso: OPDIVO® está indicado para el tratamiento de pacientes con cáncer de cabeza y cuello de tipo escamoso recurrente o metastásico (SCCHN) con progresión de la enfermedad o después de la terapia basada en platino.
Farmacocinética y farmacodinamia: Nivolumab es un anticuerpo monoclonal humano que bloquea la interacción entre PD-1 y sus ligandos, PD-L1 y PD-L2. Nivolumab es una inmunoglobulina IgG4 kappa con una masa molecular calculada en 146 kDa. Mecanismo de acción: La unión de los ligandos de PD-1, PD-L1 y PD-L2, con el receptor PD-1 que se encuentra en las células T, inhibe la proliferación de las células T y la producción de citocinas. El incremento de los ligandos de PD- 1 ocurre en algunos tumores y la señalización por esta vía puede contribuir a la inhibición de la vigilancia inmunitaria tumoral de las células T activas. Nivolumab es un anticuerpo monoclonal humano tipo inmunoglobulina G4 (IgG4) que se une con el receptor PD-1 y bloquea su interacción con PD-L1 y PD-L2, lo que libera la inhibición de la respuesta inmunitaria mediada por la vía PD-1, incluida la respuesta inmunitaria antitumoral. En modelos tumorales singénicos de ratón, el bloqueo de la actividad PD-1 redujo el crecimiento tumoral. La inhibición mediada de nivolumab (anti PD-1) e ipilimumab (anti CTLA-4) combinados, resulta en un incremento de la función de las células T, la cual es mayor que los efectos de cualquier anticuerpo solo, lo que resulta en una mejora en las respuestas antitumorales en melanoma metastásico. En modelos tumorales singénicos de murinos, el bloqueo dual de PD-1 y CTLA-4 dio como resultado un aumento en la actividad antitumoral. Farmacocinética: La farmacocinética de nivolumab se valoró con un enfoque de farmacocinética poblacional para OPDIVO® como agente único y OPDIVO® con ipilimumab. OPDIVO® como agente único: La farmacocinética de nivolumab se estudió en pacientes con un intervalo de dosis de 0.1 a 20 mg/kg administrados como dosis única o dosis múltiple de OPDIVO® cada 2 o 3 semanas. La depuración de nivolumab disminuye con el tiempo, con una reducción máxima media (% de coeficiente de variación [CV%]) desde los valores de referencia de aproximadamente 24.5% (47.6%) lo que da como resultado una separación geométrica del estadio estacionario medio (CLss) (CV%) de 8.2 mL/h (53.9%); la disminución en CLss no se considera clínicamente relevante. La media geométrica del volumen de distribución en estado estacionario (Vss) (CV%) es 6.8L (27.3%), y la media geométrica de la vida media de eliminación (t1/2) es 25 días (77.5%). Las concentraciones estables de nivolumab fueron alcanzadas aproximadamente a las 12 semanas cuando se administró a 3 mg/kg cada 2 semanas, y la acumulación sistémica fue aproximadamente 3.7 veces. La exposición a nivolumab aumentó la dosis de manera proporcional en el intervalo de dosis de 0.1 a 10 mg/kg con administración cada 2 semanas. OPDIVO® con ipilimumab: La media geométrica (CV%) de CL, Vss y de la vida media terminal de nivolumab fue de 10.0 mL/h (50.3%), 7.92 L (30.1%), y 24.8 días (94.3%), respectivamente. Cuando se administró en combinación, la CL de nivolumab se incrementó en un 24%, mientras que no se observó ningún efecto sobre la depuración de ipilimumab. Cuando se administra en combinación, la depuración de nivolumab se incrementó en un 42% en presencia de anticuerpos de anti-nivolumab. No hubo efecto de los anticuerpos anti-ipilimumab sobre la depuración de ipilimumab. Poblaciones específicas: Basado en un análisis de farmacocinética poblacional se presume que los siguientes factores no tienen importancia clínica en el efecto de la depuración de nivolumab: edad (29 a 87 años), peso (35 a 160kg), género, LDH basal, expresión de PD-L1, tipo de tumor, tamaño del tumor, daño renal y daño hepático leve. Insuficiencia renal: El efecto de la insuficiencia renal en la depuración de nivolumab se evaluó en un análisis de farmacocinética poblacional en pacientes con insuficiencia renal leve (eGFR 60 a 89 mL/min/1.73 m2; n=313), moderada (eGFR 30 a 59 mL/min/1.73 m2; n=140) o grave (eGFR 15 a 29 mL/min/1.73 m2; n=3). No se encontraron diferencias clínicamente importantes en la depuración de nivolumab entre pacientes con insuficiencia renal y pacientes con función renal normal. [Ver Precauciones generales, insuficiencia renal]. Insuficiencia hepática: El efecto de la insuficiencia hepática en la depuración de nivolumab se evaluó en un análisis de farmacocinética poblacional en pacientes con insuficiencia hepática leve (bilirrubina total [BT] menor o igual al límite superior normal [LSN] y AST mayor al LSN o BT menor de 1 a 1.5 veces el LSN y cualquier valor de AST; n=92). No se encontraron diferencias clínicamente importantes en la depuración de nivolumab entre pacientes con insuficiencia hepática leve, y pacientes con función hepática normal. Nivolumab no se ha estudiado en pacientes con insuficiencia hepática moderada (BT mayor de 1.5 a 3 veces el LSN y cualquier AST) o grave (BT mayor de 3 veces el LSN y cualquier AST). [Ver Precauciones generales, insuficiencia hepática].
Contraindicaciones: OPDIVO® no debe administrarse a pacientes con hipersensibilidad al biofármaco o a los componentes de la fórmula, embarazo, lactancia ni en menores de 18 años.
Precauciones generales: Los pacientes deben ser monitoreados continuamente (como mínimo hasta 5 meses después de la última dosis) ya que se puede producir una reacción adversa con nivolumab o con nivolumab en combinación con ipilimumab en cualquier momento, durante o después de la suspensión del tratamiento. Para sospechas de reacciones adversas mediadas inmunológicamente, se debe realizar una evaluación adecuada para confirmar esta etiología o excluir otra causa. De acuerdo a la gravedad de las reacciones adversas, se debe interrumpir el tratamiento con nivolumab o nivolumab en combinación con ipilimumab y se deben administrar corticosteroides. Si se emplea inmunosupresión con corticosteroides para tratar una reacción adversa, se debe iniciar una reducción progresiva de la dosis de al menos 1 mes de duración en cuanto se observe mejoría. Una disminución rápida de la dosis puede provocar un empeoramiento o recurrencia de la reacción adversa. Se debe añadir tratamiento inmunosupresor no corticosteroide si se observa un empeoramiento o no se produce una mejoría a pesar del uso de corticosteroides. Nivolumab o nivolumab en combinación con ipilimumab no se debe reanudar mientras el paciente esté recibiendo dosis inmunosupresoras de corticosteroides u otro tratamiento inmunosupresor. Se deben utilizar antibióticos profilácticos para prevenir la aparición de infecciones oportunistas en pacientes que reciben tratamiento inmunosupresor. Nivolumab o nivolumab en combinación con ipilimumab se debe suspender de forma permanente si se produce cualquier reacción adversa mediada inmunológicamente grave recurrente y ante cualquier reacción adversa mediada inmunológicamente que pueda poner en riesgo la vida. Uso de Nivolumab en pacientes con melanoma con una rápida progresión de la enfermedad: El médico debe considerar que el efecto de nivolumab puede aparecer con cierto retraso antes de iniciar el tratamiento, en pacientes cuya enfermedad progresa rápidamente. Uso de Nivolumab en pacientes con cpcnp no escamoso: El médico debe considerar que el efecto de nivolumab puede aparecer con cierto retraso antes de iniciar el tratamiento, en pacientes con factores pronósticos más pobres y/o enfermedad agresiva. En CPCNP no escamoso, se observó un mayor número de muertes dentro de los 3 meses, en nivolumab comparado con docetaxel. Los factores asociados con las muertes tempranas fueron factores pronósticos más pobres y/o una enfermedad más agresiva combinados con la baja o nula expresión tumoral de PD-L1. Neumonitis mediada inmunológicamente: Se ha observado neumonitis grave o enfermedad pulmonar intersticial, incluyendo casos mortales, con nivolumab en monoterapia o con nivolumab en combinación con ipilimumab. Se debe monitorear a los pacientes en busca de signos y síntomas de neumonitis, tales como cambios radiográficos (por ejemplo, imagen en vidrio despulido, en la base, infiltrados en parches), disnea e hipoxia. Se deben descartar etiologías infecciosas o relacionadas con la enfermedad. En caso de neumonitis Grado 3 o 4, se debe suspender permanentemente nivolumab o nivolumab en combinación con ipilimumab, y se debe iniciar tratamiento con corticosteroides a una dosis equivalente de 2 a 4 mg/kg/día de metilprednisolona. En caso de neumonitis Grado 2 (sintomática), se debe interrumpir nivolumab o nivolumab en combinación con ipilimumab, e iniciar tratamiento con corticosteroides a una dosis equivalente de 1 mg/kg/día de metilprednisolona. Una vez que se produzca la mejoría, se debe reanudar nivolumab o nivolumab en combinación con ipilimumab tras la disminución gradual de la dosis de corticosteroides. Si se produce un empeoramiento o no se observa una mejoría a pesar del inicio del tratamiento con corticosteroides, se debe aumentar la dosis equivalente de corticosteroides hasta 2 a 4 mg/kg/día de metilprednisolona y suspender permanentemente nivolumab o nivolumab en combinación con ipilimumab. Colitis mediada inmunológicamente: Se ha observado diarrea o colitis grave asociada a nivolumab en monoterapia o con nivolumab en combinación con ipilimumab. Se debe monitorear a los pacientes en relación a su diarrea y a otros síntomas relacionados con la colitis, como dolor abdominal y presencia de moco o sangre en las heces; se deben descartar etiologías infecciosas o relacionadas con la enfermedad. En caso de diarrea o colitis Grado 4, se debe suspender permanentemente nivolumab o nivolumab en combinación con ipilimumab, e iniciar tratamiento con corticosteroides a una dosis equivalente de 1 a 2 mg/kg/día de metilprednisolona. Cuando se administra nivolumab en monoterapia y se presenta diarrea o colitis Grado 3, éste se debe interrumpir e iniciar tratamiento con corticosteroides a una dosis equivalente de 1 a 2 mg/kg/día de metilprednisolona. Una vez que se observe una mejoría, reiniciar nivolumab en monoterapia tras la disminución gradual de la dosis de corticosteroides. Si se produce un empeoramiento o no se observa una mejoría a pesar del inicio del tratamiento con corticosteroides, se debe suspender permanentemente nivolumab en monoterapia. Se ha observado diarrea o colitis Grado 3 con nivolumab en combinación con ipilimumab, lo que requiere una suspensión permanente del tratamiento y el inicio de corticosteroides a una dosis equivalente de 1 a 2 mg/kg/día de metilprednisolona. En caso de diarrea o colitis Grado 2, interrumpir nivolumab o nivolumab en combinación con ipilimumab. Si persiste la diarrea o la colitis, se debe manejar con corticosteroides a una dosis equivalente de 0.5 a 1 mg/kg/día de metilprednisolona. Si se produce mejoría, reanudar el tratamiento con nivolumab o nivolumab en combinación con ipilimumab tras la disminución gradual de la dosis de corticosteroides si fuera necesario. Si se produce un empeoramiento o no se observa una mejoría a pesar del inicio del tratamiento con corticosteroides, aumentar la dosis equivalente de 1 a 2 mg/kg/día de metilprednisolona y suspender permanentemente nivolumab o nivolumab en combinación con ipilimumab. Hepatitis mediada inmunológicamente: Se ha observado hepatitis grave con nivolumab en monoterapia o con nivolumab en combinación con ipilimumab. Se debe monitorear a los pacientes en busca de signos y síntomas de hepatitis, tales como elevaciones de transaminasas y bilirrubina total. Se deben descartar etiologías infecciosas o relacionadas con la enfermedad. En caso de elevaciones de transaminasas o bilirrubina total Grado 3 o 4, se debe suspender permanentemente nivolumab o nivolumab en combinación con ipilimumab, e iniciar el tratamiento con corticosteroides a una dosis equivalente de 1 a 2 mg/kg/día de metilprednisolona. En caso de elevaciones de transaminasas o bilirrubina total Grado 2, se debe interrumpir nivolumab o nivolumab en combinación con ipilimumab. Si persisten las elevaciones en estos parámetros de laboratorio, se deben manejar con corticosteroides a una dosis de 0.5 a 1 mg/kg/día de metilprednisolona o equivalente. Una vez que se produzca la mejoría, se debe reiniciar nivolumab o nivolumab en combinación con ipilimumab tras la disminución gradual de la dosis de corticosteroides si fuera necesario. Si se produce un empeoramiento o no se observa una mejoría a pesar del inicio del tratamiento con corticosteroides, se debe aumentar la dosis equivalente de 1 a 2 mg/kg/día de metilprednisolona y suspender permanentemente nivolumab o nivolumab en combinación con ipilimumab. Nefritis e insuficiencia renal mediada inmunológicamente: Se ha observado nefritis grave e insuficiencia renal con el tratamiento con nivolumab en monoterapia o en combinación con ipilimumab. Se debe monitorear a los pacientes en busca de signos y síntomas de nefritis o insuficiencia renal. La mayoría de los pacientes presentan un aumento asintomático de la creatinina sérica. Se deben descartar etiologías relacionadas con la enfermedad. En caso de aumento de la creatinina sérica Grado 4, suspender permanentemente nivolumab o nivolumab en combinación con ipilimumab, e iniciar el tratamiento con corticosteroides a una dosis equivalente de 1 a 2 mg/kg/día de metilprednisolona. En caso de aumento de la creatinina sérica Grado 2 o 3, interrumpir nivolumab o nivolumab en combinación con ipilimumab, e iniciar tratamiento con corticosteroides a una dosis equivalente de 0.5 a 1 mg/kg/día de metilprednisolona. Una vez que se produzca la mejoría, se debe reiniciar nivolumab o nivolumab en combinación con ipilimumab tras la disminución gradual de la dosis de corticosteroides. Si se produce un empeoramiento o no se observa una mejoría a pesar del inicio del tratamiento con corticosteroides, se debe aumentar la dosis equivalente de 1 a 2 mg/kg/día de metilprednisolona y suspender permanentemente nivolumab o nivolumab en combinación con ipilimumab. Endocrinopatías mediadas inmunológicamente: Se han observado endocrinopatías graves, incluyendo hipotiroidismo, hipertiroidismo, insuficiencia suprarrenal, hipofisitis, diabetes mellitus, y cetoacidosis diabética asociadas a nivolumab en monoterapia o nivolumab en combinación con ipilimumab. Los pacientes se deben monitorear para la detección de signos y síntomas de endocrinopatías e hiperglucemias y para evaluar los cambios en la función tiroidea (al comienzo del tratamiento, periódicamente durante el tratamiento y como se ha indicado con base en su evaluación clínica). Los pacientes pueden presentar fatiga, cefalea, cambios en el estado mental, dolor abdominal, hábitos intestinales inusuales e hipotensión o síntomas no específicos que pueden parecerse a otras causas como metástasis cerebrales u otra enfermedad subyacente. A menos que otra etiología alternativa se haya identificado, los signos y síntomas de endocrinopatías se deben considerar mediados inmunológicamente. Para el hipotiroidismo sintomático, se debe interrumpir nivolumab o nivolumab en combinación con ipilimumab, y se debe iniciar tratamiento de sustitución con hormona tiroidea si fuera necesario. Para hipertiroidismo sintomático, se debe interrumpir nivolumab o nivolumab en combinación con ipilimumab, y se debe iniciar tratamiento con medicación antitiroidea si fuera necesario. También podría considerarse el tratamiento con corticosteroides a una dosis equivalente entre 1 a 2 mg/kg/día de metilprednisolona, si se sospecha de inflamación aguda de la tiroides. Una vez que se produzca una mejoría, se debe reiniciar nivolumab o nivolumab en combinación con ipilimumab tras la disminución gradual de la dosis de corticosteroides si fuera necesario. El monitoreo de la función tiroidea debe continuar para asegurar que se ha utilizado el tratamiento de sustitución hormonal adecuado. Nivolumab o nivolumab en combinación con ipilimumab se debe suspender permanentemente en caso de hipertiroidismo o hipotiroidismo que puedan poner en riesgo la vida. En caso de insuficiencia suprarrenal sintomática Grado 2, se debe interrumpir nivolumab o nivolumab en combinación con ipilimumab, y se debe iniciar tratamiento fisiológico de sustitución con corticosteroides si fuera necesario. Nivolumab o nivolumab en combinación con ipilimumab se debe suspender permanentemente en caso de insuficiencia suprarrenal grave (Grado 3) o en caso de insuficiencia suprarrenal (Grado 4) que pueda poner en riesgo la vida. El monitoreo de la función suprarrenal y los niveles hormonales deben continuar para asegurar que se ha utilizado el tratamiento de sustitución con corticosteroides adecuado. En caso de hipofisitis sintomática Grado 2 o 3, se debe interrumpir nivolumab o nivolumab en combinación con ipilimumab, y se debe iniciar tratamiento de sustitución hormonal si fuera necesario. También se podría considerar el tratamiento con corticosteroides a una dosis equivalente entre 1 a 2 mg/kg/día de metilprednisolona si se sospecha de inflamación aguda de la glándula pituitaria. Una vez que se produzca una mejoría, se debe reiniciar nivolumab o nivolumab en combinación con ipilimumab tras la disminución gradual de la dosis de corticosteroides si fuera necesario. Nivolumab o nivolumab en combinación con ipilimumab se debe suspender permanentemente en caso de hipofisitis que pueda poner en riesgo la vida (Grado 4). El monitoreo de la función de la hipófisis y de los niveles hormonales deben continuar para asegurar que se ha utilizado el tratamiento de sustitución hormonal adecuado. En caso de diabetes sintomática, se debe interrumpir nivolumab o nivolumab en combinación con ipilimumab, y se debe iniciar tratamiento de sustitución con insulina si fuera necesario. El monitoreo de la glucosa en sangre debe continuar para asegurar que se ha utilizado el tratamiento de sustitución de insulina adecuado. Nivolumab o nivolumab en combinación con ipilimumab se debe suspender permanentemente en caso de diabetes que pueda poner en riesgo la vida. Reacciones a la infusión: Se han reportado reacciones graves a la infusión en los ensayos clínicos de nivolumab o nivolumab en combinación con ipilimumab. En caso de una reacción a la infusión grave o que ponga en riesgo la vida, se debe suspender nivolumab o nivolumab en combinación con ipilimumab, y se debe administrar tratamiento médico adecuado. Los pacientes con reacciones a la infusión leves o moderadas pueden recibir nivolumab o nivolumab en combinación con ipilimumab con un estrecho monitoreo y uso de premedicación de acuerdo a las guías locales de tratamiento profiláctico de las reacciones a la infusión. Uso pediátrico: No se ha establecido la seguridad y eficacia de OPDIVO® en pacientes pediátricos. Uso geriátrico: De los 1359 pacientes aleatorizados a OPDIVO® como agente único en los estudios N Engl J Med 2015;373:123-35, N Engl J Med 2015;373:1627-39, N Engl J Med 2015;372:320-30, N Engl J Med 2015;373:1803-13 y N Engl J Med 2015;373:23-34, 39% de los pacientes tuvieron 65 años de edad o más y 9% tuvieron 75 años o más. En general, no se reportaron diferencias en la seguridad o eficacia entre los pacientes de edad avanzada y los pacientes más jóvenes. En los estudios Lancet Oncol 2015;16:375-84, Lancet Oncol 2016;17(9):1283-94, J Clin Oncol 2016;34(23):2698-2704 y N Engl J Med 2016;375(19):1856-67, no incluyeron un número suficiente de pacientes de 65 años o más para determinar si responden de manera diferente a los pacientes más jóvenes. De los 314 pacientes aleatorizados a OPDIVO® administrado con ipilimumab en el Estudio Lancet Oncol 2016;17(9):1283-94, 41% de los pacientes tuvieron 65 años o más y 11% tuvieron 75 años o más. En general, no se reportaron diferencias en la seguridad y eficacia entre los pacientes de edad avanzada y los pacientes más jóvenes. Insuficiencia renal: Basado en un análisis de farmacocinética poblacional, no está recomendado un ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia renal. [Ver Farmacocinética y farmacodinamia, farmacocinética] Insuficiencia hepática: Basado en un análisis de farmacocinética poblacional, no está recomendado un ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve. OPDIVO® no ha sido estudiado en pacientes con insuficiencia hepática moderada o grave. [Ver Farmacocinética y farmacodinamia, farmacocinética]
Restricciones de uso durante el embarazo y la lactancia: Embarazo: Resumen del riesgo: Con base en su mecanismo de acción y en datos de estudios en animales, OPDIVO® puede causar daño fetal cuando se administra a mujeres embarazadas. [Ver Farmacocinética y farmacodinamia, mecanismo de acción] En estudios de reproducción animal, la administración de nivolumab a monos cynomolgus desde el inicio de la organogénesis hasta el parto aumentó la tasa de abortos y la tasa de muerte neonatal prematura. [Ver Restricciones de uso durante el embarazo y la lactancia, datos] Se sabe que la IgG4 humana cruza la barrera placentaria y nivolumab es una inmunoglobulina G4 (IgG4); por lo tanto, nivolumab puede transmitirse de la madre al feto en desarrollo. Es probable que los efectos de OPDIVO® sean mayores durante el segundo y tercer trimestres del embarazo. No hay datos en humanos que informen sobre el riesgo relacionado con el medicamento. Debe advertirse a las mujeres embarazadas del potencial riesgo para el feto. Se desconoce el antecedente del riesgo de defectos congénitos mayores y aborto para la población en la que está indicado; sin embargo, el antecedente del riesgo en la población general de Estados Unidos de defectos congénitos mayores es de 2% a 4%, y el de aborto es de 15% a 20% de los embarazos reconocidos de manera clínica. Datos: Datos en animales: Una función central de la vía PD-1/PD-L1 es conservar el embarazo al mantener la tolerancia inmunitaria materna al feto. En modelos murinos de embarazo se demostró que el bloqueo de la señalización PD-L1 afecta la tolerancia al feto y aumenta la pérdida fetal. Los efectos de nivolumab en el desarrollo prenatal y posnatal se evaluaron en monos que recibieron nivolumab dos veces a la semana desde el inicio de la organogénesis hasta el parto, con niveles de exposición entre 9 y 42 veces mayor que los alcanzados con la dosis clínica de 3 mg/kg de nivolumab (con base en el AUC). La administración de nivolumab produjo un aumento no relacionado con la dosis en los abortos espontáneos y aumentó la muerte neonatal. Con base en su mecanismo de acción, la exposición fetal a nivolumab eleva el riesgo de desarrollar trastornos mediados inmunológicamente o alterar la respuesta inmune normal y hay reportes de trastornos mediados inmunológicamente en ratones con eliminación génica de PD-1. En los lactantes sobrevivientes (18 de 32, comparados con 11 de 16 expuestos al vehículo) de monos cynomolgus tratados con nivolumab no hubo malformaciones aparentes ni se observaron efectos en los parámetros neuroconductuales, inmunitarios o de patología clínica durante el periodo posnatal de seis meses. Lactancia: Resumen del riesgo: No se sabe si OPDIVO® está presente en la leche humana. Como muchos fármacos, incluidos los anticuerpos, se excretan en la leche humana y debido a la posibilidad de reacciones adversas graves de OPDIVO® en lactantes, debe recomendarse a las mujeres que suspendan la lactancia durante el uso de OPDIVO®.
Reacciones secundarias y adversas: Neumonitis mediada inmunológicamente: OPDIVO® puede causar neumonitis mediada inmunológicamente, definida por la necesidad de usar corticosteroides y con una etiología subyacente no establecida. Se han reportado casos letales. Monitorear a los pacientes en busca de signos radiográficos y síntomas de neumonitis. Administrar corticosteroides en dosis de 1 a 2 mg/kg/día de prednisona o equivalente para la neumonitis moderada (Grado 2) o más grave (Grado 3-4), seguidos de una reducción gradual del corticosteroide. Suspender de manera permanente OPDIVO® en caso de neumonitis grave (Grado 3) o que ponga en peligro la vida (Grado 4) e interrumpir OPDIVO® hasta la resolución de la neumonitis a moderada (Grado 2). [Ver Dosis y vía de administración, modificaciones de la dosis recomendada]. OPDIVO® como agente único: En pacientes recibiendo OPDIVO® como agente único, se presentó neumonitis mediada inmunológicamente en 3.1% (61/1994) de los pacientes. La mediana de tiempo para el inicio de la neumonitis mediada inmunológicamente fue 3.5 meses (rango: 1 día a 22.3 meses). La neumonitis mediada inmunológicamente condujo a la suspensión permanente de OPDIVO® en 1.1% de los pacientes, y a la interrupción de OPDIVO® en 1.3% de los pacientes. Aproximadamente 89% de los pacientes con neumonitis recibieron dosis altas de corticosteroides (al menos 40 mg de prednisona o su equivalente por día) con una mediana de duración de 26 días (rango: 1 día a 6 meses). Se presentó una resolución completa seguida de una reducción gradual del corticosteroide en 67% de los pacientes. Aproximadamente 8% de los pacientes tuvieron una recurrencia de la neumonitis después del reinicio de OPDIVO®. OPDIVO® con ipilimumab: En pacientes recibiendo OPDIVO® con ipilimumab, se presentó neumonitis mediada inmunológicamente en 6% (25/407) de los pacientes. La mediana de tiempo para el inicio de la neumonitis mediada inmunológicamente fue 1.6 meses (rango: 24 días a 10.1 meses). La neumonitis mediada inmunológicamente condujo a la suspensión permanente o a la interrupción de OPDIVO® con ipilimumab en 2.2% y 3.7% de los pacientes respectivamente. Aproximadamente 84% de los pacientes con neumonitis recibieron dosis altas de corticosteroides (al menos 40 mg de prednisona o su equivalente por día) con una mediana de duración de 30 días (rango: 5 días a 11.8 meses). Se presentó una resolución completa en 68% de los pacientes. Aproximadamente 13% de los pacientes tuvieron una recurrencia de la neumonitis después del reinicio de OPDIVO® con ipilimumab. Colitis mediada inmunológicamente: OPDIVO® puede causar colitis mediada inmunológicamente, definida por la necesidad de usar corticosteroides y con una etiología subyacente no establecida. Monitorear a los pacientes en busca de signos y síntomas de colitis. Administrar corticosteroides en dosis de 1 a 2 mg/kg/día de prednisona o equivalente para colitis grave (Grado 3) o que ponga en riesgo la vida (Grado 4) seguido de una disminución gradual del corticosteroide. Administrar corticosteroides en dosis de 0.5 a 1 mg/kg/día de prednisona o equivalente para colitis moderada (Grado 2) con más de 5 días de duración; en caso de empeoramiento o ausencia de mejoría a pesar del inicio de los corticosteroides, aumentar la dosis a 1 a 2 mg/kg/día de prednisona o equivalente. Interrumpir OPDIVO® en caso de colitis moderada o grave (Grado 2 o 3). Suspender permanentemente OPDIVO® en caso de colitis que ponga en riesgo la vida (Grado 4) o en caso de colitis recurrente tras el reinicio de OPDIVO®. [Ver Dosis y vía de administración, modificaciones de la dosis recomendada]. Cuando se administra en combinación con ipilimumab, interrumpir OPDIVO® e ipilimumab en caso de colitis moderada (Grado 2). Suspender permanentemente OPDIVO® e ipilimumab en caso de colitis grave o que ponga en peligro la vida (Grado 3 o 4) o colitis recurrente. [Ver Dosis y vía de administración, modificaciones de la dosis recomendada]. OPDIVO® como agente único: En pacientes recibiendo OPDIVO® como agente único, se presentó colitis mediada inmunológicamente en 2.9% (58/1994) de los pacientes; la mediana del tiempo para el inicio fue 5.3 meses (rango: 2 días a 20.9 meses). La colitis mediada inmunológicamente condujo a la suspensión permanente de OPDIVO® en 0.7% de los pacientes y a la interrupción de OPDIVO® en 1% de los pacientes. Aproximadamente 91% de los pacientes con colitis recibieron dosis altas de corticosteroides (al menos 40 mg de prednisona o su equivalente por día) con una mediana de duración de 23 días (rango: 1 día a 9.3 meses). Cuatro pacientes requirieron infliximab adicionalmente a las dosis altas de corticosteroides. Se presentó una resolución completa en 74% de los pacientes. Aproximadamente 16% de los pacientes tuvieron una recurrencia de la colitis después del reinicio de OPDIVO®. OPDIVO® con ipilimumab: En pacientes recibiendo OPDIVO® con ipilimumab, se presentó colitis mediada inmunológicamente en 26% (107/407) de los pacientes incluyendo tres casos mortales. La mediana del tiempo para el inicio de la colitis mediada inmunológicamente fue 1.6 meses (rango: 3 días a 15.2 meses). La colitis mediada inmunológicamente condujo a la suspensión permanente o la interrupción de OPDIVO® con ipilimumab en 16% y 7% de los pacientes respectivamente. Aproximadamente 96% de los pacientes con colitis recibieron dosis altas de corticosteroides (al menos 40 mg de prednisona o su equivalente por día) con una mediana de duración de 1.1 meses (rango: 1 día a 12 meses). Aproximadamente 23% de los pacientes requirieron infliximab adicionalmente a las dosis altas de corticosteroides. Se presentó una resolución completa en 75% de los pacientes. Aproximadamente 28% de los pacientes tuvieron una recurrencia de la colitis después del reinicio de OPDIVO® con ipilimumab. Hepatitis mediada inmunológicamente: OPDIVO® puede causar hepatitis mediada inmunológicamente, definida por la necesidad de usar corticosteroides y con una etiología subyacente no establecida. Monitorear a los pacientes para detectar anormalidades en las pruebas hepáticas antes del tratamiento y luego de manera periódica durante éste. Administrar corticosteroides en dosis de 1 a 2 mg/kg/día de prednisona o equivalente seguido de una disminución gradual del corticosteroide en caso de elevaciones de transaminasas graves (Grado 3) o que ponen en peligro la vida (Grado 4), con o sin aumento concomitante de la bilirrubina total. Administrar corticosteroides en dosis de 0.5 a 1 mg/kg/día de prednisona o equivalente en caso de elevaciones de transaminasas moderadas (Grado 2). Interrumpir OPDIVO® en caso de hepatitis moderada mediada inmunológicamente (Grado 2) y suspender OPDIVO® de manera permanente en caso de hepatitis grave mediada inmunológicamente (Grado 3) o que pone en peligro la vida (Grado 4). [Ver Dosis y vía de administración, modificaciones de la dosis recomendada] OPDIVO® como agente único: En pacientes recibiendo OPDIVO® como agente único, se presentó hepatitis mediada inmunológicamente en 1.8% (35/1994) de los pacientes; la mediana del tiempo para el inicio fue 3.3 meses (rango: 6 días a 9 meses). La hepatitis mediada inmunológicamente condujo a la suspensión permanente de OPDIVO® en 0.7% de los pacientes y a la interrupción de OPDIVO® en 1% de los pacientes. Todos los pacientes con hepatitis recibieron dosis altas de corticosteroides (al menos 40 mg de prednisona o su equivalente) con una mediana de duración de 23 días (rango: 1 día a 2 meses). Dos pacientes requirieron ácido micofenólico adicionalmente a las dosis altas de corticosteroides. Se presentó una resolución completa en 74% de los pacientes. Aproximadamente 29% de los pacientes tuvieron una recurrencia de la hepatitis después del reinicio de OPDIVO®. OPDIVO® con ipilimumab: En pacientes recibiendo OPDIVO® con ipilimumab, se presentó hepatitis mediada inmunológicamente en 13% (51/407) de los pacientes; la mediana del tiempo para el inicio fue 2.1 meses (rango: 15 días a 11 meses). La hepatitis mediada inmunológicamente condujo a una suspensión permanente o interrupción de OPDIVO® con ipilimumab en 6% y 5% de los pacientes respectivamente. Aproximadamente 92% de los pacientes con hepatitis recibieron dosis altas de corticosteroides (al menos 40 mg de prednisona o su equivalente por día) con una mediana de duración de 1.1 meses (rango: 1 día a 13.2 meses). Se presentó una resolución completa en 75% de los pacientes. Aproximadamente 11% de los pacientes tuvieron una recurrencia de la hepatitis después del reinicio de OPDIVO® con ipilimumab. Endocrinopatías mediadas inmunológicamente: Hipofisitis: OPDIVO® puede causar hipofisitis mediada inmunológicamente. Monitorear a los pacientes en busca de signos y síntomas de hipofisitis. Administrar terapia de reemplazo hormonal de acuerdo a indicación clínica y corticosteroides en dosis de 1 mg/kg/día de prednisona o equivalente seguido de una disminución gradual del corticosteroide para la hipofisitis moderada (Grado 2) o más grave. Interrumpir OPDIVO® en caso de hipofisitis moderada (Grado 2) o grave (Grado 3). Suspender OPDIVO® de manera permanente si hay hipofisitis que ponga en peligro la vida (Grado 4). [Ver Dosis y vía de administración, modificaciones de la dosis recomendada]. En pacientes recibiendo OPDIVO® como agente único, se presentó hipofisitis en 0.6% (12/1994) de los pacientes; la mediana de tiempo para el inicio fue 4.9 meses (rango: 1.4 a 11 meses). La hipofisitis condujo a la suspensión permanente de OPDIVO® en 0.1% de los pacientes y a la interrupción de OPDIVO® en 0.2% de los pacientes. Aproximadamente 67% de los pacientes con hipofisitis recibieron terapia de reemplazo hormonal y 33% recibieron dosis altas de corticosteroides (al menos 40 mg de prednisona o equivalente por día) por una mediana de duración de 14 días (rango: 5 a 26 días). En pacientes recibiendo OPDIVO® con ipilimumab, se presentó hipofisitis en 9% (36/407) de los pacientes; la mediana de tiempo para el inicio fue 2.7 meses (rango: 27 días a 5.5 meses). La hipofisitis condujo a una suspensión permanente o interrupción de OPDIVO® con ipilimumab 1.0% y 3.9% de los pacientes respectivamente. Aproximadamente 75% de los pacientes con hipofisitis recibieron terapia de reemplazo hormonal y 56% recibieron dosis altas de corticosteroides (al menos 40 mg de prednisona o equivalente por día) por una mediana de duración de 19 días (rango: 1 día a 2.0 meses). Insuficiencia suprarrenal: OPDIVO® puede causar insuficiencia suprarrenal mediada inmunológicamente. Monitorear a los pacientes en busca de signos y síntomas de insuficiencia suprarrenal. Administrar corticosteroides en dosis de 1 a 2 mg/kg/día de prednisona o equivalente para insuficiencia suprarrenal grave (Grado 3) o que ponga en peligro la vida (Grado 4), seguido de una disminución gradual del corticosteroide. Interrumpir OPDIVO® si la insuficiencia suprarrenal es moderada (Grado 2) y suspenderlo de manera permanente si es grave (Grado 3) o pone en peligro la vida (Grado 4). [Ver Dosis y vía de administración, modificaciones de la dosis recomendada]. En pacientes recibiendo OPDIVO® como agente único se presentó insuficiencia suprarrenal en 1% (20/1994) de los pacientes y la mediana de tiempo para el inicio fue 4.3 meses (rango: 15 días a 21 meses). La insuficiencia suprarrenal condujo a la suspensión permanente de OPDIVO® en 0.1% de los pacientes y a la interrupción de OPDIVO® en 0.5% de los pacientes. Aproximadamente 85% de los pacientes con insuficiencia suprarrenal recibieron terapia de reemplazo hormonal y 25% recibieron dosis altas de corticosteroides (al menos 40 mg de prednisona o equivalente por día) por una mediana de duración de 11 días (rango: 1 día a 1 mes). En pacientes recibiendo OPDIVO® con ipilimumab, se presentó insuficiencia suprarrenal en 5% (21/407) de los pacientes, la mediana de tiempo para el inicio fue 3 meses (rango: 21 días a 9.4 meses). La insuficiencia suprarrenal condujo a la suspensión permanente o interrupción de OPDIVO® con ipilimumab en 0.5% y 1.7% de los pacientes respectivamente. Aproximadamente 57% de los pacientes con insuficiencia suprarrenal recibieron terapia de reemplazo hormonal y 33% recibieron dosis altas de corticosteroides (al menos 40 mg de prednisona o equivalente por día) por una mediana de duración de 9 días (rango: 1 día a 2.7 meses). Hipotiroidismo e Hipertiroidismo: OPDIVO® puede causar trastornos tiroideos autoinmunes. Monitorear la función tiroidea antes de iniciar el tratamiento y luego periódicamente durante el tratamiento con OPDIVO®. Administrar terapia de reemplazo hormonal en caso de hipotiroidismo. Iniciar el tratamiento médico para controlar el hipertiroidismo. No se recomiendan ajustes en la dosis de OPDIVO® en presencia de hipotiroidismo o hipertiroidismo. En pacientes recibiendo OPDIVO® como agente único, se presentó hipotiroidismo o tiroiditis resultando en hipotiroidismo en 9% (171/1994) de los pacientes; la mediana de tiempo para el inicio fue 2.9 meses (rango: 1 día a 16.6 meses). Aproximadamente 79% de los pacientes con hipotiroidismo recibieron levotiroxina y 4% también requirieron corticosteroides. Se presentó una resolución en 35% de los

pacientes. Se presentó hipertiroidismo en 2.7% (54/1994) de los pacientes recibiendo OPDIVO® como agente único; la mediana de tiempo para el inicio fue 1.5 meses (rango: 1 día a 14.2 meses). Aproximadamente 26% de los pacientes con hipertiroidismo recibieron metimazol, 9% recibieron carbimazol, 4% recibieron propiltiouracilo, y 9% recibieron corticosteroides. Se presentó una resolución en 76% de los pacientes. En pacientes recibiendo OPDIVO® con ipilimumab, se presentó hipotiroidismo o tiroiditis resultando en hipotiroidismo en 22% (89/407) de los pacientes; la mediana de tiempo para el inicio fue 2.1 meses (rango: 1 día a 10.1 meses). Aproximadamente 73% de los pacientes con hipotiroidismo o tiroiditis recibieron levotiroxina. Se presentó una resolución en 45% de los pacientes. Se presentó hipertiroidismo en 8% (34/407) de los pacientes recibiendo OPDIVO® con ipilimumab: la mediana de tiempo para el inicio fue 23 días (rango: 3 días a 3.7 meses). Aproximadamente 29% de los pacientes con hipertiroidismo recibieron metimazol y 24% recibieron carbimazol. Se presentó una resolución en 94% de los pacientes. Diabetes Mellitus tipo 1: OPDIVO® puede causar diabetes mellitus tipo 1. Monitorear por hiperglucemia. Interrumpir OPDIVO® en hiperglucemia grave (Grado 3) hasta que se alcance el control metabólico. Suspender permanentemente OPDIVO® por hiperglucemia que ponga en peligro la vida (Grado 4). [Ver Dosis y vía de administración, modificaciones de la dosis recomendada]. En pacientes recibiendo OPDIVO® como agente único, se presentó diabetes en 0.9% (17/1994) de los pacientes incluyendo dos casos de cetoacidosis diabética. La mediana de tiempo para el inicio fue 4.4 meses (rango: 15 días a 22 meses). En pacientes recibiendo OPDIVO® con ipilimumab, se presentó diabetes en 1.5% (6/407) de los pacientes; la mediana de tiempo para el inicio fue 2.5 meses (rango: 1.3 a 4.4 meses). OPDIVO® con ipilimumab fue interrumpido en un paciente y suspendido permanentemente en un segundo paciente que desarrolló diabetes. Nefritis y disfunción renal mediada inmunológicamente: OPDIVO® puede causar nefritis mediada inmunológicamente, definida como disfunción renal o aumento de creatinina ≥ Grado 2, con necesidad de corticosteroides y una etiología subyacente no establecida. Monitorear a los pacientes para detectar aumento de la creatinina sérica antes de iniciar el tratamiento y de manera regular durante el tratamiento. Administrar corticosteroides a una dosis de 1 a 2 mg/kg/día de prednisona o equivalente en caso de aumento de creatinina sérica que ponga en peligro la vida (Grado 4), seguido de una disminución gradual del corticosteroide. Administrar corticosteroides a una dosis de 0.5 a 1 mg/kg/día de prednisona o equivalente en caso de aumento de creatinina sérica moderada (Grado 2) o grave (Grado 3), si hay agravación o falta de mejoría, elevar la dosis de corticosteroides a 1 a 2 mg/kg/día de prednisona o equivalente. Interrumpir OPDIVO® en caso de aumento de creatinina sérica moderada (Grado 2) o grave (Grado 3). Suspender permanentemente OPDIVO® en caso de aumento de creatinina sérica que ponga en peligro la vida (Grado 4). [Ver Dosis y vía de administración, modificaciones de la dosis recomendada y Reacciones secundarias y adversas, experiencia en estudios clínicos]. OPDIVO® como agente único: En pacientes recibiendo OPDIVO® como agente único, se presentó nefritis y disfunción renal mediadas inmunológicamente en 1.2% (23/1994) de los pacientes; la mediana de tiempo para el inicio fue 4.6 meses (rango: 23 días a 12.3 meses). La nefritis y la disfunción renal mediadas inmunológicamente condujeron a una suspensión permanente de OPDIVO® 0.3% de los pacientes y a la interrupción de OPDIVO® en 0.8% de los pacientes. Todos los pacientes recibieron dosis altas de corticosteroides (al menos 40 mg de prednisona o equivalente por día) por una mediana de duración de 21 días (rango: 1 día a 15.4 meses). Se presentó resolución completa en 48% de los pacientes. Ningún paciente tuvo recurrencia de nefritis o disfunción renal después del reinicio de OPDIVO®. OPDIVO® con ipilimumab: En pacientes recibiendo OPDIVO® con ipilimumab, se presentó nefritis y disfunción renal mediadas inmunológicamente en 2.2% (9/407) de los pacientes; la mediana de tiempo para el inicio fue 2.7 meses (rango: 9 días a 7.9 meses). La nefritis y la disfunción renal mediadas inmunológicamente condujeron a la suspensión permanente o a la interrupción de OPDIVO® con ipilimumab en 0.7% y 0.5% de los pacientes respectivamente. Aproximadamente 67% de los pacientes recibieron dosis altas de corticosteroides (al menos 40 mg de prednisona o equivalente por día) por una media de duración de 13.5 días (rango: 1 día a 1.1 meses). Se presentó resolución completa en todos los pacientes. Dos pacientes reiniciaron OPDIVO® con ipilimumab sin recurrencia de la nefritis o la disfunción renal. Reacciones cutáneas mediadas inmunológicamente: OPDIVO® puede causar exantema mediado inmunológicamente, incluyendo síndrome de Stevens-Johnson (SJS) y necrólisis epidérmica tóxica (TEN), algunos casos con desenlace fatal. En caso de signos o síntomas de SJS o TEN, interrumpir OPDIVO® y referir al paciente a cuidados especiales para evaluación y tratamiento. Si el SJS o el TEN se confirman, suspender permanentemente OPDIVO® [Ver Dosis y vía de administración, modificaciones de la dosis recomendada]. Para exantema mediado inmunológicamente, administrar corticosteroides a una dosis de 1 a 2 mg/kg/día de prednisona o equivalente para exantema grave (Grado 3) o que ponga en peligro la vida (Grado 4), seguido de una disminución gradual del corticosteroide. Interrumpir OPDIVO® en caso de exantema grave (Grado 3) y suspender permanentemente OPDIVO® en exantema que ponga en peligro la vida (Grado 4). OPDIVO® como agente único: En pacientes recibiendo OPDIVO® como agente único, se presentó exantema mediado inmunológicamente en 9% (171/1994) de los pacientes; la mediana de tiempo para el inicio fue 2.8 meses (rango: < 1 día a 25.8 meses). El exantema mediado inmunológicamente condujo a la suspensión permanente de OPDIVO® en 0.3% de los pacientes y a la interrupción de OPDIVO® en 0.8% de los pacientes. Aproximadamente 16% de los pacientes con exantema recibieron dosis altas de corticosteroides (al menos 40 mg de prednisona o equivalente por día) por una mediana de duración de 12 días (rango: 1 día a 8.9 meses) y 85% recibieron corticosteroides tópicos. Se presentó resolución completa en 48% de los pacientes. Se presentó una recurrencia del exantema en 1.4% de los pacientes que reiniciaron OPDIVO® después de la resolución. OPDIVO® con ipilimumab: En pacientes recibiendo OPDIVO® con ipilimumab, se presentó exantema mediado inmunológicamente en 22.6% (92/407) de los pacientes; la mediana de tiempo para el inicio fue 18 días (rango: 1 día a 9.7 meses). El exantema mediado inmunológicamente condujo a la suspensión permanente o interrupción de OPDIVO® con ipilimumab en 0.5% y 3.9% de los pacientes respectivamente. Aproximadamente 17% de los pacientes con exantema recibieron dosis altas de corticosteroides (al menos 40 mg de prednisona o equivalente por día) por una mediana de duración de 14 días (rango: 2 días a 4.7 meses). Se presentó resolución completa en 47% de los pacientes. Aproximadamente 6% de los pacientes que reiniciaron OPDIVO® e ipilimumab después de la resolución tuvieron recurrencia. Encefalitis mediada inmunológicamente: OPDIVO® puede causar encefalitis mediada inmunológicamente con una etiología subyacente no establecida. La evaluación de pacientes con síntomas neurológicos puede incluir, pero no limitarse, a la consulta con un neurólogo, a una resonancia magnética cerebral y a una punción lumbar. Interrumpir OPDIVO® en pacientes con nuevos signos o síntomas neurológicos moderados a graves y examinar para descartar causas infecciosas u otras causas del deterioro neurológico moderado a grave. Si se descartan otras causas, administrar corticosteroides en dosis de 1 a 2 mg/kg/día de prednisona o equivalente, a los pacientes con encefalitis mediada inmunológicamente, seguidos de reducción gradual del corticosteroide. Suspender OPDIVO® permanentemente en caso de encefalitis mediada inmunológicamente. [Ver Dosis y vía de administración, modificaciones de la dosis recomendada]. OPDIVO® como agente único: En pacientes recibiendo OPDIVO® como agente único, se presentó encefalitis en 0.2% (3/1994). Se presentó encefalitis límbica fatal en un paciente después de 7.2 meses de exposición a pesar de la suspensión de OPDIVO® y la administración de corticosteroides. En los otros dos pacientes se presentó encefalitis después del HSCT alogénico. [Ver Reacciones secundarias y adversas, complicaciones HSCT alogénico después de OPDIVO®]. OPDIVO® con ipilimumab: Se presentó encefalitis en un paciente recibiendo OPDIVO® con ipilimumab (0.2%) después de 1.7 meses de exposición. Otras reacciones adversas mediadas inmunológicamente: OPDIVO® puede causar otras reacciones adversas mediadas inmunológicamente clínicamente significativas. Las reacciones adversas mediadas inmunológicamente pueden aparecer después de la suspensión de OPDIVO®. En caso de sospecha de cualquier reacción adversa mediada inmunológicamente, descartar otras causas. Según la gravedad de la reacción adversa, suspender permanentemente o interrumpir OPDIVO®, administrar dosis altas de corticosteroides, y si es adecuado, iniciar tratamiento de reemplazo hormonal. Cuando se alcance la mejoría a Grado 1 o menos, iniciar la reducción gradual del corticosteroide y continuar la reducción durante al menos un mes. Considerar el reinicio de OPDIVO® después de completar la reducción gradual del corticosteroide, según la gravedad del evento. [Ver Dosis y vía de administración, modificaciones de la dosis recomendada]. En los ensayos clínicos de OPDIVO® administrado como agente único o en combinación con ipilimumab, las siguientes reacciones adversas mediadas inmunológicamente clínicamente significativas ocurrieron en menos del 1.0% de los pacientes recibiendo OPDIVO®: uveítis, iritis, pancreatitis, paresia del nervio abductor y facial, desmielinización, polimialgia reumática, neuropatía autoinmune, síndrome Guillain-Barré, hipopituitarismo, síndrome de respuesta inflamatoria sistémica, gastritis, duodenitis, sarcoidosis, linfadenitis histiocítica necrosante (linfadenitis de Kikuchi), miositis, miocarditis, rabdomiólisis, disfunción motora, vasculitis y síndrome miasténico. OPDIVO® como agente único: En pacientes recibiendo OPDIVO® como agente único, se presentaron reacciones relacionadas a la infusión en 6.4% (127/1994) de los pacientes. OPDIVO® con ipilimumab: En pacientes recibiendo OPDIVO® con ipilimumab, se presentaron reacciones relacionadas a la infusión en 2.5% (10/407) de los pacientes. Complicaciones al HSCT alogénico después de OPDIVO®: Las complicaciones, incluyendo los eventos graves, ocurrieron en pacientes que recibieron HSCT alogénico después de OPDIVO®. Los resultados fueron evaluados en 17 pacientes de los Estudios Lancet Oncol 2016;17(9):1283-94 y J Clin Oncol 2016;34(23):2698-2704 que se sometieron a un HSCT alogénico después de suspender OPDIVO® (15 con tratamiento de intensidad reducida, dos con tratamiento de mielosupresión o ablativo). La mediana de la edad en HSCT fue 33 (rango: 18 a 56), y se ha administrado una mediana de 9 dosis de OPDIVO® (rango: 4 a 16). Seis de los 17 pacientes (35%) murieron por complicaciones del HSCT alogénico después de OPDIVO®. Cinco muertes ocurrieron en el marco de la enfermedad injerto contra huésped (GVHD) grave o refractaria. Se reportó GVHD superior aguda o Grado 3 en 5/17 pacientes (29%). Se reportó GVHD hiperagudo en dos pacientes (20%), definido como GVHD que ocurre dentro de los 14 días después de la infusión de células madre. Se reportó síndrome febril que requirió de esteroides sin una causa infecciosa identificada en seis pacientes (35%) dentro de las primeras 6 semanas posteriores al trasplante, con cinco pacientes que respondieron a los esteroides. Se reportaron dos casos de encefalitis: un caso de encefalitis linfocítica Grado 3 sin una causa infecciosa identificada, el cual se resolvió con esteroides, y un caso de sospecha de encefalitis viral Grado 3 el cual se resolvió con tratamiento antiviral. Ocurrió enfermedad hepática veno-oclusiva (VOD) en un paciente, el cual recibió tratamiento de intensidad reducida con HSCT alogénico y murió de GVHD y de falla de múltiples órganos. También se han reportado otros casos de VOD hepática después del tratamiento de intensidad reducida con HSCT alogénico en pacientes con linfoma que recibieron anticuerpos bloqueadores de los receptores PD-1 antes del trasplante. También se han reportado casos fatales de GVHD hiperaguda. Estas complicaciones pueden ocurrir a pesar de la terapia de intervención entre los bloqueadores PD-1 y HSCT alogénico. Dar seguimiento estrecho a los pacientes para evidencia temprana de complicaciones relacionada con el trasplante como GVHD hiperagudo, GVDH grave (Grado 3 a 4) agudo, síndrome febril que requiere esteroides, VOD, y otras reacciones mediadas inmunológicamente, e intervenga rápidamente. Experiencia en estudios clínicos: Debido a que se realizan estudios clínicos en condiciones muy variadas, las tasas de reacciones adversas observadas en los estudios clínicos de un fármaco no pueden compararse de manera directa con las tasas en los estudios clínicos de otro fármaco y es probable que no reflejen las tasas observadas en la práctica. Estos datos reflejan la exposición a OPDIVO® como agente único, referente a las reacciones adversas clínicamente significativas en 1994 pacientes incluidos en los Estudios Lancet Oncol 2015;16:375-84, N Engl J Med 2015;373:123-35, N Engl J Med 2015;373:1627-39, N Engl J Med 2015;372:320-30, N Engl J Med 2015;373:1803-13, N Engl J Med 2015;373:23-34, Lancet Oncol 2016;17(9):1283-94 y J Clin Oncol 2016;34(23):2698-2704, o un estudio de un solo grupo en CPCNP (n=117) administrando OPDIVO® como agente único [VER 9. REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS, NEUMONITIS MEDIADA INMUNOLÓGICAMENTE Y 9. REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS, OTRAS REACCIONES ADVERSAS MEDIADAS INMUNOLÓGICAMENTE]. Adicionalmente, se evaluaron las reacciones adversas clínicamente significativas de OPDIVO® administrado con ipilimumab en 407 pacientes con melanoma incluidos en el Estudio N Engl J Med 2015;373:23-34 (n=313) o en el estudio aleatorizado fase 2 (n=94), administrando OPDIVO® con ipilimumab, acompañados de reportes de reacciones adversas mediadas inmunológicamente en los estudios clínicos en curso. [Ver Reacciones secundarias y adversas, neumonitis mediada inmunológicamente y Reacciones secundarias y adversas, otras reacciones adversas mediadas inmunológicamente] Los datos descritos a continuación reflejan la exposición a OPDIVO® como agente único en los Estudios Lancet Oncol 2015;16:375-84, N Engl J Med 2015;372:320-30 y N Engl J Med 2015;373:23-34, y la exposición a OPDIVO® con ipilimumab en el Estudio N Engl J Med 2015;373:23-34, estudios aleatorizados, con controles activos, realizados en pacientes con melanoma no resecable o metastásico. Además se describe a continuación datos a la exposición de OPDIVO® como agente único en los Estudios N Engl J Med 2015;373:123-35 y N Engl J Med 2015;373:1627-39, estudios aleatorizados en pacientes con CPCNP no escamoso metastásico y el Estudio N Engl J Med 2015;373:1803-13, aleatorizado en pacientes con cáncer avanzado de células renales, Estudios Lancet Oncol 2016;17(9):1283-94 y J Clin Oncol 2016;34(23):2698-2704, abiertos, de múltiples cohortes, en pacientes con Linfoma de Hodgkin clásico, y el Estudio N Engl J Med 2016;375(19):1856-67, estudio aleatorizado en pacientes con SCCHN recurrente o metastásico. Melanoma no resecable o metastásico: Melanoma metastásico previamente tratado: La seguridad de OPDIVO® como agente único se evaluó en el Estudio Lancet Oncol 2015;16:375-84, un estudio aleatorizado, abierto, en el que 370 pacientes con melanoma no resecable o metastásico recibieron OPDIVO® 3 mg/kg cada 2 semanas (n=268) o quimioterapia a elección del investigador (n=102), ya fuera con dacarbacina 1000 mg/m2 cada 3 semanas o la combinación de carboplatino AUC 6 cada 3 semanas más paclitaxel 175 mg/m2 cada 3 semanas. La mediana de la duración de exposición fue de 5.3 meses (rango: 1 día a 13.8+ meses) en los pacientes tratados con OPDIVO® y de 2 meses (rango: 1 día a 9.6+ meses) en los pacientes que recibieron quimioterapia. En este estudio que está en proceso, 24% de los pacientes recibieron OPDIVO® durante más de 6 meses y 3% de los pacientes recibieron OPDIVO® durante más de un año. Las características de la población en estudio en el grupo con OPDIVO® y el grupo con quimioterapia fueron similares: 66% varones, mediana de edad 59.5 años, 98% de raza blanca, estado de desempeño ECOG inicial 0 (59%) o 1 (41%), 74% con enfermedad en etapa M1c, 73% con melanoma cutáneo, 11% con melanoma mucoso, 73% habían recibido dos o más tratamientos antes para la enfermedad avanzada o metastásica y 18% tenía metástasis cerebral. Se presentaron más pacientes en el grupo con OPDIVO® con LDH basal elevada (51% vs 38%). OPDIVO® se suspendió por reacciones adversas en 9% de los pacientes. El 26% de los pacientes tratados con OPDIVO® tuvo un retraso del medicamento a causa de una reacción adversa. Hubo reacciones adversas graves en 41% de los pacientes tratados con OPDIVO®. El 42% de los pacientes tratados con OPDIVO® presentaron reacciones adversas Grado 3 y 4. Las reacciones adversas Grado 3 y 4 más frecuentes, informadas en 2% a menos del 5% de los pacientes tratados con OPDIVO® fueron dolor abdominal, hiponatremia, aumento de la aspartato aminotransferasa y elevación de la lipasa. La Tabla 1 resume las reacciones adversas ocurridas en al menos 10% de los pacientes tratados con OPDIVO® en el Estudio Lancet Oncol 2015;16:375-84. La reacción adversa más frecuente (informada en al menos 20% de los pacientes) fue exantema.


Otras reacciones adversas clínicamente importantes ocurridas en menos del 10% de los pacientes tratados con OPDIVO® en el Estudio Lancet Oncol 2015;16:375-84 fueron: Trastornos cardíacos: arritmia ventricular. Trastornos oculares: iridociclitis. Trastornos generales y afecciones en el sitio de administración: reacciones relacionadas con la infusión. Investigaciones: aumento de amilasa, aumento de lipasa. Trastornos del sistema nervioso: mareos, neuropatía periférica y sensorial. Trastornos de la piel y el tejido subcutáneo: dermatitis exfoliativa, eritema multiforme, vitíligo, soriasis.


Melanoma metastásico sin tratamiento previo: Estudio N Engl J Med 2015;372:320-30: La seguridad de OPDIVO® también fue evaluada en el Estudio N Engl J Med 2015;372:320-30, estudio aleatorizado, doble ciego, con controles activos en el cual 411 pacientes sin tratamiento previo con melanoma no resecable o metastásico BRAF V600 tipo nativo tratados con 3 mg/kg de OPDIVO® cada 2 semanas (n=206) o dacarbacina 1000 mg/m2 cada 3 semanas (n=205). La mediana de tiempo de exposición fue de 6.5 meses (rango: 1 día a 16.6 meses) en pacientes tratados con OPDIVO®. En este estudio, 47% de los pacientes recibieron OPDIVO® por más de 6 meses y 12% de los pacientes recibieron OPDIVO® por más de 1 año. El estudio excluyó pacientes con enfermedades autoinmunes y pacientes requiriendo tratamiento sistémico crónico con corticosteroides ( > 10 mg diarios de prednisona o equivalente) u otro medicamento inmunosupresor. Características de la población en estudio en el grupo con OPDIVO® y el grupo con dacarbacina: 59% varones, mediana de edad 65 años, 99.5% de raza blanca, 61% con enfermedad en etapa M1c, 74% con melanoma cutáneo, 11% con melanoma mucoso, 4% con metástasis cerebral y 37% con LDH basal elevada. Hubo más pacientes en el grupo con OPDIVO® con estado de desempeño ECOG inicial 0 (71% vs 59%). Se suspendió OPDIVO® permanentemente por reacciones adversas en 7% de los pacientes y se interrumpió la dosis en 26% de los pacientes; ningún tipo de reacción adversa representó la mayoría de las suspensiones de OPDIVO®. El 36% de los pacientes tratados con OPDIVO® presentaron reacciones adversas serias. Se presentaron reacciones adversas Grado 3 y 4 en 41% de los pacientes tratados con OPDIVO®. La reacción adversa Grado 3 y 4 más frecuente reportada en al menos 2% de los pacientes tratados con OPDIVO® fue incremento de la gama-glutamiltransferasa (3.9%) y diarrea (3.4%). La Tabla 3 resume las reacciones adversas seleccionadas que se presentaron en al menos 10% de los pacientes tratados con OPDIVO®. La reacción adversa más común (reportada en por lo menos 20% de los pacientes y con mayor incidencia que en el grupo de dacarbacina) fue fatiga, dolor musculoesquelético, exantema y prurito.


Otras reacciones adversas clínicamente importantes ocurridas en menos del 10% de los pacientes tratados con OPDIVO® en el Estudio N Engl J Med 2015;372:320-30 fueron: Trastornos del sistema nervioso: neuropatía periférica.


Estudio N Engl J Med 2015;373:23-34: La seguridad de OPDIVO®, administrado con ipilimumab o como agente único, fue evaluada en el Estudio N Engl J Med 2015;373:23-34, estudio aleatorizado (1:1:1), doble ciego, en el cual 937 pacientes con melanoma no resecable o metastásico sin tratamiento previo, recibieron: 1 mg/kg de OPDIVO® con 3 mg/kg de ipilimumab cada 3 semanas por 4 dosis, seguido de 3 mg/kg de OPDIVO® como agente único cada 2 semanas (brazo de OPDIVO® más ipilimumab; n=313). 3 mg/kg de OPDIVO® cada 2 semanas (brazo de OPDIVO®; n=313), o 3 mg/kg de ipilimumab cada 3 semanas hasta por 4 dosis (brazo de ipilimumab; n=311). La mediana de la duración de la exposición a OPDIVO® fue 2.8 meses (rango: 1 día a 18.8 meses) para el brazo de OPDIVO® más ipilimumab, y 6.6 meses (rango: 1 día a 17.3 meses) para el brazo de OPDIVO®. En el brazo de OPDIVO® más ipilimumab, 39% estuvieron expuestos a OPDIVO® por ≥6 meses y 24% estuvieron expuestos por > 1 año en el brazo de OPDIVO®, 53% estuvieron expuestos por ≥6 meses y 32% por > 1 año. El Estudio N Engl J Med 2015;373:23-34 excluyó pacientes con enfermedad autoinmune, una condición médica requiriendo tratamiento con corticosteroides sistémicos (más de 10 mg diarios de prednisona o equivalente) u otro medicamento inmunosupresor en los 14 días siguientes al inicio del tratamiento en estudio, un resultado positivo de la prueba para hepatitis B o C, o historia de VIH. Las características de la población en estudio fueron: 65% hombres, mediana de edad de 61 años, 97% de raza blanca, estado de desempeño ECOG inicial 0 (73%) o 1 (27%), 93% con enfermedad AJCC Estado IV, 58% con enfermedad en estado M1c, 36% con LDH inicial elevada, 4% con historia de metástasis cerebral, y 22% recibieron tratamiento adyuvante. En el Estudio N Engl J Med 2015;373:23-34, las reacciones adversas graves (73% y 37%), condujeron a la suspensión permanente (43% y 14%) o a retraso en la dosis (55% y 28%), y las reacciones adversas Grado 3 o 4 (72% y 44%) todas ocurrieron más frecuentemente en el brazo de OPDIVO® más ipilimumab con relación al brazo de OPDIVO®. Las reacciones adversas graves más frecuentes (≥10%) en el brazo de OPDIVO® más ipilimumab y en el brazo de OPDIVO® respectivamente, fueron diarrea (13% y 2.6%), colitis (10% y 1.6%) y fiebre (10% y 0.6%). Las reacciones adversas más frecuentes que condujeron a la suspensión de ambos fármacos en el brazo de OPDIVO® más ipilimumab y en el brazo de OPDIVO®, respectivamente, fueron diarrea (8% y 1.9%), colitis (8% y 0.6%), incremento de ALT (4.8% y 1.3%), incremento de AST (4.5% y 0.6%) y neumonitis (1.9% y 0.3%). Las reacciones adversas más comunes (≥20%) en el brazo de OPDIVO® más ipilimumab fueron fatiga, exantema, diarrea, náusea, fiebre, vómito y disnea. Las reacciones adversas más comunes (≥20%) en el brazo de OPDIVO® fueron fatiga, exantema, diarrea y náusea. La Tabla 5 resume la incidencia de las reacciones adversas que ocurrieron en al menos 10% de los pacientes en cualquiera de los brazos que incluían OPDIVO® en el Estudio N Engl J Med 2015;373:23-34.


Otras reacciones adversas clínicamente importantes en menos del 10% de los pacientes tratados ya sea con OPDIVO® con ipilimumab o con OPDIVO® como agente único en el Estudio N Engl J Med 2015;373:23- 34 fueron: Trastornos gastrointestinales: estomatitis, perforación intestinal. Trastornos de la piel y el tejido subcutáneo: vitíligo. Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conectivo: miopatía, síndrome Sjogren's, espondiloartropatia Trastornos del sistema nervioso: neuritis, parálisis del nervio peroneo


Cáncer de pulmón de células no pequeñas metastásico: La seguridad de OPDIVO® en CPCNP metastásico fue evaluado en el Estudio N Engl J Med 2015;373:123- 35, un estudio aleatorizado, abierto, multicéntrico en pacientes con CPCNP escamoso metastásico y progresión durante o después de un régimen de quimioterapia doble basado en platino, y en el Estudio N Engl J Med 2015;373:1627-39, un estudio aleatorizado, abierto, multicéntrico en pacientes con CPCNP no escamoso metastásico y progresión durante o después de un régimen de quimioterapia doble basado en platino. Los pacientes recibieron 3 mg/kg de OPDIVO® por vía intravenosa durante 60 minutos cada 2 semanas o docetaxel por vía intravenosa en dosis de 75 mg/m2 cada 3 semanas. La mediana de duración del tratamiento en pacientes tratados con OPDIVO® en el Estudio N Engl J Med 2015;373:123-35 fue de 3.3 meses (rango: 1 día a 21.7+ meses) y en el Estudio N Engl J Med 2015;373:1627-39 fue de 2.6 meses (rango: 0 a 24.0+ meses). En el Estudio N Engl J Med 2015;373:123-35, 36% de los pacientes recibieron OPDIVO® por al menos 6 meses y 18% de los pacientes recibieron OPDIVO® por al menos un año, y en el Estudio N Engl J Med 2015;373:1627-39, 30% de los pacientes recibieron OPDIVO® por más de 6 meses y 20 % de los pacientes recibieron OPDIVO® por más de un año. Los Estudios N Engl J Med 2015;373:123-35 y N Engl J Med 2015;373:1627-39 excluyeron pacientes con enfermedad autoinmune activa, enfermedades que requieren inmunosupresión sistémica o con enfermedad pulmonar intersticial sintomática. En ambos estudios, la mediana de edad los pacientes tratados con OPDIVO® 61 años (rango: 37 a 85); 38% tenía ≥65 años de edad, 61% era de sexo masculino y 91% era de raza blanca. El 10% de los pacientes tenía metástasis cerebral y estado de desempeño ECOG 0 (26%) o 1 (74%). OPDIVO® se suspendió en 11% de los pacientes y se pospuso en 28% de los pacientes por alguna reacción adversa. Hubo reacciones adversas graves en 46% de los pacientes tratados con OPDIVO®. Las reacciones adversas graves más frecuentes informadas en al menos 2% de los pacientes tratados con OPDIVO® fueron neumonía, embolia pulmonar, disnea, pirexia, derrame pleural, neumonitis e insuficiencia respiratoria. En el Estudio N Engl J Med 2015;373:1627-39 en el grupo con OPDIVO®, siete muertes se debieron a infección, incluido un caso de neumonía por Pneumocystis jirovecii, cuatro se debieron a embolia pulmonar y un deceso fue consecuencia de encefalitis límbica. En ambos estudios, las reacciones adversas más comunes (reportadas en al menos 20% de los pacientes) fueron fatiga, dolor musculoesquelético, tos, disnea y disminución del apetito. La Tabla 7 resume algunas reacciones adversas más frecuentes, ocurridas en al menos 10% de los pacientes tratados con OPDIVO®.


Otras reacciones adversas de importancia clínica observadas en pacientes tratados con OPDIVO®, que ocurrieron con una incidencia similar en pacientes tratados con docetaxel y que no se listan en otra parte de la sección Reacciones secundarias y adversas incluyen: fatiga/astenia (48% Grado 1-4, 5% Grado 3-4), dolor musculoesquelético (33%), derrame pleural (4.5%), embolia pulmonar (3.3%).


Cáncer de Células Renales: La seguridad de OPDIVO® fue evaluada en el Estudio N Engl J Med 2015;373:1803-13, un estudio aleatorizado, abierto en el cual 803 pacientes con cáncer avanzado de células renales quienes tuvieron progresión de la enfermedad durante o después de por lo menos un régimen de tratamiento antiangiogénico recibieron OPDIVO® 3 mg/kg cada 2 semanas (n=406) o everolimus 10 mg diarios (n=397). La mediana de duración del tratamiento fue de 5.5 meses (rango: 1 día a 29.6+ meses) en los pacientes tratados con OPDIVO® y 3.7 meses (rango: 6 días a 25.7+ meses) en los pacientes tratados con everolimus. El tratamiento de estudio fue suspendido por reacciones adversas en 16% de los pacientes tratados con OPDIVO® y 19% de los pacientes tratados con everolimus. Cuarenta y cuatro (44%) de los pacientes tratados con OPDIVO® tuvieron un retraso en la dosis por una reacción adversa. Se presentaron reacciones adversas serias en 47% de los pacientes tratados con OPDIVO®. La reacción adversa más frecuente reportada en por lo menos 2% de pacientes fue: insuficiencia renal aguda, derrame pleural, neumonía, diarrea e hipercalcemia. La tasa de muerte durante el tratamiento o dentro de los 30 días después de la última dosificación del medicamento fue de 4.7% en el grupo con OPDIVO® frente a 8.6% del grupo de everolimus. La reacción adversa más común (reportada en por lo menos 20% de los pacientes) fue condición asténica, tos, náusea, exantema, disnea, diarrea, estreñimiento, disminución de apetito, dolor de espalda y artralgia. La Tabla 9 resume las reacciones adversas ocurrida en más de 15% de los pacientes tratados con OPDIVO®.


Otras reacciones clínicamente importantes en el Estudio N Engl J Med 2015;373:1803-13 fueron: Trastornos generales y afecciones en el sitio de administración: edema periférico/edema. Trastornos gastrointestinales: dolor abdominal/malestar. Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conectivo: dolor en las extremidades, dolor musculoesquelético. Trastornos del sistema nervioso: dolor de cabeza/migraña, neuropatía periférica. Investigaciones: pérdida de peso. Trastornos de la piel: eritrodisestesia palmoplantar. Las anormalidades en las pruebas de laboratorio más comunes agravadas con respecto a la referencia en ≥30% de los pacientes incluye aumento de la creatinina, linfopenia, anemia, aumento de AST, aumento de fosfatasa alcalina, hiponatremia, triglicéridos elevados e hipercalemia. La Tabla 10 resume las anormalidades de laboratorio que ocurrieron en más de 15% de los pacientes tratados con OPDIVO®.


Adicionalmente, entre los pacientes con menor TSH que LSN de la referencia, una gran porción de los pacientes presentaron un tratamiento emergente de elevación de TSH mayor que LSN en el grupo de OPDIVO® comparado con el grupo de everolimus (26% y 14%, respectivamente). Linfoma de Hodgkin Clásico: Se evaluó la seguridad de OPDIVO® 3 mg/kg cada 2 semanas en 263 pacientes adultos con Linfoma de Hodgkin clásico (240 pacientes en el Estudio Lancet Oncol 2016;17(9):1283-94 y 23 pacientes en el Estudio J Clin Oncol 2016;34(23):2698-2704). El tratamiento pudo continuar hasta la progresión de la enfermedad, hasta su máximo beneficio clínico o hasta una toxicidad inaceptable. La mediana de la edad fue de 34 años (rango 18 a 72), 98% de los pacientes recibieron HSCT autólogo, ninguno recibió HSCT alogénico y 74% recibieron Brentuximab vedotin. La mediana del número de regímenes sistémicos previos fue 4 (rango: 1 a 15).Los pacientes recibieron una mediana de 10 dosis (ciclos) de OPDIVO® (rango: 1 a 48), con una mediana de duración del tratamiento de 4.8 meses (rango: 0.3 a 24 meses). OPDIVO® se suspendió debido a reacciones adversas en 4.2% de los pacientes. Veintitrés por ciento (23%) de los pacientes tuvieron retraso en la dosis por una reacción adversa. Se presentaron reacciones adversas graves en 21% de los pacientes. La reacción adversa grave más frecuente reportada en al menos 1% de los pacientes fueron reacciones relacionadas a la infusión, neumonía, derrame pleural, fiebre, exantema y neumonitis. Diez pacientes murieron debido a otras causas diferentes a la progresión de la enfermedad, incluyendo 6 que murieron por complicaciones del HSCT alogénico. La reacción adversa más común (reportada en al menos 20%) entre los pacientes (población de seguridad), fue fatiga, infección del tracto respiratorio superior, fiebre, diarrea y tos. De entre el subconjunto de pacientes en la población de eficacia, las reacciones adversas más comunes también incluyeron exantema, dolor musculoesquelético, prurito, náusea, artralgia y neuropatía periférica. Se presentaron reacciones adversas graves en 27% de estos pacientes. La tabla 11 resume tanto las reacciones adversas que ocurrieron en el menos 10% de los pacientes en la población de seguridad (n=263) como en la población de eficacia (n=95). Hay una mayor incidencia de las reacciones adversas en el subconjunto de pacientes evaluados por eficacia; estos pacientes recibieron una mediana de 17 dosis de OPDIVO® y una mediana de 5 regímenes sistémicos previos.



Información adicional acerca de las reacciones adversas clínicamente importantes: Neumonitis mediada inmunológicamente: En los Estudios Lancet Oncol 2016;17(9):1283-94 y J Clin Oncol 2016;34(23):2698-2704, se presentó neumonitis, incluyendo enfermedad pulmonar intersticial en 4.9% (13/263) de los pacientes recibiendo OPDIVO®. Se presentó neumonitis mediada inmunológicamente en 3.4% (9/263) de los pacientes recibiendo OPDIVO® (uno Grado 3 y ocho Grado 2). La mediana de tiempo para el inicio fue 2.2 meses (rango: 1 día a 10.1 meses). Todos los nueve pacientes recibieron corticosteroides sistémicos, con resolución en siete. Un pacientes suspendió permanentemente OPDIVO® debido a la neumonitis Grado 2. Se presentó un retraso en la dosis en tres pacientes. Cinco pacientes reiniciaron OPDIVO®, de los cuales ninguno tuvo recurrencia de neumonitis. Neuropatía periférica: En los Estudios Lancet Oncol 2016;17(9):1283-94 y J Clin Oncol 2016;34(23):2698- 2704, se observó neuropatía periférica en 11% (30/263) de todos los pacientes recibiendo OPDIVO®. Veintidós pacientes (8%) tuvieron neuropatía periférica de nueva aparición, y cuatro pacientes tuvieron un empeoramiento desde la referencia. Cuatro pacientes adicionales con neuropatía periférica en la referencia (tres Grado 1 y uno Grado 2) no empeoraron. Todos los eventos fueron Grado 1 o 2, excepto por 1 evento Grado 3 (0.4%). Complicaciones del HSCT alogénico después de OPDIVO®: [ver reacciones secundarias y adversas, complicaciones del hsct alogénico después de OPDIVO®].


Cáncer de cabeza y cuello de tipo escamoso recurrente o metastásico: Se evaluó la seguridad de OPDIVO® en el Estudio N Engl J Med 2016;375(19):1856-67, un estudio abierto, aleatorizado, con control activo, multicéntrico en pacientes con SCCHN recurrente o metastásico y progresión durante o dentro de los 6 meses de haber recibido terapia previa con basada en platino. Los pacientes recibieron 3 mg/kg de OPDIVO® (n=236) administrado por vía intravenosa (IV) durante 60 minutos cada 2 semanas, o a elección del investigador cualquiera de los siguientes: cetuximab (n=13), 400 mg/m2 IV de dosis de carga seguidos de 250 mg/m2 cada semana, metotrexato (n=46) de 40 a 60 mg/m2 IV cada semana, docetaxel (n=52) de 30 a 40 mg/m2 IV cada semana. La mediana de la duración del tratamiento fue 1.9 meses (rango: 1 día a 16.1+ meses) en pacientes tratados con OPDIVO®. En este estudio, 18% de los pacientes recibieron OPDIVO® por más de 6 meses y 2.5% de los pacientes recibieron OPDIVO® por más de un año. El Estudio N Engl J Med 2016;375(19):1856-67 excluyó pacientes con enfermedad autoinmune activa, condiciones médicas que requirieran inmunosupresión sistémica, o carcinoma nasofaríngeo recurrente o metastásico, carcinoma de células escamosas de histología primaria desconocida, glándula salival o histologías no escamosas (por ejemplo, melanoma de mucosa). La mediana de la edad de todos los pacientes aleatorizados fue 60 años (rango: 28 a 83); 28% de los pacientes en el grupo de OPDIVO® tuvieron ≥65 años y 37% en el grupo comparador tuvieron ≥65 años, 83% fueron hombres y 83% fueron de raza blanca, 12% fueron asiáticos y 4% fueron de raza negra. El estado de desempeño ECOG inicial fue 0 (20%) o 1 (78%), 45% de los pacientes recibieron solo una línea previa de terapia sistémica, el 55% restante de los pacientes tuvieron dos o más líneas previas de terapia, y 90% tuvieron terapia previa de radiación. OPDIVO® se suspendió en 14% de los pacientes y fue retrasado en 24% de los pacientes por alguna reacción adversa. Ocurrieron reacciones adversas graves en 49% de los pacientes tratados con OPDIVO®. Las reacciones adversas serias más frecuentes reportadas en al menos 2% de los pacientes tratados con OPDIVO® fueron neumonía, disnea, insuficiencia respiratoria, infección del tracto respiratorio y septicemia. Las reacciones adversas y anormalidades en las pruebas de laboratorio que ocurrieron en pacientes con SCCHN f
ueron generalmente similares a aquellas que ocurrieron en pacientes con melanoma y SCCHN. La reacción adversa más común que ocurrió en ≥10% de los pacientes tratados con OPDIVO® y con una incidencia mayor que la del investigador fueron tos y disnea. Las anormalidades en las pruebas de laboratorio más comunes ocurrieron en ≥10% de los pacientes tratados con OPDIVO® y con una incidencia mayor que la del investigador fueron aumento en la fosfatasa alcalina, aumento de amilasa, hipercalcemia, hipercalemia y aumento de TSH. Inmunogenicidad: Como con todas las proteínas terapéuticas, existe la posibilidad de inmunogenicidad. De 1586 pacientes tratados con OPDIVO® como agente único 3 mg/kg cada 2 semanas y evaluables respecto a la presencia de anticuerpos anti-nivolumab, 157 pacientes (9.9%) resultaron positivos para anticuerpos anti-nivolumab relacionados con el tratamiento en prueba por electroquimioluminiscencia (ECL) y nueve pacientes (0.6%) tuvieron anticuerpos neutralizantes contra nivolumab. No hubo evidencia de alteración del perfil farmacocinético ni aumento en la incidencia de las reacciones a la infusión por el desarrollo de anticuerpos anti-nivolumab. De 394 pacientes que fueron tratados con OPDIVO® con ipilimumab y evaluables respecto a la presencia de anticuerpos anti-nivolumab, 149 pacientes (37.8%) resultaron positivos para anticuerpos anti-nivolumab relacionados con el tratamiento en prueba por ECL y 18 pacientes (4.6%) tuvieron anticuerpos neutralizantes contra nivolumab. De los 391 pacientes evaluables respecto a la presencia de anticuerpos anti-nivolumab, 33 pacientes (8.4%) resultaron positivos para anticuerpos anti-nivolumab relacionados con el tratamiento en prueba por ECL y un paciente (0.3%) tuvieron anticuerpos neutralizantes contra ipilimumab. No hubo evidencia de aumento en la incidencia de las reacciones a la infusión por el desarrollo de anticuerpos anti-nivolumab. La detección de la formación de anticuerpos depende mucho de la sensibilidad y especificidad de la prueba. Además, la incidencia observada de anticuerpos (incluidos los anticuerpos neutralizantes) puede depender de varios factores, como la metodología de la prueba, el manejo de la muestra, el momento de recolección de la muestra, medicamentos concomitantes y la enfermedad subyacente. Por estas razones, la comparación de la incidencia de anticuerpos contra OPDIVO® con las incidencias de anticuerpos contra otros productos puede ser engañosa.
Interacciones medicamentosas y de otro género: No se ha realizado ningún estudio formal de interacción entre medicamentos con OPDIVO®.
Alteraciones en los resultados de pruebas de laboratorio: Puede presentarse hiponatremia, aumento de AST, fosfatasa alcalina, ALT, creatinina y TSHb. [Ver Precauciones generales y Reacciones adversas].
Precaución en relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad: Carcinogénesis, mutagénesis, alteración de la fertilidad: No se han realizado estudios para valorar el potencial carcinógeno o genotóxico de nivolumab. No se han llevado a cabo estudios de fertilidad con nivolumab. En estudios de toxicología con dosis repetidas por uno y tres meses en monos no hubo efectos notables en los órganos reproductivos masculinos y femeninos; sin embargo, la mayoría de los animales de estos estudios no habían alcanzado la madurez sexual. Toxicología y/o farmacología en animales: En modelos animales, la inhibición de la señalización PD-1 aumentó la gravedad de algunas infecciones e intensificó respuestas inflamatorias. Los ratones con eliminación de PD-1 e infectados con M. tuberculosis tuvieron una supervivencia mucho menor que los controles de tipo nativo, lo que se relacionó con mayor proliferación bacteriana y respuestas inflamatorias en estos animales. Los ratones con eliminación de PD- 1 también tuvieron menor supervivencia después de la infección con el virus linfocítico de coriomeningitis. Toxicidad embriofetal: Con base en su mecanismo de acción y datos de estudios en animales, OPDIVO® puede causar daño fetal cuando se administra a pacientes embarazadas. En los estudios de reproducción animal, la administración de nivolumab a monos cynomolgus desde el inicio de la organogénesis y hasta el parto incrementó los abortos y la muerte neonatal prematura. Informar a las mujeres embarazadas sobre los peligros potenciales para el feto. Recomendar a las mujeres con capacidad reproductiva sobre el uso efectivo de anticonceptivos durante el tratamiento con un régimen que incluya OPDIVO® y al menos durante 5 meses después de la última dosis de OPDIVO®. [Ver Restricciones de uso durante el embarazo y la lactancia, embarazo y Precaución en relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad, mujeres y varones con potencial reproductivo]. Mujeres y varones con potencial reproductivo: Anticoncepción: Basado en su mecanismo de acción, OPDIVO® puede causar daño fetal cuando se administra en mujeres embarazadas. [Ver Restricciones de uso durante el embarazo y la lactancia, embarazo]. Recomendar a las mujeres con capacidad reproductiva sobre el uso efectivo de anticonceptivos durante el tratamiento con OPDIVO® y hasta por al menos 5 meses después de la última dosis de OPDIVO®.
Dosis y vía de administración: Vía de administración: intravenosa (por infusión). Dosis recomendada para melanoma: La dosis recomendada de OPDIVO® como agente único es de 3 mg/kg administrados en forma de infusión intravenosa durante 60 minutos cada 2 semanas, hasta la aparición de progresión de la enfermedad o de toxicidad inaceptable. La dosis recomendada de OPDIVO® es de 1 mg/kg administrado en forma de infusión intravenosa durante 60 minutos, seguido de ipilimumab el mismo día, cada 3 semanas por 4 dosis. La dosis subsecuente recomendada de OPDIVO®, como agente único es de 3 mg/kg en forma de infusión intravenosa durante 60 minutos cada 2 semanas, hasta la aparición de progresión de la enfermedad o de toxicidad inaceptable. Revisar la información para prescribir de ipilimumab antes de iniciar. Dosis recomendada para CPCNP: La dosis recomendada de OPDIVO® es de 3 mg/kg administrados en forma de infusión intravenosa durante 60 minutos cada 2 semanas, hasta la aparición de progresión de la enfermedad o de toxicidad inaceptable. Dosis recomendada para cáncer de células renales: La dosis recomendada de OPDIVO® es de 3 mg/kg administrados en forma de infusión intravenosa durante 60 minutos cada 2 semanas, hasta la aparición de progresión de la enfermedad o de toxicidad inaceptable. Dosis recomendada para linfoma de Hodgkin clásico: La dosis recomendada de OPDIVO® es de 3 mg/kg administrados en forma de infusión intravenosa durante 60 minutos cada 2 semanas, hasta la aparición de progresión de la enfermedad o de toxicidad inaceptable. Dosis recomendada para SCCHN: La dosis recomendada de OPDIVO® es de 3 mg/kg administrados en forma de infusión intravenosa durante 60 minutos cada 2 semanas, hasta la aparición de progresión de la enfermedad o de toxicidad inaceptable. Modificaciones de la dosis recomendada: Las recomendaciones de modificación de la dosis se muestran en la Tabla 13. Cuando OPDIVO® es administrado en combinación con ipilimumab, si OPDIVO® es interrumpido, también ipilimumab debe ser interrumpido. No hay recomendaciones de modificaciones de dosis para hipotiroidismo o hipertiroidismo. Suspender o disminuir el ritmo de la infusión en pacientes con reacciones leves o moderadas a la infusión. Suspender OPDIVO® en pacientes con reacciones a la infusión graves o que pongan en peligro la vida.


Preparación y administración: Inspeccionar visualmente la solución en busca de partículas y decoloración antes de su administración. OPDIVO® es una solución de transparente a opalescente, entre incolora y de color amarillo pálido. Descartar el frasco ámpula si la solución se presenta turbia, decolorada, o contiene material extraño distinto de algunas partículas proteináceas translúcidas a blancas. No agitar el frasco ámpula. Preparación: Retirar el volumen requerido de OPDIVO® y transferirlo a un recipiente para administración intravenosa. Diluir OPDIVO® con una solución de cloruro de sodio al 0.9% o dextrosa al 5% para preparar una solución para infusión con una concentración final de 1 mg/mL a 10 mg/mL. Mezclar la solución diluida invirtiendo el envase suavemente. No agitar. Descartar los frascos ámpula parcialmente usados o los frascos ámpula vacíos de OPDIVO®. Almacenamiento de la infusión: El producto no contiene conservadores. Después de su preparación, conservar la infusión de OPDIVO® en alguna de las siguientes condiciones: a temperatura ambiente durante no más de 4 horas desde el momento de la preparación. Esto incluye el almacenamiento a temperatura ambiente de la infusión en el recipiente que contiene la solución diluida y el tiempo para la administración de la infusión, o en condiciones de refrigeración a 2°C a 8°C durante no más de 24 horas desde el momento en que se preparó la solución para infusión. No congelar. Administración: Administrar la infusión por vía intravenosa, durante 60 minutos, usando un filtro en línea estéril, no pirogénico, de baja unión a proteínas (tamaño de poro de 0.2 micrómetros a 1.2 micrómetros). No coadministrar otros medicamentos a través de la misma vía intravenosa. Enjuagar la vía intravenosa al final de la infusión. Cuando sea administrado en combinación con ipilimumab, infundir primero OPDIVO® seguido de ipilimumab en el mismo día. Use bolsas de infusión separadas y filtros para cada infusión.
Manifestaciones y manejo de la sobredosificación o ingesta accidental: No se tiene información de sobredosificación con OPDIVO®. En caso de sobredosis, los pacientes deben monitorearse estrechamente en búsqueda de signos y síntomas de reacciones adversas, y debe instaurarse tratamiento sintomático adecuado inmediatamente.
Presentaciones: Caja de cartón con frasco ámpula de 40 mg/4 mL (10 mg/mL). Caja de cartón con frasco ámpula de 100 mg/10 mL (10 mg/mL). Todas las presentaciones con instructivo de uso para el paciente e instructivo de uso para el personal médico.
Recomendaciones sobre almacenamiento: Consérvese en refrigeración entre 2°C a 8°C. Protéjase de la luz. No se congele ni agite.
Leyendas de protección: Literatura exclusiva para médicos. Su venta requiere receta médica. Este medicamento deberá ser administrado únicamente por médicos especialistas en oncología y con experiencia en quimioterapia antineoplásica. No se use en el embarazo, lactancia, ni en menores de 18 de años. No se deje al alcance de los niños. Reporte las sospechas de reacción adversa al correo: farmacovigilancia@cofepris.gob.mx y safety_mexico@bms.com
Nombre y domicilio del laboratorio: Hecho en Estados Unidos por: Bristol-Myers Squibb Holdings Pharma, Ltd. Liability Company. Manati, PR 00674, EUA. Representante legal: Bristol-Myers Squibb de México, S. de R.L. de C.V. Avenida Insurgentes Sur No. 1602, Piso 5, Col. Crédito Constructor, C.P. 03940, Deleg. Benito Juárez, Ciudad de México, México.
Número de registro del medicamento: 292M2016 SSA

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