PAMEZONE

WESER PHARMA

Denominación genérica: Esomeprazol
Forma farmacéutica y formulación: Cada cápsula con microgránulos gastrorresistentes contiene: Esomeprazol magnésico trihidrato 22,2 mg (equivalente a 20 mg de esomeprazol). Excipientes c. s. PAMEZONE 40: Cada cápsula con microgránulos gastrorresistentes contiene: Esomeprazol magnésico trihidrato 44,4 mg (equivalente a 40 mg de esomeprazol). Excipientes c. s. Lista de excipientes: PAMEZONE 20: Sacarosa, manitol, hidroxipropilmetilcelulosa ftalato, fosfato sódico dibásico, alcohol cetílico, lauril sulfato de sodio. PAMEZONE 40: Sacarosa, manitol, hidroxipropilmetilcelulosa ftalato, fosfato sódico dibásico, alcohol cetílico, lauril sulfato de sodio.
Indicaciones terapéuticas: Tratamiento de la enfermedad de reflujo gastroesofágico (ERGE): Curación de la esofagitis erosiva: PAMEZONE está indicado en el tratamiento a corto plazo (4 a 8 semanas) para la curación y resolución sintomática de la esofagitis erosiva con diagnóstico confirmado. Para aquellos pacientes que no se han curado después de 4 a 8 semanas de tratamiento, un curso adicional de 4 a 8 semanas de PAMEZONE puede ser considerado. Mantenimiento de la curación de la esofagitis erosiva: PAMEZONE está indicado para mantener la resolución de los síntomas y la curación de la esofagitis erosiva. Estudios controlados no se extienden más de 6 meses. Enfermedad por Reflujo Gastroesofágico sintomático: PAMEZONE está indicado para el tratamiento a corto plazo (4 a 8 semanas) de la acidez y otros síntomas asociados con la ERGE en adultos y niños de 1 año o más. Reducción del Riesgo de úlcera gástrica asociada a AINEs: PAMEZONE está indicado para la reducción de la aparición de úlceras gástricas asociadas a terapia continua con AINEs en pacientes con riesgo de desarrollar úlceras gástricas. Los pacientes se consideran en riesgo de acuerdo a su edad (≥60) y/o historia documentada de úlcera gástrica. Los estudios controlados no se extienden más de 6 meses. Erradicación de H. pylori para reducir el riesgo de recurrencia de úlcera duodenal: Terapia triple (PAMEZONE más amoxicilina y claritromicina): PAMEZONE, en combinación con amoxicilina y claritromicina, está indicado para el tratamiento de pacientes con infección de H. pylori y úlcera duodenal (activa o con historia en los 5 años previos) para erradicar H. pylori. La erradicación de H. pylori ha demostrado que reduce el riesgo de recurrencia de úlcera duodenal [ver Posología y forma de administración]. En los pacientes que no responden al tratamiento, se deben realizar pruebas de sensibilidad. Si la resistencia a claritromicina es demostrada o la prueba de sensibilidad no es posible, se debe empezar terapia antimicrobiana alternativa [véase la información de prescripción para la claritromicina]. Condiciones de hipersecreción patológica incluyendo el síndrome de Zollinger-Ellison: PAMEZONE está indicado para el tratamiento a largo plazo de las condiciones de hipersecreción patológicas, incluyendo el síndrome de Zollinger-Ellison.
Farmacocinética y farmacodinamia: Propiedades farmacodinámicas: Grupo farmacoterapéutico: Antiulcerosos. Inhibidores de la bomba de protones. ATC: A02BC. Descripción: El ingrediente activo en el inhibidor de la bomba de protones PAMEZONE (magnesio esomeprazol) cápsulas con microgránulos gastrorresistentes para la administración oral es bis (5-metoxi-2 - [(S) - [(4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridinil) metil] sulfinil] -1 H -benzoimidazol-1-il) magnesio trihidratado. El esomeprazol es el isómero S de omeprazol, que es una mezcla de los isómeros S y R-. (Aprobación inicial del magnesio esomeprazol en los EE. UU.: 2001). Su fórmula molecular es (C17H18N3O3S)2 Mg x 3H2O con peso molecular de 767.2 como trihidrato y 713.1 como una base anhidra. La fórmula estructural es: La sal de magnesio es un polvo cristalino blanco o ligeramente coloreado. Contiene 3 moles de agua de solvatación y es ligeramente soluble en agua. La estabilidad de magnesio esomeprazol tiene que ver con el pH; se degrada rápidamente en medios ácidos, pero tiene una estabilidad aceptable en condiciones alcalinas. A un pH 6,8 (tampón), la vida media de la sal de magnesio es de alrededor de 19 horas a 25°C y aproximadamente 8 horas a 37°C. Mecanismo de acción: Esomeprazol es un inhibidor de la bomba de protones que suprime la secreción de ácido gástrico con la inhibición especifica de H+/K+-ATPasa en las células gástricas parietales. Los isómeros S- y R- del omeprazol son protonados y convertidos en el compartimiento ácido de las células parietales formando en inhibidor activo, la sulfenamida aquiral. Actuando específicamente sobre la bomba de protones, el esomeprazol bloquea el paso final en la producción del ácido, reduciendo la acidez gástrica. Este efecto es dependiente de la dosis, dosis diarias de hasta 20 a 40 mg inhibe la secreción de ácidos. Actividad antisecretoria: El efecto de esomeprazol en el pH del intragástrico fue determinado en pacientes con enfermedad de reflujo gastroesofágico en dos estudios separados. En el primer estudio de 36 pacientes, esomeprazol cápsulas de 40 mg y 20 mg fueron administradas por cinco días. Los resultados se muestran en la tabla 1:

En un segundo estudio, el efecto del pH intragástrico de esomeprazol 40 mg administrado uno diariamente por un periodo de cinco días similar al primer estudio, (% de tiempo con PH > 4 fue del 68% o 16.3 horas)Efectos en la gastrina sérica: El efecto de esomeprazol sobre las concentraciones de gastrina en suero se evaluó en aproximadamente 2.700 pacientes en ensayos clínicos de hasta 8 semanas y en más de 1.300 pacientes para de 6-12 meses. El nivel medio de gastrina en ayunas aumento dependiendo de la dosis. Este incremento alcanzo una meseta en dos o tres meses de tratamiento y volvió a los niveles basales en cuatro semanas después de la interrupción del tratamiento. El aumento de gastrina causa hiperplasia de células similares a Enterocromafines y el aumento de los niveles de Cromogranina A (CgA) en suero. El aumento de los niveles de CgA puede causar falsos positivos en los resultados en investigaciones del diagnóstico de tumores neuroendocrinos. Los proveedores de salud podrían interrumpir el tratamiento con esomeprazol por lo menos 14 días antes de evaluar los niveles de CgA y considerar repetir la prueba si los resultados iniciales son altos. Efectos en células similares a Enterocromafines (ECL): En estudios de carcinogenicidad de 24 meses de omeprazol en ratas, a dosis significativas relacionadas con la ocurrencia de tumores gástricos carcinoides por células ECL la hiperplasia de células ECL fue observada tanto en machos como hembras [ver Datos de seguridad pre clínica]. Los tumores carcinoides también se han observado en ratas sometidas a fundectomia o tratamiento a largo plazo con otros inhibidores de protones o dosis altas de receptores antagonistas del H2. Muestras de biopsias gástricas humanas se han obtenido a partir de más de 3.000 pacientes (tanto niños como adultos) tratados con omeprazol en los ensayos clínicos a largo plazo. La incidencia de hiperplasia de células ECL en estos estudios aumentó con el tiempo; sin embargo, no se encontró ningún caso de células carcinoides ECL, displasia o neoplasia en estos pacientes. En más de 1000 pacientes tratados con esomeprazol (10, 20 o 40 mg/día) de 6 a 12 meses, la prevalencia de hiperplasia de células ECL se incrementó de acuerdo al tiempo y a las dosis. Ningún paciente desarrolló células carcinoides ECL, displasia o neoplasia en la mucosa gástrica. Efectos endocrinos: Esomeprazol no tuvo ningún efecto en la función tiroidea cuando se administró vía oral a dosis de 20 o 40 mg por cuatro semanas. Otros efectos de esomeprazol en el sistema endocrino se evaluó utilizando estudios de omeprazol. El omeprazol que se administró vía oral en dosis de 30 o 40 mg durante 2 a 4 semanas no tuvo efecto sobre el metabolismo de los carbohidratos, los niveles circulantes de la hormona paratiroidea, cortisol, estradiol, testosterona, prolactina, colecistoquinina o secretina. Propiedades farmacocinéticas:Absorción: Esomeprazol cápsulas con microgránulos gastrorresistentes contienen una fórmula de gránulos con recubrimiento entérico bioequivalente al esomeprazol magnesio. La bioequivalencia se basa en un estudio de dosis única (40 mg) en 94 personas voluntarias entre hombres y mujeres sanos bajo condiciones de ayuno. Después de la administración oral el pico de niveles plasmáticos (Cmax) ocurre en aproximadamente 1.5 horas (Tmax). El Cmax se incrementa proporcionalmente cuando se aumenta la dosis y hay un aumento de tres veces el área bajo la curva de concentración de plasma-tiempo (AUC) de 20 a 40 mg. Al repetir la dosis diariamente una vez al día con 40 mg. La biodisponibilidad sistémica es aproximadamente 90% comparada con un 64% después de una sola dosis de 40 mg. La exposición media (AUC) al esomeprazol se incrementa de 4.32 mmol*hr/L en el día 1 a 11.2 mmol*hr/L en el día 5 después de una dosificación diaria de 40 mg. El AUC después de la administración de la dosis única de 40 mg de esomeprazol se reduce de un 53% a un 43% después de ingerir comidas comparadas con las condiciones de ayuno. Esomeprazol debe administrarse al menos una hora antes de las comidas. El perfil farmacocinético de esomeprazol estuvo determinado en 36 pacientes con la enfermedad de reflujo gastroesofágico sintomático, por un periodo de cinco días se les administró una vez al día capsulas de esomeprazol de 20 y 40 mg. Los resultados se muestran en la Tabla 2:

Distribución: Esomeprazol se liga al 97% de las proteínas plasmáticas. Las proteínas plasmáticas ligadas son constantes sobre la rango de 2 a 20 mmol/L. el volumen de distribución aparente en estado estacionario en los voluntarios sanos es aproximadamente 16 L. Metabolismo: El esomeprazol es principalmente metabolizado en el hígado por la enzima del citocromo P450 (CYP). Los metabolitos de esomeprazol carecen de actividad antisecretora. La mayor parte del metabolismo del esomeprazol depende de la isoenzima CYP2C19, la cual forma los metabolitos hidroxi y dimetil. La cantidad restante depende de la CYP3A4 el cual forma el metabolito sulfona. La isoenzima CYP2C19 exhibe un polimorfismo en el metabolismo de esomeprazol, desde un 3% en los caucásicos y el 15- 20% de asiáticos carecen de CYP2C19 y son denominados metabolizadores pobres. En estado estacionario, el radio de AUC en los metabolizadores pobres al AUC en el resto de la población (metabolizadores) es aproximadamente 2. Siguiendo la administración de dosis equimolares, los isómeros S- y R- son metabolizados en diferentes formas por el hígado, resultando en un incremento de los S- isómeros más que los R- isómeros. Excreción: La semivida plasmática del esomeprazol es aproximadamente 1 a 1.5 horas. Menos del 1% del fármaco original se excreta en la orina. Aproximadamente el 80% de una dosis oral de esomeprazol se excreta en forma de metabolitos inactivos en la orina, y el resto se encuentra como metabolitos inactivos en las heces. Farmacocinética: Terapia combinatoria con antimicrobianos. Esomeprazol magnesio 40 mg una vez al día se administró en combinación con claritromicina 500 mg dos veces al día y amoxicilina 1000 mg dos veces al día durante 7 días a 17 hombres y mujeres sanos. El estado estacionario AUC y Cmax de esomeprazol aumentado en un 70% y 18%, respectivamente, durante la terapia de combinación triple en comparación con el tratamiento con esomeprazol solo. El aumento observado en la exposición esomeprazol durante la coadministración con claritromicina y amoxicilina no produce preocupaciones significantes de seguridad. Los parámetros farmacocinéticos para claritromicina y amoxicilina fueron similares durante la triple terapia de combinación y la administración de cada uno de estos fármacos de forma individual. Sin embargo, la media de AUC y Cmax para la14-hidroxiclaritromicina se incrementa en un 19% y 22%, respectivamente, durante la triple terapia de combinación en comparación con el tratamiento de claritromicina sola.. Este aumento de la exposición a 14-hidroxiclaritromicina no se considera clínicamente significativaUso concomitante de clopidogrel: Resultados de un estudio cruzado en sujetos sanos mostró una interacción farmacocinética entre clopidogrel (dosis de 300 mg/75 mg mantenida diariamente) y esomeprazol (40 mg por vía oral una vez al día) cuando se administra conjuntamente durante 30 días. La exposición al metabolito activo de clopidogrel se redujo en un 35% a 40% durante este período de tiempo. Los parámetros farmacodinámicos también miden y demuestran un cambio en la inhibición de la agregación plaquetaria, relacionada con el metabolito activo del clopidogrel. Uso concomitante de micofenolato mofetil: La administración con el omeprazol de 20 mg dos veces al día por 4 días y una sola dosis de MMF aproximadamente una hora después de la última dosis de omeprazol en doce sujetos sanos en un estudio cruzado resultando en una reducción del 52% en el Cmax y una reducción del 23% en el AUC de MPA. Poblaciones especiales:Geriátricos: Los valores del AUC y Cmax en estado de equilibrio fueron ligeramente altos (25% y 18%, respectivamente) en ancianos comparados con sujetos jóvenes sanos. El ajuste de dosis basado en la edad no es necesario,Pediátricos - 1 a 11 años de edad: La farmacocinética de esomeprazol se ha estudiado en pacientes pediátricos con ERGE con edades comprendidas entre 1 a 11 años. Siguiendo la dosis de una vez al día durante 5 días, la exposición total (AUC) para la dosis de 10 mg en pacientes de 6 a 11 años fue similar a la observada con la dosis de 20 mg en adultos y adolescentes de 12 a 17 años. La exposición total a la dosis de 10 mg en pacientes de 1 a 5 años fue de aproximadamente 30% mayor que la dosis de 10 mg en pacientes de edades comprendidas entre 6 y 11 años. La exposición total para la dosis de 20 mg en pacientes de entre 6 y 11 años fue mayor a la observada con la dosis de 20 mg en pacientes de 12 a 17 años de edad y adultos, pero menor que la observada con la dosis de 40 mg en pacientes de 12 a 17 años de edad y adultos. Ver Tabla 3.

Pediátrico - De 12 a 17 años de edad: La farmacocinética de esomeprazol fue estudiada en 28 pacientes adolescentes con ERGE de 12 a 17 años, de un mismo centro de estudios. Los pacientes fueron aleatorizados para recibir esomeprazol de 20 mg o 40 mg una vez al día durante 8 días. Los valores medios de Cmax y los valores del AUC del omeprazol no se vieron afectados por el peso corporal o la edad; y se observó un incremento medio en los valores de Cmax y AUC de acuerdo a la proporción de las dosis entre los dos grupos de estudio. En general la farmacocinética de esomeprazol en pacientes adolescentes de 12 a 17 años es similar a la observada en pacientes adultos con ERGE. Ver tabla 4.

Género: Los valores de AUC y Cmax fueron ligeramente más altos (13%) en mujeres que en varones en el estado estable. No es necesario el ajuste de dosis de acuerdo al sexo. Insuficiencia hepática: La farmacocinética en equilibrio del esomeprazol fue obtenida después de la administración de 40 mg, una vez al día a 4 pacientes con leve (Child-Pugh A), moderada (Child-Pugh B) y severa (Child-Pugh C) insuficiencia hepática se compararon con los obtenidos en 36 varones y mujeres con ERGE con función hepática normal. En pacientes con leve a moderada insuficiencia hepática, las AUCs estuvieron dentro del rango esperado en pacientes con función hepática normal. En pacientes con insuficiencia hepática severa los AUCs fueron 2 a 3 veces mayor que en los pacientes con función hepática normal. No se recomienda un ajuste de dosis para pacientes con insuficiencia hepática leve a moderada (Child-Pugh A y B). Sin embargo, en pacientes con insuficiencia hepática severa (Child-Pugh C) no se debe exceder una dosis de 20 mg al día [ver Posología y Forma de administración]. Insuficiencia renal: No se espera que la farmacocinética de PAMEZONE se vea alterada en pacientes con daño renal respecto a voluntarios sanos, menos del 1% de esomeprazol es excretada sin cambios en la orina. Otras observaciones farmacocinéticas: La coadministración con anticonceptivos, diazepam, fenitoína o quinidina no parecen alterar el perfil farmacocinético del omeprazol. Estudios evalúan el uso concomitante de esomeprazol con naproxeno (AINE no selectivo) o rofecoxib (AINE COX-2 selectivo) no se identificó ningún cambio relevante en el perfil farmacocinético del esomeprazol con estos AINES.
Contraindicaciones: PAMEZONE está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida a sustitutos benzoimidazólicos o a algún componente de la fórmula. Las reacciones de hipersensibilidad pueden incluir anafilaxis, shock anafiláctico, angioedema, broncoespasmo, nefritis aguda intersticial, y urticaria [véase Reacciones adversas]. Para obtener información acerca de contraindicaciones de los agentes antibacterianos (claritromicina y amoxicilina) indicados en combinación con PAMEZONE, ver la sección de Contraindicaciones en cada uno de sus insertos.
Restricciones de uso durante el embarazo y la lactancia: Embarazo:Embarazo Categoría: C. Resumen de riesgos: No hay estudios adecuados y bien controlados con PAMEZONE en mujeres embarazadas. Esomeprazol es el isómero S del omeprazol. Los datos epidemiológicos disponibles no logran demostrar un aumento del riesgo de malformaciones congénitas u otros adversos del embarazo con el uso en el primer trimestre de omeprazol. No se observó teratogenicidad en los estudios de reproducción animal con la administración por vía oral de esomeprazol magnesio en ratas y conejos con dosis aproximadamente 68 veces y 42 veces, respectivamente, una dosis humana oral de 40 mg (basado en una base de área de superficie corporal de una persona de 60 kg). Sin embargo, no se observaron cambios en la morfología ósea de las crías de ratas dosificadas a través de la mayor parte de embarazo y la lactancia en dosis iguales a o mayores que aproximadamente 34 veces la dosis humana oral de 40 mg (ver Datos para animales). Debido al efecto en el desarrollo óseo observado en ratas a altas dosis de esomeprazol magnesio, PAMEZONE debe utilizarse durante el embarazo sólo si el beneficio potencial justifica el riesgo potencial para el feto. Datos en humanos: Esomeprazol es el isómero S del omeprazol. Cuatro estudios epidemiológicos comparan la frecuencia de anormalidades congénitas en infantes de madres que usan omeprazol durante el embarazo con la frecuencia de anormalidades de infantes de mujeres expuestas Al receptor de antagonistas de H2 u otros controles. Un estudio epidemiológico retrospectivo de cohortes basado en los registros de nacimiento del Swedish Medical, que cubren aproximadamente el 99% de los embarazos, desde 1995-99 informó sobre 955 lactantes (824 expuestos durante el primer trimestre, 39 de ellos expuestos más del primer trimestre y 131 expuestos después del primer trimestre) cuyas madres usaron omeprazol durante el embarazo. El número de infantes expuestos al omeprazol en el útero que no tenían ninguna malformación, bajo peso al nacer, índice de Apgar bajo, o la hospitalización fue similar a la observada en esta población. El número de infantes que nacen con defectos del septo ventricular y el número de los fallecidos al nacer fue ligeramente mayor en los recién nacidos expuestos a omeprazol que las cifras esperadas en esta población. Un estudio de cohortes retrospectivo basado en la población que cubre todos los nacimientos vivos en Dinamarca desde 1996- 2009, informó sobre 1.800 nacidos vivos 837 cuyas madres usaron omeprazol durante el primer trimestre del embarazo y, 317 nacidos vivos cuyas madres no utilizaron ningún inhibidor de la bomba de protones. La tasa global de defectos de nacimiento en los bebés nacidos de madres que consumían omeprazol en el primer trimestre fue de 2,9% y 2,6% en los bebés nacidos de madres que no estaban expuestas a ninguna bomba de protones durante el primer trimestre de embarazo. Un estudio de cohortes retrospectivo informó sobre 689 mujeres embarazadas expuestas a bloqueadores de H2 u omeprazol en el primer trimestre (134 expuestos al omeprazol) y 1.572 mujeres embarazadas no expuestas durante el primer trimestre. La tasa de malformaciones en la descendencia nacida de las madres con la exposición al primer trimestre del omeprazol, un bloqueador de H2, o no fueron expuestas fueron 3.6%, 5.5% y 4.1%, respectivamente. Un pequeño estudio de cohorte prospectivo observacional seguido 113 mujeres expuestas al omeprazol durante el embarazo (89% exposiciones en el primer trimestre). La tasa de notificación de las principales malformaciones congénitas fue del 4% en el grupo de omeprazol, 2% en los controles no expuestos a teratógenos, y el 2,8% controles expuestos. Las tasas de abortos espontáneos y electivos, parto prematuro, edad gestacional al momento del parto, y el peso medio al nacer fueron similares entre los grupos. Numerosos estudios no han reportado efectos adversos aparentes a corto plazo en el lactante cuando solo una dosis de omeprazol oral o intravenosa se administró a más de 200 mujeres embarazadas, como pre medicación para la cesárea bajo anestesia general. Datos en animales: Estudios en la reproducción se han realizado con magnesio esomeprazol en ratas por vía oral dosis de hasta 280 mg/kg/día (aproximadamente 68 veces la dosis humana oral de 40 mg en base a la superficie corporal) y en conejos con dosis orales de hasta 86 mg/kg/día (aproximadamente 41 veces un ser humano por vía oral dosis de 40 mg en base al área de la superficie corporal) y no han revelado ninguna evidencia de deterioro de la fertilidad o daño fetal debido a esomeprazol magnesio. Un estudio de toxicidad para el desarrollo prenatal y postnatal en ratas con criterios de valoración adicionales a evaluar el desarrollo óseo se realizó con magnesio esomeprazol en dosis orales de 14 a 280 mg/kg/día (aproximadamente 3,4 a 68 veces la dosis humana oral de 40 mg basado en la superficie corporal). Neonatal/prematuro (desde el nacimiento al destete) se redujo la supervivencia a dosis iguales o mayores que 138 mg/kg/día (aproximadamente 34 veces la dosis humana oral de 40 mg basados en la superficie corporal). El peso corporal y el peso corporal ganado se redujeron y el comportamiento neurológico o desarrollo general se retrasó inmediatamente después del destete fueron evidentes en dosis iguales o mayor que 69 mg/kg/día (aproximadamente 17 veces la dosis humana oral de 40 mg en un cuerpo basados en la superficie). Además, la disminución de la longitud del fémur, la anchura y el espesor del hueso cortical, disminución de espesor de la placa de crecimiento tibial y leve hipocelularidad en a la médula ósea se encontraron a dosis iguales o superiores a 14 mg/kg/día (aproximadamente 3,4 veces una dosis humana oral de 40 mg base al área de superficie corporal). Displasia ósea en el fémur fue observado en las crías de ratas tratadas con dosis orales de magnesio esomeprazol en dosis iguales o mayores de 138 mg/kg/día (aproximadamente 34 veces la dosis humana oral de 40 mg en una superficie corporal). No se observaron efectos sobre el hueso materno en ratas embarazadas y lactantes en un estudio de toxicidad pre y postnatal cuando magnesio esomeprazol se administró a dosis orales de 14 a 280 mg/kg/día (aproximadamente 3,4 a 68 veces la dosis humana oral de 40 mg en una basados en una superficie corporal). Cuando se les administró a las ratas desde el día 7 de gestación hasta el destete en el día 21 postnatal, una disminución estadísticamente significativa en el peso fémur materno de hasta 14% (en comparación con el tratamiento con placebo) fue observado en dosis iguales o mayores que 138 mg/kg/día (aproximadamente 34 veces una dosis humana oral de 40 mg en base a la superficie corporal). Un estudio previo y postnatal en ratas con estroncio esomeprazol (usando una dosis equimolar en comparación con el estudio de esomeprazol magnesio) produjo resultados similares en los amamantados como se describe anteriormente. Lactancia: El esomeprazol está probablemente presente en la leche humana. Esomeprazol es el isómero S de omeprazol y datos limitados indican que las dosis maternas de omeprazol 20 mg al día producen bajos niveles de la leche humana. Se debe tener cuidado cuando se administra PAMEZONE a una mujer lactante. Uso pediátrico: La seguridad y eficacia de esomeprazol se ha establecido en pacientes pediátricos de 1 a 17 años de edad para el tratamiento a corto plazo (hasta ocho semanas) de la ERGE. La seguridad y la eficacia de esomeprazol se han establecido en pacientes pediátricos de 1 mes a menos de 1 año para el tratamiento a corto plazo (hasta 6 semanas) de la esofagitis erosiva debido al ácido mediados ERGE. Sin embargo, la seguridad y la eficacia de esomeprazol no se han establecido en los pacientes de menos de 1 mes de edad. De 1 a 17 años de edad: El uso de esomeprazol en pacientes pediátricos y adolescentes 1 a 17 años de edad en un tratamiento a corto plazo (hasta ocho semanas) de la ERGE es apoyado por la extrapolación de los resultados a partir de estudios adecuados y bien controlados para adultos y estudios de seguridad y farmacocinéticos realizados en pacientes pediátricos y adolescentes [ver Dosificación y administración (2), Reacciones Adversas (6.1), Farmacología Clínica (12.3), y Estudios Clínicos (14.3) ]. La seguridad y la efectividad de esomeprazol para otros usos pediátricos todavía no ha sido establecida. Neonatos de 0 a 1 mes de edad: Después de la administración por vía oral de esomeprazol a los recién nacidos la media geométrica (rango) para el depuración aparente (CL/F) fue de 0,55 l/h/kg (0,25 a 1,6 l/h/kg). No se ha establecido la seguridad y eficacia de esomeprazol en los recién nacidos. Datos en animales jóvenes: En un estudio de toxicidad en ratas jóvenes, esomeprazol se administró con magnesio y sales de estroncio en dosis orales de 34 a 68 veces a la dosis humana diaria de 40 mg en basada en el área de la superficie corporal. La mortalidad se observa a dosis altas de esomeprazol, hubo una reducción y ganancia en el peso corporal, un aumento del peso y grosor del fémur y disminución del crecimiento general [ver Datos de seguridad pre clínica]. Uso geriátrico: Del número total de pacientes que recibieron esomeprazol en ensayos clínicos 1459 tenían de 65 a 74 años de edad y 354 pacientes tenían una edad ≥ 75 años. No se observaron diferencias significativas en la seguridad y eficacia entre las personas de edad y más jóvenes, y otro reporte clínico no identifica diferencias en las respuestas entre los ancianos y los pacientes más jóvenes, pero existe mayor sensibilidad en personas mayores que no se puede descartar.
Reacciones secundarias y adversas: Experiencia en ensayos clínicos: Dado que los ensayos clínicos se realizaron en condiciones muy variables, la tasa de reacciones adversas que se han observado en los ensayos clínicos de un fármaco no pueden compararse directamente con la tasa encontrada en los ensayos clínicos de otro fármaco y puede no reflejar la tasa observadas en la práctica. Adultos: La seguridad de esomeprazol se evaluó en más de 15.000 pacientes (de 18 a 84 años) en ensayos clínicos en todo el mundo, incluyendo más de 8.500 pacientes en los Estados Unidos y más de 6.500 pacientes en Europa y Canadá. Más de 2.900 pacientes fueron tratados en estudios a largo plazo de 6-12 meses. En general, esomeprazol fue bien tolerado tanto a corto como a largo plazo en los ensayos clínicos. La seguridad en el tratamiento de la esofagitis erosiva se evaluó en cuatro ensayos clínicos comparativos aleatorizados, los cuales incluyeron 1.240 pacientes tratados diariamente con esomeprazol 20 mg, 2.434 pacientes con esomeprazol 40 mg, y 3.008 pacientes en omeprazol 20 mg al día. La reacción adversa más frecuente (≥1%) en los tres grupos fueron dolor de cabeza (5.5, 5 y 3.8, respectivamente) y diarrea (no hay diferencia entre los tres grupos). Náuseas, flatulencia, dolor abdominal, estreñimiento, y sequedad de boca ocurrieron con una frecuencia similar entre los pacientes que toman esomeprazol u omeprazolAdicionalmente se reportaron reacciones adversas posible o probablemente relacionadas con esomeprazol con una incidencia < 1% listadas como sigue por sistema: El cuerpo como un todo: distensión abdominal, reacciones alérgicas, astenia, dolor de espalda, dolor en el pecho, dolor subesternal en el pecho, edema facial, edema periférico, bochornos, fatiga, fiebre similar a la gripe, edema generalizado, edema de las piernas, malestar general, dolor, rigidez;Cardiovascular: sofocos, hipertensión, taquicardia; Endocrino: bocio; Gastrointestinales: irregularidad intestinal, estreñimiento agravado, dispepsia, disfagia, displasia GI, dolor epigástrico, eructos, trastornos del esófago, deposiciones frecuentes, gastroenteritis, hemorragia GI, los síntomas gastrointestinales no se especifique de otro modo, hipo, melena, trastorno de la boca, la faringe, trastorno rectal, gastrina sérica aumentada, trastornos de la lengua, edema de lengua, Estomatitis ulcerativa, vómitos;Audición: dolor de oído, zumbido de oídos;Hematológicas: anemia, anemia hipocrómica, adenopatías cervicales, epistaxis, leucocitosis, leucopenia, trombocitopenia;Hepática: bilirrubinemia, función hepática anormal, TGO aumentado, TGP aumentado; Metabólicos/nutricionales: glucosuria, hiperuricemia, hiponatremia, incremento de la fosfatasa alcalina, sed, la deficiencia de vitamina B12, aumento de peso, disminución del peso;Músculo esquelético: artralgia, artritis agravada, artropatía, calambres, fibromialgia, hernia, polimialgia reumática;Sistema nervioso/psiquiátrico: anorexia, apatía, aumento del apetito, confusión, depresión agravada, mareos, hipertonía, nerviosismo, hipoestesia, impotencia, insomnio, migraña, migraña agravada, parestesia, trastorno del sueño, somnolencia, temblores, vértigo, defecto en el campo visual,Reproductiva: dismenorrea, trastornos menstruales, vaginitis;Respiratorio: asma agravada, tos, disnea, edema de laringe, faringitis, rinitis, sinusitis;Piel y apéndices: acné, angioedema, dermatitis, prurito, prurito anal, erupción cutánea, erupción eritematosa, erupción maculopapular, inflamación de la piel, aumento de la sudoración, urticaria;Órganos de los sentidos: otitis media, parosmia, pérdida del gusto, alteración del gusto;Urogenital: anormal de la orina, la albuminuria, cistitis, disuria, infección fúngica, hematuria, la frecuencia de la micción, moniliasis, candidiasis genital, poliuria; Visual: conjuntivitis, trastornos de la visión. Los siguientes cambios potenciales clínicamente significativos hallados en ensayos clínicos independientemente de la relación con esomeprazol, fueron reportados en ≤ 1% de los pacientes y son: incremento de la creatinina, ácido úrico, bilirrubina total, fosfatasa alcalina, TGA, AST, hemoglobina, recuento de glóbulos blancos de la sangre, plaquetas, gastrina sérica, potasio, sodio, tiroxina y tiroides, hormona estimulante [ver Propiedades farmacológicas]. Se observaron disminuciones en la hemoglobina, en el recuento de glóbulos blancos, en las plaquetas, en el potasio, en el sodio, y en la tiroxina. Los hallazgos endoscópicos que fueron reportados como reacciones adversas incluyen: duodenitis, esofagitis, estenosis esofágica, úlcera esofágica, varices esofágicas, úlcera gástrica, gastritis, hernia, pólipos benignos o nódulos, esófago de Barrett, y la decoloración de la mucosa. La incidencia de reacciones adversas relacionadas con el tratamiento durante 6 meses fue similar a placebo. No hubo diferencias en el tipo de reacciones adversas relacionadas con el mantenimiento del tratamiento hasta 12 meses en comparación con el tratamiento a corto plazo. Se realizaron dos estudios controlados con placebo en 710 pacientes para el tratamiento de la enfermedad por reflujo gastroesofágico sintomática. Las reacciones adversas más frecuentes que eran reportadas como posible o probablemente relacionadas con esomeprazol fueron diarrea (4,3%), cefalea (3,8%), y dolor abdominal (3,8%). Pediatría: La seguridad de PAMEZONE se evaluó en 316 pacientes pediátricos y adolescentes de edades comprendidas del 1 a 17 años en cuatro ensayos clínicos para el tratamiento de la ERGE sintomática. En 109 pacientes pediátricos de 1 a 11 años, la reacción más frecuentemente notificada (al menos 1%) en relación al tratamiento fueron la diarrea (2,8%), cefalea (1,9%) y somnolencia (1,9%). En 149 pacientes pediátricos de 12 a 17 años, la mayor frecuencia de reacciones adversas (al menos 2%) relacionadas con el tratamiento en estos pacientes fueron dolor de cabeza (8,1%), dolor abdominal (2,7%), diarrea (2%), y náuseas (2%). La seguridad de esomeprazol se evaluó en 167 pacientes pediátricos desde el nacimiento hasta < 1 año de edad en tres ensayos clínicos. En un estudio que incluyó a 26 pacientes pediátricos de 1 mes de nacimiento no hubo reacciones adversas relacionadas con el tratamiento. En un estudio que incluyó 43 pacientes pediátricos de edad 1 a 11 meses, las reacciones adversas más frecuentes (por lo menos el 5%), independientemente de las causas, fueron irritabilidad y vómitos. En un estudio que incluyó 98 pacientes pediátricos, 1 a 11 meses de edad,expuestos a esomeprazol hasta por 6 semanas (incluyendo 39 pacientes asignados al azar a la fase de abstinencia), habían 4 reacciones adversas relacionadas con el tratamiento: dolor abdominal (1%), regurgitación (1%), taquipnea (1%), y aumento de TGA (1%). No han sido identificados nuevos problemas de seguridad en pacientes pediátricos,Tratamiento combinado con amoxicilina y claritromicina: En ensayos clínicos usando la terapia que combina PAMEZONE con amoxicilina y claritromicina, no se observaron reacciones adversas adicionales a la combinación específica de estos fármacos. Las reacciones adversas que ocurrieron fueron limitadas cuando se usando PAMEZONE, amoxicilina y claritromicina de forma individual. La reacción adversa más reportada con relación a la combinación de los tres fármacos en pacientes por diez días fueron diarrea (9.2%), alteración del gusto (6,6%), y dolor abdominal (3,7%). No se observaron tasas más altas de reacciones adversas derivadas del tratamiento de la triple terapia que de las que se observaron con PAMEZONE solo. Para obtener más información sobre las reacciones adversas de amoxicilina o claritromicina, consulte los prospectos individuales de cada fármaco, en la sección de reacciones adversasEn ensayos clínicos utilizando la terapia que combina PAMEZONE con amoxicilina y claritromicina, no se encontraron anomalías de laboratorio particulares adicionales con la combinación. Para obtener más información sobre los cambios de laboratorio con amoxicilina o claritromicina, consulte a sus prospectos, en la sección de Reacciones adversas. Experiencia post comercialización: Las siguientes reacciones adversas han sido identificadas durante el uso después de la aprobación de PAMEZONE. Debido a que estas reacciones se informaron voluntariamente por una población de tamaño incierto, no es posible estimar de forma fiable la frecuencia o establecer una relación causal de la exposición al fármaco. Estos informes se enumeran por sistema corporal: Sanguínea y linfática: agranulocitosis, pancitopenia; Ojo: visión borrosa; Gastrointestinales: pancreatitis; estomatitis; colitis microscópica. Hepatobiliar: insuficiencia hepática, hepatitis con o sin ictericia; Sistema inmunológico: reacción anafiláctica/shock;Infecciones e infestaciones: candidiasis gastrointestinal; diarrea asociada a Clostridium difficile;Trastornos del metabolismo y nutricionales: hipomagnesemia, con o sin hipocalcemia y/o hipopotasemia. Trastornos musculo esqueléticos y del tejido conjuntivo: debilidad muscular, mialgia, fractura ósea;Sistema nervioso: encefalopatía hepática, alteración del gusto; Psiquiatría: agresión, agitación, depresión, alucinaciones;Urinario y renal: nefritis intersticial;Sistema reproductor y de mama: ginecomastia;Respiratorios, torácicos y mediastínicos: broncoespasmo; Piel y del tejido subcutáneo: alopecia, eritema multiforme, hiperhidrosis, fotosensibilidad, síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis tóxica epidérmica (algunos mortales). Comunicar a su médico o farmacéutico cualquier reacción adversa que no estuviese descrita en el inserto.
Interacciones medicamentosas y de otro género: Interferencia con la terapia antirretroviral: El uso concomitante de atazanavir y nelfinavir con inhibidores de la bomba de protones no se recomienda. La coadministración de atazanavir con el inhibidor de la bomba de protones derivará en la disminución de atazanavir en las concentraciones plasmáticas y eso puede resultar en una pérdida del efecto terapéutico y el desarrollo de resistencia al fármaco. La coadministración de saquinavir con el inhibidor de la bomba de protones se espera derive en un incremento de las concentraciones de saquinavir, lo cual puede incrementar la toxicidad y requerir la disminución de la dosis. El omeprazol, del cual el esomeprazol es un enantiómero, ha sido reportado debido a la interacción con algunos medicamentes antirretrovirales. La importancia clínica y los mecanismos detrás de estas interacciones no siempre se conocen. El aumento de pH gástrico durante el tratamiento omeprazol puede cambiar la absorción del fármaco antirretroviral. Otros posibles mecanismos de interacción son a través de la vía CYP2C19. Reducción de las concentraciones de atazanavir y nelfinavir: Para algunos medicamentos antirretrovirales, como atazanavir y nelfinavir, los niveles séricos disminuidos han sido reportados cuando se administra de forma conjunta con el omeprazol. Después de varias dosis de nelfinavir (1250 mg, dos veces al día) y omeprazol (40 mg diarios), el AUC se redujo en un 36% y un 92% Cmax por 37% y 89% y Cmin por 39% y 75% respectivamente para nelfinavir y M8. Después de múltiples dosis de atazanavir (400 mg, al día) y omeprazol (40 mg, al día, 2 horas. antes de atazanavir), el AUC se redujo en un 94%, Cmax en un 96%, y Cmin por 95%. La administración concomitante con omeprazol y medicamentos tales como atazanavir y nelfinavir; por lo tanto, no se recomienda. Aumento de las concentraciones de saquinavir: Para otros fármacos antirretrovirales, tales como saquinavir, se ha informado de niveles séricos elevados, con un aumento del AUC en un 82%, en Cmax por 75%, y en Cmin en un 106%, a raíz de múltiples dosis de saquinavir/ritonavir (1000/100 mg) dos veces al día durante 15 días con omeprazol 40 mg coadministrados diariamente por 11 a 15 días. Por lo tanto, la monitorización, clínica y de laboratorio para toxicidad de saquinavir se recomienda durante el uso concurrente con PAMEZONE. La reducción de la dosis de saquinavir se debe considerar por la seguridad de los pacientes. También hay algunos medicamentos antirretrovirales en los cuales no han sido reportados cambios en los niveles séricos cuando se administran con omeprazol. Medicamentos a los cuales el pH gástrico puede afectar la biodisponibilidad: Debido a los efectos en la secreción de ácido gástrico, esomeprazol puede reducir la absorción de algunos fármacos para los cuales el pH gástrico determina su biodisponibilidad. Así como otros fármacos que disminuyen la acidez intragástrica, la absorción de fármacos como ketoconazol, atazanavir, sales de hierro, erlotinib, y micofenolato mofetil (MMF) puede disminuir, mientras que la absorción de fár