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PEGASYS®

ROCHE

Denominación genérica: Peginterferón alfa-2a.
Forma farmacéutica y formulación: Solución inyectable. Cada jeringa precargada contiene: peginterferón alfa-2a 180 mcg. Vehículo cbp 0,5 ml.
Indicaciones terapéuticas: Hepatitis crónica B: PEGASYS® está indicado para el tratamiento de la hepatitis B crónica, tanto HBeAg-positivo como HBeAg-negativo, en pacientes sin cirrosis y en pacientes cirróticos con hepatopatía compensada e indicios de replicación vírica e inflamación hepática. Hepatitis C crónica: PEGASYS® solo o en combinación con ribavirina está indicado para el tratamiento de la hepatitis C crónica en pacientes sin cirrosis y pacientes cirróticos con hepatopatía compensada. La combinación de PEGASYS® y ribavirina está indicada en pacientes sin tratamiento previo y en pacientes que han fallado en el tratamiento previo con interferón alfa (pegilado o no pegilado) junto o en terapia de combinación con ribavirina.
Farmacocinética y farmacodinamia: Propiedades farmacodinámicas: generalidades: el peginterferón alfa-2a (40 kDa) o interferón pegilado alfa-2a (40 kDa) se forma por conjugación del interferón alfa-2a con bis-monometoxipolietilenglicol. El interferón alfa-2a, producido de forma biosintética mediante ingeniería genética empleando tecnología de ADN recombinante, es el producto de un gen interferónico de leucocitos humanos clonado, insertado y expresado en bacterias de la especie E. coli. La estructura del polietilenglicol (PEG) afecta directamente las propiedades farmacológicas de PEGASYS®. Más concretamente, el tamaño y la ramificación del grupo PEG de 40 kDa determinan las características de absorción, distribución y eliminación de PEGASYS®. Consulte la información para prescribir aprobada sobre ribavirina para las propiedades farmacodinámicas. Mecanismo de acción: PEGASYS® se caracteriza por poseer las actividades antiviral y antiproliferativa in vitro del interferón alfa-2a. Los interferones se unen a receptores específicos de la superficie celular y ponen en marcha una vía intracelular de transmisión de señales que activa rápidamente la transcripción génica. Los genes estimulados por los interferones regulan multitud de efectos biológicos, entre ellos, la inhibición de la replicación viral en las células infectadas, la inhibición de la proliferación celular y la inmunomodulación. Los valores de ARN del VHC descienden de manera bifásica en los pacientes con hepatitis C que responden al tratamiento con PEGASYS®. La primera fase del descenso se produce dentro de las 24-36 horas siguientes a la primera dosis de PEGASYS®, y la segunda, al cabo de 4-16 semanas en los pacientes con una respuesta persistente. En comparación con el tratamiento con interferones alfa estándar, una dosis semanal de 180 mcg de PEGASYS® potencia la depuración de los viriones y mejora la respuesta virológica al final del tratamiento. PEGASYS® estimula la producción de proteínas efectoras, como la neopterina y la 2',5'-oligoadenilato-sintetasa séricas, en función de la dosis. La estimulación de la 2',5'-oligoadenilatosintetasa es máxima después de dosis únicas de 135-180 mcg de PEGASYS® y permanece al nivel máximo durante todo el intervalo entre dosis de una semana. La magnitud y la duración de la actividad de la 2',5'-oligoadenilato-sintetasa inducida por PEGASYS® fueron menores en los pacientes con más de 62 años de edad o en pacientes con una insuficiencia renal importante (depuración de creatinina: 20-40 ml/min). Se desconoce la trascendencia clínica de estos resultados, obtenidos con marcadores farmacodinámicos de PEGASYS®. Estudios clínicos y eficacia: hepatitis B: se ha demostrado mediante estudios clínicos que la monoterapia con PEGASYS® es eficaz en el tratamiento de los pacientes con hepatitis B crónica, tanto en pacientes con HBeAg-positivo como con HBeAg-negativo/anti-HBe-positivo. Estudios clínicos confirmatorios: en todos los estudios clínicos, se reclutaron pacientes con hepatitis B crónica que presentaban replicación viral activa determinada por la medición del ADN del VHB, cifras elevadas de ALT y una biopsia hepática compatible con hepatitis crónica. En el estudio WV16240, se incluyeron pacientes que eran positivos para HBeAg, mientras que en el estudio WV16241 se reclutaron pacientes HBeAg-negativos y anti-HBe-positivos. En ambos estudios, la duración del tratamiento fue de 48 semanas, con 24 semanas de seguimiento sin tratamiento. En ambos estudios se compararon PEGASYS®+placebo con PEGASYS®+ lamivudina y lamivudina sola. No se incluyó ningún paciente coinfectado por el VHB y el VIH en estos estudios clínicos. La Tabla 1 recoge las tasas de respuesta al final del seguimiento en ambos estudios. El ADN del VHB se determinó en una prueba COBAS AMPLICOR VHB MONITOR® (límite de detección: 200 copias/ml, equivalente a YY UI/ml).


Hepatitis C: se ha demostrado mediante estudios clínicos que PEGASYS®, solo o en combinación con ribavirina, es eficaz en el tratamiento de los pacientes con hepatitis C crónica, incluidos los pacientes cirróticos con hepatopatía compensada y los pacientes coinfectados por el VIH y el VHC. Estudios clínicos confirmatorios en pacientes sin tratamiento previo: todos los estudios clínicos reclutaron pacientes que no habían sido previamente expuestos al interferón con hepatitis C crónica confirmada mediante niveles detectables en el suero de ARN del VHC, niveles elevados de ALT y biopsia de hígado consistente con la hepatitis crónica. El estudio NV15495 reclutó especialmente pacientes con un diagnóstico histológico de cirrosis (aprox. 80%) o transición a cirrosis (aprox. 20%). Para los esquemas de dosificación, duración de la terapia y resultados del estudio, ver las Tablas 2 y 3. La respuesta virológica fue definida como ARN de VHC indetectable mediante la prueba VHC en COBAS AMPLICOR™ versión 2.0 (límite de detección 100 copias/ml equivalente a 50 UI/ml) y una respuesta sostenida como una muestra negativa después de 6 meses de haber concluido la terapia.


Las respuestas virales basadas en el genotipo y la carga viral de los pacientes tratados con la terapia combinada PEGASYS® y ribavirina se resumen en la Tabla 3. Los resultados del estudio NV15942 proveen la justificación del esquema de tratamiento recomendado basado en el genotipo (ver Tabla 8). La diferencia entre los esquemas de tratamiento no fue en general influenciada por la carga viral o la presencia/ausencia de cirrosis; por lo tanto, las recomendaciones del tratamiento para el genotipo 1, 2 o 3 son independientes de estas características basales.



Se demostró adicionalmente eficacia superior de PEGASYS® comparada con interferón alfa-2a en términos de respuesta histológica, incluyendo pacientes con cirrosis, así como en pacientes coinfectados con VIH y VHC. Se examinó la posibilidad de considerar acortar la duración del tratamiento a 24 semanas en pacientes de genotipos 1 y 4 sobre la base de una respuesta virológica rápida y sostenida observada en pacientes con respuesta virológica rápida a la semana 4 en estudios NV15942 (ver Tabla 4).


La posibilidad de acortar el tratamiento a 16 semanas en genotipo 2 o 3 fue examinada sobre la base de una respuesta virológica sostenida observada en pacientes con una respuesta virológica rápida de 4 semanas en el estudio NV17317 (ver la Tabla 5). En el estudio NV17317 en pacientes infectados con genotipo viral 2 o 3, todos los pacientes recibieron la administración SC de PEGASYS® 180 mcg una vez a la semana y dosis de 800 mg de ribavirina administrada oralmente dos veces al día, y aleatorizadas para tratamiento tanto de 16 como de 24 semanas. En general, el tratamiento por 16 semanas no fue equivalente al tratamiento por 24 semanas (ver Tabla 5). El tratamiento por 16 semanas resultó tener menor respuesta viral sostenida (65%) que el tratamiento de 24 semanas (76%). Sin embargo, un análisis retrospectivo de pacientes que fueron ARN VHC negativos por la semana 4 y tuvieron una carga viral baja (Low Viral Load, por sus siglas en inglés) al inicio del tratamiento, mostraron una respuesta viral sostenida alcanzada a las 16 semanas de tratamiento, comparada con la alcanzada a las 24 semanas de tratamiento (89 y 94%, respectivamente) (ver Tabla 5).


Hepatitis C crónica en pacientes sin respuesta a tratamientos previos: en el estudio MV17150, los pacientes sin respuesta a tratamientos previos a la terapia de interferón pegilado alfa-2b más ribavirina fueron aleatorizados en cuatro diferentes tratamientos: PEGASYS® 360 mcg/semana durante 12 semanas, seguida por 180 mcg/semana durante 60 semanas más; PEGASYS® 360 mcg/semana durante 12 semanas, seguida por 180 mcg/semana durante 36 semanas más; PEGASYS® 180 mcg/semana durante 72 semanas, o PEGASYS® 180 mcg/semana durante 48 semanas. Todos los pacientes recibieron ribavirina (1.000 o 1.200 mg/día) en combinación con PEGASYS®. Todos los tratamientos tuvieron 24 semanas de tratamiento libre para el seguimiento. Las respuestas virológicas sostenidas a partir de un grupo de análisis de comparación de duración de la terapia o la dosis de inducción de PEGASYS® se resumen en la Tabla 6.


La tasa de respuesta virológica sostenida después de 72 semanas de tratamiento fue superior que la de 48 semanas. Las diferencias de la respuesta virológica sostenida basada en la duración del tratamiento y la demografía, encontradas en el estudio MV17150, se muestran en la Tabla 7.


En el estudio HALT-C de pacientes con hepatitis C crónica y fibrosis o cirrosis avanzada sin respuesta a tratamiento previo de interferón alfa o interferón pegilado alfa en monoterapia o en combinación con ribavirina, que fueron tratados con PEGASYS® 180 mcg/semana y ribavirina 1.000/1.200 mg diariamente, los pacientes que alcanzaron niveles indetectables de ARN VHC después de 20 semanas de tratamiento se mantuvieron con la terapia combinada de PEGASYS® más ribavirina, por un total de 48 semanas y después fueron seguidas por 24 semanas después del fin del tratamiento. La respuesta virológica sostenida varía, dependiendo del régimen del tratamiento previo. Los resultados de los tratamientos fueron más pobres en los pacientes que no responden al interferón pegilado en combinación con ribavirina, identificando la mayor dificultad para tratar a las subpoblaciones de pacientes sin respuesta y en comparación con la tasa de respuesta virológica sostenida observada en 48 semanas de tratamiento de MV17150. A pesar de la alta respuesta virológica sostenida en pacientes sin respuesta a la monoterapia de interferón o interferón pegilado, la eficacia en éstos es menos difícil de tratar que en pacientes sin respuesta, y permanece sustancialmente más baja que lo que se puede alcanzar en el tratamiento de pacientes sin tratamiento previo (ver la Tabla 8).


Hepatitis crónica C en tratamiento previo de pacientes con recaída: en un estudio con predominancia del genotipo 1 de hepatitis C crónica de pacientes que han recaído después de 48 semanas de tratamiento combinado de interferón pegilado alfa-2 más ribavirina, fueron tratados durante 72 semanas con la combinación de PEGASYS® 180 mcg/semana más ribavirna diaria sobre la base del peso o con interferón consenso (9 mcg) diariamente más ribavirna diaria sobre la base del peso. La respuesta virológica sostenida fue de 42% para pacientes tratados con terapia combinada de PEGASYS® y ribavirina durante 72 semanas. En un estudio abierto de genotipo 2 y 3 de hepatitis C, los pacientes que recayeron después del tratamiento por 24 semanas con PEGASYS® y ribavirina en terapia combinada posteriormente fueron tratados con PEGASYS® 180 mcg/semana y ribavirina 1.000 o 2.000 mg (por peso) diariamente en terapia combinada durante 48 semanas y seguidas de un tratamiento de continuación libre de 24 semanas. La respuesta virológica sostenida fue de 64%. Coinfección por el VIH y el VHC: en el estudio NR15961, se aleatorizaron a 860 pacientes coinfectados por el VIH y el VHC y se trataron con PEGASYS® 180 mcg/semana y placebo, PEGASYS® (180 mcg/semana) y ribavirina (800 mg/día) o interferón alfa-2a (3 MUI tres veces por semana) y ribavirina (800 mg/día) durante 48 semanas, seguidas de 24 semanas de seguimiento sin tratamiento. En la Tabla 9 se muestran las tasas de respuesta virológica sostenida global y por genotipo en los tres grupos terapéuticos.


Farmacocinética: la farmacocinética de PEGASYS® se ha estudiado en voluntarios sanos y pacientes infectados por el virus de la hepatitis C. Los resultados para los pacientes con hepatitis B crónica fueron similares a los de los pacientes con hepatitis C crónica. Absorción: la absorción de PEGASYS® se prolonga hasta llegar a la concentración máxima, al cabo de 72-96 horas después de la inyección. Las concentraciones séricas son detectables dentro de las 3 a 6 horas después de una inyección subcutánea de PEGASYS® de 180 mcg. Después de las 24 horas, aproximadamente el 80% de las concentraciones séricas máximas son alcanzadas. La biodisponibilidad absoluta de PEGASYS® es del 84%, semejante a la descrita con el interferón alfa-2a. Distribución: en el ser humano, tras la administración intravenosa, PEGASYS® se encuentra principalmente en la corriente sanguínea y en los fluidos extracelulares, lo cual se aprecia en el volumen de distribución en estado estacionario (Veq) de 6 a 14 litros. Según los estudios realizados en ratas, este fármaco se distribuye por el hígado, los riñones y la médula ósea, y alcanza concentraciones altas en la sangre. Metabolismo: el metabolismo es el mecanismo principal de eliminación para PEGASYS®, pero no se conoce con todo detalle. La depuración sistémica de PEGASYS® se sitúa en torno a los 100 ml/h en el ser humano, lo cual significa que es unas 100 veces menor que la del interferón alfa-2a natural. Los estudios en ratas indican que los metabolitos de PEGASYS® se excretan con la orina y en menor cantidad, en la bilis. Menos del 10% de una dosis se elimina por los riñones en forma de peginterferón alfa-2a intacto. Mientras la fracción PEG se mantiene unida al interferón alfa-2a, tanto PEG como el interferón alfa-2a se metabolizan. Eliminación: cuando PEGASYS® se administra por vía intravenosa en sujetos sanos, su vida media terminal es aproximadamente de 60 horas, frente a las 3 o 4 horas del interferón estándar. La vida media terminal después de una administración subcutánea en pacientes es más larga, con un valor promedio de 160 horas (84 a 353 horas). Es posible que la vida media terminal determinada tras administración subcutánea pueda no sólo reflejar directamente la fase de eliminación del fármaco, sino también la absorción prolongada de PEGASYS®. Tanto en los voluntarios sanos como en los pacientes con hepatitis C crónica, el aumento del ABC y Cmáx fueron proporcionales a la dosis en el tratamiento con PEGASYS® una vez a la semana. En la Tabla 10 se ofrecen las variables farmacocinéticas correspondientes a PEGASYS® en voluntarios sanos que recibieron una inyección subcutánea única de 180 mcg de PEGASYS® y en pacientes con hepatitis C crónica tratados durante 48 semanas con una inyección semanal de 180 mcg de PEGASYS®.


En los pacientes con hepatitis C crónica, las concentraciones séricas de PEGASYS® en estado estacionario son 2-3 veces mayores que las registradas tras una dosis única, y alcanzan el estado estacionario entre las semanas 5 a 8 de la administración semanal. Una vez alcanzado el estado estacionario, el peginterferón alfa-2a no sigue acumulándose. Al cabo de 48 semanas de tratamiento, el cociente Cmáx/Cmín se sitúa entre el 1,5 y 2,0. Las concentraciones séricas de peginterferón alfa-2a se mantienen durante una semana completa (168 horas) [Figura 1].


Farmacocinética en poblaciones especiales: pacientes con insuficiencia renal: no se encontró una relación significativa entre la farmacocinética de PEGASYS® y la eliminación de creatinina en 23 sujetos con función renal normal o con un daño renal significativo (eliminación de creatinina 20 a > 100 ml/min). En pacientes con enfermedad renal terminal sometidos a hemodiálisis, la eliminación disminuye en un 25- 45%, y dosis de 135 mcg originan una exposición similar a la alcanzada con dosis de 180 mcg en pacientes con la función renal normal. Independientemente de la dosis inicial o el grado de insuficiencia renal, se vigilará a los pacientes y, si se producen reacciones adversas, se reducirá la dosis de PEGASYS® en la medida adecuada durante el tratamiento (ver Dosis y vía de administración). Consúltese también la información para prescribir autorizada sobre la ribavirina. Sexo: la farmacocinética de PEGASYS® es comparable en los voluntarios sanos de uno y otro sexo. Ancianos: el ABC es ligeramente mayor en los ancianos de 62 años, pero las concentraciones máximas son semejantes en personas mayores y menores de esa edad. De acuerdo con el grado de exposición al fármaco, la respuesta farmacodinámica y la tolerabilidad, no se requiere una dosis inicial más baja de PEGASYS® en los ancianos (ver Dosis y vía de administración). Pacientes con y sin cirrosis: la farmacocinética de PEGASYS® es semejante en los voluntarios sanos y los pacientes con hepatitis B crónica o hepatitis C crónica. El grado de exposición y las características farmacocinéticas son también semejantes en los pacientes sin cirrosis y en los pacientes con cirrosis y hepatopatía compensada. Lugar de administración: la administración subcutánea de PEGASYS® debe restringirse al abdomen y los muslos. La exposición a PEGASYS® es menor tras su inyección en un brazo que tras la administración en el abdomen o en un muslo. Seguridad preclínica: los estudios de seguridad preclínica conducidos con PEGASYS® fueron limitados debido a la especificidad de las especies a los interferones. En los estudios de toxicidad aguda y crónica llevados a cabo en el simio macaco (Macaca mulatta), se encontró que los animales dosificados con peginterferón alfa-2a tuvieron resultados similares a los producidos por el interferón alfa-2a. PEGASYS® con ribavirina: cuando es utilizado PEGASYS® en combinación con ribavirina en simios, éste no provocó ningún efecto diferente del observado cuando se administró solo. El único cambio relacionado con el tratamiento fue la anemia reversible leve o moderada, cuya severidad fue mayor que la producida por cualquiera de los medicamentos solos.
Contraindicaciones: PEGASYS® está contraindicado en los pacientes con antecedentes de alergia a los interferones alfa, a los productos derivados de E. coli, al polietilenglicol (macrogol) o a cualquier otro componente del producto. PEGASYS® está contraindicado en los pacientes con hepatitis autoinmune. PEGASYS® está contraindicado en los pacientes con cirrosis descompensada. PEGASYS® está contraindicado en pacientes coinfectados por el VIH y el VHC con cirrosis y con una puntuación ≥6 en la clasificación de Child-Pugh. PEGASYS® está contraindicado en los recién nacidos y los niños hasta los 3 años de edad. La terapia combinada de PEGASYS®/ribavirina no debe utilizarse durante el embarazo. Consúltese también la información para prescribir autorizada sobre ribavirina cuando PEGASYS® se emplee en terapia combinada.
Precauciones generales: PEGASYS®, solo o en terapia combinada con ribavirina, debe administrarse bajo la supervisión de un médico especialista. El tratamiento puede provocar reacciones adversas de intensidad moderada o grave que obliguen a reducir la dosis, retirar de forma temporal el tratamiento o suspenderlo de forma definitiva. Por lo que respecta a otros criterios de inclusión de laboratorio, consúltese la información para prescribir autorizada sobre la ribavirina. El tratamiento con PEGASYS® solo o en combinación con ribavirina se ha asociado a un descenso de la cifra total tanto de leucocitos (CSB) como de neutrófilos (RAN), que suele comenzar ya en las 2 primeras semanas de tratamiento (ver Reacciones secundarias y adversas). En los estudios clínicos, fueron infrecuentes los descensos progresivos después de 4 a 8 semanas de tratamiento. Se recomienda reducir la dosis de PEGASYS® si la cifra de neutrófilos desciende por debajo de 750 células/mm3 (ver Dosis y vía de administración). Para pacientes con valores de RAN por debajo de 500 células/mm3, el tratamiento debe suspenderse hasta que la cifra absoluta de neutrófilos vuelva a superar los 1.000 células/mm3. En los estudios clínicos con PEGASYS® o PEGASYS®/ribavirina, el descenso de la cifra de neutrófilos fue reversible tras reducir la dosis o retirar el tratamiento. El tratamiento con PEGASYS® solo o en combinación con ribavirina se ha asociado a descensos de la cifra de plaquetas que regresaron a los valores iniciales (previos al tratamiento) durante el período de seguimiento posterior al tratamiento (ver Reacciones secundarias y adversas). Se recomienda reducir la dosis si la cifra de plaquetas desciende por debajo de 50.000/mm3, y suspender el tratamiento si la cifra de plaquetas desciende por debajo de 25.000/mm3 (ver Dosis y vía de administración). En estudios clínicos, fue observada anemia (hemoglobina ≤10 g/dl) en el 13% de los pacientes tratados con PEGASYS®/ribavirina 1.000 mg o 1.200 mg durante 48 semanas y en el 3% con PEGASYS®/ribavirina 800 mg durante 24 semanas (ver Reacciones secundarias y adversas). El descenso máximo del valor de hemoglobina se produjo dentro de las 4 semanas siguientes al comienzo del tratamiento con ribavirina. La biometría hemática completa debe realizarse antes de empezar el tratamiento, al cabo de 2 y 4 semanas de empezado y después, periódicamente. Si el estado cardiovascular experimenta un deterioro, se suspenderá o interrumpirá la administración de ribavirina (ver Dosis y vía de administración). Consúltese también la información para prescribir autorizada sobre la ribavirina. El uso de la terapia de combinación de PEGASYS® y ribavirina en hepatitis crónica C para pacientes que han fallado al tratamiento no ha sido estudiada adecuadamente en pacientes quienes discontinuaron la terapia previamente por eventos adversos hematológicos. Los médicos recomiendan que en estos pacientes el tratamiento sea evaluado cuidadosamente según los riesgos y beneficios del paciente. Se recomienda realizar una biometría hemática completa antes del tratamiento y controlar sistemáticamente la fórmula sanguínea a lo largo de éste. PEGASYS® solo o en combinación con ribavirina debe utilizarse con precaución en los pacientes con cifras basales de neutrófilos < 1.500 células/mm3, cifras basales de plaquetas < 90.000 células/mm3 o hemoglobina < 12 g/dl (ver Dosis y vía de administración). Al igual que con otros interferones, deben extremarse las precauciones cuando PEGASYS® deba asociarse a otros medicamentos potencialmente mielodepresores. La literatura ha reportado pancitopenia (decremento marcado de conteo de células rojas, neutrófilos y plaquetas) y supresión de la médula ósea en el lapso de 3 a 7 semanas después de la administración concomitante de ribavirina y azatioprina. Esta mielotoxicidad fue reversible en el lapso de 4 a 6 semanas después del retiro de la terapia antiviral concomitante de VHC y azatioprina y no se repitió en la reintroducción del tratamiento solo. Infecciones: aunque la fiebre puede asociarse al síndrome pseudogripal frecuentemente notificado durante el tratamiento con interferón, es preciso descartar también otras causas de fiebre persistente, sobre todo en los pacientes con neutropenia. Se han notificado infecciones graves (bacterianas, virales y fúngicas) durante el tratamiento con interferones alfa, incluyendo a PEGASYS®. Se instaurará de inmediato un tratamiento antiinfeccioso adecuado y se considerará la conveniencia de suspender el tratamiento. Alteraciones autoinmunes: se han descrito exacerbaciones de las enfermedades autoinmunes en pacientes tratados con interferón alfa PEGASYS® o PEGASYS®/ribavirina; deben utilizarse con precaución en los pacientes con enfermedades autoinmunes. La administración de interferones alfa se ha asociado a agudización o la provocación de psoriasis. PEGASYS® solo o en combinación con ribavirina debe administrarse con precaución en pacientes con psoriasis; en caso de aparición o empeoramiento de lesiones psoriásicas, debe plantearse la posibilidad de suspender el tratamiento. Endócrinos: como otros interferones, PEGASYS® o PEGASYS®/ribavirina pueden causar o agravar el hipotiroidismo e hipertiroidismo. Debe plantearse la posibilidad de suspender el tratamiento con PEGASYS® en los pacientes con anomalías tiroideas que no puedan tratarse de forma adecuada. Se han descrito hiperglucemia, hipoglucemia y diabetes mellitus en pacientes tratados con interferones alfa. En el caso de estos pacientes que no puedan ser controlados médicamente de manera eficaz, no se debe iniciar la administración de PEGASYS® solo ni en combinación con ribavirina. Si estos procesos aparecen en los pacientes durante el tratamiento y no pueden controlarse con medicamentos, deberán suspender el tratamiento con PEGASYS® o PEGASYS®/ribavirina. Neuropsiquiátricos: en los pacientes tratados con interferones, incluyendo PEGASYS® y PEGASYS®/ribavirina, pueden presentarse reacciones adversas graves de tipo psiquiátrico. Se han descrito casos de depresión, ideas de suicidio e intentos de suicidio en pacientes con antecedentes de enfermedad psiquiátrica y sin ellos. PEGASYS® en monoterapia o en la terapia combinada con ribavirina debe utilizarse con precaución en los pacientes con antecedentes de depresión; los médicos deben vigilar en todos los pacientes la aparición de indicios de depresión. Antes de iniciar el tratamiento con PEGASYS® o PEGASYS®/ribavirina, los médicos deben informar a los pacientes sobre el riesgo de depresión y la necesidad de que éstos notifiquen inmediatamente cualquier signo o síntoma de depresión. En los casos graves, se debe suspender el tratamiento y solicitar atención psiquiátrica (ver Reacciones secundarias y adversas). Oftalmológicos: como con otros interferones, tras la administración de PEGASYS® se han descrito hemorragia retiniana, manchas algodonosas, edema de la papila, neuropatía óptica y obstrucción de las arterias o las venas de la retina, los cuales pueden resultar en pérdida de visión. Todos los pacientes deben de tener un examen previo de los ojos. Los pacientes con trastornos oftalmológicos preexistentes (retinopatía diabética o hipertensiva) deben hacer exámenes periódicos oftalmológicos durante el tratamiento con interferón alfa. Cualquier paciente que se queje de disminución o pérdida de la visión debe hacerse un examen rápido y completo. PEGASYS® o PEGASYS®/ribavirina deben suspenderse en pacientes que empeoren o desarrollen trastornos nuevos. Cardiovasculares: debido a que la enfermedad cardíaca puede empeorar con la anemia inducida por la ribavirina, los pacientes con VHC con historia de enfermedad cardíaca inestable o significativa no deben emplear ribavirina en los seis meses previos. Al igual que sucede con otros interferones alfa, también con PEGASYS® y PEGASYS®/ribavirina se han descrito efectos secundarios de tipo cardiovascular, como hipertension arterial, arritmias supraventriculares, insuficiencia cardíaca congestiva, dolor torácico e infarto de miocardio. En caso de cardiopatía preexistente, se recomienda realizar un electrocardiograma antes de empezar el tratamiento. Si el estado cardiovascular experimenta un deterioro, el tratamiento debe suspenderse o interrumpirse (ver Dosis y vía de administración, consúltese también la información para prescribir autorizada sobre ribavirina). Hipersensibilidad: durante el tratamiento con interferón alfa, rara vez se han observado reacciones de hipersensibilidad graves (p. ej.: urticaria, angioedema, broncoconstricción, anafilaxis). Si se presenta una reacción tal durante el tratamiento con PEGASYS® o PEGASYS®/ribavirina, se suspenderá su administración y se instaurarán inmediatamente las medidas terapéuticas adecuadas. Exantemas transitorios no requieren la interrupción del tratamiento. Pulmonares: como sucede con otros interferones alfa, también con PEGASYS® solo o en combinación con ribavirina se han descrito síntomas respiratorios como disnea, infiltrados pulmonares, neumonía y neumonitis (en ocasiones mortal). En presencia de infiltrados pulmonares o insuficiencia respiratoria persistentes o inexplicados, debe suspenderse el tratamiento con PEGASYS®. Función hepática: debe suspenderse el tratamiento con PEGASYS® o PEGASYS®/ribavirina si se presentan signos de descompensación hepática en el transcurso del tratamiento. VHC: igual que sucede con otros interferones alfa, también en los pacientes tratados con PEGASYS® o PEGASYS®/ribavirina se han descrito elevaciones de la ALT respecto de los valores basales, incluso en aquellos con respuesta virológica al tratamiento. Si la concentración de ALT siguiera aumentando a pesar de haber reducido las dosis de PEGASYS® o si se acompañara de un aumento de la bilirrubina, debe suspenderse el tratamiento (ver Dosis y vía de administración). VHB: a diferencia de la infección por VHC, la exacerbación de la enfermedad durante el tratamiento no es inusual, y se caracteriza por aumentos transitorios y potencialmente significativos de la ALT en suero. Durante los estudios clínicos con PEGASYS® en la infección por el VHB, las exacerbaciones de las transaminasas se acompañaron de cambios leves en otros valores de la función hepática sin indicios de descompensación hepática. En aproximadamente la mitad de los casos de exacerbación de más de 10 veces encima del límite superior de normalidad, se redujo o se suspendió la administración de PEGASYS® hasta que los aumentos de las transaminasas remitieron, mientras que en el resto de los casos se mantuvo sin cambios el tratamiento. En todos los casos, se recomendaron controles más frecuentes de la función hepática. Coinfección por el VIH y el VHC: los pacientes coinfectados con cirrosis en un estado avanzado que reciban a la vez TARGA pueden estar expuestos a un mayor riesgo de descompensación hepática y de muerte si se les trata con ribavirina en combinación con interferones alfa, incluyendo PEGASYS®. Durante el tratamiento, se ha de extremar el seguimiento de los pacientes coinfectados, evaluando periódicamente el estado clínico y la función hepática, y se retirará la medicación inmediatamente en caso de descompensación (≥7 puntos en la clasificación de Child-Pugh). Efecto sobre la capacidad para conducir vehículos o utilizar máquinas: si el paciente presenta mareo, confusion, somnolencia o fatiga, debe advertírsele de la conveniencia de no conducir vehículos o utilizar máquinas. Pruebas de laboratorio: antes de iniciar el tratamiento con PEGASYS® solo o en combinación con ribavirina se recomienda solicitar un análisis hematológico y bioquímico de sangre para todos los pacientes. Una vez iniciado el tratamiento, el análisis hematológico debe realizarse a las 2 y 4 semanas y el análisis bioquímico, a las 4 semanas. Los análisis adicionales se efectuarán de forma periódica mientras dure el tratamiento. Los criterios de inclusión aplicados en los estudios clínicos con PEGASYS® solo o en combinación con ribavirina pueden considerarse, de manera general, como valores aceptables para iniciar el tratamiento con PEGASYS®: plaquetas ≥90.000/mm3. Recuento absoluto de neutrofilos (RAN) ≥1.500 células/mm3. TSH y T4 dentro de los límites normales o función tiroidea bien controlada. Coinfección por el VIH y el VHC: CD4 + ≥200/ml o CD4 + ≥100/ml- < 200/ml y ARN del VIH-1 < 5.000 copias/ml, utilizando la prueba Amplicor HIV-1 Monitor.
Restricciones de uso durante el embarazo y la lactancia: PEGASYS® no debe utilizarse en mujeres embarazadas. No se han estudiado los efectos de PEGASYS® sobre la fecundidad femenina. Igual que sucede con otros interferones alfa, tras la administración de PEGASYS® en monos hembra se ha descrito una prolongación del ciclo menstrual acompañada de descenso y retraso de las concentraciones máximas de 17b-estradiol y progesterona. El ritmo menstrual se normalizó tras suspender el tratamiento. Tampoco se han estudiado los efectos de PEGASYS® sobre la fecundidad masculina. No obstante, el tratamiento con interferón alfa-2a no afectó la fecundidad de los macacos de la India machos (Macaca mulatta) tratados durante 5 meses con dosis de hasta 25 x106 UI/kg/día. No se han estudiado los efectos teratógenos de PEGASYS®. El tratamiento con interferón alfa-2a se asoció a un aumento estadísticamente significativo de la actividad abortiva en los macacos de la India. No se observaron efectos teratógenos en las crías nacidas a término. No obstante, y al igual que sucede con otros interferones alfa, debe recomendarse a las mujeres en edad de procrear que sigan un método anticonceptivo eficaz mientras dure el tratamiento con PEGASYS®. Uso con ribavirina: se han demostrado efectos teratogénicos y/o embriocidas significativos en todas las especies animales expuestas a la ribavirina. La terapia con ribavirina está contraindicada en mujeres que están embarazadas o en las parejas de mujeres que estén embarazadas. Cuidados extremos deben tomarse para evitar el embarazo en pacientes mujeres o en las parejas de los hombres que estén tomando ribavirina. Cualquier método anticonceptivo puede fallar. Por lo tanto, es muy importante que las mujeres en edad de procrear y sus parejas empleen dos métodos anticonceptivos simultáneamente durante el tratamiento y durante 6 meses después de haber concluido el tratamiento. Consúltese también la información para prescribir aprobada sobre ribavirina cuando PEGASYS® sea utilizado en combinación con ribavirina. Lactancia: se ignora si PEGASYS® y/o ribavirina pasan a la leche materna. Dado que muchos fármacos se eliminan con la leche materna, para evitar toda posibilidad de reacciones adversas graves en los lactantes por el efecto de PEGASYS® o ribavirina, debe decidirse entre la suspensión de la lactancia materna o el tratamiento considerando la importancia del medicamento para la madre.
Reacciones secundarias y adversas: Con PEGASYS® o PEGASYS®/ribavirina, cabe esperar las reacciones adversas observadas con otros interferones alfa solos o en terapia combinada con ribavirina. Experiencia adquirida en los estudios clínicos: la frecuencia y la intensidad de las reacciones adversas notificadas con mayor frecuencia son semejantes en los pacientes tratados con PEGASYS® o PEGASYS®/ribavirina e interferones alfa o interferones alfa con ribavirina. Las reacciones adversas más frecuentes con PEGASYS® o PEGASYS®/ribavirina fueron en su mayoría de intensidad leve o moderada y controlables sin necesidad de modificar la dosis o suspender el tratamiento. Hepatitis B crónica: en los estudios clínicos de 48 semanas de tratamiento y 24 de seguimiento, el perfil toxicológico de PEGASYS® en la hepatitis B crónica fue similar al observado en la hepatitis C crónica, si bien la frecuencia de acontecimientos adversos notificados fue notablemente menor en la infección por el VHB (ver Tabla 7). El 88% de los pacientes tratados con PEGASYS® experimentaron acontecimientos adversos, frente al 53% en el grupo de comparación de la lamivudina; de ellos, el 6% de los que recibieron PEGASYS® y el 4% de los tratados con lamivudina sufrieron acontecimientos adversos graves durante el estudio. El 5% de los pacientes abandonaron el tratamiento con PEGASYS® a causa de acontecimientos adversos o alteraciones analíticas, mientras que menos del 1% abandonaron el tratamiento con lamivudina por razones de seguridad. La tasa de retirada del estudio fue semejante para los pacientes cirróticos que para el conjunto de los pacientes estudiados en cada grupo de tratamiento. La adición de lamivudina no afectó al perfil toxicológico de PEGASYS®. Hepatitis C crónica: en los estudios clínicos, la tasa de abandonos del estudio por reacciones adversas clínicas o pruebas de laboratorio fue del 9% para PEGASYS® en monoterapia y del 13% para PEGASYS® en combinación con ribavirina 1.000/1.200 mg administrado durante 48 semanas. Sólo en el 1 o 3% de los pacientes hubo que suspender el tratamiento con PEGASYS® o PEGASYS®/ribavirina debido a alteraciones en las pruebas de laboratorio respectivamente. La tasa de abandono del estudio fue semejante para los pacientes cirróticos que para el conjunto de los pacientes estudiados. En comparación con las 48 semanas de tratamiento con PEGASYS® y ribavirina 1.000/1.200 mg, la reducción de la exposición del tratamiento a 24 semanas y la dosis diaria de ribavirina 800 mg provocó una reducción en los eventos adversos serios (11 vs. 3%), retiros prematuros por razones de seguridad (13 vs. 5%) y la necesidad de la modificación de la dosis de ribavirina (39 vs. 19%). Hepatitis C crónica en pacientes no respondedores a tratamiento previo: en un estudio clínico, el cual incluyó tratamientos de 72 y 48 semanas, de interferones pegilados alfa 2b/ribavirina en pacientes no respondedores a tratamiento previo, la frecuencia del retiro del tratamiento de PEGASYS® fue 12% y el tratamiento de ribavirina fue de 13% debido a los efectos adversos y alteraciones en las pruebas de laboratorio, para los pacientes en 72 semanas. En

comparación con el tratamiento de 48 semanas, el 6% se retiró del tratamiento de PEGASYS® y 7% se retiró del tratamiento de ribavirina. De manera similar para pacientes con cirrosis, las tasas de retiro del tratamiento con PEGASYS® y ribavirina fueron más altas en las 72 semanas (13 y 15%), comparado con el de 48 semanas (6 y 6%). Los pacientes que se retiraron de terapias previas debido a la toxicidad hematológica fueron excluidos de involucrarse en este estudio. En otros estudios clínicos, los pacientes con fibrosis avanzada o cirrosis (puntuación Ishak de 3 a 6) no respondedores a tratamiento previo fueron involucrados con una línea base de plaquetas tan baja como 50.000/mm3 y tratados por 48 semanas, debido a la alta prevalencia del estado de cirrosis/fibrosis y la baja línea del conteo de plaquetas entre los pacientes en este estudio. La frecuencia de las anormalidades hematológicas de laboratorio en las primeras 20 semanas del estudio fueron como sigue: hemoglobina < 10g/dl, 26,3%; ANC < 750/mm3, 30%; y plaquetas < 50.000/mm3, 13% (ver Precauciones generales). Coinfección por el VIH y el VHC: en los pacientes coinfectados por el VIH y el VHC, los acontecimientos clínicos adversos notificados con PEGASYS®, solo o en combinación con ribavirina, fueron similares a los observados en pacientes monoinfectados por el VHC. Existen pocos datos sobre seguridad (n=51) en pacientes coinfectados con cifras de linfocitos CD4+ < 200/ml. En el estudio NR15961, la incidencia de abandono del tratamiento por acontecimientos adversos, valores analíticos anómalos o acontecimientos definidores de SIDA fue del 16% en el grupo tratado con PEGASYS® en monoterapia y del 15% en el tratado con PEGASYS® y ribavirina (800 mg) en terapia combinada, durante 48 semanas. El 4% de los pacientes tratados con PEGASYS® y el 3% de los tratados con PEGASYS® y ribavirina tuvieron que suspender el tratamiento por alteraciones analíticas. En el grupo con terapia combinada, se modificó la dosis de PEGASYS® en un 39% y la de ribavirina en un 37% de los pacientes coinfectados. Se notificaron acontecimientos adversos graves en un 21% de los pacientes con PEGASYS® en monoterapia y en un 17% de los que recibieron PEGASYS® con ribavirina en terapia combinada. La administración de PEGASYS® se asoció con un descenso del recuento absoluto de células CD4+ durante el tratamiento, pero sin una disminución del porcentaje de estos linfocitos. Las cifras de linfocitos CD4+ volvieron a los valores basales durante el período de seguimiento del estudio. PEGASYS® no parece tener un efecto negativo sobre el control de las cifras de VIH durante el tratamiento o el período de seguimiento. En la Tabla 11 se recogen las reacciones adversas observadas al menos en ≥10% de los pacientes que han recibido PEGASYS®, PEGASYS® más ribavirina o interferón alfa-2b más ribavirina en diferentes indicaciones.


Las reacciones adversas reportadas con PEGASYS®/ribavirina en terapia combinada o PEGASYS® solo en pacientes con VHB, VHC y VIH-VHC ≥1% pero < 10% fueron: infecciones: herpes simple, infecciones urinarias, bronquitis y candidiasis oral. Trastornos en el sistema linfático y sangre: linfoadenopatía, anemia y trombocitopenia. Trastornos endócrinos: hipotiroidismo e hipertiroidismo. Trastornos neuropsiquiátricos: pérdida de memoria, alteración del gusto, parestesia, hipoestesia, temblor, debilidad, trastornos emocionales, alteraciones del ánimo, nerviosismo, agresión, disminución de la libido, migraña, somnolencia, hiperestesia, pesadillas y síncope. Trastornos visuales: visión borrosa, xeroftalmia, inflamación ocular y dolor ocular. Trastornos del oído: vértigo y dolor de oído. Trastornos cardíacos: palpitaciones, edema periférico y taquicardia. Trastornos vasculares: bochorno. Trastornos respiratorios, torácicos y del mediastino: dolor de garganta, rinitis, nasofaringitis, congestión sinusal, disnea de esfuerzo y epistaxis. Trastornos gastrointestinales: vómito, disnea, flatulencia, sequedad de boca, úlceras bucales, hemorragia gingival, estomatitis, disfagia y glositis. Trastornos en tejido subcutáneo y piel: trastornos de la piel, erupciones, eccema, psoriasis, urticaria, reacciones de fotosensibilidad, incremento de la sudoración y sudores nocturnos. Trastornos musculoesqueléticos, del tejido conectivo y huesos: dolor de huesos, espalda y cuello, calambres musculares, debilidad muscular, dolor musculoesquelético y artritis. Trastornos reproductivos: impotencia. Trastornos generales y condiciones del sitio de administración: síndrome pseudogripal, malestar general, letargo, sofocos, dolor del pecho y sed. Otras reacciones adversas notificadas en ≥1% a ≤2% de los pacientes coinfectados por el VIH y el VHC tratados con PEGASYS® y ribavirina en terapia combinada fueron: hiperlactacidemia/lactoacidosis, gripe, neumonía, labilidad afectiva, apatía, tinnitus, dolor faringolaríngeo, queilitis, lipodistrofia adquirida y cromaturia. Igual que sucede con otros interferones alfa, también en los pacientes tratados con PEGASYS® solo o en combinación con ribavirina, se han descrito en los estudios clínicos casos aislados de las siguientes reacciones adversas: infección respiratoria baja, infección cutánea, otitis externa, endocarditis, suicidio, sobredosis medicamentosa, disfunción hepática, esteatosis hepática, colangitis, neoplasia hepática maligna, úlcera péptica, hemorragia gastrointestinal, pancreatitis, arritmia, fibrilación auricular, pericarditis, fenómenos autoinmunitarios (ITP, tiroiditis, psoriasis, artritis reumatoide, SLE), miositis, neuropatía periférica, sarcoidosis, neumonitis intersticial con desenlace fatal, embolia pulmonar, úlcera corneal, coma y hemorragia cerebral, TTP (púrpura trombótica trombocitopénica) y trastornos psicóticos y alucinaciones. En muy raras ocasiones, la administración de interferones alfa, incluyendo PEGASYS®, en monoterapia o en combinación con ribavirina, puede estar asociada con pancitopenia y muy raramente ha sido reportado con anemia aplásica.
Interacciones medicamentosas y de otro género: No se han observado interacciones farmacocinéticas entre PEGASYS® o PEGASYS®/ribavirina en los estudios clínicos con VHC, en los que PEGASYS® se utilizó en combinación con la ribavirina. De la misma manera, lamivudina no tuvo ningún efecto en la farmacocinética de PEGASYS® en estudios clínicos con VHB en los cuales éste fue empleado en combinación con lamivudina. En sujetos sanos de sexo masculino, el tratamiento con PEGASYS® en una dosis de 180 mcg una vez por semana durante 4 semanas no afectó a la farmacocinética de la tolbutamida (CYP 2C9), mefenitoína (CYP 2C19), debrisoquina (CYP 2D6) y dapsona (CYP 3A4). PEGASYS® inhibe ligeramente el citocromo P450 1A2, puesto que se observó un aumento del 25% en el ABC de la teofilina en el mismo estudio. Efectos comparables en la farmacocinética de la teofilina se han descrito tras el tratamiento con interferones alfa estándar. Se ha puesto de manifiesto que los interferones alfa influyen en el metabolismo oxidativo de algunos medicamentos, disminuyendo la actividad enzimática del sistema citocromo P450 en los microsomas hepáticos. En los pacientes tratados simultáneamente con teofilina y PEGASYS® o PEGASYS®/ribavirina, deben determinarse periódicamente las concentraciones séricas de teofilina para poder efectuar los ajustes necesarios de la dosis de teofilina. En un estudio farmacocinético de 24 pacientes con VHC que recibieron concomitantemente terapia de mantenimiento con metadona (dosis media 95 mg; rango de 30 mg a 150 mg), el tratamiento con 180 mcg de PEGASYS® por vía subcutánea una vez a la semana durante 4 semanas se asoció con una media en los niveles de la metadona de 10 a 15% mayores a la línea basal. La significancia clínica de este hallazgo es desconocida; sin embargo, los pacientes deben ser monitoreados para detectar signos y síntomas de intoxicación por metadona. No se observó ninguna evidencia de la interacción de medicamentos en 47 pacientes coinfectados con VIH y VHC que completaron un subestudio farmacocinético de 12 semanas para examinar el efecto de la ribavirina en la fosforilación intracelular de algunos nucleótidos inhibidores de la transcriptasa inversa (lamivudina, zidovudina, o estavudina). La exposición plasmática de la ribavirina no parece ser afectada por la administración concomitante de NITI. La coadministración de ribavirina y didanosina no se recomienda. La exposición a didanosina o su metabolito activo (dideoxiadenosina 5'-trifosfato) se incrementa cuando la didanosina es coadministrada con ribavirina. Los reportes de falla hepática fatal, así como neuropatía periférica, pancreatitis e hipercalcemia sintomática/acidosis láctica, han sido reportados con el uso de ribavirina. En un estudio clínico de investigación (no de Roche) de la combinación de 600 mg de telbivudina diariamente con 180 mcg de interferón alfa-2a una vez a la semana por administración subcutánea, se indica que la administración está asociada con el incremento en el riesgo de desarrollar neuropatía periférica. El mecanismo detrás de ese efecto se desconoce. Por esto, el incremento en el riesgo no debe ser excluido de otros interferones (pegilados o no pegilados). Además, el beneficio de la combinación de telbivudina con interferón alfa (pegilado o no pegilado) aún no ha sido establecido. Azatioprina: la ribavirina, por tener un efecto inhibidor de la inosina monofosfato deshidrogenasa, puede interferir con el metabolismo de azatioprina, posiblemente por la acumulación de 6-metiltioinosinamonofosfato (6-MTIMP), la cual ha sido asociada con mielotoxicidad en pacientes en tratamiento con azatioprina. En casos individuales, en los que el beneficio de administrar concomitantemente ribavirina con azatioprina justifique el riesgo potencial, es recomendable que se realice un monitoreo hematológico de cerca durante el uso concomitante con azatioprina para identificar signos de mielotoxicidad y el tiempo en el que el tratamiento con estos fármacos debe ser interrumpido.
Alteraciones en los resultados de pruebas de laboratorio: Por lo que respecta a la terapia combinada en pacientes con VHC para los efectos de la ribavirina sobre los valores de las pruebas de laboratorio, consúltese la información para prescribir autorizada. Hematología: como sucede con otros interferones, el tratamiento con PEGASYS® o PEGASYS®/ribavirina se ha asociado a un descenso de los valores hematológicos, que suelen mejorar tras modificar la dosis y regresan a los valores previos al tratamiento en un plazo de 4 a 8 semanas tras suspender el tratamiento (ver Precauciones generales y Dosis y vía de administración). A pesar de que las toxicidades hematológicas de neutrocitopenia, trombocitopenia y anemia fueron más frecuentes en los pacientes coinfectados por el VIH y el VHC, la mayoría de éstas pudieron corregirse mediante la modificación de la dosis y el uso de factores de crecimiento, y en pocas ocasiones fue necesaria la suspensión del tratamiento. Hemoglobina y hematócrito: aunque el tratamiento con PEGASYS® en monoterapia se ha asociado a un ligero descenso gradual de la hemoglobina y el hematócrito, en menos del 1% de todos los pacientes con VHC, incluidos los cirróticos, fue necesario modificar la dosis debido a la anemia. De los pacientes tratados con dosis de 1.000/1.200 mg de PEGASYS®/ribavirina en terapia combinada durante 48 semanas, fue necesario reducir la dosis debido a anemia en un 10%, aproximadamente. De los pacientes coinfectados por el VIH y el VHC, se notificó anemia (hemoglobina < 10 g/dl) en el 7% de los tratados con PEGASYS® en monoterapia y en el 14% de los que recibieron terapia combinada con ribavirina. Leucocitos: el tratamiento con PEGASYS® se ha asociado a disminución de las cifras totales de leucocitos y neutrófilos. Aproximadamente el 4% de los pacientes con VHB o VHC que recibieron PEGASYS® y 5% de los pacientes con VHC que recibieron PEGASYS®/ribavirina presentaron disminuciones del recuento absoluto de neutrófilos por debajo de los 500 células/mm3 en algún momento del tratamiento. Entre los pacientes coinfectados por el VIH y el VHC, el 13% de los que recibieron PEGASYS® en monoterapia y el 11% de los que recibieron la terapia combinada presentaron descensos del recuento absoluto de neutrófilos por debajo de 500 células/mm3. Plaquetas: el tratamiento con PEGASYS® se ha asociado a disminución de las cifras de plaquetas. En los estudios clínicos, aproximadamente el 5% de los pacientes con VHC presentaron reducciones de la cifra de plaquetas por debajo de 50.000/mm3; en su mayor parte se trataba de pacientes con cirrosis que entraron en el estudio con cifras basales de tan sólo 75.000 plaquetas/mm3. En los estudios clínicos para la hepatitis B, el 14% de los pacientes experimentaron descensos de la cifra de plaquetas por debajo de 50.000/mm3; la mayoría fueron pacientes con un recuento plaquetario basal bajo al entrar en el estudio. En los pacientes coinfectados por el VIH y el VHC, el 10% de los que recibieron PEGASYS® en monoterapia y el 8% de los que recibieron la terapia combinada presentaron descensos de la cifra de plaquetas por debajo de 50.000/mm3. Función tiroidea: el tratamiento con PEGASYS® se ha asociado a alteraciones clínicamente significativas de las pruebas funcionales tiroideas que exigen intervención médica (ver Precauciones generales). La frecuencia de alteraciones tiroideas observadas con PEGASYS® es semejante a la descrita con otros interferones. Triglicéridos: se han encontrado niveles de triglicéridos altos en pacientes que reciben la terapia con interferón alfa, incluyendo PEGASYS®. Anticuerpos antiinterferón: el 3% de los pacientes con VHC (25/835) que recibieron PEGASYS® con o sin ribavirina desarrollaron bajos títulos de anticuerpos neutralizantes antiinterferón. La significancia clínica o patológica de la aparición de anticuerpos neutralizantes en suero se desconoce. No se observó una aparente correlación entre el desarrollo de anticuerpos y la respuesta clínica o los eventos adversos. Postcomercialización: durante el período de postmercadeo, se han reportado muy raramente efectos secundarios como eritema multiforme, síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis tóxica epidermal, aplasia pura de células rojas (APCR) e ideas homicidas durante la terapia de combinación de PEGASYS® y ribavirina. La deshidratación ha sido reportada como escasa en la terapia combinada de PEGASYS® y ribavirina. Como con otros interferones alfa, se ha reportado desprendimiento de la retina en la terapia de combinación de PEGASYS® y ribavirina.
Precauciones en relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad: Carcinogénesis y mutagénesis: no se ha estudiado el potencial carcinogénico de PEGASYS®. PEGASYS® no fue mutagénico ni clastogénico en la prueba de mutagenicidad de Ames ni en la prueba in vitro de aberraciones cromosómicas en linfocitos humanos, ni con activación metabólica ni en ausencia de ésta. No se han estudiado los efectos teratógenos de PEGASYS®. El tratamiento con interferón alfa-2a se asoció a un aumento estadísticamente significativo de la actividad abortiva en los macacos de la India. No se observaron efectos teratógenos en las crías nacidas a término. No obstante, y al igual que sucede con otros interferones alfa, debe recomendarse a las mujeres en edad de procrear que sigan un método anticonceptivo eficaz mientras dure el tratamiento con PEGASYS®. No se han realizado con PEGASYS® estudios de toxicidad reproductiva. Igual que sucede con otros interferones alfa, tras la administración de PEGASYS® en monos hembra se ha descrito una prolongación del ciclo menstrual. El tratamiento con interferón alfa-2a se asoció a un aumento estadísticamente significativo de la actividad abortiva de los macacos de la India. Aunque no se observaron efectos teratógenos en las crías nacidas a término, los eventos adversos en humanos no pueden ser excluidos.
Dosis y vía de administración: Hepatitis B crónica: la dosis recomendada de PEGASYS® en la hepatitis B crónica, tanto HBeAg-positivo como HBeAg-negativa, es de 180 mcg una vez por semana, por administración subcutánea en el abdomen o en el muslo. La duración recomendada del tratamiento es de 48 semanas. Hepatitis C crónica: la dosis recomendada de PEGASYS®, solo o en combinación con ribavirina, es de 180 mcg en inyección subcutánea una vez por semana en el abdomen o muslo. Ribavirina debe ser administrado con comida. La duración recomendada de la monoterapia con PEGASYS® es de 48 semanas. La duración de la terapia combinada con ribavirina para hepatitis C crónica depende del genotipo viral. Los pacientes infectados con genotipo VHC 1 que tienen ARN VHC detectable a las 4 semanas, independientemente de la carga viral pretratamiento, deberán recibir 48 semanas de tratamiento. Se debe considerar tratamiento por 24 semanas en pacientes infectados con genotipo 1 con carga viral baja ( < 800.000 IU/ml) basal o genotipo 4 que se detectan negativos a la semana 4 y permanecen negativos a la semana 24. Sin embargo, una duración de 24 semanas de tratamiento puede estar asociada a un riesgo mayor de recaída que un tratamiento de 48 semanas de duración. En estos pacientes, deben tomarse en cuenta la tolerabilidad a la terapia combinada y otros factores pronósticos, como grado de fibrosis, cuando se decida la duración de tratamiento. Acortar la duración de tratamiento en pacientes con genotipo 1 y una carga viral alta (HVL, High Viral Load por sus siglas en inglés) ( > 800.000 IU/ml) basal que se tornan ARN VHC negativos a la semana 4 y permanecen ARN VHC negativos a la semana 24 deberá ser considerado con más cuidado, ya que los limitados datos disponibles sugieren que esto puede impactar la respuesta virológica sostenida en forma significativamente negativa. (ver Tabla 12). Los pacientes infectados con el genotipo VHC 2 o 3 y quienes tengan RNA VHC detectable a la semana 4, sin importar el valor de la carga viral inicial, deben recibir 24 semanas de terapia. El tratamiento para 16 semanas debe ser considerado en pacientes seleccionados, infectados con genotipos 2 o 3 con LVL en la línea base de quien se convierte a VHC negativo a la semana 4 de tratamiento. En general, un tratamiento de 16 semanas puede estar asociado con un riesgo mayor de recaída que un tratamiento con duración de 24 semanas (ver Farmacocinética y farmacodinamia). En estos pacientes, la tolerancia a la terapia de combinación y la presencia de otros factores clínicos o de pronóstico, como por ejemplo el grado de fibrosis, debe ser tomados en cuenta cuando se consideren desviaciones a la duración del tratamiento estándar. Acortar el tratamiento en pacientes infectados con el genotipo 2 o 3 con HVL en la línea base que los convierte en VHC negativos en la semana 4 debe ser considerado con más precaución, ya que esto puede repercutir negativamente en la respuesta virológica sostenida (ver Farmacocinética y farmacodinamia). Los datos disponibles para pacientes infectados con genotipos 5 o 6 son limitados; por ello, se recomienda el tratamiento combinado de 1.000/1.200 mg de ribavirina por 48 semanas.


Hepatitis C crónica previo a fallas en el tratamiento: la dosis indicada de PEGASYS® en combinación con ribavirina es de 180 mcg una vez a la semana por administración subcutánea en el abdomen o en el muslo. La ribavirina debe ser administrada con alimentos. Se debe administrar, en pacientes < 75 kg y ≤75 kg, 1.000 mg y 1.200 mg de ribavirina, respectivamente. La duración recomendada del tratamiento es de 72 semanas para pacientes genotipos 1 o 4 y 48 semanas para pacientes genotipos 2 o 3. Coinfección por el VIH y el VHC: la dosis recomendada de PEGASYS®, solo o en combinación con 800 mg de ribavirina (ribavirina), es de 180 mcg una vez por semana, administrada por vía subcutánea durante 48 semanas, independientemente del genotipo. No se ha estudiado la seguridad y eficacia del tratamiento combinado con ribavirina en dosis superiores a 800 mg diarios o durante un período inferior a 48 semanas. Predictibilidad de la respuesta y la no respuesta en pacientes sin tratamiento previo: la respuesta virológica temprana en la semana 12, definida como un decremento de la carga viral de 2 log o niveles no detectables de ARN del VHC, se ha mostrado como factor de pronóstico de la respuesta sostenida (ver Tabla 13).


El valor predictivo negativo de una respuesta sostenida en pacientes con VHC tratados con una monoterapia de PEGASYS® fue del 98%. En los pacientes coinfectados por el VIH y el VHC tratados con PEGASYS® en monoterapia o en combinación con ribavirina, se han observado valores pronóstico negativos similares (100 o 98%, respectivamente). En los pacientes coinfectados por el VIH y el VHC que recibieron la terapia combinada, se han observado valores pronóstico positivos del 45% en el caso del genotipo 1 y de 70% con los genotipos 2 y 3. Predictibilidad de la respuesta y la no respuesta previa en pacientes no respondedores a tratamiento previo: en pacientes sin respuesta a tratamiento previo por 72 semanas, el mejor predictor de respuesta es la supresión viral a la semana 12 (ARN VHC definido como ARN VHC < 50 UI/ml). El valor predictivo negativo de la supresión viral a la semana 12 es de 96% (324/339) y el valor predictivo negativo es 57% (57/100). Instrucciones especiales de dosificación: modificación de la dosis para PEGASYS®: reacciones adversas generales: en presencia de reacciones adversas (clínicas o exámenes de laboratorio) de intensidad moderada o grave, en la mayor parte de los casos basta con reducir la dosis inicial a 135 mcg. En ocasiones, no obstante, puede ser necesario reducir la dosis a 90 mcg o 45 mcg. Una vez que haya cedido el efecto secundario, puede plantearse la posibilidad de volver a aumentar la dosis (ver Precauciones generales y Reacciones secundarias y adversas). Alteraciones hematológicas: se recomienda reducir la dosis si el recuento absoluto de neutrófilos (RAN) es menor de 750 células/mm3. En los pacientes con cifras de RAN inferiores a 500 células/mm3, el tratamiento con PEGASYS® debe suspenderse hasta que las cifras del RAN se recuperen por encima de 1.000 células/mm3. La terapia puede reiniciarse con 90 mcg de PEGASYS® y el recuento de los neutrófilos monitoreado. Se recomienda reducir la dosis de PEGASYS® a 90 mcg si la cifra de trombocitos (plaquetas) desciende por debajo de 50.000/mm3. Se recomienda suspender por completo el tratamiento si la cifra de plaquetas desciende por debajo de 25.000/mm3. Función hepática: en los pacientes con hepatitis crónica, son frecuentes las fluctuaciones de las pruebas funcionales hepáticas; sin embargo, al igual que con otros interferones alfa, se han descrito elevaciones de la ALT respecto de los valores basales en los pacientes tratados con PEGASYS®, incluso en los pacientes con respuesta virológica al tratamiento. En los pacientes infectados con el virus de la hepatitis C (VHC), en presencia de aumentos progresivos de la ALT respecto de los valores iniciales, la dosis debe reducirse inicialmente a 135 mcg. Si la concentración de ALT siguiera aumentando a pesar de haber reducido la dosis de PEGASYS®, o si se acompañara de un aumento de la bilirrubina o signos de descompensación hepática, debe suspenderse por completo el tratamiento (ver Precauciones generales). En los pacientes infectados con el virus de la hepatitis B (VHB), no son inusuales exacerbaciones transitorias de la ALT en ocasiones de más de 10 veces por encima del límite superior de la normalidad, las cuales pueden reflejar la depuración viral por el sistema inmunitario. Se considera la conveniencia de proseguir el tratamiento controlando con más frecuencia la función hepática, durante las exacerbaciones de la ALT. Si se reduce o suspende la administración de PEGASYS®, el tratamiento podrá establecerse una vez que haya remitido la exacerbación (ver Precauciones generales). Modificación de la dosis de ribavirina cuando se administre la terapia combinada: para el manejo del tratamiento de la anemia emergente, la dosis de ribavirina debe reducirse a 600 mg por día (200 mg en la mañana y 400 mg por la tarde) si algo de lo siguiente ocurre: un paciente sin enfermedad cardiovascular significante experimenta una caída en la hemoglobina < 10 g/dl y ≥8,5 g/dl o un paciente con enfermedad cardiovascular estable experimenta una caída en la hemoglobina ≥2 g/dl durante el tratamiento. Ribavirina debe discontinuarse en las siguientes circunstancias: si un paciente sin enfermedad cardiovascular significativa experimenta un decremento confirmado en la hemoglobina < 8,5 g/dl. Si un paciente con una enfermedad cardiovascular estable mantiene un valor de hemoglobina < 12 g/dl a pesar de estar 4 semanas con una dosis reducida. Tras la suspensión de ribavirina a un paciente debido a una alteración en los parámetros de laboratorio o una manifestación clínica, se puede intentar reiniciar el tratamiento con 600 mg/día de ribavirina y posteriormente, aumentar la dosis a 800 mg/día si el médico así lo estima. Sin embargo, no es aconsejable aumentar la dosis de ribavirina hasta la dosis original (1.000 mg o 1.200 mg). En caso de intolerancia a ribavirina, la monoterapia con PEGASYS® puede ser continuada. Poblaciones especiales: insuficiencia renal: a los pacientes con insuficiencia renal en estado terminal, se les debe administrar una dosis inicial de PEGASYS® de 135 mcg una vez por semana (ver Farmacocinética en poblaciones especiales). Independientemente de la dosis inicial o el grado de insuficiencia renal, se vigilará a los pacientes, y si se producen reacciones adversas, se reducirá la dosis de PEGASYS® en la medida adecuada durante el tratamiento. Por lo que respecta al uso con ribavirina en pacientes con insuficiencia renal, consúltese la información para prescribir autorizada sobre la ribavirina. Insuficiencia hepática: se ha demostrado la eficacia e inocuidad de PEGASYS® en los pacientes con cirrosis compensada (p. ej.: estadio A de Child-Pugh A). No se ha estudiado PEGASYS® en pacientes con cirrosis descompensada (p. ej.: estadio B/C de Child-Pugh o várices esofágicas sangrantes) (ver Contraindicaciones).
La clasificación de Child-Pugh divide los pacientes en tres grupos: A, B y C, o "leve", "moderado" y "severo", con una equivalencia en puntos de 5-6, 7-9 y 10-15, respectivamente.


Niños: no se ha determinado aún la eficacia ni la toxicidad de PEGASYS® en los pacientes menores de 18 años. Además, las soluciones inyectables de PEGASYS® contienen alcohol bencílico. Se han descrito casos aislados de muerte en recién nacidos y niños asociados con la exposición excesiva al alcohol bencílico. Se desconoce la cantidad exacta de alcohol bencílico que provoca toxicidad o reacciones adversas en los recién nacidos y niños. No se recomienda, por lo tanto, administrar PEGASYS® a los recién nacidos y los niños (ver Contraindicaciones). Ancianos: de acuerdo con los datos de farmacocinética, farmacodinamia, tolerabilidad y seguridad obtenidos en los estudios clínicos, no se requiere ninguna modificación especial de la dosis de PEGASYS® en los ancianos. Manejo y eliminación: los fármacos para uso parenteral deben someterse a inspección visual previa a su administración para confirmar la ausencia de partículas o cambios de color, siempre que el tipo de recipiente y el tipo de solución lo permitan. En caso de uso doméstico, debe entregarse a los pacientes un recipiente imperforable para eliminar las jeringas y agujas usadas. Debe concientizarse a los pacientes sobre la importancia de eliminar correctamente las jeringas y agujas usadas, así como la importancia de evitar su reutilización. Una vez lleno el recipiente, debe eliminarse según las indicaciones recibidas del médico. Incompatibilidades: no debe mezclarse PEGASYS® con otros productos.
Manifestaciones y manejo de la sobredosificación o ingesta accidental: Se han descrito sobredosis de PEGASYS®, desde dos inyecciones en días consecutivos (en lugar del intervalo semanal recomendado) hasta la administración de inyecciones diarias durante una semana (esto es: 1.260 mcg/semana). Ninguno de estos pacientes presentó efectos secundarios imprevistos, de carácter grave o limitante de tratamiento. Se han administrado dosis semanales de hasta 540 mcg en los estudios clínicos con adenocarcinoma renal y de hasta 630 mcg en los estudios clínicos con leucemia mielógena crónica. La toxicidad limitada a la dosis provocó fatiga, elevación de las enzimas hepáticas, neutropenia y trombocitopenia, como cabría esperar de un tratamiento interferónico. No se han reportado casos de sobredosificación por ribavirina en estudios clínicos. Para mas datos, consulte la información para prescribir aprobada sobre ribavirina.
Presentación(es): Caja con 1 jeringa precargada con 180 mcg/0,5ml.
Recomendaciones sobre almacenamiento: Consérvese en refrigeración entre 2 y 8°C. No congelar. No se agite. Conserve la jeringa precargada en su empaque original bien cerrado. Protéjase de la luz.
Leyendas de protección: No se deje al alcance de los niños. Su venta requiere receta médica. Este medicamento deberá ser administrado únicamente por médicos especialistas.
Nombre y domicilio del laboratorio: Hecho en Suiza por: F. Hoffmann - La Roche S.A. Grenzacherstrasse 124 CH-4070, Basilea, Suiza. O alternativamente, hecho en Alemania por: Roche Diagnostics GmbH, Sandhofer Strasse 116, 68305, Mannheim, Alemania. Acondicionado y distribuido por: Productos Roche S.A. de C.V. Vía I Fabela Nte. No. 1536-B, Col. Parque industrial, C.P. 50030, Toluca, Edo. de México. ®Marca Registrada. Para información bibliográfica, comuníquese a nuestro Centro de información médica, tel. (01)(55) 52585099 y 01-800-0076243 o mexico.info@roche.com.
Número de registro del medicamento: 340M2001 SSAIV.
Clave de IPPA: 093300416X0032

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