PRESTOFLAM^® LD

RAYERE

Solución inyectable

Denominación genérica: Clonixinato de lisina / Diclofenaco.
Forma farmacéutica y formulación: Solución inyectable. La ampolleta contiene: Clonixinato de lisina 125 mg. Diclofenaco sódico 25 mg. Vehículo cbp 3 ml.
Indicaciones terapéuticas: PRESTOFLAM^® LD F.F. SOLUCIÓN (INYECTABLE) está compuesto por una combinación de Clonixinato de lisina y Diclofenaco sódico. Si bien ambos fármacos son analgésicos antiinflamatorios no esteroides (AINEs), el Diclofenaco tiene una acción antiinflamatoria predominante, mientras que en el caso del Clonixinato de lisina la acción que predomina es la analgésica. La combinación de PRESTOFLAM^® LD F.F. SOLUCIÓN (INYECTABLE) está diseñada para aquellos casos en los que además de retirar el dolor es necesario inhibir la inflamación de los tejidos involucrados. PRESTOFLAM^® LD F.F. SOLUCIÓN (INYECTABLE) está indicado en los siguientes casos: Cirugía: Dolor en intervenciones ginecológicas, ortopédicas, urológicas y de cirugía general. Traumatología y Ortopedia: Dolor por traumatismos en general, luxaciones, esguinces, fracturas, mialgias, lumbalgias. Artritis y poliartritis. Ginecología y Urología: Dismenorrea severa, mastalgia, anexitis, dolor posparto y postepisiotomía, uretritis, cistitis, dolor puerperal y urolitiasis. Odontología: Estomatitis, Odontalgias (extracciones dentales y periodontitis). Proctología y Aparato Digestivo: Dolor por hemorroides, fisuras, fístulas, en cirugía proctológica y en colelitiasis. Medicina general: Crisis gotosa, afección de tejidos blandos, otalgias, sinusitis, y dolor reumático. Oncología: Una alternativa en el tratamiento del dolor de origen canceroso. Reumatología: Crisis gotosa y cuadros agudos de procesos reumáticos.
Farmacocinética y farmacodinamia: Farmacodinamia: El Clonixinato de lisina es un analgésico no narcótico que inhibe específicamente a la enzima prostaglandina sintetasa, responsable de la síntesis de PGE2 y PGF2 alfa, estimulantes directos de los neurorreceptores del dolor. Al bloquear su producción, evita la percepción de la sensibilidad dolorosa, independientemente de la causa, intensidad y localización. También se ha demostrado que el Clonixinato de Lisina bloquea la actividad de la bradiquinina y a la prostaglandina PGF2 alfa ya producidas, por lo que se considera como un antagonista directo de los mediadores del dolor. Cuenta con un potente efecto analgésico, sin alterar las constantes vitales ni el estado de conciencia, ya que es un analgésico no narcótico. Dosis de 300 mg de Clonixinato de Lisina son equipotentes a 6 mg de sulfato de morfina. No deprime la médula ósea ni interfiere con los factores de coagulación, por lo que no altera el tiempo de sangrado. El Diclofenaco tiene un mecanismo de acción inhibitorio de la síntesis de las prostaglandinas asociadas a la inflamación, el dolor y la fiebre. La actividad del Diclofenaco en los tejidos inflamados consiste en la inhibición de la síntesis de prostaglandinas PGE2 y tromboxano TXB2 en un 50-60% y de la prostaglandina PGF2 alfa en un 30%^9-10. Adicionalmente inhibe la migración leucocitaria, así como la actividad de la catepsina b? disminuyendo la degradación del cartílago articular. En base a la farmacodinamia de ambos principios activos, la combinación de PRESTOFLAM^® LD F.F. SOLUCIÓN (INYECTABLE) está diseñada para aquellos casos en los que además de retirar el dolor es necesario inhibir la inflamación de los tejidos involucrados. Los estudios farmacológicos realizados que soportan lo anterior son los siguientes: Se realizó un estudio en ratones, en los que se emplearon los modelos de dolor visceral e inflamatorio, a los que se les administraron i.p. Diclofenaco sódico y Clonixinato de lisina solos o en combinación, bajo distintas proporciones y concentraciones. Haciendo análisis isobolográfico, se demostró que la combinación de Clonixinato de lisina/Diclofenaco produce la potenciación de los efectos analgésicos individuales de los fármacos en ambos tipos de dolor. En otro estudio realizado en ratas se empleó el modelo de inflamación de larga duración por carragenina, evaluando la respuesta inflamatoria cada 8 h durante 48 h. En este estudio, la administración de la combinación de diclofenaco sódico y clonixinato de lisina con proporción fija 1:5 en una dosis total de 4.2 mg/kg i.p. (c/ 8 h, durante 48 horas) pudo comprobar el efecto antiinflamatorio de la combinación. Farmacocinética: Clonixinato de lisina: En el perro, después de administrar i.v. una dosis de 10 mg/kg, todo el fármaco fue excretado al final de las 72 h, correspondiendo un 52.6% a eliminación urinaria. El principal metabolito fue el ácido 2-(2'-metil-3'-cloro-anilino)-5-hydroxi-nicotínico (35.2%)¹. El CL se elimina muy poco en la leche humana, con concentraciones del orden de 7 a 10% de las plasmáticas. En niños, la administración i.v. con dosis de 4 y 6 mg/kg, no resulta diferente en cuanto a la depuración ni el volumen de distribución entre ambos niveles de dosis⁶. En pacientes geriátricos no se modifica la farmacocinética de CL⁷. Por vía intramuscular la biodisponibilidad de una preparación inyectable de 100 mg de clonixinato de lisina realizada en 12 voluntarios mexicanos sanos de ambos sexos, dio como resultado los siguientes valores: Tmax 49 ± 24 min; Cmax 8.71 mg/ml; ABC 22.4 ± 12.6 mg.h/ml; t1/2 1.9 ± 1.4 h. Diclofenaco: La administración de 75 mg de diclofenaco por vía intramuscular, produce una concentración plasmática máxima promedio de 2.5 mg/ml en aproximadamente 20 minutos. La cantidad absorbida es directamente proporcional a la dosis. Esta misma dosis administrada por infusión intravenosa durante dos horas produce una concentración plasmática promedio de aproximadamente 1.9 mg/ml. El área bajo la curva de las concentraciones plasmáticas en función del tiempo (ABC) tras la administración intramuscular o intravenosa es aproximadamente dos veces mayor de la que se obtiene al administrarse la misma dosis por vía oral o rectal, dado que aproximadamente la mitad del principio activo se metaboliza durante su paso por el hígado. La unión de Diclofenaco a proteínas séricas es de 99.7% principalmente a la albúmina (99.4%). El volumen de distribución aparente calculado es de 0.12 a 0.17 l/kg. La depuración sistémica total en el plasma es de 263 + 56 ml/min (media ± d.t.) La vida media de la fase terminal en el plasma se eleva de 1 a 2 horas. El diclofenaco pasa al líquido sinovial y las concentraciones máximas se encuentran de 2 a 4 horas después de haberse alcanzado los valores máximos en el plasma. La vida media aparente para la eliminación desde el líquido sinovial es de 3 a 6 horas, de tal manera que las concentraciones de sustancia activa a las 4 ó 6 horas de la administración ya son más altas que en el plasma, siendo superiores hasta por 12 horas. La biotransformación del diclofenaco se efectúa por hidroxilación simple de la molécula seguida por glucuronidación. Se excreta por la orina en forma de metabolitos aproximadamente 60% de la dosis administrada; el resto de la dosis se elimina, también en forma de metabolitos, por la bilis. Menos de 1% es excretada como sustancia inalterada. No se han registrado diferencias relevantes en la absorción, el metabolismo y la excreción debidas a la edad del paciente ni se ha observado en los enfermos con función renal limitada que haya una acumulación de sustancia activa inalterada a partir de la cinética de dosis única cuando se aplica el esquema posológico usual. Clonixinato de lisina/Diclofenaco: En un estudio clínico de farmacocinética a dosis única de tres formulaciones de Diclofenaco y Clonixinato de lisina por la ruta intramuscular en 36 voluntarios sanos mexicanos, los perfiles farmacocinéticos de clonixinato de lisina y diclofenaco administrados en la forma de combinación fija (125 mg/25 mg) son semejantes a los perfiles resultantes cuando los dos fármacos son administrados como soluciones inyectable separadas:


Contraindicaciones: PRESTOFLAM^® LD F.F. SOLUCIÓN (INYECTABLE), está contraindicado en: el embarazo, hipersensibilidad a los principios activos, úlcera péptica activa, hemorragia gastrointestinal e insuficiencia renal.
Precauciones generales: La dosis debe fijarse en cada paciente de acuerdo con la intensidad del dolor y la respuesta al tratamiento, prefiriéndose la dosis menor si ésta es eficaz. Al administrar el PRESTOFLAM^® LD a pacientes hipertensos o cardiópatas deberá vigilarse la tensión arterial y la aparición o exacerbación de edema.
Restricciones de uso durante el embarazo y la lactancia: Estudios en animales para obtener la teratogenicidad del Clonixinato de Lisina, no mostraron evidencias de alteración en la gestación ni en el desarrollo embrionario, logrando que todos los productos de la gestación fueran constitucionalmente sanos. Sin embargo hasta tener mayor experiencia clínica sobre su uso, se recomienda no utilizarlo durante el embarazo ni la lactancia. No existen estudios controlados sobre el uso del Diclofenaco en la mujer embarazada. Por tal motivo, aunque los estudios de reproducción en animales, no han detectado alteraciones fetales, este medicamento no debe usarse en la mujer embarazada. El Diclofenaco se ha encontrado en la leche materna durante la lactancia, por ello, no se recomienda su uso durante esta etapa.
Reacciones secundarias y adversas: Los principales eventos adversos que se han reportado para el uso de Diclofenaco y Clonixinato de Lisina en solución inyectable por separado, son los siguientes: Tracto gastrointestinal: Ocasionales: dolor epigástrico, náusea, vómito, diarrea, calambres abdominales, dispepsia, flatulencia, anorexia. Raras veces: hemorragias gastrointestinales (hematemesis, melena, diarrea sanguinolenta), úlcera gástrica o duodenal con o sin hemorragia o perforación. Sistema nervioso central: En ocasiones: cefaleas, mareo o vértigo. En casos aislados: estomatitis aftosa, glositis, lesiones esofágicas, estenosis intestinales, trastornos intestinales bajos, como colitis hemorrágica inespecífica y exacerbación de la colitis ulcerosa o enfermedad de Crohn; estreñimiento, pancreatitis. Raras veces: somnolencia. En casos aislados: trastornos de la sensibilidad, inclusive parestesias, trastornos de la memoria, desorientación, insomnio, irritabilidad, convulsiones, depresión, ansiedad, pesadillas, temblor, reacciones psicóticas, meningitis aséptica. Alteraciones de los sentidos: Casos aislados: trastornos de la visión (visión borrosa, diplopía), pérdida de oído, tinnitus, alteraciones del gusto. Piel: En ocasiones: eritema o erupciones. Raras veces: urticaria. En casos aislados: erupciones vesiculares, eccemas, eritema multiforme, síndrome de Stevens-Johnson, síndrome de Lyell (epidermólisis tóxica aguda), eritrodermia (dermatitis exfoliativa), caída del cabello, reacción de fotosensibilidad; púrpura, inclusive púrpura alérgica. Riñones: Raras veces: edema. En casos aislados: insuficiencia renal aguda, alteraciones urinarias como hematuria y proteinuria, nefritis intersticial, síndrome nefrótico, necrosis papilar. Hígado: En ocasiones: incremento de las aminotransferasas séricas. Raras veces: hepatitis con o sin ictericia. En casos aislados: hepatitis fulminante. Hipersensibilidad: Raras veces: reacciones de hipersensibilidad como asma, reacciones sistémicas anafilácticas o anafilactoides inclusive hipotensión. En casos aislados: vasculitis, neumonitis. Sistema cardiovascular: En casos aislados: palpitación, dolor torácico, hipertensión, insuficiencia cardiaca congestiva. Reacciones adversas reportadas en mexicanos: Se realizó CECYPE, en Morelia, Michoacán, México, un estudio en voluntarios sanos para determinar la tolerabilidad local endovenosa por infusión lenta o inyección intramuscular de única dosis de Clonixinato de Lisina 125mg más Diclofenaco 25 mg. La muestra estuvo integrada por 40 sujetos (19 mujeres y 21 hombres). En este estudio se observaron los siguientes efectos adversos: Dolor en el sitio de aplicación: 8 casos. Equimosis en el sitio de aplicación: 1 caso. Inflamación en el sitio de aplicación: 1 caso. Cefalalgia: 1 caso. Somnolencia: 1 caso. Lipotimia: 1 caso. En todos los casos hubo recuperación sin secuelas.
Interacciones medicamentosas y de otro género: No se recomienda su administración concomitante con: El ácido acetilsalicílico, ya que éste mismo desplaza al Diclofenaco Sódico de su unión proteica causando una disminución de las concentraciones hemáticas, niveles óptimos y áreas bajo la curva (ABC). Anticoagulantes: aunque el Diclofenaco ha demostrado que no interactúa con los anticoagulantes warfarínicos, su empleo debe supervisarse ya que otros analgésicos- antiinflamatorios no esteroideos sí lo hacen. Por otra parte, debido a que las prostaglandinas juegan un papel importante en la hemostasis y los analgésicos-antiinflamatorios no esteroideos alteran la agregación plaquetaria, debe tenerse cuidado cuando el Diclofenaco se administre con Warfarina. Metotrexato. El Diclofenaco puede elevar las concentraciones plasmáticas de este fármaco. Digoxina. El Diclofenaco puede aumentar las concentraciones plasmáticas de la digoxina. Ciclosporina. Este fármaco puede ser nefrotóxico. Tal efecto pudiera aumentar en el caso de utilizarse conjuntamente ambos medicamentos. Litio. El Diclofenaco Sódico reduce la depuración renal de litio, aumentando sus concentraciones hemáticas y su toxicidad. Hipoglicémicos orales. El Diclofenaco no altera el metabolismo de la glucosa ni la acción de las drogas hipoglicemiantes orales en individuos sanos. Sin embargo, existen reportes aislados de alteraciones sobre los efectos de la insulina y de los hipoglicemiantes orales. La acción con los diuréticos pueden inhibir la actividad del Diclofenaco y a la vez su administración simultánea con diuréticos ahorradores de potasio puede causar hiperpotasemia.
Alteraciones en los resultados de pruebas de laboratorio: El Clonixinato de Lisina no altera el funcionamiento del hígado ni del riñón, ni ocasiona modificaciones histopatológicas ni bioquímicas. No se han detectado, alteraciones de pruebas de laboratorio. En un 15% de los enfermos que toman Diclofenaco Sódico se produce aumento moderado de la actividad plasmática de las transaminasas hepáticas; estos valores pueden aumentar más de tres veces en un pequeño porcentaje de pacientes, en especial, aquellos que son tratados de osteoartritis. Por lo general, el aumento de las transaminasas es reversible y sólo rara vez se asocia con evidencia clínica de hepatopatía. Debe evaluarse la actividad de las transaminasas durante las primeras ocho semanas de tratamiento. Deberá suspenderse la droga si persisten los valores anormales o si se desarrollaran otros signos y síntomas.
Precauciones en relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad: El Clonixinato de lisina no ha demostrado ser teratogénico, mutagénico ni carcinogénico. Tampoco ha demostrado efectos nocivos sobre la fertilidad. El Diclofenaco Sódico no mostró potencial mutagénico en diversos estudios, incluyendo la prueba de Ames.
Dosis y via de administración: Vía de administración: Intramuscular e intravenosa (por infusión). Dosis: PRESTOFLAM^® LD F.F. SOLUCIÓN (INYECTABLE) se aplicará durante dos días como máximo. En caso de continuar con el tratamiento analgésico, administrar las tabletas. Aplicación intramuscular.- La dosificación es generalmente de una ampolleta c/8 h de acuerdo con la respuesta del paciente. En los cuadros agudos de migraña, pudiera aplicarse una ampolleta, repitiéndose la dosis a las 6 horas, con las consideraciones anteriormente descritas. Administración intravenosa: siempre por infusión en 100 a 250 ml de solución salina al 0.9% o glucosada al 5%, durante 15 a 30 minutos. No administrar en bolo. La administración podrá repetirse a las 8 ó 12 horas siguientes. Una vez preparada la infusión deberá iniciarse la administración de inmediato. En el caso de que la solución se observe turbia o aparezcan cristales en la misma, esta preparación deberá desecharse. El uso del PRESTOFLAM^® LD F.F. SOLUCIÓN (INYECTABLE) no se ha investigado en pediatría.
Manifestaciones y manejo de la sobredosificación o ingesta accidental: En un estudio de toxicología en ratones con la combinación Clonixinato de lisina/Diclofenaco (5/1), se pudo estimar que la dosis letal 50 de la combinación es de 804.85 mg/kg, lo que representa un valor 300 veces mayor que la dosis recomendada de PRESTOFLAM^® LD F.F. SOLUCIÓN (INYECTABLE). Aún así, en algunos pacientes podría presentarse hipotensión, tinnitus, vértigo y mareo, dolor abdominal, náuseas y vómito. Como medida de tratamiento ante una sobredosis de PRESTOFLAM^® LD F.F. SOLUCIÓN (INYECTABLE), se aconseja mantener las vías aéreas permeables y corrección de signos vitales y forzar la diuresis. Por otra parte, habría que mantener en la normalidad los signos vitales, dando tratamiento sintomático.
Presentaciones: Caja con 2 y 4 ampolletas de 3 ml con 125 mg/25 mg, para Venta al Público.
Recomendaciones sobre almacenamiento: Consérvese a temperatura ambiente a no más de 30°C.
Leyendas de protección: Literatura exclusiva para médicos. Administración intravenosa: siempre por infusión en 100 a 250 mL de solución salina al 0.9% ó glucosada al 5% durante 15 a 30 minutos. No administrar en bolo. Si no se administra todo el producto deséchese el sobrante. No se administre si la solución no es transparente, si contiene partículas en suspensión o sedimentos. Su venta requiere receta médica. No se use durante el embarazo o lactancia. No se use en menores de 18 años. No se deje al alcance ni a la vista de los niños. Reporte las sospechas de reacción adversa a los correos: farmacovigilancia@cofepris.gob.mx y fv@rayere.com.mx
Nombre y domicilio del laboratorio: FARMACÉUTICOS RAYERE, S.A. Emiliano Zapata No. 72, Col. Portales, C.P. 03300, Deleg. Benito Juárez, Ciudad de México., México.
Número de registro del medicamento: 146M2012 SSA IV

PRESTOFLAM^® LD

RAYERE

Tabletas

Denominación genérica: Clonixinato de lisina/diclofenaco.
Forma farmacéutica y formulación: Tableta. Cada tableta contiene: Clonixinato de lisina 250 mg. Diclofenaco sódico 50 mg. Excipiente cbp 1 tableta.
Indicaciones terapéuticas: PRESTOFLAM^® LD (F.F. TABLETA) está compuesto por una combinación de 250 mg de Clonixinato de lisina (CL) y 50 mg de Diclofenaco sódico (D). Si bien ambos fármacos son analgésicos antiinflamatorios no esteroides (AINEs), el Diclofenaco tiene una acción antiinflamatoria predominante, mientras que en el caso del Clonixinato de lisina la acción que predomina es la analgésica. PRESTOFLAM^® LD (F.F. TABLETA) está diseñado para aquellos casos en los que además de retirar el dolor es necesario inhibir la inflamación de los tejidos involucrados. PRESTOFLAM^® LD (F.F. TABLETA) tiene la ventaja de aliviar el dolor con una elevada eficacia, la cual es mayor que la que se obtiene al administrar cualquiera de los fármacos en su formulación por separado a la misma dosis que se tiene en la combinación, esto ha quedado ampliamente demostrado en los estudios de eficacia realizados los cuales se revisan más adelante. PRESTOFLAM^® LD (F.F. TABLETA) está indicado en los siguientes casos: Cirugía: Dolor en intervenciones ginecológicas, ortopédicas, urológicas y de cirugía general. Dolor post-quirúrgico en ginecología. Traumatología y Ortopedia: Dolor por traumatismos en general, luxaciones, esguinces, fracturas, mialgias, lumbalgias, miositis, artrosis, poliartritis y neuritis. Ginecología y Urología: Dismenorrea, mastalgia, anexitis, dolor posparto y postepisiotomía, uretritis, cistitis, prostatitis, dolor puerperal y urolitiasis. Odontología: Estomatitis, Odontalgias (extracciones dentales y periodontitis). Proctología y Aparato digestivo: Dolor por hemorroides, fisuras, fístulas, en cirugía proctológica y en colelitiasis. Medicina general: Gota, afección de tejidos blandos, cefalea, otalgias, sinusitis, herpes zóster, neuritis, neuralgias, dolor reumático. Oncología: Una alternativa en el alivio del dolor de origen canceroso. Reumatología: Gota, cuadros agudos de procesos reumáticos.
Farmacocinética y farmacodinamia: Propiedades Farmacocinéticas: El Clonixinato de lisina administrado por vía oral se absorbe rápidamente alcanzando una concentración plasmática máxima en menos de una hora. Se distribuye ampliamente en todos los tejidos, es metabolizado parcialmente a nivel hepático y se elimina por la vía urinaria. Las concentraciones séricas por vía oral o intravenosa son similares a partir de los 75 minutos, disminuyen a las 4 horas y desaparecen a las 6 horas, lo que muestra el bajo poder acumulativo de este fármaco a nivel sérico. El Diclofenaco sódico se absorbe rápido y completamente en el duodeno, alcanzando concentraciones plasmáticas significativas a los 30 minutos después de su administración, y las concentraciones plasmáticas máximas se logran dos o tres horas después. Cuando se administra con los alimentos se reduce la tasa pero no se altera el grado de absorción. El fármaco se une ampliamente a las proteínas plasmáticas (99.7 %), principalmente a la albúmina, y su vida media en el plasma es de una a dos horas. El Diclofenaco se distribuye ampliamente en el organismo de tal manera que su biodisponibilidad sistemática es sólo cerca de 50 %, encontrándose las mayores concentraciones en hígado y riñón. El fármaco es metabolizado en el hígado por el CYP2C a 4-hidroxidiclofenaco como metabolito principal y otras formas hidroxiladas. Después de la glucuronidación y sulfatación, los metabolitos son excretados por la orina (65 %) y por la bilis (35 %). Las dosis repetidas de Diclofenaco no producen acumulación en el adulto normal. La vida media de su excreción es de 1.2 a 2.0 horas. En un estudio clínico en el que se compararon dos formulaciones de PRESTOFLAM^® LD, se obtuvieron los parámetros farmacocinéticos de Clonixinato de lisina y Diclofenaco. El estudio incluyó a 26 voluntarios sanos y contó con un diseño de dosis oral única, cruzado, aleatorizado, longitudinal, prospectivo, doble ciego, con dos periodos, dos tratamientos, y dos secuencias de administración, con una duración de 24 horas por cada periodo, y un periodo de lavado de 3 días entre periodos. El resultado del estudio mostró equivalencia en la biodisponibilidad de ambas formulaciones, siendo los parámetros farmacocinéticos de la formulación de fabricación más reciente los siguientes:


Propiedades farmacodinámicas: El Clonixinato de lisina (CL) es un analgésico no narcótico que inhibe específicamente a la enzima prostaglandina sintetasa, responsable de la síntesis de prostaglandinas PGE y, estimulantes directos de los neurorreceptores del dolor. Al bloquear su producción, evita la captación de la sensibilidad dolorosa, independientemente de la causa, intensidad y localización. También se ha demostrado que el Clonixinato de lisina inhibe a la bradiquinina y a la prostaglandina PGF2a ya producidas, por lo que se considera como un antagonista directo de los mediadores del dolor. Cuenta con un potente efecto analgésico, sin alterar las constantes vitales ni el estado de conciencia, ya que es un analgésico no narcótico. La dosis de 300 mg de Clonixinato de lisina son equipotentes a 6 mg de sulfato de morfina. No deprime la médula ósea ni interfiere con los factores de coagulación, por lo que no altera el tiempo de sangrado. El Diclofenaco (D) tiene un mecanismo de acción inhibitorio de la síntesis de las prostaglandinas asociadas a la inflamación, el dolor y la fiebre. La actividad del Diclofenaco en los tejidos inflamados consiste en la inhibición de la síntesis de prostaglandinas PGE2 y tromboxano TXB1 en un 50 a 60 % y de la prostaglandina PGF2a en un 30 %. Adicionalmente inhibe la migración leucocitaria, así como la actividad de la catepsina B1 disminuyendo la degradación del cartílago articular. En base a la farmacodinamia de ambos principios activos, PRESTOFLAM^® LD (F.F. TABLETA) está diseñado para aquellos casos en los que además de retirar el dolor es necesario inhibir la inflamación de los tejidos involucrados. Estudios preclínicos: Se realizó un estudio en ratones, en los que se emplearon los modelos de dolor visceral e inflamatorio, a los que se les administraron i.p. soluciones de Diclofenaco sódico y Clonixinato de lisina solos o en combinación, bajo distintas proporciones y concentraciones. Haciendo análisis isobolográfico, se demostró que la combinación CLD contenida en PRESTOFLAM^® LD (F.F. TABLETA) a una proporción 5:1 (CL:D) resulto en una adecuada eficacia analgésica de manera que la necesidad de cada activo se redujo 35 veces respecto a su uso individual de cada fármaco. En otro estudio realizado en ratas, se pudo comprobar el efecto antiinflamatorio de la combinación CLD. En este estudio se empleo el modelo de inflamación de larga duración por carragenina, evaluando la respuesta inflamatoria cada 8 horas durante 48 horas. Los resultados de este trabajo demuestran que la combinación CLD que contiene la formulación de PRESTOFLAM^® LD (F.F. TABLETA) administrada de forma repetida es capaz de reducir significativamente el proceso inflamatorio inducido por la carragenina en ratas. Lo anterior sugiere que la administración en dosis múltiple de este tratamiento puede ser de utilidad en la terapia de procesos que involucran estados de inflamación prolongada y/o crónica, así como en el tratamiento del dolor inflamatorio independientemente de la evolución del proceso de inflamación per se. Estudio clínico: Se realizó un estudio para evaluar la eficacia analgésica y antiinflamatoria y en el control del trismus, así como la tolerabilidad de PRESTOFLAM^® LD (F.F. TABLETA) (CLD; 250 mg + 50 mg p.o. c/8 horas) en comparación con la medicación estándar: ibuprofeno (IBU; 600 mg p.o. c/ 8 horas) o ketorolaco (KT; 10 mg p.o. c/8 horas) en el modelo del tercer molar impactado. Participaron 18 pacientes (n=6 por grupo) con dolor agudo subsecuente a la extracción de un tercer molar impactado. Los pacientes recibieron la primera dosis de analgésico inmediatamente después de la cirugía y evaluaron la medicación del estudio durante un periodo de 72 horas con una escala visual-análoga de 10 cm. El análisis de este estudio demostró que a las 24 horas (postoperatorio medio) y 72 horas (resolución del postoperatorio), el alivio del dolor en el grupo tratado con PRESTOFLAM^® LD (F.F. TABLETA) es estadísticamente superior al mostrado por el grupo tratado con IBU, y en promedio superior a KT a las 72 horas. Más aún, empleando el consumo de medicación de rescate (50 mg de tramadol) como un indicador secundario de analgesia, se demostró que 66 % de los pacientes tratados con IBU a partir de las 48 horas del postoperatorio, y un 16 % de pacientes con KT a las 72 horas, requirieron medicación de rescate, en tanto que ningún paciente con PRESTOFLAM^® LD (F.F. TABLETA) lo requirió. La magnitud de inflamación fue menor en el grupo tratado con PRESTOFLAM^® LD (F.F. TABLETA). Los resultados en cuanto al trismus, fueron similares en todos los grupos. Por lo anterior se puede concluir que la eficacia analgésica de PRESTOFLAM^® LD (F.F. TABLETA) Clonixinato de lisina (250 mg) + Diclofenaco (50 mg) c/8 horas es superior a la producida por la dosis estándar de Ibuprofeno (600 mg p.o. c/8 horas) y al menos equivalente a la producida por Ketorolaco (10 mg p.o. c/8 horas) para el tratamiento del dolor postoperatorio producido por la extracción de un tercer molar inferior impactado. Adicionalmente, la administración transoperatoria de la combinación se tradujo en una disminución del proceso inflamatorio y del trismus asociado, que no es diferente de la producida por ibuprofeno o ketorolaco, pero a diferencia de éstos no se requirió medicación de rescate en ningún paciente. Estos resultados comprueban el efecto analgésico y antiinflamatorio de PRESTOFLAM^® LD (F.F. TABLETA) Clonixinato de lisina (250 mg)/Diclofenaco sódico (50 mg) c/8 horas, y confirman por otra parte el perfil favorable de tolerabilidad y seguridad encontrado en los estudios preclínicos.
Contraindicaciones: PRESTOFLAM^® LD (F.F. TABLETA) está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad a los fármacos o a los componentes de la fórmula, durante el embarazo y lactancia, menores de 16 años, personas con úlcera gástrica o intestinal activa, sangrado o hemorragia gastrointestinal o perforación. Insuficiencia renal, cardiaca o hepática severa, como otros fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINES), el Diclofenaco también está contraindicado en pacientes en los que el ácido acetilsalicilico u otros AINES precipitan ataques de asma, urticaria o rinitis aguda.
Precauciones generales: La dosis debe fijarse en cada paciente de acuerdo con la intensidad del dolor y la respuesta al tratamiento, prefiriéndose la dosis menor si ésta es eficaz. Al administrar PRESTOFLAM^® LD (F.F TABLETA) a pacientes hipertensos o cardiópatas deberá vigilarse la tensión arterial y la aparición o exacerbación de edema.
Restricciones de uso durante el embarazo y la lactancia: Estudios en animales para obtener la teratogenicidad del Clonixinato de lisina, no mostraron evidencias de alteración en la gestación ni en el desarrollo embrionario, logrando que todos los productos de la gestación fueran constitucionalmente sanos. Sin embargo hasta tener mayor experiencia clínica sobre su uso, se recomienda no utilizarlo durante el embarazo ni la lactancia. No existen estudios controlados sobre el uso del Diclofenaco en la mujer embarazada. Por tal motivo, aunque los estudios de reproducción en animales, no han detectado alteraciones fetales, este medicamento no debe usarse en la mujer embarazada. El Diclofenaco se ha encontrado en la leche materna durante la lactancia, por ello, no se recomienda su uso durante esta etapa.
Reacciones secundarias y adversas: En los estudios clínicos realizados en México con PRESTOFLAM^® LD (F.F. TABLETA), tanto la administración en dosis única en el estudio de farmacocinética como la administración en dosis múltiple de PRESTOFLAM^® LD (F.F. TABLETA) en el estudio de eficacia analgésica en el Modelo del Tercer Molar Inferior Impactado, no se reportaron eventos adversos para esta combinación. Durante su comercialización se presentó un único reporte de EA espontáneo que consistió de ardor epigástrico. Para conocer los efectos tóxicos en el tracto gastrointestinal que pudieran presentarse como consecuencia del uso de dosis elevadas o bien en forma crónica con la combinación CLD, se hizo un estudio en ratones en el que se empleó el modelo de exacerbación por etanol para reconocer la capacidad de un fármaco para empeorar la condición de un proceso ulcerogénico y por tanto evaluar el daño gástrico potencial después de una exposición aguda a los tratamientos de prueba. La administración de Diclofenaco, Clonixinato de lisina y la combinación CLD a las dosis efectivas más altas empleadas en el modelo de evaluación del efecto antiinflamatorio provocaron la exacerbación del daño gástrico inducido por la administración intragástrica de etanol medido tanto por escalas ordinales de observación del daño, como medidas por la escala "Indice Ulcerogénico" (IU), que toma en cuenta la suma de la longitud de todas las zonas de lesión. Según esta última escala, en comparación con las lesiones que por sí mismo provoca el etanol (grupo control). De los resultados se hizo evidente que el IU de PRESTOFLAM^® LD (F.F. TABLETA) fue significativamente inferior al de Diclofenaco pero no presentó diferencia respecto a Clonixinato de lisina. En base a los ensayos de histopatología se pudo evidenciar que la administración tanto aguda como subcrónica de Diclofenaco en dosis elevadas induce un daño tisular caracterizado por la necrosis del tejido epitelial, la infiltración leucocitaria y la reacción inflamatoria. Tales eventos ocurrieron de forma mucho menos aparente en los grupos tratados con CL y CLD PRESTOFLAM^® LD (F.F. TABLETA). Ninguno de los tratamientos produjo cambios en los reflejos pineales o en la conducta que pudiera reflejar alteraciones en el sistema nervioso central. En conclusión todas las evidencias presentadas en estos estudios sugieren que el uso de la combinación de PRESTOFLAM^® LD (F.F. TABLETA) presenta un perfil de toxicidad mucho menor que la de los fármacos individuales (D y CL) aún cuando previamente se ha demostrado que su eficacia farmacológica es significativamente mayor. Con relación a los antecedentes de uso de Diclofenaco y Clonixinato de lisina por separado, entre los eventos que se han presentado, podemos mencionar los siguientes: Tracto gastrointestinal: Ocasionales: dolor epigástrico, náusea, vómito, diarrea, calambres abdominales, dispepsia, flatulencia y anorexia. Raras veces: hemorragias gastrointestinales (hematemesis, melena, diarrea sanguinolenta), úlcera gástrica o intestinal con o sin hemorragia o perforación. En casos aislados: estomatitis aftosa, glositis, lesiones esofágicas, estenosis intestinales, trastornos intestinales bajos, como colitis hemorrágica inespecífica y exacerbación de la colitis ulcerosa o enfermedad de Crohn; estreñimiento, pancreatitis. Sistema nervioso central: En ocasiones: cefaleas, mareo o vértigo. Raras veces: somnolencia. En casos aislados: trastornos de la sensibilidad, inclusive parestesias, trastornos de la memoria, desorientación, insomnio, irritabilidad, convulsiones, depresión, ansiedad, pesadillas, temblor, reacciones psicóticas, meningitis aséptica. Alteraciones de los sentidos: Casos aislados: trastornos de la visión (visión borrosa, diplopía), pérdida de oído, tinnitus, alteraciones del gusto. Piel: En ocasiones: eritema o erupciones. Raras veces: urticaria. En casos aislados: erupciones vesiculares, eccemas, eritema multiforme, síndrome de Stevens-Johnson, síndrome de Lyell (epidermólisis tóxica aguda), eritrodermia (dermatitis exfoliativa), caída del cabello, reacción de fotosensibilidad; púrpura, inclusive púrpura alérgica. Riñones: Raras veces: edema. En casos aislados: insuficiencia renal aguda, alteraciones urinarias como hematuria y proteinuria, nefritis intersticial, síndrome nefrótico, necrosis papilar. Hígado: En ocasiones: incremento de las aminotransferasas séricas. Raras veces: hepatitis con o sin ictericia. En casos aislados: hepatitis fulminante. Hipersensibilidad: Raras veces: reacciones de hipersensibilidad como asma, reacciones sistémicas anafilácticas o anafilactoides inclusive hipotensión. En casos aislados: vasculitis, neumonitis. Sistema cardiovascular: En casos aislados: palpitación, dolor torácico, hipertensión, insuficiencia cardiaca congestiva.
Interacciones medicamentosas y de otro género: No se recomienda su administración concomitante con: Ácido acetilsalicílico: ya que éste mismo desplaza al Diclofenaco sódico de su unión proteica causando una disminución de las concentraciones hemáticas, niveles óptimos y áreas debajo de la curva. Anticoagulantes: aunque el Diclofenaco ha demostrado que no interactúa con los anticoagulantes Warfarínicos, su empleo debe supervisarse ya que otros analgésicos- antiinflamatorios no esteroideos sí lo hacen. Por otra parte, debido a que las prostaglandinas juegan un papel importante en la hemostasis y los analgésicos-antiinflamatorios no esteroideos alteran la agregación plaquetaria, debe tenerse cuidado cuando el Diclofenaco se administre con Warfarina. Metotrexato, digoxina y ciclosporina: al igual que los analgésicos-antiinflamatorios no esteroideos alteran las síntesis de las prostaglandinas renales, por lo que su uso concomitante puede aumentar el riesgo de toxicidad. Litio: El Diclofenaco sódico reduce la depuración renal de litio, aumenta sus concentraciones hemáticas y su toxicidad. Hipoglicémicos orales: El Diclofenaco no altera el metabolismo de la glucosa ni la acción de las drogas hipoglicemiantes orales en individuos sanos. Sin embargo, existen reportes aislados de alteraciones sobre los efectos de la insulina y de los hipoglicemiantes orales. Diuréticos: Pueden inhibir la actividad del Diclofenaco y a la vez su administración simultánea con diuréticos ahorradores de potasio puede causar hiperpotasemia. Ya que el Clonixinato de lisina no altera la coagulación, no existe interacción con medicamentos anticoagulantes y no se requieren ajustes de las dosis.
Alteraciones en los resultados de pruebas de laboratorio: El Clonixinato de lisina no altera el funcionamiento de los distintos órganos de la economía, ni ocasiona modificaciones histopatológicas ni bioquímicas. No se han detectado, alteraciones de pruebas de laboratorio. En un 15 % de los enfermos que toman Diclofenaco sódico se produce aumento moderado de la actividad plasmática de las transaminasas hepáticas; estos valores pueden aumentar más de tres veces en un pequeño porcentaje de pacientes, en especial, aquellos que son tratados de osteoartritis. Por lo general, el aumento de las transaminasas es reversible y sólo rara vez se asocia con evidencia clínica de hepatopatía. Debe evaluarse la actividad de las transaminasas durante las primeras ocho semanas de tratamiento. Deberá suspenderse el medicamento si persisten los valores anormales o si se desarrollaran otros signos y síntomas. En el estudio clínico de eficacia y seguridad de PRESTOFLAM^® LD (F.F. TABLETA), se realizaron pruebas de laboratorio para evaluar un posible daño renal o hepático. Las pruebas de funcionamiento hepático y renal realizadas después de 72 horas de tratamiento con PRESTOFLAM^® LD (F.F. TABLETA) Clonixinato de lisina (250 mg) + Diclofenaco (50 mg) c/8 horas no mostraron diferencias antes ni después del tratamiento.
Precauciones en relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad: El Clonixinato de lisina no ha demostrado ser teratogénico, mutagénico ni carcinogénico. Tampoco ha demostrado efectos nocivos sobre la fertilidad. Los estudios de carcinogénesis conducidos en ratas, empleando dosis de 2 mg/kg/día, no revelaron incrementos significativos en la frecuencia de tumores. El Diclofenaco sódico no mostró potencial mutagénico en diversos estudios, incluyendo la prueba de Ames.
Dosis y via de administración: Vía de administración: Oral. Dosis: Para pacientes mayores de 16 años y adultos. Dosis de Ataque: Hasta 4 tabletas al día (1 cada 6 horas), máximo 2 días. Terapia de Mantenimiento: 1 tableta cada 8 o cada 12 horas.
Manifestaciones y manejo de la sobredosificacion o ingesta accidental: No se ha informado respecto a la presencia de casos de sobredosis con PRESTOFLAM^® LD (F.F. TABLETA). La dosis empleada y aconsejada está m