PRETERAX

SERVIER

Denominación genérica: Perindopril / Indapamida.
Forma farmacéutica y formulación: Comprimido. Cada comprimido contiene: Perindopril Arginina 2.500 mg y 5.000 mg. Indapamida 0.625 mg y 1.25 mg. Excipiente cbp 1 comprimido.
Indicaciones terapéuticas: PRETERAX^® 2.5 mg: Hipertensión arterial esencial. Reducción en el riesgo de muerte cardiovascular, en eventos micro- y macrovasculares definidos como infarto de miocardio, accidente vascular cerebral, nefropatía retinopatía, en pacientes diabéticos tipo 2, con factores de riesgo asociados. PRETERAX^® 5 mg: Tratamiento de la hipertensión arterial esencial, PRETERAX^® 5 mg/1.25 mg está indicado en pacientes cuya presión arterial no se controla de forma adecuada únicamente con PRETERAX^® 2.5 mg: Reducción en el riesgo de muerte cardiovascular, en eventos micro- y macrovasculares definidos como infarto de miocardio, accidente vascular cerebral, nefropatía, retinopatía, en pacientes diabéticos tipo 2, con factores de riesgo asociados.
Farmacocinética y farmacodinamia: Propiedades farmacocinéticas: Relacionadas a PRETERAX^®: La co-administración de perindopril e indapamida no modifica sus parámetros farmacocinéticos con relación a su administración por separado. Relacionadas con Perindopril: Por vía oral, el perindopril se absorbe rápidamente y alcanza la concentración máxima en 1 hora. La semivida plasmática de perindopril es de 1 hora. Perindopril es un pro fármaco. El 27% de la dosis administrada de perindopril alcanza la circulación sanguínea como el metabolito activo, perindoprilato. Además del perindoprilato activo, el perindopril produce cinco metabolitos inactivos. La concentración plasmática máxima de perindoprilato se alcanza a las 3 ó 4 horas. Dado que la ingesta de alimentos disminuye la conversión a perindoprilato, y por tanto la biodisponibilidad, el perindopril debe administrarse en una sola toma al día por la mañana antes del desayuno. Se ha demostrado una relación lineal entre la dosis de perindopril y su exposición plasmática. El volumen de distribución es aproximadamente 0,2 l/Kg para perindoprilato libre. La unión a proteínas plasmáticas es del 20%, principalmente al enzima convertidor de angiotensina, pero depende de la concentración. El perindoprilato se elimina por la orina y la semivida efectiva de eliminación de la fracción libre es de aproximadamente 17 horas, alcanzándose el estado de equilibrio a los 4 días. La eliminación del perindoprilato es más lenta en ancianos y también en enfermos con insuficiencia cardiaca o renal. En insuficiencia renal es deseable un ajuste de dosis dependiendo del grado de insuficiencia (aclaración de creatinina). La eliminación del perindoprilato en la diálisis es de 70 mL/min. En pacientes cirróticos, la cinética del perindopril varía: la eliminación hepática de la molécula original disminuye a la mitad. Sin embargo, la cantidad de perindoprilato formado no disminuye, por lo cual no se necesita ningún ajuste de la dosis (ver Dosis y vía de administración y Precauciones generales). Relacionadas con Indapamida: La indapamida se absorbe con rapidez y en su totalidad en el tracto digestivo. La concentración plasmática máxima se alcanza en humanos alrededor de una hora después de la administración oral del producto. La unión a las proteínas plasmáticas es del 79%. La semivida de eliminación oscila entre 14 y 24 horas (media de 18 horas). Las administraciones reiteradas no provocan acumulación. La eliminación es esencialmente urinaria (70% de la dosis) y fecal (22%) en forma de metabolitos inactivos. Los parámetros farmacocinéticos no varían en el paciente con insuficiencia renal. Propiedades Farmacodinámicas: Grupo Farmacoterapéutico: perindopril y diuréticos, código ATC: C09BA04. PRETERAX^® es la asociación de perindopril, sal de arginina, un inhibidor del enzima convertidor de la angiotensina, y de la indapamida, un diurético cloro sulfonamida. Sus propiedades farmacológicas derivan de las de cada uno de los componentes considerados por separado, añadidas a las debidas a la acción aditiva de los dos productos asociados. Mecanismo de acción: Relacionado con PRETERAX^®: PRETERAX^® produce una sinergia aditiva de los efectos antihipertensores de los dos componentes. Relacionado con perindopril: Perindopril es un inhibidor del enzima convertidora de la angiotensina (IECA), que transforma la angiotensina I en angiotensina II, una sustancia vasoconstrictora; además el enzima estimula la secreción de aldosterona por la corteza suprarrenal y por otro lado la degradación de la bradiquinina, una sustancia vasodilatadora, en heptapéptidos inactivos. Sus efectos son: disminución de la secreción de aldosterona, elevación de la actividad de la renina plasmática, con eliminación de la autorregulación negativa ejercida por la aldosterona, disminución de las resistencias periféricas totales con una acción preferente sobre el lecho vascular en el músculo y en el riñón, sin que dicha disminución se acompañe de retención hidrosalina o taquicardia refleja, cuando se administra de forma prolongada. La acción antihipertensiva del perindopril se manifiesta también en los pacientes con concentraciones de renina baja a normal. El perindopril actúa por medio de su metabolito activo, el perindoprilato. Los otros metabolitos son inactivos. El perindopril reduce el trabajo del corazón: por efecto vasodilatador venoso, probablemente debido a cambios en el metabolismo de las prostaglandinas: disminución de la precarga, por disminución de las resistencias periféricas totales: reducción de la poscarga. Los estudios realizados en pacientes con insuficiencia cardiaca han puesto de relieve: una disminución de las presiones de llenado del ventrículo izquierdo y derecho, una disminución de las resistencias vasculares periféricas totales, un aumento del gasto cardiaco y una mejoría del índice cardiaco, un incremento del flujo sanguíneo regional en el músculo. Así mismo, también mejoran las pruebas de esfuerzo. Relacionado con indapamida: La indapamida es un derivado sulfamídico con un núcleo indol que tradicionalmente se agrupa en la clasificación de los diuréticos, basado en su estructura química y su capacidad para causar natriuresis y diuresis a altas dosis. Indapamida disminuye las resistencias periféricas debido a disminución de la transportación transmembrana de calcio y por el incremento de la prostaciclina PGI2, estimulación de la síntesis renal de la prostaglandina PGE2, con sus acciones vasodilatadoras e hipotensoras. La parte del modo de acción de la indapamida que es diurético ocurre inhibiendo la reabsorción de sodio en el segmento cortical del túbulo contorneado distal. En la posología de 1.5, esta actividad origina un efecto natriurético sin que aumente la diuresis. La excreción urinaria de calcio y ácido úrico disminuye. Relacionadas con PRETERAX^®: Hipertensión arterial: En el hipertenso, sin tener en cuenta la edad, PRETERAX^® ejerce un efecto antihipertensor dependiente de la dosis sobre las presiones arteriales diastólicas y sistólicas en decúbito y de pie. Este efecto antihipertensor se prolonga durante 24 horas. La reducción de la presión arterial se obtiene en menos de un mes, sin taquifilaxia; la suspensión del tratamiento no se acompaña de efecto rebote. En estudios clínicos, la administración concomitante de perindopril e indapamida tuvo efectos antihipertensores de tipo sinérgico en relación con cada uno de los productos administrados por separado. Morbilidad y mortalidad: En el estudio ADVANCE, estudio internacional, multicéntrico, aleatorizado, controlado, doble ciego frente a placebo, de morbi-mortalidad, se compararon los beneficios de la administración rutinaria de PRETERAX^® o placebo en 11.140 pacientes diabéticos tipo 2 que seguían con su tratamiento estándar, incluyendo terapia antihipertensiva, hipoglucemiante. PRETERAX^® demostró una reducción significativa del 14% de riesgo de muerte por cualquier causa (p=0.025) 18% de riesgo de mortalidad cardiovascular (p=0.027), del 14% de riesgo de eventos coronarios (p=0.020), del 21% de riesgo eventos renales (p < 0.0001) y del 21% de riesgo de microalbuminuria (p < 0.0001), y del 10% de riesgo de eventos micro y macrovasculares (p=0.041) definidos como infarto de miocardio, accidente cerebrovascular, nefropatía o retinopatía. PRETERAX^® demostró en el estudio PREMIER, en pacientes con diabetes tipo 2, una reducción del 42% en el riesgo de microalbuminuria al compararse con el grupo tratado con enalapril. Esta diferencia se mantuvo significativa incluso cuando se ajusto por la diferencia de reducción de presión arterial observada a favor de PRETERAX^®. Relacionadas con perindopril: Perindopril es activo en todos los estadios de la hipertensión arterial: leve, moderada o grave; se observa una reducción de las presiones arteriales sistólica y diastólica, tanto en decúbito como de pie. La actividad antihipertensiva es máxima entre 4 y 6 horas después de la toma única y se mantiene como mínimo durante 24 horas. El bloqueo residual del enzima convertidora de angiotensina a las 24 horas es elevado: se sitúa alrededor del 80%. En los pacientes que responden, la presión arterial se normaliza al cabo de un mes de tratamiento y se mantiene sin taquifilaxia. La interrupción del tratamiento no se acompaña de efecto rebote de la hipertensión arterial. El perindopril posee propiedades vasodilatadoras y de restablecimiento de la elasticidad de los grandes troncos arteriales, corrige los cambios histomorfométricos de las arterias de resistencia y disminuye la hipertrofia ventricular izquierda. En caso de necesidad, la adición de un diurético tiazídico produce una sinergia de tipo aditivo. La asociación de un inhibidor del enzima convertidor de angiotensina y de un diurético tiazídico disminuye el riesgo de hipopotasemia inducida por el diurético solo. Morbilidad y mortalidad: En PROGRESS, estudio internacional, multicéntrico, aleatorizado, controlado, doble ciego frente a placebo en 6,103 pacientes hipertensos o no hipertensos con antecedentes de accidente cerebrovascular o ataque isquémico transitorio, recibieron un tratamiento basado en perindopril con resultados en el subgrupo de la combinación perindopril/indapamida: Una reducción del riesgo relativo (RRR) de ACV mortal o invalidante del 46%, y con RRR del -36% en ACV isquémico y hasta del -76% en ACV hemorrágico. Los resultados sugieren que un tratamiento de 5 años con la combinación de perindopril e indapamida podría haber evitado un episodio vascular mortal o no mortal grave por cada 11 pacientes tratados en el grupo activo. Relacionadas con indapamida: La indapamida, en monoterapia, ejerce un efecto antihipertensor que se prolonga durante 24 horas. Este efecto aparece a dosis a las cuales las propiedades diuréticas son mínimas. Su actividad antihipertensiva está relacionada con una mejoría de la distensibilidad arterial y con una disminución de las resistencias vasculares periféricas totales y arteriolares. Indapamida reduce la hipertrofia ventricular izquierda. Por encima de una cierta dosis, se alcanza una meseta de efecto antihipertensor con los diuréticos tiazídicos y afines, mientras que los efectos adversos continúan aumentando. En caso de que el tratamiento no resulte eficaz, no hay que aumentar las dosis. Por otro lado, se ha demostrado en el hipertenso que la indapamida a corto, medio y largo plazo: no afecta al metabolismo lipídico: triglicéridos, colesterol LDL y colesterol HDL, no afecta al metabolismo de los carbohidratos, incluso en pacientes hipertensos diabéticos. Morbilidad y mortalidad: En el estudio HYVET, en un estudio internacional multicéntrico con indapamida, doble ciego, aleatorizado, placebo controlado en 3,845 pacientes con edades mayores a 80 años, mostró la reducción del riesgo relativo (RRR) de muerte por accidente cerebrovascular en 45% (p=0.02); la RRR de insuficiencia cardiaca en 72% (p=0.0001) y la de muerte cardiovascular en 27% (p=0.03).
Contraindicaciones: Relacionadas con perindopril: Hipersensibilidad al perindopril o a cualquier otro inhibidor del enzima convertidor de angiotensina (IECA). Antecedentes de angioedema (edema Quincke) relacionados con la toma de cualquier IECA. Angioedema idiopático/hereditario. Segundo y tercer trimestre de embarazo (Ver Restricciones del uso durante el embarazo y lactancia). Relacionadas con indapamida: Hipersensibilidad a indapamida o a cualquier otra sulfonamida. Insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina por debajo de 30 ml/min), Encefalopatía hepática. Insuficiencia hepática grave. Hipopotasemia. Como regla general, es desaconsejable utilizar este medicamento en combinación con fármacos no antiarrítmicos que produzcan "torsades de pointes" (Ver Interacciones medicamentosas y de otro género). Lactancia (Ver Restricciones del uso durante el embarazo y lactancia). Relacionadas con PRETERAX^®: Hipersensibilidad a cualquiera de los excipientes. Debido a la falta de suficiente experiencia terapéutica, PRETERAX^® no debe utilizarse en: Pacientes dializados. Pacientes con insuficiencia cardiaca descompensada no tratada.
Precauciones generales: Advertencias especiales: Común a perindopril e indapamida: No se ha observado ninguna reducción significativa de los efectos indeseables con la asociación fija a baja dosis PRETERAX 2,5 mg/0,625 mg, en comparación con las dosis más bajas recomendadas para cada uno de los componentes, excepto las hipopotasemias (ver Reacciones secundarias y adversas). Un aumento de la frecuencia de las reacciones idiosincrásicas en los pacientes expuestos simultáneamente a dos agentes anti-hipertensivos nuevos no puede ser excluido. Para minimizar este riesgo el paciente debe ser supervisado con atención. Litio: La combinación de litio con la asociación de perindopril e indapamida no está generalmente recomendada (Ver Interacciones medicamentosas y de otro género). Relacionadas con perindopril: Neutropenia/agranulocitosis: Se han señalado casos de neutropenia/agranulocitosis, de trombocitopenia y de anemia en pacientes que recibían inhibidores de la enzima convertidora. Es raro que una neutropenia ocurra en pacientes con una función renal normal y ningún otro factor de riesgo. El perindopril debe ser utilizado con precaución en pacientes que presenten una enfermedad vascular del colágeno, que reciban un tratamiento inmuno-supresor, alopurinol o procainamida, o una asociación de estos factores de riesgo, en particular si existe una alteración pre-existente de la función renal. Algunos de estos pacientes han presentado infecciones graves, que en algunos casos no respondían a una antibioterapia intensiva. Si se utiliza el perindopril en esos pacientes, se aconseja una supervisión regular de la fórmula sanguínea (recuento de glóbulos blancos) y los pacientes deben ser advertidos de señalar cualquier signo de infección (por ejemplo: dolor de garganta, fiebre). Hipersensibilidad/angioedema: Rara vez se ha señalado angioedema de la cara, extremidades, labios, lengua, glotis y/o laringe en pacientes tratados con un inhibidor del enzima convertidor de angiotensina, incluyendo perindopril. Esta reacción puede aparecer en cualquier momento del tratamiento. En tales casos, se debe suspender inmediatamente el tratamiento con perindopril y observar al paciente hasta la desaparición del completa de los síntomas. Cuando el edema sólo afecta a la cara y los labios, la evolución es en general regresiva sin tratamiento, aunque ellos antihistamínicos han demostrado ser útiles. El angioedema asociado a un edema laríngeo puede ser mortal. Cuando afecta a la lengua, la glotis o la laringe puede producirse una obstrucción de las vías respiratorias. Se debe administrar con rapidez una inyección subcutánea de adrenalina 1/1.000 (0.3 ml a 0.5 ml), y/o tomar otras medidas que liberen las vías respiratorias. La frecuencia de angiodemas señalada es más elevada en los pacientes de raza negra que en los de otras razas. Los pacientes con antecedentes de angioedema no relacionado a la administración de un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina pudieran tener mayor riesgo de presentar un angioedema con un tratamiento por inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina (ver contraindicaciones). Un angioedema intestinal ha sido raramente señalado en pacientes tratados con un inhibidor de la enzima convertidora. Estos pacientes presentaron dolores abdominales (con o sin náuseas o vómitos); en ciertos casos no estuvo precedido de un angioedema facial y los niveles de la C-1 esterasa eran normales. El diagnóstico fue efectuado por un escán abdominal, ecografía, o durante cirugía y los síntomas desaparecieron al cesar el tratamiento por IEC. El angioedema intestinal debe ser parte del diagnóstico diferencial en caso de dolor abdominal en pacientes bajo IEC. Reacciones anafilácticas durante desensibilización: Se han señalado casos aislados de reacciones anafilactoides prolongadas, amenazando la vida del paciente con la administración de un inhibidor de la enzima convertidoradurante tratamientos de desensibilización con veneno de himenópteros (abejas, avispa). Los inhibidores de la enzima convertidora se deben utilizar con precaución en pacientes alérgicos tratados para desensibilización y deben evitarse en aquellos que reciban inmunoterapia con venenos (suero anti-veneno). Sin embargo, estas reacciones se pueden evitar interrumpiendo de manera transitoria el tratamiento con el inhibidor de la enzima convertidora durante por lo menos 24 horas en los pacientes que requierean tanto un tratamiento por inhibidor de la enzima converidora como una desensibilización, Reacciones anafilácticas durante una aféresis de lipoproteínas de baja densidad (LDL): Raramente, los pacientes tratados con IEC han presentado reacciones anafilactoides que pueden ser fatales, durante una aféresis de lipoproteínas de baja densidad por adsorción con sulfato de dextrano. Estas reacciones pueden ser evitadas en los pacientes suspendiendo transitoriamente el tratamiento por IEC antes de cada aféresis. Pacientes hemodializados: Se han señalado reacciones anafilactoides en pacientes dializados con membranas de alta permeabilidad (por ejemplo AN 69^®) y tratados con un IEC. Se debe utilizar otro tipo de membrana de diálisis u otra clase de agente antihipertensivo en estos pacientes. Diuréticos ahorradores de potasio, sales de potasio: La combinación de perindopril con diuréticos ahorradores de potasio o sales de potasio, no está generalmente recomendada (ver Interacciones medicamentosas y de otro género). Embarazo: Los IEC no deben ser comenzados durante el embarazo. A no ser que el tratamiento con IEC sea considerado como esencial, se recomienda que las pacientes que planean un embarazo modifiquen su tratamiento antihipertensivo por un medicamento con un perfil de seguridad establecido durante el embarazo. En caso de diagnóstico de embarazo, el tratamiento por IEC debe ser suspendido inmediatamente y un tratamiento alternativo comenzado si necesario (ver Contraindicaciones y Restricciones de uso durante el embarazo y lactancia). Relacionadas con indapamida: En caso de afectación hepática, los diuréticos tiazídicos y afines pueden inducir una encefalopatía hepática. En este caso, se debe suspender inmediatamente la administración del diurético. Fotosensibilidad: Se han señalado casos de fotosensibilidad con los diuréticos tiazídicos o relacionados (ver Recciones secundarias y adversas). Si una reacción de fotosensibilidad ocurre durante el tratamiento, se recomienda interrumpir el tratamiento. Si se considera necesaria la administración de un diurético, se recomienda proteger las zonas expuestas del sol y de los UVA artificiales. Precauciones especiales de empleo: Común a perindopril e indapamida: Insuficiencia renal: En caso de insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min), el tratamiento está contraindicado. En algunos hipertensos sin lesión renal previa aparente y cuya evaluación ponga de relieve una insuficiencia renal funcional, se interrumpirá el tratamiento y luego se iniciará de nuevo con una dosis reducida o bien con uno solo de los componentes. En estos enfermos, la práctica médica normal requiere una monitorización periódica del potasio y de la creatinina, después de 15 días de tratamiento y luego cada 2 meses durante el período de estabilización terapéutica. Se ha comunicado insuficiencia renal principalmente en pacientes con insuficiencia cardíaca grave o enfermedad renal subyacente, incluyendo estenosis de la arteria renal. El medicamento normalmente no se recomienda en caso de estenosis de la arteria renal bilateral o de un único riñón funcionante. Hipotensión y desequilibrio hidroelectrolítico: Hay un riesgo de hipotensión repentina en presencia de depleción sódica preexistente (en particular en individuos con estenosis de la arteria renal). Por tanto, se investigarán sistemáticamente los signos clínicos de desequilibrio hidroelectrolítico que puedan sobrevenir con motivo de un episodio intercurrente de diarrea o vómitos. En estos pacientes se monitorizarán de forma regular los electrolitos plasmáticos. Una hipotensión importante puede necesitar la aplicación de una perfusión intravenosa de solución salina isotónica. La hipotensión transitoria no es una contraindicación para proseguir el tratamiento. Después de restablecer una volemia y una presión arterial satisfactorias, es posible reanudar el tratamiento con una dosis reducida o bien con uno solo de los componentes. Potasemia: La asociación de perindopril e indapamida no excluye la aparición de hipopotasemia, sobre todo en pacientes diabéticos o con insuficiencia renal. Como ocurre en todos los antihipertensivos en combinación con un diurético, es necesario controlar de manera regular el potasio plasmático. Excipientes: Este medicamento contiene lactosa. Se desaconseja su administración a pacientes con intolerancia a la galactosa, carencia de lactasa de Lapp o síndrome de malabsorción de glucosa o galactosa (enfermedades hereditarias raras). Relacionadas con perindopril: Tos: Se ha descrito una tos seca al usar Inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina. Ésta se caracteriza por su persistencia, así como por su desaparición al suspender el tratamiento. Si aparece este síntoma, se debe tener en cuenta la etiología iatrogénica. En el caso en que la prescripción de un inhibidor del enzima convertidor de angiotensina sea indispensable, se considerará la continuación del tratamiento. Población pediátrica: No se ha establecido ni la eficacia ni la tolerancia del perindopril en niños y adolescentes, solo o asociado. Riesgo de hipotensión arterial y/o de insuficiencia renal (en caso de insuficiencia cardiaca, reducción hidrosalina, etc...): Se ha observado una estimulación pronunciada del sistema renina-angiotensina-aldosterona durante reducciones hidrosalinas importantes (dieta estricta baja en sal o tratamiento diurético prolongado), en pacientes con una presión arterial inicialmente baja, en caso de estenosis de la arteria renal, insuficiencia cardiaca congestiva o de cirrosis ascitico-edematosa. El bloqueo de este sistema por un inhibidor del enzima convertidor de angiotensina puede provocar, sobre todo tras la primera toma y en el transcurso de las dos primeras semanas de tratamiento, un descenso brusco de la presión arterial y/o, una elevación de la creatinina plasmática que muestre una insuficiencia renal funcional. A veces, esto puede desencadenarse de forma aguda, aunque raramente, y con un plazo de tiempo variable para su aparición. En estos casos, el tratamiento debe iniciarse a una dosis menor y aumentarla progresivamente. Ancianos: Se debe valorar la función renal y la potasemia antes de comenzar el tratamiento. La dosis inicial se adaptará posteriormente en función de la respuesta de la presión arterial, especialmente si hay reducción hidrosalina, a fin de evitar una hipotensión repentina. Pacientes con aterosclerosis diagnosticada o conocida: El riesgo de hipotensión es común a todos los pacientes, pero es necesario ser particularmente prudente con los que presentan cardiopatía isquémica o insuficiencia circulatoria cerebral, comenzando en estos casos el tratamiento con una dosis más baja. Hipertensión renovascular: El tratamiento de la hipertensión renovascular consiste en revascularización. Sin embargo, los inhibidores del enzima de convertidor de angiotensina pueden ser beneficiosos en los enfermos que padecen hipertensión renovascular y que están pendientes de una intervención quirúrgica correctora o cuando dicha intervención no es posible. Si PRETERAX^® se prescribe a pacientes con diagnóstico o sospecha de estenosis de la arteria renal, el tratamiento se debe iniciar en un hospital con una dosis baja, vigilando la función renal y la potasemia, puesto que algunos pacientes han desarrollado una insuficiencia renal funcional, reversible al suspender el tratamiento. Otras poblaciones de riesgo: En los pacientes con insuficiencia cardiaca grave (estadio IV) o con diabetes insulinodependiente (tendencia espontánea a la hiperpotasemia), el tratamiento se iniciará bajo supervisión médica con una dosis inicial reducida. No se debe interrumpir el tratamiento con un beta-bloqueante en los hipertensos que padezcan insuficiencia coronaria: el IECA se añadirá al beta-bloqueante. Pacientes diabéticos: En los pacientes diabéticos tratados con antidiabéticos orales o insulina, la glucemia debe ser estrictamente controlada, en particular durante el primer mes de tratamiento con un IEC. Particularidades étnicas: Al igual que los otros IEC, el perindopril es aparentemente menos eficaz sobre la disminución de la presión arterial en los pacientes de raza negra que en los de otra raza, probablemente debido a una frecuencia más elevada de estados de renina bajos en la población de raza negra. Anemia: Se ha registrado la aparición de anemia en pacientes trasplantados de riñón o hemodializados. El descenso de los niveles de hemoglobina es más importante dado que los valores iniciales eran elevados. Este efecto no parece depender de la dosis, pero puede estar relacionado con el mecanismo de acción de los inhibidores del enzima convertidor de la angiotensina. Esta disminución de hemoglobina es leve, se produce en un plazo de 1 a 6 meses y luego permanece estable. Es reversible al suspender el tratamiento. Se puede continuar el tratamiento practicando controles hematológicos regulares. Intervención quirúrgica/anestesia: En caso de anestesia, y sobre todo cuando la anestesia es practicada utilizando agentes con un potencial hipotensor, los inhibidores de la enzima convertidora pueden causar hipotensión. Por tanto se recomienda una interrupción terapéutica, cuando posible, el día antes de la intervención para los inhibidores de la enzima convertidora de acción prolongada, como el perindopril. Estenosis de la válvula mitral o aórtica / cardiomiopatía hipertrófica: Los inhibidores de la enzima convertidora deben ser utilizados con precaución en pacientes con una obstrucción de la vía de eyección del ventrículo izquierdo. Insuficiencia hepática: Rara vez, los IECAs se han asociado con un síndrome que se inicia con una ictericia colestásica y evoluciona a una necrosis hepática fulminante y (en ocasiones) muerte. No se comprende el mecanismo de este síndrome. Aquellos pacientes que estén tomando IECAs y que desarrollen ictericia o un aumento considerable de las enzimas hepáticas deben suspender el IECA y recibir un seguimiento médico apropiado (ver Reacciones secundarias y adversas). Hiperpotasemia: Se han observado elevaciones de la potasemia en algunos pacientes tratados con IEC, incluido el perindopril. Los factores de riesgo de la hiperpotasemia son una insuficiencia renal, una degradación de la función renal, la edad ( > 70 años), la diabetes, los eventos intercurrentes como la deshidratación, descompensación cardiaca aguda, acidosis metabólica, utilización concomitante de diuréticos ahorradores de potasio (por ejemplo: espironolactona, eplerenona, triamtereno, amilorida), suplementos de potasio o sucedáneos de la sal que contienen potasio o la administración de otros tratamiento que aumentan la potasemia (por ejemplo: heparina). El uso de suplementos de potasio, de diuréticos ahorradores de potasio o de sucedáneos de la sal que contienen potasio, en particular en pacientes con una función renal alterada, puede provocar una elevación significativa de la potasemia. La hiperpotasemia puede causar arritmias graves, a veces fatales. Si el uso concomitante de los agentes mencionados anteriormente es considerado ser necesario, deben ser utilizados con precaución y un control frecuente de la potasemia debe ser efectuado (ver Interacciones medicamentosas y de otro género). Relacionadas a la indapamida: Equilibrio hidroelectrolítico: Natremia: Se debe controlar antes de comenzar el tratamiento y luego a intervalos regulares. Cualquier tratamiento diurético puede provocar una hiponatremia, de consecuencias a veces graves. La disminución de la natremia puede ser inicialmente asintomática, por lo cual un control regular es indispensable. Dicho control debe ser más frecuente en ancianos y pacientes cirróticos (ver Reacciones secundarias y adversas y Sobre dosificación o ingesta accidental, manifestaciones y manejo de antídotos). Potasemia: La reducción del potasio con hipopotasemia constituye el riesgo principal de los diuréticos tiazídicos y afines. Se debe prevenir el riesgo de aparición de hipopotasemia ( < 3,4 mmol/l) en algunas poblaciones de alto riesgo, como los ancianos y/o desnutridos, tanto si están o no polimedicados, los cirróticos con edemas y ascitis, los enfermos coronarios y los que presentan insuficiencia cardiaca. En estos casos, la hipopotasemia aumenta la toxicidad cardiaca de los glucósidos cardiacos y el riesgo de trastornos del ritmo. Los pacientes que presentan un intervalo QT prolongado, ya sea su origen congénito o iatrogénico, son también de riesgo. La hipopotasemia, así como la bradicardia, actúa como un factor que favorece la aparición de trastornos graves del ritmo, en particular "torsades de pointes", potencialmente mortales. En todos los casos, son necesarios controles más frecuentes de la potasemia. El primer control del potasio plasmático se debe efectuar durante la primera semana posterior al inicio del tratamiento. Si se detecta una hipopotasemia, es necesaria su corrección. Calcemia: Los diuréticos tiazídicos y afines pueden disminuir la excreción urinaria de calcio y provocar un aumento ligero y transitorio de la calcemia. Una hipercalcemia manifiesta puede estar relacionada con un hiperparatiroidismo no diagnosticado. En este caso, se debe interrumpir el tratamiento antes de investigar la función paratiroidea. Glucemia: En los diabéticos, es importante controlar la glucemia, sobre todo en presencia de hipopotasemia. Ácido Úrico: En los pacientes hiperuricémicos, puede aumentar la tendencia a las crisis de gota. Función renal y diuréticos: Los diuréticos tiazídicos y afines son sólo totalmente eficaces cuando la función renal es normal o está ligeramente alterada (creatininemia inferior a valores del orden de 25 mg/l, es decir, 220 mmol/l para un adulto). En ancianos, se debe adaptar la creatininemia en función de la edad, del peso y del sexo del paciente, según la fórmula de Cockroft:


Esta fórmula es válida para un hombre anciano y se debe corregir para las mujeres, multiplicando el resultado por 0.85. La hipovolemia, secundaria a la pérdida de agua y de sodio inducida por el diurético al principio del tratamiento, implica una reducción del filtrado glomerular. El resultado puede ser un aumento de la urea sanguínea y de la creatininemia. Esta insuficiencia renal transitoria no tiene consecuencias negativas en el paciente con función renal normal, pero puede agravar una insuficiencia renal previa. Deportistas: Los deportistas deben saber que este medicamento contiene una sustancia activa que puede inducir una reacción positiva en las pruebas practicadas durante los controles "anti-doping". Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas: Relacionadas con perindopril e indapamida, así como con PRETERAX^®: Los dos componentes activos, individualmente o combinados en PRETERAX^®, no influyen sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas, pero en algunos pacientes se pueden producir reacciones individuales relacionadas con la disminución de la presión arterial, sobre todo al comienzo del tratamiento o al asociar otro medicamento antihipertensor. Por tanto, la capacidad para conducir vehículos y utilizar máquinas puede verse alterada.
Restricciones de uso durante el embarazo y lactancia: Habida cuenta de los efectos respectivos sobre el embarazo y la lactancia de cada una de las dos sustancias presentes en la asociación terapéutica, se desaconseja el uso de PRETERAX durante el primer trimestre del embarazo. PRETERAX está contraindicado durante el segundo y el tercer trimestre del embarazo. PRETERAX está contraindicado durante la lactancia, por lo que se deberá tomar la decisión de suprimir la lactancia o bien de suspender el tratamiento, tras haber sopesado la importancia de este tratamiento para la madre. Embarazo: Relacionadas con perindopril: No se aconseja el uso de IEC durante el 1er trimestre del embarazo (ver Precauciones generales). El uso de los IEC está contraindicado durante el 2° y 3er trimestres del embarazo (ver Contraindicaciones y Precauciones en relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre fertilidad). Los datos epidemiológicos disponibles concernientes al riesgo de malformación después de una exposición a los IEC durante el 1er trimestre del embarazo no permiten llegar a una conclusión. Sin embargo, no se puede excluir una pequeña aumentación del riesgo de malformaciones congénitas. A no ser que el tratamiento IEC no sea considerado como esencial, se recomiendo modificar el tratamiento antihipertensivo en los pacientes que planifiquen un embarazo por un medicamento que tenga un perfil de seguridad establecido durante el embarazo. En caso de diagnóstico de embarazo, el tratamiento por IEC debe ser cesado inmediatamente, y comenzar un tratamiento alternativo si necesario. Se sabe que la exposición prolongada a los IEC durante el segundo y tercer trimestres del embarazo puede causar fetotoxicidad (disminución de la función renal, oligohidramnios, retraso de la osificación craneal) y una toxicidad neonatal (insuficiencia renal, hipotensión, hiperpotasemia) (ver Precauciones en relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre fertilidad). Se recomienda efectuar una ecografía fetal para verificar la función renal y los huesos del cráneo, en caso de exposición a partir del segundo trimestre de embarazo. La presión arterial de los recién nacidos de madre tratada con IEC debe ser vigilada (ver Contraindicaciones y Precauciones en relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre fertilidad). Relacionados con indapamida: Una exposición prolongada a los diuréticos tiazídicos durante el tercer trimestre de embarazo puede disminuir el volumen plasmático materno así como el flujo sanguíneo uteroplacentario, pudiendo provocar una isquemia fetoplacentaria y retraso en el crecimiento. Por otra parte, se han notificado casos raros de hipoglucemia y trombocitopenia en recién nacidos tras una exposición próxima a término. Lactancia: PRETERAX está contraindicado durante la lactancia. Relacionados con perindopril: Dada la ausencia de datos sobre el uso de perindopril durante la lactancia, se desaconseja la administración de PRETERAX. Es preferible emplear otros tratamientos con un perfil de seguridad bien conocido durante la lactancia, sobre todo en caso de recién nacidos y prematuros. Relacionados con indapamida: La indapamida se excreta en la leche materna. La indapamida está estrechamente relacionada con los diuréticos tiazídicos, los cuales se han asociado, durante la lactancia, a la disminución o incluso la supresión de la lactancia. Podría aparecer una hipersensibilidad a medicamentos derivados de sulfonamidas, hipopotasemia e ictericia nuclear en los recién nacidos.
Reacciones secundarias y adversas: La administración de perindopril inhibe el eje renina-angiotensina-aldosterona y tiende a reducir la pérdida de potasio inducida por la indapamida. En el 2% de los pacientes tratados con PRETERAX^® 2.5 mg/0.625 mg se observa hipopotasemia (concentración de potasio < 3.4 mmol/l),. Los siguientes efectos adversos han podido ser observados durante el tratamiento y clasificados de acuerdo con las siguientes frecuencias: Muy frecuentes (≥ 1/10); frecuentes (≥ 1/100, < 1/10), poco frecuentes (≥ 1/1 000, < 1/100), raras (≥ 1/10 000, < 1/1 000), muy raras ( < 1/10 000), frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Trastornos de la sangre y del sistema linfático: Muy raras: Trombocitopenia, leucopenia, agranulocitosis, aplasia medular, anemia hemolítica. Anemia (ver Precauciones generales) ha sido señalada con Inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, en situaciones específicas (pacientes que han recibido trasplantes renales, pacientes en hemodiálisis). Trastornos psiquiátricos: Poco frecuentes: trastornos del humor o del sueño. Trastornos del sistema nervioso: Frecuentes: parestesia, cefaleas, astenia, mareos, vértigo. Muy raros: confusión. Frecuencia no conocida: síncope. Trastornos oculares: Frecuentes: trastornos de la visión. Trastornos del oído y del laberinto: Frecuentes: acúfeno. Trastornos cardiacos: Muy raros: arritmia, incluyendo bradicardia, taquicardia ventricular, fibrilación auricular, angina de pecho e infarto del miocardio, eventualmente segundario a una hipotensión excesiva en los pacientes a alto riesgo (ver Precauciones generales). Frecuencia no conocida: taquicardia helicoidal (torsades de pointes) (potencialmente mortal) (ver Precauciones generales e Interacciones medicamentosas y de otro género) Trastornos vasculares: Frecuentes: Hipotensión ya sea ortostática o no (ver Precauciones generales). Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos: Frecuentes: Se ha señalado una tos seca al con el uso de inhibidores del enzima convertidora de la angiotensina. Esta tos se caracteriza por su persistencia, así como por su desaparición al suspender el tratamiento. En presencia de este síntoma, se debe considerar una etiología iatrogénica. Disnea. Poco frecuentes: broncoespasmo. Muy raros: neumonía eosinofílica, rinitis. Trastornos gastrointestinales: Frecuentes: Estreñimiento, sequedad de boca, náuseas, vómitos, dolores abdominales, disgeusia, dispepsia, diarrea. Muy raras: Pancreatitis. Trastornos hepatobiliares: Muy raros: hepatitis citolítica o colestática (ver Precauciones generales). Frecuencia no conocida: en caso de insuficiencia hepática, existe la posibilidad de aparición de encefalopatía hepática (ver Contraindicaciones y Precauci