RENAGEL

SANOFI AVENTIS

Denominación genérica: Sevelamero.
Forma farmacéutica y formulación: Cada comprimido recubierto de 400 mg contiene:Clorhidrato de sevelamer 0.4 g Excipiente c. b. p. 1 comprimido. Cada Comprimido recubierto de 800 mg contiene: Clorhidrato de sevelamer 0.8 g Excipiente c. b. p. 1 comprimido.
Indicaciones terapéuticas: RENAGEL^® está indicado para el control de la hiperfosfatemia en pacientes adultos en tratamiento con hemodiálisis. Para controlar el desarrollo de la enfermedad ósea renal, RENAGEL^® debe utilizarse en el contexto de un enfoque terapeútico múltiple, que puede incluir suplementos de calcio, 1,25- dihidroxivitamina D₃ o uno de sus análogos.
Farmacocinética y farmacodinamia: Farmacocinética: De acuerdo al estudio de balance de masa usando C14, sevelamer en mujeres y hombres sanos voluntarios mostró que sevelamer no es absorbido sistémicamente, (GTC-10-801), realizado en voluntarios sanos con dosis única, se reporta que RENAGEL^® no se absorbe en el tracto gastrointestinal. Es debido a los resultados encontrados en este estudio que no se realizaron más pruebas. No se han realizado estudios farmacocinéticos en pacientes con insuficiencia renal. Farmacodinamia: EI estudio GTC-02-101 fue el primer estudio con RENAGEL^® lIevado a cabo en humanos. Fue un estudio con intervalo de dosis, farmacodinámico y controlado con placebo que utilizó el fósforo fecal y urinario como criterios de valoración para medir la unión de fosfato de RENAGEL^®. Los objetivos del estudio fueron determinar la seguridad y tolerancia de una única dosis de RENAGEL^® (0.95, 2.37 Y 4.75 g, anhidro) y la seguridad, tolerancia y eficacia de múltiples dosis de RENAGEL^® (0.95, 2.37 y 4.75 g, anhidro) administrado tres veces por día (tpd) durante 8 días. Hubo 3 grupos (uno para cada nivel de dosis) compuestos por ocho sujetos cada uno. En cada grupo, seis de los ocho sujetos recibieron RENAGEL^® y dos sujetos recibieron el correspondiente placebo en un diseño doble ciego. El fósforo dietario fue controlado durante el periodo de estudio. En este estudio, realizado con sujetos que poseen un Tiempo de Filtrado Glomerular (TFG) normal, un cambio en la absorción intestinal de fósforo estaría reflejado por un cambio similar en la excreción urinaria de fósforo. EI hallazgo principal en cuanto a la eficacia fue que el contenido urinario de fósforo disminuyó de manera dosis-dependiente, reflejando así la disminución en la absorción intestinal de fósforo. Luego de la administración de dosis múltiples, el cambio desde las condiciones basales en la media de la excreción urinaria diaria total de fósforo fue de +38, -52, -91 y -256 mg para el placebo y para los grupos de 0.95, 2.37 y 4.75 g de RENAGEL^®, respectivamente. La excreción fecal diaria total de fósforo varió mucho entre los sujetos y sólo fue perceptiblemente mayor en el grupo de 4.75 g de RENAGEL^®. EI cambio dosis-dependiente en el fósforo urinario confirmó que RENAGEL^® fue un quelante de fosfato intestinal activo en humanos. Se observó también que RENAGEL^® disminuyó el colesterol en este estudio.
Contraindicaciones: Hipofosfatemia u obstrucción intestinal. Hipersensibilidad al clorhidrato de sevelamer o a cualquiera de los excipientes del producto. EFECTOSINDESEABLES: En un estudio de diseño paralelo con 202 pacientes y una duración del tratamiento de 52 semanas, todos los efectos indeseables que se presentaron con más frecuencia ( > 5% de los pacientes) y que se consideraron posible o probabIemente relacionados con RENAGEL^® tuvieron lugar en el órgano o sistema clasificado como trastornos gastrointestinales. En la tabla que figura a continuación se enumeran según su frecuencia los datos de efectos posible o probablemente relacionados con RENAGEL^® que surgen de este estudio y de ensayos clínicos no controlados y que abarca 384 pacientes. La clasificación según el grado de reporte es: muy frecuentes ( > 1/10), frecuentes ( > 1/100, < 1/10), infrecuentes ( > 1/1000, < 1/100), raros ( > 1/10.000, < 1/1000) muy raros < 1/10.000), incluyendo informes aislados. Trastornos gastrointestinales: Muy frecuentes: Náuseas, vómitos, dolor abdominal, constipación, diarrea, disepsia. Frecuentes: Flatulencia. Trastornos del sistema nervioso: Muy frecuentes: Cefalea. Trastornos vasculares: Muy frecuentes: Hipotensión, hipertensión. Trastornos generales y condiciones en el sitio de administración: Muy frecuentes: Dolor. Trastornos cútaneos y subcutáneos: Muy frecuentes: Prurito. Frecuentes: Erupción cutánea. Infecciones e infestaciones: Frecuentes: Faringitis. La mayoría de estos eventos se observan con frecuencia en pacientes con enfermedad renal crónica en estadio 5 y no son necesariarnente atribuibles a RENAGEL^®. Experiencia post-comercialización: En muy pocos pacientes se observó obstrucción intestinal, íleo o subíleo durante el tratamiento con RENAGEL^®
Precauciones generales: La eficacia y seguridad de RENAGEL^® no han sido establecidas en niños, en pacientes en prediálisis ni en pacientes en tratamiento con diálisis peritoneal. La seguridad y eficacia de RENAGEL^® no han sido establecidas en pacientes con trastornos de la deglución, gastroparesis grave o no tratada y retención del contenido gástrico. RENAGEL^® sólo debe usarse en estos pacientes luego de una cuidadosa evaluación de los riesgos y beneficios. La eficacia y seguridad de RENAGEL^® no han sido evaluadas en pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal activa, trastomos de la motilidad gastrointestinal, movimiento intestinal anormal o irregular ni en pacientes con historial de cirugía gastrointestinal mayor. Por lo tanto, en pacientes con este tipo de trastornos RENAGEL^® debe utilizarse con precaución. En muy pocas oportunidades se ha observado obstrucción intestinal, íleo o subíleo en los pacientes durante el tratamiento con RENAGEL^®, con frecuencia continuación de síntomas de constipación. Constipación puede ser un síntoma precedente. Los pacientes que están constipados dehen ser controlados cuidadosamente mientras se encuentren bajo tratamiento con RENAGEL^®. EI tratamiento con RENAGEL^® debe ser reevaluado en pacientes que desarrollen una constipación importante. RENAGEL^® no está indicado como único tratamiento para el control del hiperparatiroidismo. En pacientes con hiperparatiroidismo secundario, RENAGEL^® debe utilizarse en el contexto de un enfoque terapéutico múltiple que puede incluir suplementos de calcio, 1,25-dihidroxivitainina D₃ o uno de sus análogos, con el fin de disminuir la concentración de la hormona paratiroidea intacta (iPTH). Los pacientes con insuficiencia renal pueden desarrollar hipocalcemia o hipercalcemia. RENAGEL^® no contiene calcio. La concentración de calcio en suero debe controlarse de la misma manera que en el seguimiento normal de pacientes en diálisis. En caso de que se desarrolle hipocalcemia debe administrarse un suplemento de calcio elemental. Los pacientes en diálisis pueden presentar concentraciones bajas de las vitaminas A, D, E y K, según la dieta y la naturaleza de la insuficiencia renal en estadio terminal. Por lo tanto, en los pacientes que no toman estas vitaminas, debe considerarse el control de las concentraciones de las vitaminas A, D y E, así como la evaluación de Ia vitamina K por medio de la determinación del tiempo de tromboplastina. Si fuese necesario, puede administrarse un suplemento de vitaminas. En la actualidad no se cuenta con datos suficientes que permitan excluir la posibilidad de que se desarrolle una deficiencia de folato durante el tratamiento a largo plazo con RENAGEL^®. La concentración de cloruro en suero puede aumentar durante el tratamiento con RENAGEL^® debido a que el cloruro puede intercambiarse con el fósforo en el lumen intestinal. Aunque en los estudios clínicos no se haya observado un aumento clínicamente significativo del cIoruro en suero, el mismo debe controlarse de la misma manera que en el seguimiento de rutina de pacientes en diálisis. Un gramo de RENAGEL^® contiene aproximadamente 180 mg (5.1 mEq) de cloruro. En muy pocas oportunidades hipotiroidismo se reporta en pacientes en los cuales se administra al mismo tiempo RENAGEL^® y Levothyroxine. Por lo tanto estricto monitoreo de niveles de TSH es recomendado en pacientes que reciban ambos medicamentos. No puede excluirse por completo la posibilidad de que exista absorción y acumulación de clorhidrato de sevelamer durante el tratamiento crónico a largo plazo, debido a que aún no se cuenta con datos que evalúen el uso crónico de clorhidrato de sevelamer durante más de un año.
Restricciones de uso durante el embarazo y la lactancia: No se ha establecido la seguridad de RENAGEL^® en mujeres embarazadas o en periodo de lactancia. En estudios realizados en animales no hubo indicios de que el clorhidrato de sevelamer provocara toxicidad en el embrión o feto. RENAGEL^® sólo podrá administrarse a mujeres embarazadas o en periodo de lactancia si fuese estrictamente necesario y luego de haberse llevado a cabo un análisis cuidadoso de los riesgos y beneficios tanto para Ia madre como para el feto o niño.
Interacciones medicamentosas y de otro género: No se han realizado estudios de interacción en pacientes en tratamiento con hemodiálisis. En estudios de interacción en voluntarios sanos, RENAGEL^® no tuvo ningún efecto sobre la biodisponibilidad de la digoxina, la warfarina, el enalapril, hierro o el metoprolol. Sin embargo, la biodisponibilidad de la ciprofloxacina disminuyó en aproximadamente un 50% cuando se la administró junto con RENAGEL^® en un estudio con dosis únicas. Por consiguiente, RENAGEL^® no debe tomarse simultáneamente con la ciprofloxacina. RENAGEL^® puede afectar la biodisponibilidad de otros productos medicinales. Cuando se administra cualquier producto medicinal que en caso de reducirse su biodisponibilidad puede tener un efecto clínicamente significativo sobre la seguridad o Ia eficacia, el mismo deberá administrarse por lo menos una hora antes o tres horas después de RENAGEL^® o el médico deberá considerar el control de las concentraciones en sangre. En estudios realizados en animales, la administración conjunta de una dosis única de RENAGEL^® con verapamilo, quinidina, calcitriol, tetraciclina, warfarina, ácido valproico, digoxina, propranolol, estrona o L-tiroxina no alteró la concentración máxima en suero o el área bajo la curva de las concentraciones en suero de estos productos.
Precauciones y relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad: Resultados de los estudios de toxicidad sobre el desarrollo y la reproducción que se realizaron para evaluar el potencial teratogénico y los efectos sobre la fertilidad de RENAGEL^®. En el estudio de segmento I, RENAGEL^® no presentó efectos adversos sobre la fertilidad de machos y hembras o sobre el desarrollo embrionario temprano en las dosis probadas (=4.5 g/kg/día). En los estudios de segmento II en ratas y conejos no hubo indicios de que RENAGEL^® indujera embrioletalidad, fetotoxicidad o teratogenicidad en las dosis evaluadas (=1.0 g/kg/día en conejos y =4.5 g/kg/día en ratas). En conclusión, no se observó toxicidad sobre la reproducción con RENAGEL^®. Se realizaron una serie de estudios de genotoxicidad, para evaluar el potencial mutagénico de RENAGEL^®. En el ensayo de mutación reversa de S. typhimurium, RENAGEL^® produjo el mismo número medio de revertantes que el control negativo en todas las cepas probadas con o sin activación metabólica: RENAGEL^® puede considerarse no mutagénico. En el ensayo citogenético para mamíferos in vitro, se concluyó que RENAGEL^®, en dosis de 5 mg/ml, es un inductor positivo débil de aberraciones cromosómicas estructurales y no induce aberraciones cromosómicas numéricas. Se piensa que el efecto positivo débil de RENAGEL^® se debe a la capacidad de RENAGEL^®de absorber el medio de cultivo y no a una acción directa del artículo en ensayo. Para confirmar estos resultados RENAGEL^® se evaluó con el ensayo de micronúcleos de ratón in vivo. Dado que RENAGEL^® no se absorbe, se inyectó por vía intraperitoneal para maximizar sus efectos potenciales. Se administró en dosis de hasta 5 g/kg/día durante dos días consecutivos. Se concluyó que RENAGEL^® no es clastogénico en las condiciones utilizadas en este estudio. Los estudios de carcinogenicidad, se llevaron a cabo en ratones y ratas para evaluar el potencial carcinogénico de RENAGEL^® en animales que recibieron suplementos de vitaminas liposolubles. En ratones, los exámenes histológicos indicaron un aumento de la incidencia de linfomas en las hembras que recibieron altas dosis (concentraciones en la dieta de 50.000 ppm, 80 a 100 veces la dosis proyectada para humanos) cuando se las comparó con un grupo control, pero no con el otro grupo control. La relevancia toxicológica se consideró ambigua. No hubo indicios de hallazgos no neoplásicos que pudieran atribuirse a la dosificación con RENAGEL^®. En ratas, el tratamiento con dosis altas de 3 g/kg/día (40 veces la dosis máxima proyectada para humanos) a ratas macho se asoció con hallazgos proliferativos en el epitelio de transición del tracto urinario. Estos hallazgos se encontraron solamente en machos, en los cuales tanto Ia incidencia como la severidad de la hiperplasia celular del epitelio de transición en riñón y en vejiga fueron mayores en comparación con los grupos control. También se observaron papiloma y carcinoma del epitelio de transición de vejiga en los machos que recibieron altas dosis. Se calcula que estos cambios, junto con infiltraciones de células inflamatorias, deposiciones minerales y hemorragias representan una respuesta inflamatoria, irritante, reactiva e hiperplásica a los depósitos cristalinos anormales manifiestos en la orina como así también al desequilibrio mineral sistémico que ocurre en estos animales y no al efecto carcinogénico de RENAGEL^®. Se concluyó que, en las condiciones de este estudio, no hubo lesiones neoplásicas relacionadas con el tratamiento ni aumento de la tumorigenicidad en dosis de hasta 3 g/kg/día inclusive.
Dosis y vía de administración: Oral. Niños: La seguridad y eficacia de este producto en pacientes menores de 18 años no han sido establecidas. Adultos y ancianos ( > 65 años): En los pacientes que no están bajo tratamiento con quelantes de fosfato, la dosis se determina individualmente en función de la concentración de fosfato en suero como se indica en la tabla a continuación:

Si RENAGEL^® se prescribe como un quelante de fosfato alternativo, el mismo debe ser administrado en dosis equivalentes al peso en mg del quelante de fosfato a base de calcio que recibía anteriormente el paciente. La concentración de fosfato en suero debe ser controlada periódicamente y la dosis de RENAGEL^® debe ajustarse según corresponda teniendo como objetivo disminuir el fosfato en suero a una concentración de 1,94 mmol/l (6,0 mg/dl) a menor. El fosfato en suero debe ser analizado cada dos o tres semanas hasta lograr una concentración estable y de allí en adelante debe evaluarse con regularidad. La dosis puede oscilar entre 1 y 10 comprimidos recubiertos de 400 mg por comida o de 1 a 5 comprimidos recubiertos de 800 mg por comida. Los pacientes deben tomar RENAGEL^® con las comidas y seguir las dietas prescritas. Los comprimidos deben tragarse enteros. No masticar.
Restricciones de uso durante el embarazo y la lactancia: No se ha establecido la seguridad de RENAGEL^® en mujeres embarazadas o en periodo de lactancia. En estudios realizados en animales no hubo indicios de que el clorhidrato de sevelamer provocara toxicidad en el embrión o feto. RENAGEL^® sólo podrá administrarse a mujeres embarazadas o en periodo de lactancia si fuese estrictamente necesario y luego de haberse llevado a cabo un análisis cuidadoso de los riesgos y beneficios tanto para Ia madre como para el feto o niño.
Manifestaciones y manejo de la sobredosificación o ingesta accidental: No se ha informado ningún caso de sobredosis. RENAGEL^® fue administrado a voluntarios sanos en dosis de hasta 14 gramos, el equivalente a diecisiete comprimidos de 800 mg, por día durante ocho días, sin haberse observado efectos indeseables.
Presentaciones: Frascos de polietileno de alta densidad con 360 comprimidos de 400 o 180 comprimidos de 800 mg.
Recomendaciones sobre almacenamiento: Consérvese a 25°C. Se permite desviaciones de 15 a 30°C. Mantener el envase bien cerrado.
Leyendas de protección: Literatura exclusiva para médicos. Su venta requiere receta médica. No se deje al alcance de los niños. Protéjase de la humedad.
Nombre y domicilio del laboratorio: Hecho en Irlanda por: GENZYME IRELAND, LTD. Waterford, Irlanda Importado y Distribuido por: Productos Farmacéuticos S. A. de C. V Lago Tangañica Núm. 18, Col. Granada Del. Miguel Hidalgo, México D. F. 11520
Número de registro del medicamento: SSA001M2007, SSA IV.