RETROVIR®-AZT®

GSK

Denominacion genérica: Zidovudina.

Forma farmacéutica y formulación: Solución oral. Cada 100 mL contienen: Zidovudina 1 g. Vehículo cbp 100 mL.
Indicaciones terapéuticas: RETROVIR®AZT® se indica para emplearse en combinación con otros agentes antirretrovíricos para tratar la infección ocasionada por el Virus de la Inmunodeficiencia Humana (VIH) en adultos y niños. RETROVIR®AZT® se indica para emplearse en mujeres embarazadas de más de 14 semanas de gestación VIH-positivas y en sus lactantes recién nacidos, ya que se ha visto que reduce la tasa de transmisión materno-fetal del VIH (véase Embarazo y Lactancia).
Farmacocinética y farmacodinamia: Farmacocinética: Absorción: Adultos: La zidovudina se absorbe bien en el intestino y en todos los niveles de dosis estudiados, la biodisponibilidad fue de 60 a 70%. Los datos de un estudio de Fase I, revelaron que después de la administración oral de una solución de RETROVIR®-AZT® a dosis de 5 mg/Kg cada cuatro horas, las concentraciones plasmáticas promedios en estado de equilibrio (steady state = ss), tanto la concentración máxima (Css max), como la mínima (Css min) antes de administrar la siguiente dosis, fueron 7.1 y 0.4 mM (1.9 y 0.1 mg/mL, respectivamente). Los datos de un estudio de bioequivalencia con RETROVIR®-AZT® cápsulas, indican que los niveles Cssmax y Cssmmin después de una dosis oral de 200 mg cada cuatro horas son de 4.5 mM (1.2 mg /mL) y 0.4 mM (0.1 mg /mL), respectivamente. Niños: El perfil farmacocinético de la zidovudina en niños de 5-6 meses, es similar al del adulto. La zidovudina se absorbe bien del intestino en todos los rangos de dosis estudiados. La biodisponibilidad fue del 60-74% con una media del 65%. Las concentraciones máximas en estado de equilibrio fueron de 4.45 mM (1.19 mg/mL) a la dosis de 120 mg de zidovudina (en solución)/m2 y de 7.7 mM (2.06 mg/ml) a la dosis de a 180 mg/ m2 de superficie corporal. En niños, la relación de la concentración de zidovudina en líquido cefalorraquideo/plasma varió de 0.52 a 0.85 determinada durante la terapia oral de 0.5 a 4 horas después de la administración. Los datos disponibles de la farmacocinética en neonatos y lactantes indican que la glucuronidación de la zidovudina se reduce como consecuencia de su mayor biodisponibilidad, reducción en el aclaramiento y más prolongada vida media en niños menores de 14 días, posteriormente la farmacocinética es similar a la reportada en los adultos. Distribución: Con base en estudios realizados con zidovudina intravenosa, la vida media terminal promedio en el plasma fue de 1.1 horas, la depuración media corporal total fue de 27.1 ml/min/Kg y el volumen de distribución aparente fue de 1.6 l/Kg.En los adultos, se encontró que la relación media de concentración de zidovudina en el líquido cefalorraquídeo/plasma, de 2 a 4 horas después de la dosis, fue de aproximadamente 0.5. Los datos indican que la zidovudina atraviesa la placenta y se encuentra en el líquido amniótico y la sangre fetal. También se ha detectado zidovudina en el semen y la leche. El grado de fijación a proteínas plasmáticas es relativamente bajo (de 34 a 38%). Además, no se ha anticipado la existencia de interacciones con otras sustancias activas que implican un desplazamiento del sitio de fijación. Metabolismo: El 5'-glucurónido de zidovudina es el metabolito principal, tanto en el plasma como en la orina, y representa aproximadamente el 50-80% de la dosis administrada que se elimina por excreción renal. Se ha identificado a la 3'amino- 3'- desoxitimidina (AMT) como un metabolito de la zidovudina posterior a la dosificación intravenosa. Eliminación: La depuración renal de zidovudina excede considerablemente la depuración de creatinina, lo cual indica que hay lugar a una secreción tubular significativa. Población de pacientes especiales: Pacientes de Edad Avanzada: La farmacocinética de la zidovudina no ha sido estudiada en pacientes mayores de 65 años de edad. Insuficiencia Renal: En comparación con los sujetos sanos, los pacientes con insuficiencia renal en etapa avanzada presentan una concentración plasmática máxima de zidovudina 50% superior. La exposición sistémica (medida como área por debajo de la curva de concentración de zidovudina-tiempo) exhibe un aumento del 100%; la vida media no se ve alterada en forma significativa. En los casos de insuficiencia renal se presenta una acumulación significativa del metabolito glucurónido principal, pero al parecer esta situación no ocasiona toxicidad. Aparentemente la hemodiálisis y la diálisis peritoneal carecen de efectos significativos sobre la eliminación de la zidovudina, mientras que el grado de eliminación del metabolito glucurónido sufre un aumento (ver Dosis y Administración). Insuficiencia Hepática: Los datos disponibles sobre pacientes con cirrosis sugieren la posibilidad de que se presente una acumulación de zidovudina en aquellos pacientes con insuficiencia hepática, a causa de una disminución en la glucuronidación. Es posible que se requiera realizar ajustes en la dosificación, pero como sólo se dispone de datos limitados, no es posible hacer recomendaciones precisas (ver Dosis y Administración). Embarazo: En un estudio realizado en ocho mujeres, durante el último trimestre de embarazo, se investigó la farmacocinética de la zidovudina. Al progresar la gravidez, no hubo indicios de acumulación de zidovudina. La farmacocinética de la zidovudina fue similar a la de las pacientes adultas no embarazadas. En forma coherente con la transmisión pasiva de zidovudina a través de la placenta, las concentraciones de este fármaco en el plasma de los recién nacidos fueron esencialmente iguales a las del plasma materno al momento del parto. Bioequivalencia: En los pacientes infectados por el VIH y en tratamiento con RETROVIR®-AZT®, la tableta de 300 mg es bioequivalente a la cápsula de 250 mg, en estado de equilibrio, ajustada para la dosis. Debido a que la cinética de la zidovudina es independiente de la dosis, después de múltiples dosis orales, las tabletas de RETROVIR®-AZT® de 200 mg de formulación idéntica a las tabletas de 300 mg, pueden considerarse bioequivalentes a las cápsulas de 250 mg, después del ajuste para la dosis. La solución oral de RETROVIR®-AZT® es bioequivalente a RETROVIR®-AZT® cápsulas en lo que respecta al ABC, según se observó en pacientes. La absorción de zidovudina después de la administración, fue marginalmente más rápida que la observada para las cápsulas, con concentraciones máximas promedios de 0.5 y 0.8 horas respectivamente. Los valores promedio de las concentraciones máximas en el estado de equilibrio normalizadas a 200 mg, fueron de 5.8 mM (o 1.55 mg/mL) y 4.5 mM (1.2 mg/mL) para la solución oral y las cápsulas respectivamente. Estos datos fueron generados utilizando RETROVIR®-AZT® jarabe (de los EUA), pero se considera que pueden igualmente aplicarse a RETROVIR®-AZT® solución oral. Se observó una cinética independiente de la dosis en los pacientes que recibieron infusiones de 1 hora, de 1 a 5 mg/Kg y a un régimen de tres a seis veces al día. El promedio de las concentraciones plasmáticas en estado estacionario, tanto máximas (Cssmáx) como mínimas (Cssmín) en adultos, después de administrar una infusión de 1 hora de 2.5 mg/Kg cada 4 horas, fueron de 4.0 y 0.4 micromoles, respectivamente (ó 1.1 y 0.1 microgramos/mL). Farmacodinamia: La zidovudina por grupo farmacoterapéutico es un análogo nucleósido, en la clasificación ATC tiene la clave J05A F01. Es un un agente antiviral altamente activo in vitro contra los retrovirus, incluyendo al VIH. La zidovudina es fosforilada por la cinasa celular de la timidina en células infectadas y no infectadas, lo que da lugar a la zidovudina monofosfato (ZDV-MP). La fosforilación subsecuente de la ZDV-MP a la forma difosfato (ZDP) y posteriormente a la trifosfato (ZTP), es catalizada por la timidilato-cinasa y cinasas inespecíficas respectivamente. La ZTP actúa como inhibidor y sustrato de la transcriptasa reversa viral(TR) y se bloquea en consecuencia la formación de ADN al incorporarse la ZTP a la cadena, con la consecuente terminación de la cadena.La afinidad de la ZTP por la TR viral, es aproximadamente 100 veces más grande que por la polimerasa alfa del ADN celular. Se ha mostrado que la zidovudina actúa en formas aditiva o sinérgica con un gran número de agentes contra el VIH, tales como la lamivudina, la didanosina y el interferón alfa, inhibiendo la replicación del VIH en los cultivos celulares. La resistencia a los análogos de la timidina (uno de los cuales es la zidovudina), está bien caracterizada y es conferida por la acumulación escalonada de hasta seis mutaciones específicas en la transcriptasa reversa en los codones: 41, 67, 70, 210,215 y 219. Los virus adquieren resistencia fenotípica a los análogos de la timidina por mutaciones de los codones 41 y 215 o por la acumulación de por lo menos cuatro de las seis mutaciones antes señaladas. Las mutaciones de los análogos de la timidina no causan resistencia cruzada con otros nucléosidos y permiten el uso subsecuente de otros inhibidores de la transcriptasa reversa análogos nucléosidos (ITRAN). Existen dos patrones en las mutaciones de resistencia: el primero caracterizado por mutaciones de la TR en los codones 62, 75, 77,116 y 151 y el segundo involucrando típicamente a las mutaciones T69S más la inserción de un par con 6 bases en la misma posición, resultando en resistencia fenotípica a la zidovudina. Cualesquiera de estas dos mutaciones en los patrones de resistencia a nucleósidos, limitan severamente las opciones terapéuticas futuras. Se ha reportado reducción de la sensibilidad in vitro a la zidovudina en virus de pacientes tratados en forma prolongada con zidovudina. La información disponible indica que en el VIH en etapa inicial, la frecuencia y grado de reducción de la sensibilidad in vitro de la zidovudina es notablemente menor que para el VIH avanzado. La relación entre la susceptibilidad in vitro del virus VIH a la zidovudina y la respuesta clínica al tratamiento, está en estudio. Las pruebas de susceptibilidad in vitro no han sido estandarizadas y los resultados pueden variar por factores metodológicos. Los estudios in vitro de la zidovudina en combinación con lamivudina, indican que aislamientos de virus resistentes a la zidovudina, pueden tornarse nuevamente sensibles a ésta, cuando se simultáneamente adquieren resistencia contra la lamivudina. Más aún, hay evidencia clínica que muestra que lamivudina más la zidovudina, retrasan la aparición de cepas resistentes a la zidovudina en pacientes vírgenes a tratamiento anti-retroviral. La zidovudina se ha empleado ampliamente como un componente de la terapia anti- retroviral (ARV) combinada con otros ITRAN o con inhibidores de la transcripatasa reversa no análogos nucléosidos o con inhibidores de proteasa. Profilaxis posterior a la exposición (PPE): Las directrices internacionalmente reconocidas (Centro para el Control y Prevención de Enfermedades, CDC - por su sigla en inglés - Junio de 1998), recomiendan que, en caso de una exposición accidental a sangre infectada con VIH p.ej., al picarse con la aguja de una jeringa, debe administrarse prontamente una combinación de RETROVIR® y EPIVIR® (en un lapso de 1 a 2 horas). En los casos de mayor riesgo de infección, se debe incluir en el régimen algún inhibidor de la proteasa. Se recomienda continuar con la profilaxis antirretrovírica durante cuatro semanas. No se han realizado estudios clínicos controlados en la profilaxis posterior a la exposición, por lo que los datos de soporte son limitados. A pesar del rápido tratamiento con agentes antirretrovíricos, aún es posible que ocurra seroconversión.
Contraindicaciones: La zidovunina está contraindicada en pacientes con hipersensibilidad conocida a ésta o a cualquiera de los componentes de la fórmula. La zidovudina no debe administrarse a pacientes con recuento de neutrófilos anormalmente bajo (menor de 0.75x109/L) o niveles de hemoglobina anormalmente bajos (menor de 7.5 g/dL ó 4.65 mmol/L). (ver Precauciones generales).
Precauciones generales: Debe advertirse a los pacientes precaución para el uso concomitante de los medicamentos sin receta o de libre acceso (también denominados OTC). Se debe informar a los pacientes que el tratamiento no ha demostrado evitar la transmisión del VIH a otros a través del contacto sexual o por contaminación sanguínea. Se deben tomar y continuar las precauciones apropiadas. El tratamiento con RETROVIR®-AZT® no significa la erradicación de la infección por el VIH y los pacientes continúan en riesgo de desarrollar enfermedades asociadas con la inmunosupresión, incluyendo infecciones oportunistas y neoplasias asociadas. En tanto se ha visto que se reducen los riesgos de infecciones oportunistas, los datos sobre el desarrollo de neoplasias, incluyendo linfomas son limitados. Los datos disponibles de los pacientes con VIH avanzado, son consistentes con los observados en los pacientes no tratados. Se desconoce el riesgo del desarrollo de linfomas en los pacientes con enfermedad reciente por el VIH, en tratamientos a largo plazo. Debe informarse a las embarazadas que utilicen RETROVIR®-AZT® para la prevención de la transmisión del VIH a sus hijos, que el contagio al recién nacido puede ocurrir en algunos casos, aún a pesar del tratamiento. Advertencias: Los datos disponibles en pacientes tratados con enfermedad avanzada por VIH con RETROVIR®-AZT® indican que el riesgo de desarrollar linfomas, es similar que el observado en pacientes no tratados. RETROVIR®-AZT® no es un tratamiento curativo de la infección por VIH y los pacientes siempre están en riesgo de desarrollar enfermedades asociadas con la depresión del sistema inmune, incluyendo infecciones oportunistas y neoplasias. Reacciones adversas hematológicas: La anemia (usualmente no observada sino hasta después de seis semanas de tratamiento, pero eventualmente ocurriendo antes) neutropenia (usualmente observada hasta después de cuatro semanas de tratamiento, pero puede ocurrir antes) y leucopenia secundaria a la neutropenia, pueden esperarse en pacientes con enfermedad sintomática por VIH avanzada y que reciban RETROVIR®-AZT®. Estos casos ocurren más frecuentemente en quienes reciben dosis elevadas (1200 a 1500 mg/día) y en pacientes con pobre reserva de médula ósea antes del tratamiento, particularmente con enfermedad avanzada por el VIH. Se deben monitorizar los parámetros hematológicos. Para los pacientes con enfermedad sintomática avanzada por VIH, se recomienda que las pruebas sanguíneas se efectúen cada dos semanas durante los primeros tres meses de tratamiento y por lo menos una vez al mes posteriormente. En pacientes con enfermedad reciente por el VIH (cuando es buena la reserva de la médula), las reacciones adversas hematológicas son raras. Las pruebas hematológicas pueden realizarse menos a menudo, dependiendo de la condición general del paciente, por ejemplo cada 1-3 meses. Si los niveles de hemoglobina descienden de 7.5 g/dL (4.65 mmol/L) a 9 g/dL (5.59 mmol/L) o la cuenta de neutrófilos cae de 0.75 x 109 / L a 1.0 x 109/L, la dosis diaria puede ser reducida hasta que se recupere la médula ósea; alternativamente la recuperación puede lograrse con interrupciones cortas (2-4 semanas) del tratamiento con RETROVIR®-AZT®. Usualmente la médula ósea se recupera a las dos semanas a la interrupción, después de las cuales puede reinstituirse el tratamiento a dosis bajas. En pacientes con anemia severa, los ajustes en la dosis no necesariamente eliminan la necesidad de transfusiones (ver Contraindicaciones). Acidosis láctica/hepatomegalia severa con esteatosis: Se han comunicado casos de acidosis láctica y hepatomegalia severa con esteatosis, con inclusión de casos mortales, al usar análogos de nucleósido antirretrovíricos, ya sea solos o en combinación, incluyendo zidovudina. La mayoría de estos casos ha tenido lugar en mujeres. Las manifestaciones clínicas que pueden indicar el desarrollo de acidosis láctica incluyen debilidad generalizada, anorexia y pérdida de peso súbita e inexplicable, así como síntomas gastrointestinales y síntomas respiratorios (disnea y taquipnea). Se debe tener precaución al administrar RETROVIR®-AZT® a cualquier paciente, particularmente a los que se sabe exhiben factores de riesgo de padecer enfermedades hepáticas. Se debe suspender el tratamiento con RETROVIR®-AZT® en cualquier paciente que desarrolle hallazgos clínicos o de laboratorio que sugieran la presencia de acidosis láctica o hepatotoxicidad (que pueden incluir hepatomegalia y esteatosis, aún en ausencia de elevaciones muy notables en los niveles de aminotransferasas). Redistribución de la grasa: En algunos pacientes que reciben terapia antirretrovírica de combinación, se ha observado una redistribución / acumulación de grasa corporal, con inclusión de obesidad central, aumento de la grasa dorsocervical (joroba de búfalo), desgaste periférico, desgaste facial, crecimiento mamario, niveles elevados de lípidos séricos y glucosa sanguínea, ya sea por separado o conjuntamente (Ver Efectos Secundarios y Adversos). Aunque se ha asociado a todos los miembros de las clases de medicamentos Inhibidores de la Proteasa (PI, por sus siglas en inglés), e inhibidores nucleosídicos de la transcriptasa inversa (NRTI, por sus siglas en inglés), con uno o más de estos efectos adversos específicos, ligados a un síndrome general conocido comúnmente como lipodistrofia, los datos disponibles indican que existen diferencias en cuanto al riesgo entre los miembros individuales de las respectivas clases terapéuticas. Además, el síndrome de lipodistrofia tiene una etiología multifactorial; donde, por ejemplo, el estado de la enfermedad ocasionada por el VIH, la edad avanzada y la duración del tratamiento antirretrovírico desempeñan papeles importantes, posiblemente sinérgicos. En la actualidad, se desconocen las consecuencias a largo plazo de estos efectos. El examen clínico debe incluir una evaluación de los signos físicos de la redistribución de grasa. Se debe considerar la medición de los niveles de lípidos séricos y glucosa sanguínea. Los trastornos lipídicos deben tratarse según sea clínicamente adecuado. Síndrome de Reconstitución Inmunológica (IRIS por sus siglas en inglés): En aquellos pacientes infectados con el VIH, que presentan una deficiencia inmunitaria de grado severo al momento de iniciar la terapia antirretrovírica (TAR), puede ocurrir alguna reacción inflamatoria, a las infecciones oportunistas asintomáticas o residuales, que ocasionen serios trastornos clínicos o un agravamiento de los síntomas. Normalmente estas reacciones se observan dentro de las primeras semanas o meses posteriores a la iniciación de la TAR. Ejemplos importantes son la retinitis citomegalovírica, infecciones micobacterianas generalizadas o focales, o ambas, así como neumonía ocasionada por cepas de Pneumocystis jiroveci (P. carinii). Debe evaluarse, sin demora alguna, cualquier síntoma inflamatorio que se presente y, cuando sea necesario, iniciarse un tratamiento. También se ha reportado que ocurren padecimientos autoinmunes (como la enfermedad de Graves, polimiositis y síndrome de Guillain-Barre) durante la reconstitución inmunológica, sin embargo, el tiempo para dicha presentación es mas variable, y puede ocurrir muchos meses después del inicio del tratamiento, y algunas veces pueden presentarse en forma atípica. Pacientes coinfectados por el virus de Hepatitis C: Al administrar zidovudina como parte del régimen utilizado en el tratamiento del VIH, se han notificado casos de exacerbación de anemia ocasionada por la administración de ribavirina. Sin embargo, aún no se ha dilucidado el mecanismo exacto. Por tanto, no se recomienda administrar ribavirina y zidovudina de manera concomitante y, si esto ya se encuentra establecido, se debe contemplar un reemplazo de la zidovudina en un régimen terapéutico antirretrovírico de combinación (ART), ya establecido. Esto es particularmente importante en pacientes con antecedentes conocidos de anemia inducida por la administración de zidovudina. Efectos sobre la Capacidad de Conducir y Operar Maquinaria: No se han realizado estudios para investigar el efecto de RETROVIR sobre la capacidad de conducir vehículos u operar maquinaria. Además, con base en la farmacología de la sustancia activa, no puede predecirse efecto nocivo alguno en estas actividades. No obstante, al considerar la capacidad del paciente para conducir vehículos u operar maquinaria, debe tenerse presente su estado clínico y el perfil de efectos adversos de RETROVIR.
Restricciones de uso durante el embarazo y la lactancia: Embarazo: Se ha demostrado que la zidovudina cruza la placenta en humanos (ver Farmacocinética). Debido a los limitados datos sobre el uso de RETROVIR®-AZT® antes de la semana 14 de la gestación, su empleo debe ser considerado únicamente cuando el beneficio potencial supere los riesgos para el feto. Se han producido comunicaciones de elevaciones transitorias leves en los niveles séricos de lactato, las cuales pueden deberse a una disfunción mitocondrial, en neonatos y lactantes expuestos, in utero o periparto, a inhibidores nucleosídicos de la transcriptasa inversa (NRTI, por sus siglas en inglés). Se desconoce la importancia clínica de las elevaciones transitorias en los niveles séricos de lactato. Estos hallazgos no afectan las recomendaciones actuales concernientes al uso de terapia antirretrovírica en mujeres embarazadas para prevenir la transmisión vertical del VIH. (Ver Sección Precauciones Generales: Acidosis láctica/hepatomegalia severa con esteatosis) Transmisión Materno-Fetal: En el estudio ACTG-076 sobre (AIDS Clinical Trials Group) el empleo de RETROVIR®-AZT® en la mujer embarazada a partir de las 14 semanas de gestación, con el subsecuente tratamiento de sus recién nacidos, ha demostrado reducir significativamente el porcentaje de transmisión materno-fetal del VIH (23% de infección con placebo contra 8% para zidovudina). La terapia oral con RETROVIR®-AZT® comenzó entre las semanas 14 y 34 de gestación y continuó hasta el inicio del trabajo de parto. Durante el parto y la expulsión el RETROVIR®-AZT® se administró por vía intravenosa. Los recién nacidos recibieron RETROVIR®-AZT® oral hasta las 6 semanas nacidos. Los recién nacidos incapaces de aceptarlo por la vía oral, lo recibieron por vía intravenosa. Se desconoce si hay consecuencias a largo plazo de la administración de zidovudina in utero y en en postnatal inmediato. Con base en los hallazgos de carcinogenicidad / mutagenicidad animal los riesgos en el humano no pueden ser excluidos. La relevancia de estos hallazgos en recién nacidos infectados y no infectados expuestos a RETROVIR®-AZT®, es desconocida. Sin embargo, las mujeres embarazadas que reciban RETROVIR®-AZT® durante el embarazo, deben ser enteradas de estos hallazgos. Lactancia: Algunos expertos en salud recomiendan que las mujeres infectadas con VIH no amamanten a sus hijos con el objeto de evitar la transmisión del VIH. Después de una simple dosis de 200 mg de zidovudina a mujeres infectadas con VIH, la concentración promedio de zidovudina fue similar en la leche humana y el plasma. Por lo tanto, ya que tanto el virus como el fármaco pasan a través de la leche materna, se recomienda que las mujeres en terapia con RETROVIR®-AZT® no amamanten a sus hijos.
Reacciones secundarias y adversas: El perfil de efectos indeseables es similar para niños y adultos. Se han reportado los siguientes eventos adversos en pacientes tratados con RETROVIR®-AZT®. Se ha establecido la siguiente forma convencional para la clasificación de los eventos indeseables: Muy comunes: > 1/10, comunes: > 1/100 < 1/10, no comunes: > 1/1000 < 1/100, raros: > 1/10 000 < 1/1000, muy raros: < 1/10 000. Eventos adversos hematológicos y del sistema linfático: Comunes: Anemia (puede requerir transfusiones), neutropenia y leucopenia. Estos eventos ocurren más frecuentemente al administrar dosis mayores (1200-1500mg/día) y en pacientes con VIH/SIDA avanzado (especialmente cuando hay pobre reserva de la médula ósea antes del tratamiento) y particularmente en pacientes con CD4 < 100/mm3. Puede ser necesario reducir la dosis o suspender el tratamiento. Ver Precauciones Generales. *La incidencia de neutropenia fue mayor en pacientes cuyas cuentas de neutrófilos, niveles de hemoglobina y de vitamina B12 se encontraban bajos al inicio del tratamiento con zidovudina. No comunes: Trombocitopenia y pancitopenia, (con hipoplasia de médula ósea) Raros: Aplasia pura de células rojas. Muy raros: Anemia aplásica. Alteraciones de la nutrición y del metabolismo: Común: Hiperlactemia. Raros: Acidosis láctica (ver Precauciones Generales), anorexia. Redistribución/acumulación de grasa corporal (ver Precauciones Generales). La incidencia de ocurrencia de este evento depende de diversos factores, incluyendo la combinación particular de fármacos antirretrovíricos. Alteraciones psiquiátricas: Raros: Ansiedad y depresión. Alteraciones del sistema nervioso: Muy comunes: Cefalea. Comunes: Mareos. Raros: Insomnio, parestesia, somnolencia, pérdida de la agudeza mental, convulsiones. Alteraciones cardíacas: Raros: Miocardiopatía. Alteraciones Respiratorias: No comunes: Disnea. Raros: Tos. Alteraciones gastrointestinales: Muy comunes: Náusea. Comunes: Vómito, dolor abdominal y diarrea. No común: Flatulencia. Raros: Pigmentación de la mucosa oral, alteraciones del gusto y dispepsia. Pancreatitis. Alteraciones hepatobiliares: Comunes: Elevaciones en los niveles sanguíneos de enzimas hepáticas y bilirrubina. Raros: Trastornos hepáticos, como hepatomegalia severa con esteatosis. Piel y tejido subcutáneo: No comunes: Eritema y prurito. Raros: Pigmentación de piel y uñas, urticaria y diaforesis... Alteraciones músculo-esqueléticas y del tejido conectivo: Comunes: Mialgias. No comunes: Miopatías. Alteraciones renales y urinarias: Raros: Poliaquiuria. Alteraciones del aparato reproductor y glándulas mamarias: Raros: Ginecomastia. Alteraciones generales y asociadas al sitio de administración: Comunes: Malestar general. No comunes: Fiebre, dolor generalizado y astenia. Raros: Dolor de pecho, síntomas catarrales. Los datos obtenidos de los estudios controlados con placebo y abiertos, indican que la incidencia de la náusea y otros eventos adversos clínicos reportados, disminuyen consistentemente con el tiempo, durante las primeras semanas de tratamiento con RETROVIR®-AZT®. Reacciones Adversas por el uso de RETROVIR®-AZT® para la Prevención de la Transmisión Materno-fetal: En un estudio controlado con placebo (ACTG 076), RETROVIR®-AZT® fue bien tolerado por mujeres embarazadas a las dosis recomendadas para esta indicación. Las reacciones adversas clínicas y las alteraciones de laboratorio fueron similares en los grupos que recibieron RETROVIR®-AZT®y en los grupos placebo. En el mismo estudio, se observó que la concentración de hemoglobina en los lactantes expuestos a RETROVIR®-AZT® para esta indicación, fue marginalmente menor a las observadas en el grupo placebo, pero no se requirió transfusión. La anemia se resolvió a las seis semanas después de completar el tratamiento con RETROVIR®-AZT®. Otros eventos adversos clínicos y alteraciones en estudios de laboratorio, fueron similares en los grupos tratados con placebo y RETROVIR®-AZT®. Las consecuencias a la exposición fetal in utero y en el período neonatal a largo plazo al RETROVIR®-AZT®, son desconocidas.
interacciones medicamentosas y de otro género: La zidovudina se elimina principalmente por conjugación hepática a un metabolito glucurónido inactivo. Las sustancias activas que también son eliminadas principalmente por esta vía en el hígado, pueden potencialmente inhibir el metabolismo de la zidovudina. Las interacciones mencionadas no deben considerarse exhaustivas sino más bien representativas de la clase de medicamentos con los que debe tenerse especial cuidado. Atovacuona: La zidovudina no parece afectar la farmacocinética de la atovacuona; sin embargo los datos farmacocinéticos muestran que la atovacuona parece disminuir el ritmo del metabolismo de la zidovudina a su metabolito glucurónido; el área bajo la curva (ABC) de la zidovudina aumentó 33% y las concentraciones plasmáticas máximas del metabolito glucurónido disminuyeron un 19%. A dosis de 500 o 600 mg/día de zidovudina parecería dificil que a la tercera semana el tratamiento concomitante con atovacuona por la neumonía por P Carinii, resultara en una mayor incidencia de eventos adversos, atribuibles a concentraciones plasmáticas mayores de zidovudina. Se debe vigilar especialmente a los pacientes en tratamiento prolongado con atovacuona. Claritromicina: Las tabletas de este medicamento reducen la absorción de zidovudina. Lo anterior puede evitarse separando la administración oral de ambos fármacos (zidovudina y claritromicina) por lo menos dos horas Lamivudina: Un modesto incremento en la Cmax se observó cuando se administró zidovudina con lamivudina, sin embargo el ABC en general no fue afectada importantemente. La zidovudina no tuvo efectos en la cinética plasmática de la lamivudina. Fenitoína: Los niveles de la Fenitoína en sangre se han reportado bajos en algunos pacientes tratados con RETROVIR®-AZT®, en tanto que en un paciente estos niveles fueron elevados. Estas observaciones sugieren que los niveles de la Fenitoína deben monitorizarse especialmente en pacientes que reciben estos dos medicamentos. Probenecid: Existen limitados datos que sugieren incrementos en la vida media y el ABC de la zidovudina por descenso en la glucuronidación. La excreción renal del glucurónido (y posiblemente de la misma zidovudina), se reduce por la presencia del probenecid. Rifampicina: Existen datos limitados que sugieren que la co-administración de la zidovudina con la rifampicina deprimen el ABC de la zidovudina en un 48 + 34%. Se desconoce el significado clínico de esto. Estavudina: La zidovudina inhibe la fosforilación intracelular de la estavudina, cuando se emplean ambos productos en combinación. En consecuencia no deben emplearse estos productos en forma combinada o simultánea. Varios: Otras sustancias activas tales como aspirina, codeína, morfina, metadona, indometacina, ketoprofeno, naproxen, oxazepam, lorazepam, cimetidina, clofibrato, dapsona e isoprinosina, pueden también alterar el metabolismo de la zidovudina por inhibición competitiva de la glucuronidación o al inhibir directamente el metabolismo microsomal hepático. Se debe cuidar especialmente la posibilidad de interacciones antes de utilizar otros medicamentos, particularmente para tratamiento crónicos, combinados con RETROVIR®-AZT®. El tratamiento concomitante, especialmente durante el tratamiento agudo con drogas potencialmente nefrotóxicas o mielosupresoras (ejemplos: dapsona, pentamidina sistémica, pirimetamina, co-trimoxazol, anfotericina, flucitosina, ganciclovir, interferón, vincristina, vinblastina y doxorubicina) pueden también aumentar el riesgo de reacciones adversas al RETROVIR®-AZT®. Si es necesario el tratamiento concomitante con cualquiera de estas drogas, se debe tener cuidado extra para el seguimiento de la función renal y los parámetros hematológicos y si se requiere, la dosis de uno o más de estos agentes debe ser reducida. Debido a que algunos pacientes que reciben RETROVIR®-AZT® pueden continuar presentando infecciones oportunistas, se debe considerar el uso concomitante de terapia antimicrobiana profiláctica. Dicha terapia puede incluir co-trimoxazol, pentamidina en aerosol, pirimetamina y aciclovir. Los limitados datos de los estudios clínicos indican que no existe mayor riesgo de reacciones adversas al RETROVIR®-AZT® al ser combinado con estos fármacos.
Alteraciones en los resultados de pruebas de laboratorio: Se recomienda en forma general, que en pacientes con enfermedad sintomática avanzada por VIH que están tomando RETROVIR AZT, se realicen exámenes de sangre, por lo menos cada dos semanas durante los tres primeros meses de tratamiento y posteriormente una vez al mes, debido a que se espera que se presenten anemia (en general no se observa antes de seis semanas de tratamiento), neutropenia (generalmente no se observa antes de 4 semanas de tratamiento) y leucopenia (generalmente secundaria a la neutropenia). Debe prestarse particular atención a los pacientes con compromiso previo de médula ósea; para éstos, se recomiendan dosis diarias inferiores desde el inicio del tratamiento. Las reacciones adversas hematológicas son menos frecuentes en pacientes con enfermedad temprana, en quienes la reserva de médula ósea es generalmente buena. Disminuciones en los niveles de hemoglobina de más de 25% de la línea basal y caídas en el recuento de neutrófilos de más de 50% de la línea basal, pueden requerir un control más frecuente. Si se presentan anemia severa o datos de mielosupresión, se sugiere ajustar la dosis debido a que tales anormalidades son reversibles en forma rápida al suspender la terapia. En pacientes con anemia importante, los ajustes en la dosificación no eliminan la necesidad de transfusiones. Rara vez se han reportado acidosis láctica en ausencia de hipoxemia, o hepatomegalia severa con esteatosis, mismas que son potencialmente fatales. Se ignora si estos eventos están relacionados en forma directa con RETROVIR AZT (zidovudina)pero se han reportado en pacientes VIH positivos, sin SIDA. Se deberá suspender el tratamiento con RETROVIR AZT (zidovudina) si ocurre una rápida elevación de los niveles de aminotransferasas, hepatomegalia progresiva, o acidosis metabólica o láctica de etiología desconocida. Se deberá proceder con precaución cuando se administra RETROVIR AZT (zidovudina) a pacientes con hepatomegalia, hepatitis o cualquier otro factor de riesgo para enfermedad hépatica. Se recomienda el seguimiento estrecho de los pacientes mientras estén en tratamiento con RETROVIR AZT.
Precauciones en relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad: Carcinogenicidad, mutagenicidad: Al realizar la Prueba de Ames, no se observó indicio alguno de mutagenicidad. Sin embargo, la zidovudina fue débilmente mutagénica en un análisis de célula de linfoma de ratón, y fue positiva en un análisis in vitro de transformación celular. Se observaron efectos clastogénicos en un estudio in vitro realizado en linfocitos humanos y en estudios in vivo realizados en micronúcleos de ratas y ratones a dosis orales repetidas. Un estudio citogenético, realizado en ratas in vivo, no mostró daño cromosómico alguno. Un estudio realizado en linfocitos de sangre periférica de once pacientes con SIDA, demostró una mayor frecuencia de ocurrencia de roturas cromosómicas en los sujetos que habían recibido RETROVIR que en los que no lo recibieron. En un estudio preliminar se demostró que la zidovudina se incorpora al ADN nuclear de los leucocitos de los pacientes adultos, incluso de mujeres embarazadas, que toman RETROVIR como tratamiento de la infección ocasionada por el VIH, o para la prevención de la transmisión vírica de la madre al niño. La zidovudina también se incorporó al ADN de los leucocitos de la sangre del cordón umbilical de lactantes de madres tratadas con zidovudina. Se desconoce la importancia clínica de estos hallazgos. En estudios orales de carcinogenicidad, realizados con zidovudina en ratones y ratas, se observó la aparición tardía de tumores epiteliales vaginales. En ninguno de los sexos o de las especies, hubo otros tumores relacionados con la zidovudina. Un estudio ulterior de carcinogenicidad intravaginal confirmó la hipótesis de que los tumores vaginales fueron ocasionados por una exposición local y prolongada del epitelio vaginal de las roedoras a concentraciones urinarias elevadas de zidovudina no metabolizada. El valor de predicción de la respuesta humana, a partir de los estudios de carcinogenicidad realizados en roedores, es incierto y por consiguiente aún no es clara la importancia clínica de estos hallazgos. Además, se han realizado dos estudios de carcinogenicidad transplacentaria en ratonas. En un estudio, realizado por el Instituto Nacional de Cáncer de EUA, se administró zidovudina a ratonas preñadas, a las dosis máximas toleradas, del día 12 al 18 de gestación. Un año después del nacimiento, se observó un aumento en la incidencia de tumores en el pulmón, hígado y órganos reproductores femeninos de las crías expuestas al más alto nivel de dosificación (420 mg/kg/peso corporal al término). En un segundo estudio, se administraron dosis de hasta 40 mg/kg de zidovudina a ratonas, durante un periodo de 24 meses, iniciándose la exposición antes del nacimiento, en el día 10 de la gestación. Los hallazgos relacionados con el tratamiento se limitaron a tumores epiteliales vaginales de ocurrencia tardía, los cuales mostraron una incidencia de ocurrencia y momento de iniciación similares a los del estudio de carcinogenicidad con dosis orales y estándar. Por tanto, el segundo estudio no proporcionó indicios que indicaran que la zidovudina actúa como un carcinógeno transplacentario. Se concluye que los datos de carcinogenicidad transplacentaria obtenidos del primer estudio representan un riesgo hipotético, por otro lado, se ha comprobado óptimamente que el uso de zidovudina durante el embarazo reduce el riesgo de transinfección materna de VIH al niño no infectado. Teratogénesis: Los estudios realizados con zidovudina, en ratas y conejas preñadas, han demostrado un aumento en la incidencia de muertes embrionarias tempranas. En un estudio separado realizado en ratas se encontró que las dosis muy cercanas a la mediana de la dosis oral letal ocasionaron un aumento en la incidencia de malformaciones fetales. No se observaron indicios de teratogenicidad a las dosis más bajas probadas. Fertilidad: En los estudios realizados en ratas, la zidovudina no alteró la fertilidad masculina o femenina. No hay datos disponibles sobre el efecto de RETROVIR®-AZT® sobre la fertilidad humana femenina. En el hombre, RETROVIR®-AZT® no ha demostrado afectar la cuenta espermática, ni su morfología ni su motili
dad.
Dosis y via de administración: La terapia con RETROVIR debe ser iniciada por un médico con experiencia en el tratamiento de la infección ocasionada por el VIH. Vía de administración: Oral. Dosis en adultos y adolescentes con un peso corporal no menor de 30 Kg: La dosis recomendada de RETROVIR®-AZT® es de 250 ó 300 mg dos veces al día. Dosis mayores de 1 000 mg/día divididas fueron empleadas en los estudios clínicos iniciales. Se desconoce la efectividad de dosis menores de 1 000 mg en el tratamiento o en la prevención de la disfunción neurológica asociada a la infección por VIH. Niños: Solución/jarabe oral: Niños con un peso corporal de 9 kg a menos de 30 kg: La dosis recomendada de RETROVIR consiste en 9 mg/kg dos veces al día y administrados en forma concomitante con otros agentes antirretrovíricos. En aquellos pacientes que estén recibiendo RETROVIR para el tratamiento o prevención de la disfunción neurológica asociada con el VIH, se desconoce la eficacia de las dosis inferiores a 720 mg/m2 al día (aproximadamente 18 mg/kg dos veces al día). La dosificación máxima no debe exceder 300 mg administrados dos veces al día Niños con un peso corporal de 4 kg a menos de 9 kg: La dosis recomendada de RETROVIR consiste en 12 mg/kg administrados dos veces al día en combinación con otros agentes antirretrovirales. Dosis para la Prevención de la Transmisión Materno-Fetal: Las siguientse dosificaciones de RETROVIR®-AZT® han mostrado ser efectivas (ver Uso en el Embarazo y la Lactancia). Estudio ACTG 076: La dosis recomendada de RETROVIR®-AZT® para la mujer embarazada (con más de 14 semanas de gestación) es de 500 mg /día por vía oral (100 mg cinco veces al día) hasta el inicio del trabajo de parto. Durante el trabajo de parto y en el período expulsivo, se deben administrar por vía IV, 2 mg/kg peso durante un lapso de una hora, seguidos en infusión continua a la dosis de 1 mg/kg/h hasta el corte del cordón umbilical. El neonato recibirá una dosis de RETROVIR®-AZT®de 2 mg/Kg de peso corporal por vía oral cada 6 hrs., comenzando en las primeras 12 hrs. de vida, continuando hasta las 6 semanas de edad. Se debe usar una jeringa de tamaño apropiado para asegurar una dosificación exacta en recién nacidos. Aquellos neonatos que no puedan recibir el medicamento por vía oral, deberán recibirlo a dosis de 1.5 mg/kg de peso corporal en infusión de 30 minutos cada 6 hrs. Estudio Tailandia - Centro de Control de Enfermedades (CDC): La dosis recomendada de RETROVIR®-AZT® para la mujer embarazada de 36 semanas de gestación es de 300 mg de RETROVIR®-AZT® por vía oral dos veces al día hasta el inicio del trabajo de parto y 300 mg de RETROVIR®-AZT®cada tres hs desde el inicio del trabajo de parto hasta la expulsión. Dosis en insuficiencia renal: Las dosis de 300-400 mg/día pueden ser adecuadas para los pacientes con insuficiencia renal severa. La respuesta clínica y los parámetros hematológicos pueden ameritar subsecuentes ajustes de la dosis. La hemodiálisis y la diálisis peritoneal no tienen un efecto significativo en la eliminación de la zidovudina, pero aumentan la eliminación del metabolito glucurónido. Para los pacientes en insuficiencia renal con hemodiálisis o díalisis peritoneal, la dosis recomendada es de 100 mg cada 6-8 hrs. (ver Farmacocinética). Dosis en insuficiencia hepática: Existen datos de la acumulación de zidovudina en los pacientes cirróticos, por la afectación hepática que disminuye la glucuronidación. Pueden ser necesarios ajustes en la dosis, pero en virtud de existir información muy limitada, no se pueden hacer recomendaciones precisas. Si el monitoreo de los niveles plasmáticos de zidovudina no es posible, los médicos necesitarán monitorizar signos de intolerancia y ajustar la dosis o aumentar el intervalo entre las dosis, según sea apropiado. Dosis en pacientes con reacciones hematológicas adversas: La reducción de la dosis o retiro del RETROVIR®-AZT® puede ser necesario en pacientes cuya hemoblgobina (Hb) sea menor de 7.5 g/dL (4.65 mmol/L) a 9 g/dL (5.59 mmol/L o cuya cuenta de neutrófilos sea de 0.75 x 109/L a 1.0 x 109/L, (ver Contraindicaciones y Precauciones Generales). Dosis en pacientes de edad avanzada: La farmacocinética de la zidovudina no se ha estudiado en mayores de 65 años y no hay datos específicos. Sin embargo se necesita atención especial para este grupo etario, debido a los cambios asociados con la edad, tales como el descenso en la función renal y alteraciones en los parámetros hematológicos. Se sugiere el monitoreo adecuado de los pacientes.
Manifestaciones y manejo de la sobredosificación o ingesta accidental: Síntomas y signos: No hay signos específicos después de una sobredosificación con zidovudina, además de los ya efectos indeseables ya señalados, tales como fatiga, cefalea, vómito y reportes ocasionales de alteraciones hematológicas. Después de un reporte sobre un pacientes que ingirió una cantidad no especificada de zidovudina, los niveles séricos de ésta fueron 16 veces el valor terapéutico normal, sin embargo no se identificaron secuelas bioquímicas ni hematológicas. Tratamiento: Los pacientes deben ser observados para identificar evidencias de toxicidad (ver Reacciones secundarias y adversas) y se les debe dar la terapia de soporte necesaria. La hemodiálisis y la diálisis peritoneal parecen tener un efecto limitado en la eliminación de la zidovudina, pero aumentan la eliminación del metabolito glucurónido.
Presentaciones: Caja con frasco de 240 mL con jeringa dosificadora oral.
Recomendaciones sobre almacenamiento: Consérvese el frasco bien tapado. Consérvese a temperatura ambiente a no más de 25°C. Protéjase de la luz.
Leyendas de protección: Su venta requiere receta médica. No se deje al alcance de los niños. Literatura exclusiva para médicos. Este medicamento solo debe administrarse bajo estricta prescripcion médica por un especialista en quimioterapia antirretroviral
Nombre y domicilio del laboratorio: GlaxoSmithKline México, S.A. de C.V. Calz. México-Xochimilco No. 4900, Col. San Lorenzo Huipulco, C.P. 14370, Deleg. Tlalpan, D.F., México.
Número de registro del medicamento: 248M91 SSA IV
Clave de IPP: RETROVIR®-AZT® solución - IPPA / GDS 33, IPI 08 del 11-Abr-12

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