TAMBOCORTM

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Denominación genérica: Flecainida.

Forma famacéutica y formulación: Tabletas. Cada tableta contiene: Acetato de flecainida 100 mg. Excipiente, c.b.p. 1 tableta.
Indicaciones terapeuticas: En pacientes sin enfermedad cardiaca estructural, TAMBOCOR™ está indicado para la prevención de: Taquicardias supraventriculares paroxísticas (TSVP), incluyendo taquicardia auriculoventricular nodal reentrante, taquicardia auriculoventricular reentrante y otras taquicardias supraventriculares por mecanismos inespecíficos asociadas con síntomas incapacitantes. Fibrilación/flutter auricular (FAP) asociados con síntomas incapacitantes. TAMBOCOR™ también está indicado para prevención de: Arritmias ventriculares documentadas. Tal como la taquicardia ventricular sostenida (TV sostenida), en que a juicio del médico, esté amenazada la vida. El uso de TAMBOCOR™ para el tratamiento de TV sostenida, al igual que con otros antiarrítmicos, debe iniciarse bajo hospitalización. El uso de TAMBOCOR™ no está recomendado en pacientes con arritmias ventriculares menos severas, aun cuando presenten sintomatología. Debido a los efectos proarrítmicos de TAMBOCOR™, su uso debe reservarse para pacientes en quienes, a juicio del médico, los beneficios del tratamiento superen a los riesgos. Al igual que con otros antiarrítmicos, no existe evidencia de estudios controlados de que el uso de TAMBOCOR™ afecte favorablemente la sobrevivencia o la incidencia de muerte súbita.
Farmacocinética y farmacodinamia: Farmacología clínica: TAMBOCOR™ posee actividad anestésica y pertenece al grupo de antiarrítmicos (clase I) estabilizadores de la membrana, tiene electrofisiológicos característicos de los antiarrítmicos de clase IC. Electrofisiología:
En el humano, TAMBOCOR™ produce una disminución relacionada con la dosis, de la conducción intracardiaca en todas las áreas del corazón, con efecto máximo en el sistema His-Purkinge (condición H-V). Los efectos en tiempo de conducción nodal auriculoventricular (AV), aunque presentes, son menos pronunciados que los presentes en la velocidad de conducción ventricular. Se han observado efectos significativos en el periodo refractario únicamente en el ventrículo. El tiempo de recuperación del nodo sinusal (corregido) subsiguiente al paso espontáneo de la longitud del ciclo se incrementa un poco. Este último efecto puede llegar a ser significativo en pacientes con difusión del nodo sinusal (véase Advertencias). TAMBOCOR™ produce una disminución relacionada con la dosis y el nivel plasmático, de las CVP"s aisladas y múltiples y pueden suprimir la recurrencia de taquicardia ventricular. En estudios limitados de pacientes con antecedentes de taquicardia ventricular, TAMBOCOR™ ha sido exitoso en 30-40% de las veces, para la supresión completa de inducibilidad de arritmias por estimulación eléctrica programada. Con base en la supresión de la CVP, tal parece que pueden ser necesarios los niveles plasmáticos de 0.2 a 1.0 mg/ml para obtener un efecto terapéutico máximo. Es más difícil determinar la dosis necesaria para suprimir arritmias graves, sin embargo, los niveles plasmáticos mínimos de pacientes con taquicardia ventricular recurrente, exitosamente tratados, estuvieron entre 0.2 y 1.0 mg/ml. Los niveles plasmáticos por arriba de 0.7-1.0 mg/ml se asocian con una frecuencia más alta de reacciones adversas cardiacas, tales como alteraciones en la conducción o bradicardia. La relación entre los niveles plasmáticos y la presencia de eventos proarrítmicos no ha sido establecida, aunque la reducción de la dosis en los estudios clínicos de pacientes con taquicardia ventricular parece haber conducido a una disminución de la frecuencia y severidad de tales eventos. Hemodinámica: Habitualmente, TAMBOCOR™ no altera la frecuencia cardiaca, aunque ocasionalmente se ha reportado taquicardia y briocardia. En animales miocardio aislados, ha sido demostrado un efecto inotrópico negaivo de la flecainida. En el humano se ha observado una disminución en la fracción de eyección, consistente con efecto inotrópico negativo, después de la administración única de 200 a 250 mg de fármaco; se han detectado incrementos y disminuciones en la fracción de eyección durante la terapia con dosis múltiples en pacientes con dosis terapéuticas habituales (ver Advertencias). Farmacodinamia y metabolismo en humanos:
Después de su administración oral, la absorción de TAMBOCOR™ es casi completa. El pico de los niveles plasmáticos se obtiene a las tres horas en la mayoría de los individuos (rango, 1 a 6 horas). La flecainida no experimenta ninguna biotransformación presistémica subsecuente (efecto de primer paso). Los alimentos o los antiácidos no afectan la absorción. El promedio de la vida media plasmática es de 20 horas, siendo bastante variable (rango, 12 a 27 horas) con dosis orales múltiples en pacientes con contracciones ventriculares prematuras (CVPs). Con dosis múltiples, los niveles plasmáticos se incrementan debido a que su larga vida media con niveles establecidos uniformes se alcanza en 3 a 5 días; una vez obtenidos los niveles estables uniformes no se presenta ninguna acumulación plasmática adicional (o inesperada) del fármaco, durante la terapia crónica. Con el rango terapéutico habitual, los datos sugieren que los niveles plasmáticos en los individuos, son aproximadamente proporcionales a la dosis, desviándose por arriba de la linearidad sólo ligeramente (10 a 15% por 100 mg, en promedio). En sujetos sanos, cerca de 30% de una dosis oral única (rango, 10 a 50%) es excretado sin cambios en la orina. Los dos metabolitos urinarios principales son meta-0-dealkilato de flecainida (activa, pero con sólo una quinta parte de potencia) y el lactamato de meta-0-dealkilato de flecainida (metabolito no activo). Estos dos metabolitos (primariamente conjugados) explican la mayoría de la porción remanente de la dosis. Algunos metabolitos menores (30% de la dosis o menos) también aparecen en la orina; sólo 5% de la dosis oral es excretada con las heces. En los pacientes los niveles plasmáticos libres (no conjugados) de los dos metabolitos principales son muy bajos (menos de 0.05 mg/ml). Cuando el pH urinario es muy alcalino (8 o más), tal como ocurre en algunas circunstancias extraordinarias (por ejemplo, acidosis tubular renal, dieta vegetariana estricta), la eliminación de la flecainida del plasma es mucho más lenta. La eliminación de la flecainida del organismo depende de la función renal (es decir 10 a 50% aparece en la orina sin modificaciones). Con daño renal reciente se reduce la cantidad de excreción urinaria de fármaco no modificado y se prolonga la vida media plasmática de la flecainicida. Debido a que la flecainicida es ampliamente metabolizada, no extiende una relación simple entre la aclaración de la creatinina y la tasa de eliminación de la flecainida del plasma (véase Dosis y vía de administración). En pacientes con insuficiencia cardiaca congestiva (ICC) clase II de NYHA, la tasa de eliminación de flecainida del plasma (vida media promedio, 19 horas) es moderadamente más lenta que en sujetos sanos (vida media promedio, 14 horas), aunque similar a la tasa de pacientes con CVP sin ICC. La cantidad de excreción urinaria del fármaco sin modificaciones es también similar (véase Dosis y vía de administración). De los 20 a los 80 años de edad, los niveles plasmáticos son sólo ligeramente más altos conforme avanza la edad; la eliminación de la flecainida de plasma es un poco más lenta en sujetos de edad que en los más jóvenes. Con las dosis habituales han sido tratados con seguridad pacientes de 80 años y más. La cantidad de flecainida ligada a las proteínas plasmáticas es alrededor de 40% y es independiente del nivel plasmático del fármaco, en un rango de 0.015 a 3.4 mg/ml. Por lo tanto, no son de esperarse interacciones con otros fármacos, clínicamente significativas, con base en los efectos de la ligadura a proteínas. La hemodiálisis moviliza punidamente alrededor de 1% de una dosis oral, como flecainida no modificada. Durante la coadministración de TAMBOCOR™ con digoxina, se han observado pequeñas elevaciones en los niveles plasmáticos de digoxina. Se ha observado elevación de los niveles plasmáticos de flecainida y propanolol, al administrarse estos fármacos en forma conjuntiva (véase Interacciones medicamentosas y de otro género). Estudios clínicos: En dos estudios clínicos randomizados, cruzados, controlados con placebo, doble-ciego, con 16 semanas de duración, 79% de los pacientes con taquicardia supraventricular paroxística (TSVP) que recibieron flecainida, estuvieron libres de ataques, mientras que sólo 15% de los pacientes que recibieron placebo estuvieron libres de ataques. La mediana del tiempo antes de la recurrencia de TSVP en los pacientes que recibieron placebo fue de 11 a 12 días, mientras que cerca de 85% de pacientes que recibieron flecainida no presentaron recurrencias en un periodo de 60 días. En dos estudios clínicos randomizados, cruzados, controlados con placebo, doble-ciego, de 16 semanas de duración, 31% de los pacientes con fibrilación/flutter auricular (FAP) y que recibieron flecainida estuvieron libres de ataques; mientras que sólo 8% de los que recibieron placebo estuvieron libres de ataques. La mediana antes del tiempo de recurrencia de los pacientes con FAP que recibieron placebo fue de 23 días, mientras que en los pacientes que recibieron flecainida fue de 15 días.
Contraindicaciones: TAMBOCOR™ no debe usarse en pacientes con infarto de miocardio reciente (ver cuadro de advertencias). TAMBOCOR™ está contraindicado en pacientes con bloqueo AV de tercer o segundo grados, o con bloqueo de rama derecha de haz cuando está asociado a hemobloqueo izquierdo (bloqueo bifascicular), a menos que esté presente un marcapasos para mantener el ritmo cardiaco por si ocurre bloqueo cardiaco completo. TAMBOCOR™ también está contraindicado en presencia de choque cardiogénico o hipersensibilidad conocida al fármaco.
Precauciones generales: Mortalidad: TAMBOCOR™ fue incluido en el estudio para la Supresión de la Arritmia Cardiaca (CAST) del National Heart and Blood Institute, un estudio multicéntrico, randomizado, doble-ciego, a largo plazo, en pacientes con arritmias ventriculares asintomáticas no amenazantes para la vida, quienes previamente presentaron infarto al miocardio por más de 6 días, pero menos de dos años. Se observó una excesiva tasa de mortalidad o de paros cardiacos no fatales en los pacientes tratados con TAMBOCOR™, en comparación con la observada en el grupo cuidadosamente seleccionado y tratado con placebo. Esta tasa fue de 16/315 (5.1%) para TAMBOCOR™ y de 7/309 (2.3%) para el grupo con placebo. La duración promedio del tratamiento con TAMBOCOR™ en este estudio, fue de 10 meses. Efectos proarrítmicos ventriculares en pacientes con fibrilación/flutter: Auricular: Una revisión de la literatura mundial reveló reportes de 568 pacientes tratados con TAMBOCOR™ oral por la presencia de fibrilación/flutter auricular paroxístico (FAP). Se presentó taquicardia ventricular en 0.4% (2/568) de estos pacientes. De 19 pacientes con fibrilación auricular crónica (FAC) reportados en la literatura, 10.52% (2) experimentaron TV o FV. La flecainida no está recomendada para su uso en pacientes con fibrilacion auricular crónica. Los casos reportados de efectos proarrítmicos ventriculares en pacientes tratados con TAMBOCOR™ por fibrilación/flutter auricular han incluido CVPs, TAV, fibrilación ventricular (FV) y muerte. Al igual que con los agentes clase I, los pacientes tratados con TAMBOCOR™ por flutter auricular han sido reportados con conducción auriculoventricular 1:1, debido a la lentificación de la frecuencia auricular. Incluso puede ocurrir un incremento paradójico en la frecuencia ventricular en los pacientes con fibrilación auricular que reciben TAMBOCOR™. La terapia cronotrópica negativa concomitante, tal como digoxina o beta-bloqueadores disminuye el riesgo de esta complicación. La aplicabilidad de los resultados del CAST a otros grupos (por ejemplo, aquellos con infartos recientes) es incierta, pero al presente es prudente considerar los riesgos de los agentes clase IC, aunado a la falta de evidencia alguna de mejoría en la supervivencia, generalmente inaceptable en pacientes cuya arritmia ventricular no pone en riesgo la vida, aun cuando presenten síntomas o signos displacenteros, pero no amenazantes para la vida. Efectos proarrítmicos: TAMBOCOR™, al igual que otros agentes antiarrítmicos, puede provocar arritmias supraventriculares o ventriculares nuevas, o agravarlas si ya están presentes. Los efectos ventriculares proarrítmicos varían desde un incremento en la frecuencia de CVPs hasta el desarrollo de taquicardia ventricular más severa, por ejemplo, taquicardia que es más sostenida o más resistente a la conversión a ritmo sinusal, con consecuencias potencialmente fatales. En los estudios de pacientes con arritmia ventricular tratados con TAMBOCOR™, tres cuartas partes de los eventos proarrítmicos fueron taquiarritmias ventriculares nuevas o agravadas, siendo el remanente una frecuencia incrementada de CVPs o nueva arritmia supraventricular. En los pacientes tratados con flecainida por taquicardia ventricular sostenida, 80% (51/54) de los eventos proarrítmicos se presentó dentro de los 14 días del inicio de la terapia. En los estudios de 225 pacientes con arritmia supraventricular 108 con taquicardia supraventricular paroxística y 117 con fibrilación auricular paroxística, se presentaron 9 (4%) eventos proarrítmicos, 8 de ellos en pacientes con fibrilación auricular paroxística. De esos 9, siete (incluyendo un evento en un paciente con TSVP) fueron exacerbaciones de arritmia supraventricular (mayor duración, frecuencia más rápida, difícil de revertir) mientras que los otros dos fueron arritmias ventriculares, incluyendo un caso fatal de TV/FV y otro con TV de complejo ensanchado (sin embargo, el paciente mostró TV inducible después de suspender la flecainida), ambos en pacientes con fibrilación auricular paroxística y enfermedad coronaria conocida. Permanece incierto si el riesgo de proarritmias por TAMBOCOR™ es exagerado en pacientes con fibrilación auricular crónica (FAC), frecuencia ventricular alta y/o el ejercicio. Han sido reportadas taquicardia con complejo ensanchado y fibrilación ventricular en 2 de 12 pacientes con FAC sometidos a prueba de tolerancia a ejercicio máximo. En los pacientes con arritmias ventriculares complejas, con frecuencia es difícil distinguir una variación en la alteración del ritmo subyacente del paciente de un agravamiento inducido por el fármaco, de tal manera que las siguientes tasas de ocurrencias deben considerarse como aproximaciones. Su frecuencia parece estar relacionada con la dosis y con la enfermedad cardiaca subyacente. Entre los pacientes tratados por TV sostenida (quienes frecuentemente presentan ICC, baja fracción de eyección, antecedentes de infarto al miocardio y/o episodios de ataque cardiaco), la incidencia de eventos proarrítmicos fue de 13% cuando la dosificación fue iniciada con 200 mg/día con una titulación ascendente lenta y que no excedió de 300 mg/día en la mayoría de los pacientes. En estudios iniciales con TV sostenida con dosis inicial mayor (400 mg/día), la incidencia de eventos proarrítmicos fue de 26%, además, en 10% de los pacientes tratados, los eventos proarrítmicos condujeron a la muerte, a pesar de atención médica inmediata. Con dosis iniciales menores, la incidencia de eventos proarrítmicos conducentes a la muerte disminuyó a 0.5% en estos pacientes. Por consiguiente, es extremadamente importante seguir el cuadro de dosificación recomendado (véase Dosis y vía de administración). La frecuencia relativamente alta de eventos proarrítmicos en pacientes con TV sostenida y enfermedad cardiaca severa subyacente, así como la necesidad de una titulación cuidadosa y de monitoreo, requieren que la terapia de los pacientes con TV sostenida sea inducida en el hospital (véase Dosis y vía de administración). Insuficiencia cardiaca: TAMBOCOR™ tiene un efecto inotrópico negativo y puede causar o agravar una ICC, particularmente en pacientes con cardiomiopatía, insuficiencia cardiaca severa preexistente (funcional clase III o clase IV del NYHA) o baja fracción de eyección (menos de 30%). En pacientes con arritmia supraventricular se desarrolló una ICC nueva o agravada en 0.4% (1/225) de ellos. En pacientes con taquicardia ventricular sostenida con una duración promedio de 7.9 meses de terapia con TAMBOCOR™, 6.3% (20/317) desarrolló nueva ICC. En pacientes con taquicardia ventricular sostenida y antecedentes de ICC, durante una duración promedio de 5.4 meses de tratamiento con TAMBOCOR™ 25.7% (78/304) desarrollaron agravamiento de ICC. La exacerbación de ICC preexistente se presentó más comúnmente en estudios que incluyeron pacientes con insuficiencia clase II o IV, que en aquellos estudios que incluyeron a ese tipo de pacientes. TAMBOCOR™ debe usarse cautelosamente en pacientes en quienes se conocen antecedentes de ICC o de disfunción miocárdica. La dosis inicial en tales pacientes no debe ser mayor de 100 mg b.i.d. (véase Dosis y vía de administración) y deben ser monitorizados cuidadosamente. Se debe proporcionar una atención estrecha para el tratamiento de la función cardiaca, incluyendo la optimización de digital, diuréticos u otro tipo de terapia. En los casos en que se ha desarrollado o agravado una ICC durante el tratamiento con TAMBOCOR™ el momento de inicio ha variado desde unas pocas horas hasta varios meses después del inicio de la terapia. Algunos pacientes que presentan función miocárdica reducida mientras usan TAMBOCOR™, pueden continuar con TAMBOCOR™ haciendo un ajuste en el digital o en los diuréticos, otros pueden requerir reducción de la dosificación o suspensión de TAMBOCOR™. Cuando sea factible, se recomienda un monitoreo de los niveles plasmáticos de la flecainida. Se debe realizar un intento por mantener los niveles plasmáticos por abajo de 0.7 a 1.0 mg/ml. Efectos en la conducción cardiaca: TAMBOCOR™ vuelve lenta la conducción cardiaca en la mayoría de los pacientes, provocando un incremento relacionado con la dosis, de los intervalos PR, QRS y QT. El intervalo PR se incrementa en promedio 25% (0.04 seg) y hasta en 118% en algunos pacientes. Aproximadamente una tercera parte de los pacientes puede desarrollar nuevo bloqueo AV de primer grado (intervalo PR > 0.20 seg). El complejo QRS se incrementa en promedio 25% (0.02 seg) y hasta 150% en algunos pacientes. Muchos pacientes desarrollan complejos QRS con una duración de 0.12 seg o más. En un estudio, 4% de los pacientes desarrollaron nuevo bloqueo de rama del haz, mientras estaban bajo tratamiento con TAMBOCOR™. El grado de alargamiento de los intervalos PR y QRS no predice ni la eficacia ni el desarrollo de efectos adversos cardiacos. En estudios clínicos, fue poco usual que los intervalos PR se incrementaran a 0.30 segundos o más o que los intervalos QRS se incrementaran 0.18 segundos o más. Así, cuando se incrementen tales intervalos, debe usarse TAMBOCOR™ con precaución y considerar la reducción de la dosis. El intervalo QT se amplía alrededor de 8%, aunque la mayoría de esta ampliación (60 a 90%) se debe a la ampliación de la duración de QRS. El intervalo JT (QT menos QRS) sólo se amplía 4% en promedio. La prolongación significativa de JT se presenta en menos de 2% de los pacientes. Ha habido raros casos de arritmia tipo torsades de pointes asociada a la terapia con TAMBOCOR™. Se han observado cambios en la conducción clínicamente significativos con las siguientes tasas: Disfunción de nodo sinusal, tales como pausa sinusal, paro sinusal y bradicardia sintomática (1.2%), bloqueo AV de segundo grado (0.5%) y bloqueo AV de tercer grado (0.4%). Debe realizarse un intento para el manejo de pacientes con la dosis efectiva más baja en un esfuerzo por minimizar estos efectos (véase Dosis y vía de administración). Si se presenta bloqueo AV de segundo o tercer grado o bloqueo de raya derecha del haz asociado con hemibloqueo izquierdo, la terapia con TAMBOCOR™ debe descontinuarse, a menos que esté instalado un marcapasos ventricular temporal o implantado, para asegurar una frecuencia ventricular adecuada. Síndrome del seno enfermo (síndrome bradicardia-taquicardia): TAMBOCOR™ debe usarse en extrema precaución en pacientes con síndrome del seno enfermo porque puede provocar bradicardia, pausa o paros sinusales. Efectos en el umbral de marcapasos: Se sabe que TAMBOCOR™ incrementa el umbral del marcapasos endocárdico que puede suprimir el ritmo de escape ventricular. Estos efectos son reversibles si la flecainida es suspendida. Debe usarse con precaución en pacientes con marcapasos permanentes o electrodos de paso temporales y no debe administrarse a pacientes con existencia de umbrales reducidos o marcapasos no programables, a menos que esté disponible un adecuado rescate de marcapasos. El umbral de paso en pacientes con marcapasos debe determinarse antes de instituir la terapia con TAMBOCOR™, otra vez después de una semana de su administración y posteriormente a intervalos regulares de tiempo. Por lo general, los cambios en el umbral están dentro del rango de los marcapasos multiprogramables y cuando se llegan a presentar, una duplicación del voltaje o de la amplitud del pulso son habitualmente suficientes para recuperar su captura. Uso pediátrico: La seguridad y la eficacia de TAMBOCOR™ en niños menores de 18 años de edad no ha sido establecida.
Restricciones de uso durante el embarazo y la lactancia: Embarazo categoría C: Se ha demostrado que la flecainida posee efectos teratogénicos (deformidades en las plantas, anormalidades en el esternón y vértebras, palidez cardiaca con septum verticular contraído) y embriotóxicos (reabsorción incrementada) en una estirpe de conejos (blanco de Nueva Zelanda), cuando se administró a dosis de 30 y 35 mg/kg/día, más no en otra estirpe de conejos (falta de Flandes) cuando se le administraron dosis de 30 mg/kg/día. No se observaron efectos teratogénicos en ratas y ratones cuando se les administraron dosis de 50 y 80 mg/kg/día respectivamente; sin embargo, cuando se administraron dosis altas a las ratas, se observó osificación esternal y vertebral. Trabajo de parto y alumbramiento: Se desconoce si el uso de TAMBOCOR™ durante el parto o alumbramiento tiene efectos adversos inmediatos o diferidos sobre la madre o el producto, si afecta la duración del parto o del alumbramiento o si incrementa la posibilidad del uso del fórceps u otro tipo de intervención obstétrica. Lactancia: Los resultados de un estudio de dosis múltiples con madres después del nacimiento indican que la flecainida es excretada por la leche materna humana en concentraciones de hasta 4 veces (con niveles promedio de 2.5 veces) la concentración terapéutica (1 mg/ml), la dosis diaria calculada para un lactante (considerando cerca de 700 ml de leche materna en 24 horas) deberá ser menor de 3 mg. Debido al potencial del fármaco para la aparición de efectos adversos en lactantes, debe tomarse una decisión entre suspender la lactancia o el fármaco, considerando la importancia del fármaco para la madre.
Reacciones secundarias y adversas: En los pacientes con postinfarto del miocardio con CVPs sintomáticos y taquicardia ventricular no sostenida, se encontró que la terapia con TAMBOCOR™ estuvo asociada con una tasa de muerte y paro cardiaco no fatal de 5.1%, al compararse con una tasa de 2.3% del grupo tratado con placebo (véase Advertencias). Los efectos adversos reportados con TAMBOCOR™, descritos con detalle en la sección de Advertencias, consistieron en arritmias nuevas o agravadas que se presentaron en 1% de 108 pacientes con TSVP y en 7% de 117 pacientes con FAP; así como arritmias ventriculares nuevas o exacerbadas que se presentaron en 7% de 1,330 pacientes con CVPs, TV sostenida o no sostenida. En los pacientes tratados con flecainida por TV sostenida, 80% (51/64) de los eventos proarrítmicos se presentaron dentro de los 14 días del inicio de la terapia, 198 pacientes con TV sostenida experimentaron una incidencia de 13% de arritmias ventriculares nuevas o exacerbadas cuando la dosificación se inició con 200 mg/día con titulación ascendente lenta y que no excedió de 300 mg/día en la mayoría de los pacientes. En algunos pacientes, el tratamiento con TAMBOCOR™ ha sido asociado con episodios de TV no resucitable o fibrilación ventricular (paro cardiaco) (véase Advertencias). Se presentó ICC nueva o agravada en 6.3% de 1,046 pacientes con CVPs, TV sostenida o no sostenida. De 297 pacientes con TV sostenida, 9.1% experimentaron ICC nueva o agravada en 0.4% de 225 pacientes con arritmias supraventriculares. Además, ha habido casos de bloqueo AV de segundo (0.5%) o tercer grados (0.4%). Los pacientes han desarrollado bradicardia sinusal, pausa sinusal o paro sinusal, alrededor de 1.2% en conjunto. La frecuencia de la mayoría de estos efectos adversos severos, probablemente se incrementa con niveles plasmáticos más elevados, en especial, cuando estos niveles exceden 1.0 mg/ml. Las cifras de incidencia de otros efectos adversos en pacientes con arritmias ventriculares están basados en un estudio multicéntrico de la eficacia, donde se utilizaron dosis de inicio de 200 mg/día con titulación ascendente gradual hasta 400 mg/día. Los pacientes fueron tratados durante un promedio de 4.7 meses, recibiendo algunos de ellos hasta 22 meses de terapia. En este estudio, 5.4% de los pacientes interrumpieron su tratamiento debido a efectos adversos no cardiacos.


Han sido reportadas en estudios agudos y crónicos las siguientes experiencias adversas adicionales, posiblemente relacionadas a la terapia con TAMBOCOR™ y presentes en 1% hasta menos de 3% de los pacientes: Organismo en general: Malestar, fiebre. Cardiovascular: Taquicardia, paro o pausa sinusal. Gastrointestinal: Vómito, diarrea, dispepsia, anorexia. Piel: Rash. Visual: Diplopía. Sistema nervioso: Hipoestesia, parestesia, ataxia, rubefacción, sudoración aumentada, vértigo, síncope, somnolencia, tinnitus. Psiquiátricos: Ansiedad, insomnio, depresión. Han sido reportadas las siguientes experiencias adversas adicionales, posiblemente relacionadas a la terapia con TAMBOCORy presentes en menos de 1% de los pacientes: Organismo en general: Inflamación de labios, lengua y boca; altralgias, mialgias. Cardiovascular: Angina de pecho, bloqueo AV de segundo y tercer grados, bradicardia, hipertensión, hipotensión. Gastrointestinal: Flatulencia. Aparato urinario: Poliuria, retención urinaria. Hematológicos: Leucopenia, trombocitopenia. Piel: urticaria, dermatitis exfoliativa, prurito, alopecia. Visual: Dolor o irritación ocular, fotofobia, nistagmo. Sistema nervioso: Movimientos espasmódicos, debilidad, alteraciones en el gusto, boca seca, convulsiones, impotencia, trastornos del lenguaje, estupor, neuropatía. Psiquiátricos: Amnesia, confusión, disminución de la libido, despersonalización, euforia, pesadillas, apatía. Para los pacientes con arritmias supraventriculares permanecen constantes la mayoría de las experiencias adversas no cardiacas más comúnmente reportadas en aquellos pacientes tratados con TAMBOCOR™ por presencia de arritmias ventriculares. Probablemente, el vértigo es más frecuente en pacientes con FAP.
Interacciones medicamentosas y de otro género: Interacción con fármacos: TAMBOCOR™ ha sido administrado a pacientes que reciben preparados digitálicos o agentes beta-bloqueadores adrenérgicos sin presentar efectos adversos. Durante la administración de múltiples dosis orales de TAMBOCOR™ a sujetos sanos estabilizados con una dosis de mantenimiento de digoxina, se presentó un incremento de 13-19% en los niveles plasmáticos de digoxina, 6 horas después de la dosis. En un estudio con sujetos sanos que recibieron TAMBOCOR™ y propanolol conjuntamente, los niveles plasmáticos de flecainida se incrementaron alrededor de 20% en comparación con los valores del control. En este estudio relativo a la interacción, se encontró que tanto TAMBOCOR™ como propanolol tenían efecto inotrópico negativo; cuando se administraron juntos, sus efectos fueron aditivos. Los efectos concomitantes de TAMBOCOR™ y propanolol sobre el intervalo PR fueron menores que los aditivos. En los estudios clínicos con TAMBOCOR™, los pacientes que recibieron beta-bloqueadores conjuntamente no experimentaron un incremento en la incidencia de efectos secundarios. Sin embargo, debe reconocerse la posibilidad de efectos inotrópicos negativos de la flecainida asociada con betabloqueadores. La flecainida no se une ampliamente a las proteínas plasmáticas. En los estudios in vitro con diversos fármacos que pueden administrarse conjuntamente, se demostró que la cantidad de flecainida ligada a las proteínas plasmáticas humanas permanece sin cambio o sólo lo hace ligeramente. En consecuencia, no son de esperarse interacciones con otros fármacos que se ligan fuertemente a las proteínas (por ejemplo, anticoagulantes). TAMBOCOR™ ha sido utilizado en un gran número de pacientes que reciben diuréticos, sin interacción aparente. Datos limitados de pacientes que reciben inductores enzimáticos (fenitoína, fenobarbital, carbamazepina) indican sólo un incremento de 30% en la tasa de eliminación de flecainida. En sujetos sanos que recibieron cimetidina (1 g/día) durante una semana, los niveles plasmáticos de flecainida se incrementaron alrededor de 30% y la vida media lo hizo en 10%. Cuando se agrega amiodarona a la terapia con flecainida, los niveles plasmáticos no se reducen (véase Dosis y vía de administración). Ha habido poca experiencia de la coadministración de TAMBOCOR™ y disopiramida o verapamil. Debido a que ambos fármacos tienen efecto inotrópico negativo y a que los efectos de la coadministración de TAMBOCOR™ son desconocidos, ni la disopiramida ni el verapamil deben administrarse conjuntamente con TAMBOCOR™, a menos que a juicio del médico, los beneficios de esta combinación rebasen a los riesgos. Ha habido poca experiencia de la coadministración de TAMBOCOR™ con nefedipina o diltiazem como para recomendar su uso concomitante.
Alteraciones en los resultados de las pruebas de laboratorio: Alteraciones en electrólitos: La hipocaliemia puede alterar los efectos de los fármacos antiarrítmicos Clase I. La hipocaliemia o hipercaliemia preexistentes deben corregirse antes de la administración de TAMBOCOR™. Han habido reportes extraordinarios de elevaciones aisladas de los niveles séricos de la fosfatasa alcalina y las transaminasas. Estas elevaciones han sido sintomáticas y no se ha establecido la relación causa-efecto con TAMBOCOR™. En estudios extranjeros de seguimiento postcomercialización, han habido reportes extraordinarios de difusión hepática, incluyendo reportes de colestasis e insuficiencia hepática, así como reportes extremadamente raros de discrasias sanguíneas. Aun cuando no ha sido establecida una relación causa-efecto, es aconsejable suspender TAMBOCOR™ en los pacientes que desarrollan ictericia inexplicable o signos de difusión hepática o discrasia sanguínea, para eliminar a TAMBOCOR™ como el posible agente causal.
Precauciones en relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad: Los estudios a largo plazo con flecainida en ratas y ratones a dosis de 60 mg/kg/día no han revelado ningún componente relacionado con efectos carcinogénicos. Los estudios de mutagenicidad (test de Ames, linfoma en ratón y citogenética in vivo) no revelaron ningún efecto mutagénico. Un estudio sobre la reproducción en ratas con dosis de 50 mg/kg/día (siete veces la dosis habitual en humanos), no reveló efecto adverso alguno sobre la fertilidad masculina o femenina. Alteración hepática: Ya que la eliminación de la flecainida del plasma puede ser marcadamente más lenta en pacientes con alteraciones hepáticas significativas, TAMBOCOR™ no debe usarse en tal tipo de pacientes, a menos que los beneficios potenciales rebasen claramente a los riesgos. Si se llega a usar, se requiere monitoreo inicial y frecuente de los niveles plasmáticos para orientar la dosificación (ver monitoreo de niveles plasmáticos); los incrementos en la dosificación deberán realizarse muy cautelosamente cuando los niveles plasmáticos hayan llegado a la musitar (después de más de 4 días).
Dosis y via de administración: Vía de administración: Oral. En pacientes con TV sostenida, sin importar su estado cardiaco, TAMBOCOR™, al igual que otros antiarrítmicos, debe iniciarse en medio hospitalario con monitoreo del ritmo. La flecainida tiene una vida media prolongada (12 a 27 horas). Los niveles plasmáticos uniformes y estables en pacientes con función hepática y renal normal, pueden no conseguirse hasta que los pacientes hayan recibido de 3 a 5 días de terapia con la dosis proporcionada. Por lo tanto, los incrementos en la dosificación deberán efectuarse no más frecuentemente de una vez cada cuatro días, ya que durante los primeros 2 a 3 días de la terapia, el efecto óptimo de la dosis proporcionada puede no obtenerse. La dosis máxima recomendada para pacientes con arritmias supraventriculares paroxísticas es de 300 mg/día. En la TV sostenida, la dosis inicial recomendada es de 100 mg cada 12 horas. Esta dosis puede incrementarse con aumentos de 50 mg b.i.d. cada cuatro días hasta que se obtenga la eficacia. La mayoría de pacientes con TCV sostenida no requieren más de 150 mg cada 12 horas (300 mg/día) y la dosis máxima recomendada es de 400 mg/día. En pacientes con TV sostenida, el uso de dosis iniciales más elevadas y los ajustes en la dosificación más rápidos, han resultado en una incidencia incrementada de eventos proarrítmicos e ICC, particularmente durante los primeros días de la dosificación (véase Advertencias). Por lo tanto, no se recomienda una dosis de carga. La lidocaína intravenosa ha sido utilizada ocasionalmente con TAMBOCOR™ mientras aparece el efecto terapéutico de TAMBOCOR™. No resultó evidente alguna interacción farmacológica adversa. Sin embargo, no se han realizado estudios formales para demostrar la utilidad de este régimen. Un paciente ocasional que no ha controlado adecuadamente con (o intolerante a) la dosificación a intervalos de 12 horas, puede ser dosificado a intervalos de 8 horas. Una vez que se ha obtenido el control adecuado de la arritmia, puede ser posible, en algunos pacientes, reducir la dosis necesaria para minimizar los efectos secundarios o los efectos sobre la conducción. En tales pacientes debe evaluarse la dosis eficaz más baja. TAMBOCOR™ debe usarse con cautela en pacientes con antecedentes de ICC o disfunción miocárdica (véase Advertencias). En pacientes con severo daño renal (aclaramiento de creatinina de 35 ml/min 1.73 m² o menos), la dosificación inicial debe ser de 100 mg una vez al día (50 mg b.i.d.); cuando se utilice en tales pacientes se requiere monitoreo frecuente de los niveles plasmáticos para orientar los ajustes en la dosificación (véase Monitoreo de niveles plasmáticos). En pacientes con enfermedad renal menos severa, la dosificación inicial debe ser de 100 mg cada 12 horas; incluso en estos pacientes puede ser útil el monitoreo de los niveles plasmáticos durante el ajuste de la dosificación. En ambos grupos de pacientes, los incrementos en la dosificación deberán realizarse muy cautelosamente cuando se haya alcanzado la meseta de los niveles plasmáticos (después de más de cuatro días), observando estrechamente al paciente para la detección de signos de reacciones adversas cardiacas u otro tipo de toxicidad. Debe tenerse en mente que en este tipo de pacientes pueden requerirse más de cuatro días antes de que presenten niveles plasmáticos uniformes y estables, después de un cambio de la dosificación. Con base en consideraciones teóricas, más que por datos experimentales, se hace la siguiente propuesta: cuando se transfieran pacientes de otro fármaco antiarrítmico a TAMBOCOR™, permita que transcurran por lo menos dos a cuatro vidas medias plasmáticas para que se descontinúe el fármaco, antes de iniciar TAMBOCOR™ a la dosis habitual. Aquellos pacientes en quienes la suspensión de un fármaco antiarrítmico previo pueda producir, probablemente, arritmias que pongan en riesgo la vida, el médico deberá considerar la hospitalización del paciente. Cuando la flecainida es administrada en presencia de amiodarona, reduzca la dosis habitual de flecainida en 50% y realice un monitoreo estrecho del paciente para la detección de efectos adversos. El monitoreo de los niveles plasmáticos se recomienda finalmente para orientar la dosificación combinación de terapia (véase más adelante). Monitoreo de los niveles plasmáticos: La gran mayoría de pacientes exitosamente tratados con TAMBOCOR™ fueron aquellos con niveles plasmáticos entre 0.2 y 1.0 mg/ml. La probabilidad de experiencias adversas, especialmente cardiacas, puede incrementarse con los niveles plasmáticos más elevados, en especial aquellos que exceden de 1.0 mg/ml. El monitoreo periódico de los niveles plasmáticos puede ser de utilidad en el manejo de los pacientes. El monitoreo de los niveles plasmáticos se requiere en pacientes con daño renal severo o enfermedad hepática severa, ya que la eliminación de la flecainida del plasma puede ser marcadamente lenta. El monitoreo de los niveles plasmáticos se recomienda firmemente en pacientes con terapia conjunta con amiodarona e incluso puede ser de utilidad en pacientes con ICC y en pacientes con enfermedad renal moderada.
Manifestaciones y manejo de la sobredosificación o ingesta accidental: No ha sido identificado ningún antídoto específico para la sobredosificación de TAMBOCOR™. Los estudios en animales sugieren que pueden ocurrir los siguientes eventos con la sobredosificación: prolongación del intervalo PR; incremento en la duración de QRS, del intervalo QT y de la amplitud de la onda T; reducción de la frecuencia y contractibilidad miocárdica; alteraciones en la conducción; hipotensión y muerte por insuficiencia y contractibilidad asistólica. El tratamiento de la sobredosificación debe ser de soporte y puede incluir lo siguiente: Eliminación del tracto gastrointestinal del fármaco no absorbido, administración de agentes inotrópicos o estimulantes cardiacos tales como dopamina, dobutamina o isoproterenol; respiración mecánica asistida; asistencia circulatoria, tal como balón de bombeo intraaórtico y paso transvenoso en el evento de bloqueo de la conducción. Debido a la prolongada vida media plasmática de la flecainida (12 a 27 horas en pacientes que reciben dosis habituales) y a la posibilidad de su cinética de eliminación marcadamente no lineal, estos tratamientos de soporte pueden necesitar ser continuados durante largos periodos de tiempo. La hemodiálisis no es un medio eficaz para remover la flecainida del organismo. Debido a que la eliminación de la flecainida es mucho más lenta cuando la orina es muy alcalina (pH 8 o más), teóricamente, la acidificación de la orina para promover la excreción del fármaco puede ser benéfica en los casos de sobredosis con orina muy alcalina. No existe evidencia de que la acidificación de la orina normal incremente la excreción.
Presentación(es): Cajas de cartón con 25, 50, 75 o 100 tab
letas de 100 mg en envase de burbuja.
Recomendaciones sobre el almacenamiento: Consérvese o manténgase a no más de 30°C.
Leyendas de protección: Literatura exclusiva para médicos. No se deje al alcance de los niños. Su venta requiere receta médica. No se administre durante el embarazo y la lactancia.
Nombre y domicilio del laboratorio: MORE PHARMA CORPORATION, S. de R.L. de C.V. Pirul No. 15 lnt. A, San Jerónimo Tepetlacalco. C.P. 54090, Tlalnepantla de Baz, México.
Número de registro del medicamento: 009M84, SSA IV

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