TEGRETOL^® - TEGRETOL^® LC

NOVARTIS

Denominación genérica: Carbamazepina
Forma farmacéutica y formulación: Cada comprimido contiene: Carbamazepina 200 mg y 400 mg, Excipiente cbp 1 comprimido.
Indicaciones terapéuticas: Epilepsia: Crisis parciales simples o complejas (con o sin pérdida de la conciencia) con o sin generalización secundaria. Crisis generalizadas tónico-clónicas. Formas mixtas de convulsiones. TEGRETOL^® es adecuado tanto para la monoterapia como para terapia de adición. Generalmente TEGRETOL^® no es eficaz en crisis de ausencias ("petit mal") (ver Precauciones generales) y crisis mioclónicas. TEGRETOL^® es utilizado para: Manía aguda y tratamiento de mantenimiento en trastorno afectivo bipolar para prevenir y/o atenuar recurrencias. Síndrome de abstinencia al alcohol. Neuralgia idiopática del trigémino y neuralgia del trigémino debido a esclerosis múltiple (típica o atípica). Neuralgia glosofaríngea idiopática. Neuropatía diabética dolorosa. Diabetes insípida central, poliuria y polidipsia de origen neurohormonal.
Farmacocinética y farmacodinamia: Farmacocinética: Absorción: La carbamazepina es absorbida casi por completo, pero relativamente lenta a partir de los comprimidos. Con los comprimidos convencionales se obtienen los picos medios de concentración plasmática de la sustancia inalterada en un plazo de 12 horas, después de una dosis oral única. Con respecto a la cantidad de sustancia activa absorbida, no hay ninguna diferencia clínicamente relevante entre las formas de administración oral. Después de una dosis oral única de 400 mg de carbamazepina (comprimidos), el pico medio de la concentración de carbamazepina inalterada en el plasma es de 4.5 mg/mL aproximadamente. Las concentraciones plasmáticas estables de carbamazepina son obtenidas en una a dos semanas dependiendo individualmente de la autoinducción de la carbamazepina y de la hetero-inducción por otros fármacos inductores de enzimas, así como en el estado previo al tratamiento, la dosis y la duración del tratamiento. Las concentraciones plasmáticas estables de carbamazepina, es decir, la «gama terapéutica > > , fluctúan de forma considerable entre individuos: en la mayoría de los pacientes se han observado valores de entre 4 a 12 mg/mL (equivalentes de 17 a 50 mmol/L). Concentraciones del 10,11-epóxido de carbamazepina (metabolito farmacológicamente activo), equivalen aproximadamente al 30% de las concentraciones de carbamazepina. La ingesta de comida no tiene influencia significativa en la tasa y extensión de la absorción, a pesar de la presentación de TEGRETOL^®. Distribución: Suponiendo que la carbamazepina se absorba por completo, el volumen aparente de distribución oscila desde 0.8 a 1.9 L/kg. La carbamazepina atraviesa la barrera placentaria. La carbamazepina se une a proteínas plasmáticas entre un 70 y un 80%. La concentración de la sustancia inalterada en el líquido cefalorraquídeo y la saliva es un reflejo de la porción no unida a proteínas en el plasma (entre 20 y 30%). Las concentraciones en la leche materna resultaron equivalentes entre el 25% y el 60% de los niveles plasmáticos correspondientes. Biotransformación/metabolismo: La carbamazepina se metaboliza en el hígado, donde la vía epoxídica es la más importante, dando como resultado el derivado 10,11-transdiol y su glucurónido como los metabolitos principales. El citocromo P450 3A4 ha sido identificado como la isoforma principal de la formación de la carbamazepina-10,11-epóxido de la carbamazepina. La hidrolasa epóxida microsomal humana ha sido identificado como la enzima responsable de la formación del 10,11-transdiol derivados de la 10-11-carbamazepina epóxido. El 9-hidroxi-metil-10-carbamoíl-acridan es un metabolito secundario relacionado con esta vía. Tras administrar la carbamazepina por vía oral una sola vez, aproximadamente 30% aparece en la orina como producto final de la vía epoxídica. Otras vías importantes de biotransformación de la carbamazepina conllevan a varios compuestos monohidroxilados, así como el N-glucurónido de carbamazepina, producidos por UGT2B7. Eliminación: La vida media de eliminación de la carbamazepina inalterada es de 36 horas en promedio, posterior a una dosis oral única mientras que con la administración repetida, es de 16 a 24 horas (autoinducción del sistema hepático mono-oxigenasa), dependiendo de la duración de la medicación. En pacientes que reciben tratamiento concomitante con otros fármacos inductores de enzimas hepáticas (p. ej., fenitoína, fenobarbital), se han encontrado valores de vida media en promedio de 9 a 10 horas. La vida media de eliminación del metabolito 10,11-epóxido en el plasma es de aproximadamente seis horas posteriores a dosis orales únicas del epóxido en si por vía oral. Después de la administración de una dosis oral única de 400 mg de carbamazepina, el 72% se excreta en la orina y el 28% en las heces. En la orina, aproximadamente el 2% de la dosis es recuperada sin cambio y alrededor del 1% en forma del metabolito farmacológicamente activo: carbamazepina-10,11-epóxido. Poblaciones Especiales: Pacientes pediátricos: Debido a la elevada eliminación de la carbamazepina, los niños pueden requerir de dosis más altas de carbamazepina (en mg/kg) que los adultos. Pacientes geriátricos: No hay ninguna indicación de que la farmacocinética de la carbamazepina se vea alterada en pacientes de edad avanzada en comparación con los adultos jóvenes. Pacientes con insuficiencia hepática o renal: No hay datos disponibles sobre la farmacocinética de la carbamazepina en pacientes con insuficiencia hepática o renal. Farmacodinamia: Grupo Farmacoterapéutico, Código ATC: Clase terapéutica: Agente antiepiléptico, neurotrópico y psicotrópico (Código ATC: N03 AF01); Derivado dibenzazépinico. Mecanismo de acción: El mecanismo de acción de la carbamazepina, la sustancia activa del TEGRETOL^®, sólo ha sido parcialmente dilucidado. La carbamazepina estabiliza las membranas nerviosas hiperexcitadas, inhibe las descargas neuronales y reduce la propagación sináptica de los impulsos excitatorios. Es concebible que la prevención de descargas repetitivas de potenciales de acción dependientes de sodio en neuronas despolarizadas vía uso y bloqueo de los canales de sodio dependientes de voltaje puede ser el principal mecanismo de acción. Mientras que la reducción del glutamato y la estabilización de las membranas neuronales pueden ser los responsables de los efectos antiepilépticos, el efecto depresor de la producción de dopamina y de la noradrenalina puede ser responsable de las propiedades antimaniacas de la carbamazepina. Propiedades Farmacodinámicas: Como agente antiepiléptico, su espectro de actividad incluye: crisis parciales (simples y complejas) con y sin generalización secundaria; crisis generalizadas tónico-clónicas, así como combinaciones de estos tipos de crisis convulsivas. En estudios clínicos, TEGRETOL^® fue administrado como monoterapia en pacientes con epilepsia, en particular a niños y adolescentes reportándose una acción psicotrópica, incluyendo un efecto positivo sobre los síntomas de la ansiedad y la depresión, así como una disminución en la irritabilidad y la agresividad. Con respecto a su desempeño cognitivo y psicomotor, en algunos estudios se reportaron efectos negativos, dependiendo de las dosis administradas. En otros estudios, se observó un efecto benéfico en la atención, función cognitiva y la memoria. Como un agente neurotrópico, TEGRETOL^® es clínicamente útil en un número de padecimientos neurológicos, por ejemplo, previene que ocurran ataques paroxísticos de dolor en la neuralgia idiopática o secundaria del trigémino. Además, es utilizada para el alivio del dolor neurogénico en una variedad de padecimientos, incluyendo tabes dorsalis, parestesia postraumática y neuralgia post-herpética. En el síndrome de abstinencia alcohólica, eleva el umbral convulsivo y mejora el síndrome de abstinencia (p. ej. hiperexcitabilidad, temblores, deambulación deficiente); en la diabetes insípida central, TEGRETOL^® disminuye el volumen urinario y alivia la sensación de sed. Como agente psicotrópico, TEGRETOL^® comprobó ser clínicamente eficaz en los padecimientos afectivos, p. ej. como tratamiento para la manía aguda, así como tratamiento de mantenimiento para el trastorno bipolar (maniaco-depresivo), cuando se administra como monoterapia o en combinación con neurolépticos, antidepresivos o litio, en trastornos esquizo-afectivos y en casos de manía aguda en combinación con otros neurolépticos, y en episodios de cicladores rápidos.
Contraindicaciones: Hipersensibilidad conocida a la carbamazepina o a fármacos estructuralmente relacionados (p. ej. antidepresivos tricíclicos) o a cualquier otro componente de la fórmula. Pacientes con bloqueo atrioventricular. Pacientes con antecedentes de depresión de médula ósea. Pacientes con antecedentes de Porfiria hepática (p. ej. porfiria intermitente aguda, porfiria mixta, porfiria cutánea tardía). El uso de TEGRETOL^® está contraindicado en combinación con inhibidores de la monoamina oxidasa (IMAOs) (ver Interacciones medicamentosas y de otro género).
Precauciones generales: TEGRETOL^® deberá ser prescrito solamente después de una evaluación crítica sobre los posibles beneficios y riesgos para el paciente y bajo monitoreo cuidadoso en pacientes con antecedentes de alteraciones cardiacas, hepáticas o renales, reacciones hematológicas adversas a otros fármacos o a cursos interrumpidos de terapia con TEGRETOL^®. Efectos hematológicos: Se han asociado casos de agranulocitosis y anemia aplásica con TEGRETOL^®. Sin embargo, debido a la baja incidencia de estos padecimientos, es difícil obtener estimaciones de riesgo para TEGRETOL^®. El riesgo global en la población general no tratada se ha estimado en 4.7 personas por millón por año para la agranulocitosis y dos personas por millón por año para la anemia aplásica. Ocasionalmente ocurre una disminución transitoria o persistente de plaquetas o del conteo de leucocitos en asociación con el uso de TEGRETOL^®. Sin embargo, en la mayoría de los casos, estos efectos son transitorios y es poco probable que desencadenen una anemia aplásica o agranulocitosis. A pesar de ello, deberán realizarse una biometría hemática completa antes del tratamiento, incluyendo el conteo de plaquetas, y posiblemente reticulocitos y hierro sérico en forma periódica. Si el conteo de leucocitos o de plaquetas es bajo o disminuye durante el tratamiento, el paciente y el conteo sanguíneo completo deberán ser monitoreados muy de cerca. TEGRETOL^® deberá ser suspendido si existe cualquier evidencia de depresión significativa de la médula ósea. Los pacientes deben ser informados sobre signos y síntomas tóxicos relacionados con un problema hematológico potencial, así como de síntomas de reacciones dermatológicas o hepáticas. Si las reacciones tales como fiebre, dolor de garganta, rash, úlceras bucales, equimosis, petequias o hemorragia purpúrica aparecen, el paciente deberá ser aconsejado de consultar a su médico de inmediato. Efectos Dermatológicos graves: Si aparecen signos y síntomas sugestivos de reacciones severas dermatológicas (p. ej. síndrome de Stevens-Johnson, síndrome Lyell) han sido reportados con TEGRETOL^®. Puede ser necesario hospitalizar a los pacientes que presenten reacciones dermatológicas graves ya que pueden ser mortales. La mayoría de los casos de NET/SSJ aparecen durante los primeros meses del tratamiento con TEGRETOL^®. Se estima que estas reacciones se producen en de 1 a 6 por cada 10,000 nuevos usuarios en países con población principalmente de raza blanca, (caucásica). Si surgen signos y síntomas indicativos de reacciones cutáneas graves (p. ej., SSJ, síndrome de Lyell o NET), debe suspenderse inmediatamente la administración de TEGRETOL^® y considerarse un tratamiento alternativo. Farmacogenómica: Existe evidencia creciente del papel de los diferentes alelos HLA en la predisposición de los pacientes con reacciones adversas mediadas por procesos inmunológicos. Asociación con HLA-B*1502: En estudios retrospectivos de pacientes de ascendencia china Han y tailandesa, se descubrió una estrecha correlación entre las reacciones cutáneas de SSJ/NET asociadas con la carbamazepina y la presencia del alelo HLA-B*1502 del antígeno leucocitario humano. La frecuencia del alelo HLA-B*1502 oscila entre el 2 y el 12% en poblaciones de ascendencia china Han y es aproximadamente igual al 8% en poblaciones tailandesas. Se han notificado incidencias más elevadas de SSJ (casos raros en lugar de muy raros) en algunos países asiáticos (p. ej. Taiwán, Malasia y Filipinas) donde existe una mayor frecuencia del alelo HLA-B*1502 en la población (por ejemplo, es superior al 15% en Filipinas y en algunas poblaciones de Malasia). Se han registrado frecuencias alélicas de hasta el 2 y el 6% en Corea e India, respectivamente. La frecuencia del alelo HLA-B*1502 es insignificante en personas de ascendencia europea, diversas poblaciones africanas, pueblos indígenas del continente americano, poblaciones de origen hispano y en los nipones (inferior al 1%). Las frecuencias alélicas enumeradas aquí representan el porcentaje de cromosomas que contienen el alelo de interés en la población especificada, lo cual significa que el porcentaje de pacientes que llevan una copia del alelo en al menos uno de sus dos cromosomas (es decir, la «frecuencia de portadores > > ) es casi el doble de la frecuencia alélica. Por lo tanto, el porcentaje de pacientes que pueden correr riesgo es aproximadamente el doble de la frecuencia alélica. Antes de iniciar el tratamiento con TEGRETOL^® en pacientes de grupos étnicos que presentan un elevado riesgo genético, debe considerarse la posibilidad de efectuar pruebas de detección del alelo HLA-B*1502. Debe evitarse el uso de TEGRETOL^® en pacientes con pruebas positivas del alelo HLA-B*1502, a no ser que los beneficios esperados superen claramente los riesgos. El alelo HLA-B*1502 puede ser un factor de riesgo de desarrollo de SSJ/NET en los pacientes chinos que toman otros antiepilépticos (AE) asociados con estas reacciones dermatológicas. En consecuencia, debe evitarse el uso de otros medicamentos asociados con SSJ/NET en los pacientes con pruebas positivas del alelo HLA-B*1502, siempre que existan tratamientos alternativos igualmente aceptables. De manera general, no se recomienda efectuar un cribado en los pacientes de poblaciones con una baja prevalencia del HLA-B*1502, ni en los pacientes que ya estén utilizando TEGRETOL^® ya que el riesgo de SSJ/NET se limita en gran medida a los primeros meses del tratamiento, independientemente de la situación del paciente respecto al HLA-B*1502. La identificación de los sujetos portadores del alelo HLA-B*1502 y el evitar la terapia con carbamazepina en estos pacientes ha demostrado que disminuye la incidencia de la SSJ/NET inducida por carbamazepina. Asociación con HLA-A*3101: El antígeno leucocitario humano (HLA)-A*3101 puede ser un factor de riesgo para el desarrollo de reacciones cutáneas adversas a los medicamentos (como SSJ, NET, DRESS, AGEP y erupción maculopapular). Estudios genómicos ampliamente retrospectivos realizados en poblaciones del norte de Europa y japonesas informó la asociación entre las reacciones cutáneas graves (SSJ, NET, DRESS, AGEP y erupción maculopapular) asociados con el uso de la carbamazepina y la presencia del alelo HLA-A*3101 en estos pacientes. La frecuencia del HLA-A*3101 alelo varía ampliamente entre grupos étnicos y su frecuencia es de 2 a 5% de la población europea y un 10% en la población japonesa. La frecuencia de este alelo se estima que es inferior al 5% en la mayoría de las poblaciones de Australia, Asia, África y América del Norte, con algunas excepciones en 5-12%. La prevalencia superior al 15% se ha estimado en algunos grupos étnicos de América del Sur (Argentina y Brasil), América del Norte (Navajo y Sioux, EE.UU. y los Seri de Sonora, México) y en el sur de la India (Tamil Nadu) y entre 10%-15% en otras poblaciones étnicas en esas mismas regiones. Las frecuencias alélicas enumeradas aquí representan el porcentaje de cromosomas que contienen el alelo de interés en la población especificada, lo cual significa que el porcentaje de pacientes que llevan una copia del alelo en al menos uno de sus dos cromosomas (es decir, la «frecuencia de portadores > > ) es casi el doble de la frecuencia alélica. Por lo tanto, el porcentaje de pacientes que pueden correr riesgo es aproximadamente el doble de la frecuencia alélica. La realización de las pruebas de detección del alelo HLA-A*3101 debe ser considerada en pacientes con antecedentes genéticos de las poblaciones de riesgo (por ejemplo, los pacientes de las poblaciones japonesas y caucásicas; los pacientes que pertenecen a las poblaciones indígenas de las Américas; la población hispana; población del sur de la India, y las personas de origen árabe), antes de iniciar el tratamiento con TEGRETOL^® (ver Dosis y Vía de administración). El uso de TEGRETOL^® debe ser evitado en los pacientes que resultaron positivos para el alelo HLA-A*3101, a menos que los beneficios superen claramente los riesgos. La revisión es, por lo general, no recomendable para todos los pacientes que usan TEGRETOL^®, debido a que el riesgo de SSJ/NET, AGEP, DRESS y el exantema maculopapular se limita principalmente a los primeros meses de tratamiento, independientemente del estado del alelo HLA-A*3101. Limitación de las pruebas genéticas: Los resultados del análisis y caracterización genética nunca deben reemplazar la supervisión clínica adecuada del paciente. Muchos pacientes asiáticos con pruebas positivas del alelo HLA-B*1502 reciben el tratamiento con TEGRETOL^® sin presentar SSJ/NET, mientras que algunos pacientes de cualquier origen étnico con resultados negativos pueden presentar estas reacciones. Del mismo modo, muchos pacientes positivos para HLA-A*3101 y tratados con TEGRETOL^® no desarrollan SSJ, NET, DRESS, AGEP o exantema maculopapular y los pacientes con resultados negativos para HLA-A*3101 de cualquier etnia/raza pueden desarrollar estas reacciones adversas cutáneas. No se ha investigado el papel de otros factores posibles en el desarrollo de estas reacciones adversas cutáneas, y de la morbilidad asociada, tales como la dosis del antiepiléptico, el cumplimiento del tratamiento, los medicamentos coadministrados, la comorbilidad y la calidad del control dermatológico. Información para los profesionales de la salud: Si fuera necesario efectuar una prueba de detección del alelo HLA-B*1502, se recomienda el genotipado de alta resolución. La prueba se considera positiva si se detectan uno o ambos alelos HLA-B*1502 y negativa si no se detecta ninguno. También se recomienda el genotipado de alta resolución para detectar la presencia del alelo HLA-A*3101. La prueba se considera positiva si se detectan uno o ambos alelos HLA-A*3101 y negativa si no se detecta ninguno. Otras reacciones dermatológicas: Pueden presentarse igualmente reacciones cutáneas leves tales como exantema macular o maculopapular aislado, que generalmente son transitorias y no presentan peligro. Suelen desaparecer en cuestión de días o de semanas sin modificar el tratamiento o después de reducir la dosis. No obstante, como es difícil diferenciar entre los signos iniciales de las reacciones cutáneas más graves y las reacciones leves y transitorias, el paciente debe ser objeto de una estricta supervisión, y se debe considerar la posibilidad de suspender inmediatamente la administración del medicamento si la reacción se agrava durante el tratamiento. El alelo HLA-A*3101 se ha encontrado que está asociado con reacciones cutáneas adversas menos graves de la carbamazepina y puede predecir el riesgo de estas reacciones tales como el síndrome de hipersensibilidad anticonvulsivante o el exantema no grave (erupción maculopapular). No obstante, el alelo HLA-B*1502 no permite pronosticar el riesgo de reacciones antes mencionadas. Hipersensibilidad: TEGRETOL^® puede provocar reacciones de hipersensibilidad, incluyendo erupción cutánea con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS por sus siglas en inglés), un trastorno de hipersensibilidad retardada multiorgánica con fiebre, erupción cutánea, vasculitis, linfadenopatía, seudolinfoma, artralgia, leucopenia, eosinofilia, hepato-esplenomegalia, pruebas de función hepática anormales y síndrome de fuga del conducto biliar (destrucción y desaparición de los conductos biliares intrahepáticos), que pueden ocurrir en diversas combinaciones. Otros órganos también pueden verse afectados (por ejemplo, los pulmones, los riñones, el páncreas, el corazón, el colon) (ver Reacciones secundarias y adversas). El alelo HLA-A*3101 se ha encontrado para ser asociado con la aparición del síndrome de hipersensibilidad, incluyendo erupción maculopapular. En aproximadamente 25-30% de los pacientes puede presentarse hipersensibilidad a la carbamazepina pueden presentarla también para oxcarbazepina. Asimismo, puede presentarse hipersensibilidad cruzada entre carbamazepina y fenitoína. En general, si los signos y los síntomas sugestivos de reacciones de hipersensibilidad ocurren, el tratamiento con TEGRETOL^® deberá descontinuarse inmediatamente. Crisis convulsivas: TEGRETOL^® debe utilizarse con precaución en pacientes con crisis convulsivas mixtas que incluyen ausencias, típicas o atípicas. En todos estos padecimientos, TEGRETOL^® puede exacerbar las convulsiones. En aquellos casos de exacerbación de convulsiones, deberá suspenderse el uso de TEGRETOL^®. Función Hepática: Las evaluaciones basales y evaluaciones periódicas de la función hepática, particularmente en pacientes con antecedentes de enfermedad hepática y en pacientes ancianos, deberán realizarse durante el tratamiento con TEGRETOL^®. El fármaco debe suspenderse de inmediato en casos de disfunción hepática agravada o enfermedad hepática activa. Función Renal: Se recomienda realizar un examen general de orina y determinaciones de Nitrógeno ureico en sangre al inicio del tratamiento y periódicamente. Hiponatremia: Se sabe que ocurre hiponatremia con la carbamazepina. En los pacientes con enfermedades renales pre-existentes asociadas con bajo contenido de sodio, o en pacientes tratados concomitantemente con medicamentos reductores de sodio (por ejemplo, diuréticos, medicamentos asociados con la secreción inadecuada de HAD), deben determinarse los niveles de sodio sérico antes de iniciar el tratamiento con carbamazepina. A partir de entonces, los niveles de sodio sérico deben determinarse, aproximadamente después de dos semanas y luego a intervalos mensuales durante los primeros tres meses del tratamiento, o en función de las necesidades clínicas. Estos factores de riesgo pueden ocurrir, especialmente a los pacientes de edad avanzada. Si se observa hiponatremia, la restricción en la ingesta de agua es una contra-medida importante si está clínicamente indicado. Hipotiroidismo: La carbamazepina puede reducir las concentraciones séricas de las hormonas tiroideas a través de la inducción de enzimas que requieren un aumento de la dosis de la terapia de reemplazo tiroideo en pacientes con hipotiroidismo. Por lo tanto se sugiere monitorización clínica de la función tiroidea para ajustar la dosis de la terapia de reemplazo tiroideo. Efectos Anticolinérgicos: TEGRETOL^® ha mostrado ligera actividad anticolinérgica. Aquellos pacientes con presión intraocular aumentada y retención urinaria deberán ser supervisados de cerca durante el tratamiento (ver Reacciones secundarias y adversas). Efectos Psiquiátricos: Deberá considerarse la posibilidad de activación de psicosis latente y, en pacientes de edad avanzada, de confusión o agitación. Ideación y efectos suicidas: Se han notificado casos de ideación y comportamiento suicidas en pacientes tratados con antiepilépticos para distintas indicaciones. Un meta-análisis de ensayos clínicos de antiepilépticos, aleatorizados y controlados con placebo, reveló un pequeño aumento del riesgo de ideación y comportamiento suicidas. Se desconoce el mecanismo subyacente de este riesgo. En consecuencia, deben vigilarse los signos de ideación y comportamiento suicidas y considerarse la administración de un tratamiento adecuado. Debe aconsejarse a los pacientes (y a las personas que cuidan de ellos) que consulten a su médico si presentan signos de ideación y comportamiento suicidas. Efectos endocrinológicos: Se ha reportado sangrado en mujeres que toman TEGRETOL^® al mismo tiempo que utilizan anticonceptivos hormonales. La confiabilidad de los anticonceptivos hormonales puede encontrarse adversamente afectada por TEGRETOL^® y las mujeres en edad reproductiva deberán ser aconsejadas de utilizar métodos alternos de anticoncepción durante la administración de TEGRETOL^®. Monitoreo de los niveles plasmáticos: Aunque las correlaciones entre las dosis y los niveles plasmáticos de carbamazepina y entre los niveles plasmáticos y la eficacia clínica o su tolerabilidad son poco claras, el monitoreo de los niveles plasmáticos en caso de aumento dramático en la frecuencia de convulsiones/verificación del apego del paciente; durante el embarazo; cuando se están tratando niños o adolescentes; en la sospecha de padecimientos de absorción deficiente; en casos de sospecha de toxicidad cuando se utiliza más de un fármaco (ver Interacciones medicamentosas y de otro género). Disminución de la dosis o suspensión del tratamiento: La interrupción brusca de TEGRETOL^® puede precipitar convulsiones, por lo que la carbamazepina debe ser retirada gradualmente durante un periodo de 6 meses. Si el tratamiento con TEGRETOL^® tiene que ser suspendido abruptamente en un paciente con epilepsia, el cambio a un medicamento antiepiléptico nuevo deberá hacerse cubriendo al paciente con un fármaco adecuado. Interacciones: La administración conjunta de inhibidores de CYP3A4 o inhibidores de la epóxido hidrolasa con carbamazepina puede inducir reacciones adversas (aumento de las concentraciones plasmáticas de la carbamazepina o del 10,11 epóxido de carbamazepina, respectivamente). La dosis de TEGRETOL^® debe ajustarse en consecuencia y/o debe darle seguimiento a los niveles plasmáticos. La administración concomitante de inductores del CYP3A4 con carbamazepina puede disminuir las concentraciones plasmáticas de carbamazepina y su efecto terapéutico, mientras que la suspensión de un inductor de CYP3A4 puede aumentar las concentraciones plasmáticas de carbamazepina. La dosis de TEGRETOL^® podría tener que ser ajustada. La carbamazepina es un potente inductor del CYP3A4 y de otros sistemas enzimáticos de fase I y fase II en el hígado, y puede reducir tanto las concentraciones plasmáticas de los medicamentos concomitantes metabolizados principalmente por el CYP3A4 por inducción de su metabolismo. Ver Interacciones medicamentosas y de otro género. Las pacientes en edad fértil deben ser advertidas de el uso concomitante de TEGRETOL^® con anticonceptivos hormonales pueden hacer que este tipo de anticonceptivos sea ineficaces (ver Restricciones de uso en el embarazo y la lactancia e Interacciones medicamentosas y de otro género). Al utilizar TEGRETOL^®, se recomiendan tratamientos anticonceptivos no hormonales. Efectos en la habilidad para conducir y utilizar maquinaria: La capacidad del paciente para reaccionar podría verse afectada por su condición médica dando lugar a convulsiones y reacciones adversas como mareo, somnolencia, ataxia, diplopía, trastornos de la acomodación y visión borrosa, reportadas con TEGRETOL^®, en especial al inicio del tratamiento o en relación con ajustes de dosis. Los pacientes deben de tener especial cuidado cuando manejan un vehículo u operan maquinaria.
Restricciones de uso durante el embarazo y la lactancia: Embarazo: Se conoce que los productos de madres epilépticas son más propensos a presentar alteraciones del desarrollo, incluyendo malformaciones. Aunque se carece de evidencia definitiva de estudios controlados con el uso de carbamazepina como monoterapia, se han presentado reportes de alteraciones del desarrollo y de malformaciones, incluyendo espina bífida y otras anomalías congénitas p. ej. defectos craneofaciales, malformaciones cardiovasculares y anomalías que involucran varios sistemas del cuerpo en asociación con el uso de TEGRETOL^®. En base a los datos de un registro de embarazos en América del Norte, la tasa de malformaciones congénitas, que se define como una alteración estructural de importancia quirúrgica, médica o cosmética, diagnosticado a las 12 semanas del nacimiento fue de 3.0% (95% con un IC de 2.1 al 4.2%) entre los madres expuestas a la monoterapia con carbamazepina durante el primer trimestre y de 1.1% (95% con un IC de 0.35 al 2.5%) entre las mujeres embarazadas que no toman ningún fármaco antiepiléptico (riesgo relativo: 95% con un IC de 1.1 al 7.9). Deben tomarse en cuenta los siguientes datos: Mujeres embarazadas con epilepsia deberán ser tratadas con especial cuidado. Si se llegara a embarazar una mujer que esté tomando TEGRETOL^® o planea embarazarse, o si el problema de iniciar tratamiento con TEGRETOL^® surge durante el embarazo, deberán considerarse los beneficios esperados del medicamento versus sus posibles riesgos, particularmente durante los primeros tres meses del embarazo. En mujeres que se encuentran en edad reproductiva, deberán recibir, cuando sea posible, TEGRETOL^® como monoterapia, ya que la incidencia de anormalidades congénitas en los hijos de mujeres tratadas con una combinación de fármacos antiepilépticos es mayor que en mujeres recibiendo los fármacos como monoterapia. El riesgo de malformaciones después de la exposición a la carbamazepina como politerapia puede variar dependiendo de los fármacos específicos utilizados y puede ser mayor en las combinaciones de politerapia que incluyan valproato. Se recomienda administrar dosis efectivas mínimas y monitorearse los niveles plasmáticos. La concentración plasmática podría ser mantenida en el lado inferior del intervalo terapéutico de 4 a 12 microgramos/mL que mantenga control de las convulsiones. Hay evidencia que sugiere que el riesgo de malformación con carbamazepina puede ser dependiente de la dosis, por ejemplo, a una dosis < 400 mg por día, las tasas de malformación fueron menores que con dosis más altas de carbamazepina. Las pacientes deberán ser informadas sobre la posibilidad de un mayor riesgo de malformaciones y se les puede otorgar la oportunidad de realizarse un monitoreo prenatal. Durante el embarazo, el tratamiento no debería ser interrumpido, debido a la agravación de la enfermedad que puede ser perjudicial para la madre y el feto.
Monitoreo y Prevención: Se conoce que durante el embarazo ocurre deficiencia de ácido fólico. Se ha reportado que los fármacos antiepilépticos agravan la deficiencia de ácido fólico. Esta deficiencia podría contribuir a una mayor incidencia de defectos del nacimiento en los productos de mujeres epilépticas que fueron tratadas. Por lo tanto, se recomienda suplemento con ácido fólico antes y durante el embarazo. Neonatos: También se ha recomendado la administración de vitamina K1 durante las últimas semanas del embarazo a la madre, así como al recién nacido para prevenir que ocurran padecimientos hemorrágicos en los productos. Se han reportado pocos casos de neonatos con crisis convulsivas o paro respiratorio asociado con TEGRETOL^® y otros tratamientos anticonvulsivos. Se han reportado pocos casos de neonatos con vómito, diarrea y falta de apetito cuyas madres usan TEGRETOL^®. Estas reacciones pueden representar para el neonato síndrome de abstinencia. Mujeres en edad fértil y medidas anticonceptivas: Debido a la inducción enzimática, TEGRETOL^® puede resultar en una falla del efecto terapéutico de los anticonceptivos orales que contienen estrógeno y/o progesterona. Las mujeres en edad fértil deben ser advertidas de usar otros métodos anticonceptivos durante el tratamiento con TEGRETOL^®. Lactancia: La carbamazepina pasa a la leche materna (aproximadamente 25 a 60% de la concentración plasmática). Los beneficios de la alimentación al seno materno deberán ser valorados versus la posibilidad remota de que ocurran efectos adversos en el recién nacido. Aquellas madres tomando TEGRETOL^® pueden alimentar a sus hijos al seno materno siempre y cuando se le vigile al lactante de posibles reacciones adversas (p. ej. somnolencia excesiva, reacciones alérgicas de piel). Ha habido algunos casos de hepatitis colestásica en los recién nacidos expuestos a la carbamazepina durante el desarrollo prenatal y/o durante la lactancia. Por lo tanto, los bebés alimentados con leche materna de madres tratadas con carbamazepina deben ser observadas cuidadosamente para evitar efectos adversos hepatobiliares. Fertilidad: Se han reportado raros casos de alteraciones en fertilidad y espermatogénesis anormal en el hombre.
Reacciones secundarias y adversas: Resumen del perfil de seguridad: Particularmente al inicio del tratamiento con TEGRETOL^®, o si la dosis inicial es muy alta, o cuando se están tratando pacientes de edad avanzada, pueden llegar a ocurrir muy comúnmente o comúnmente, ciertos tipos de reacciones adversas relacionadas con el SNC (mareo, cefalea, ataxia, somnolencia, fatiga, diplopía), alteraciones gastrointestinales (náusea, vómito), y reacciones alérgicas dermatológicas. Las reacciones adversas relacionadas con la dosis generalmente ceden en pocos días, ya sea de forma espontánea o después de una disminución transitoria de la dosis. La ocurrencia de reacciones adversas relacionadas con el SNC puede ser manifestación de una sobredosis relativa o una fluctuación significativa en los niveles plasmáticos. En dichos casos, es aconsejable monitorear los niveles plasmáticos. Resumen tabulado de las reacciones adversas recopiladas de los estudios clínicos y notificaciones espontáneas: Las reacciones adversas de los estudios clínicos (Tabla 1) se enumeran por la clasificación órgano-sistema de MedDRA. Dentro de cada clase órgano-sistema, las reacciones adversas se clasifican por su frecuencia, con las reacciones más frecuentes al principio. Dentro de cada grupo de frecuencia, las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad. Además, la categoría de frecuencia correspondiente a cada reacción adversa se basa en el siguiente criterio (CIOMS III): muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10), poco frecuentes (≥ 1/1000 a < 1/100), raras (≥ 1/10,000, < 1/1,000), muy raras ( < 1/10,000).



Reacciones adversas adicionales de informes espontáneos (frecuencia desconocida): Las siguientes reacciones adversas se han derivado de la experiencia post-comercialización con TEGRETOL^® a través de los reportes espontáneos y de los casos reportados en la literatura. Dado que estas reacciones son reportadas voluntariamente por una población de tamaño incierto, no es posible estimar de manera fiable su frecuencia, por lo tanto, está catalogada como de frecuencia desconocida. Las reacciones adversas se enumeran de acuerdo a la clasificación por órganos MedDRA. Dentro de cada clase de órganos, las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad. Infecciones e infestaciones: Reactivación de la infección por el herpesvirus humano 6. Trastornos de la sangre y del sistema linfático: Insuficiencia de la médula ósea. Trastornos del sistema nervioso: Sedación, deterioro de la memoria. Trastornos gastrointestinales: Colitis. Trastornos del sistema inmunológico: Erupción cutánea con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS). Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: Pustulosis aguda exantemática generalizada (PAEG), queratosis liquenoide, onicomadesis. Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo: Fracturas. Pruebas complementarias: Disminución de la densidad ósea.
Interacciones medicamentosas y de otro género: El citocromo P4503A4 (CYP 3A4) es la enzima principal que cataliza la formación del metabolito activo 10,11-epóxido de carbamazepina. La co-administración de inhibidores de la CYP 3A4 puede resultar en mayores concentraciones plasmáticas de carbamazepina que a su vez, podría inducir reacciones adversas. Por otro lado, la co-administración de inductores CYP 3A4 puede incrementar la tasa de metabolismo de carbamazepina, por lo tanto puede conllevar a una disminución potencial en el nivel sérico de carbamazepina y una disminución potencial en su efecto terapéutico. De manera similar, la suspensión de un inductor de CYP3A4 puede disminuir la velocidad del metabolismo de carbamazepina, dando lugar a un aumento de los niveles plasmáticos de carbamazepina. La carbamazepina es un potente inductor de la CYP3A4 y de otros sistemas enzimáticos hepáticos de fase I y fase II, por lo que puede reducir las concentraciones plasmáticas de los medicamentos coadministrados cuyo metabolismo sea inducido principalmente por la CYP3A4.Se ha determinado que la enzima responsable de la formación del derivado 10,11-transdiol del 10,11-epóxido de carbamazepina es la epóxido hidrolasa microsómica humana. La coadministración de inhibidores de la epóxido hidrolasa microsómica humana puede elevar las concentraciones plasmáticas de 10,11-epóxido de carbamazepina.
Interacciones que resultan en una contraindicación: El uso de TEGRETOL^® está contraindicado en combinación con inhibidores de la monoamino-oxidasa (MAOs); antes de administrar TEGRETOL^® debe descontinuar el inhibidor de la MAO por lo menos 2 semanas antes, si los resultados clínicos lo permiten (ver Contraindicaciones). Medicamentos que aumentan el nivel plasmático de carbamazepina: Ya que el aumento del nivel plasmático de la carbamazepina puede resultar en reacciones adversas (p. ej. mareo, somnolencia, ataxia, diplopía), la dosis de TEGRETOL^® debe ajustarse adecuadamente y/o los niveles plasmáticos deben ser monitoreados cuando se usa concomitantemente con estas sustancias: Analgésicos, y medicamentos antiinflamatorios: dextropropoxifeno, ibuprofeno. Andrógenos: danazol. Antibióticos: Macrólidos (eritromicina, troleandomicina, josamicina, claritromicina), ciprofloxacino. Antidepresivos: probablemente desimipramina, fluoxetina, fluvoxamina, nefazodona, paroxetina, trazodona, viloxazina. Antiepilépticos: stiripentol, vigabatrina. Antimicóticos: azoles (p. ej. itraconazol, ketoconazol, fluconazol, voriconazol). Se recomienda tratamiento anticonvulsionante alternativo en pacientes tratados con voriconazol o itraconazol. Antihistamínicos: loratadina, terfenadina. Antipsicóticos: loxapina, olanzapina, quetiapina. Antituberculosos: isoniazida. Antivirales: inhibidores de la proteasa para el tratamiento del VIH (p. ej. ritonavir). Inhibidores de la anhidrasa carbónica: acetazolamida. Medicamentos cardiovasculares: diltiazem, verapamilo. Medicamentos gastrointestinales: cimetidina, omeprazol. Relajantes musculares: oxibutinina, dantrolena. Inhibidores plaquetarios, ticlopidina. Otras interacciones: jugo de toronja, nicotinamida (únicamente en dosis altas). Fármacos que pueden

TEGRETOL^® - TEGRETOL^® LC

NOVARTIS

LP

Denominación genérica: Carbamazepina
Forma farmacéutica y formulación: Cada gragea de liberación prolongada contiene: Carbamazepina 200 y 400 mg, Excipiente, c.b.p. 1 gragea.
Indicaciones terapéuticas: Epilepsia: Crisis parciales simples o complejas (con o sin pérdida de la conciencia) con o sin generalización secundaria. Crisis generalizadas tónico-clónicas y formas mixtas de convulsiones. TEGRETOL LC^® es adecuado tanto para la monoterapia como para terapia de adición. Generalmente, TEGRETOL^® no es efectivo en ausencias petit mal y crisis mioclónicas (véase Precauciones generales). TEGRETOL LC^® es utilizado para: Manía aguda y tratamiento de mantenimiento del trastorno afectivo bipolar para prevenir y/o atenuar recurrencias. Síndrome de abstinencia alcohólica. Neuralgia idiopática del trigémino y la neuralgia del trigémino debido a esclerosis múltiple (típica o atípica). Neuralgia glosofaríngea idiopática. Neuropatía diabética dolorosa. Diabetes insípida central, poliuria y polidipsia de origen neurohormonal.
Farmacocinética y farmacodinamia: Farmacocinética: Absorción: La carbamazepina es absorbida casi por completo, pero relativamente lenta a partir de los comprimidos. Con los comprimidos convencionales se obtienen los picos medios de concentración plasmática de la sustancia inalterada en un plazo de 12 horas, después de una dosis oral única. Con respecto a la cantidad de sustancia activa absorbida, no hay ninguna diferencia clínicamente relevante entre las formas de administración oral. Después de una dosis oral única de 400 mg de carbamazepina (comprimidos), el pico medio de la concentración de carbamazepina inalterada en el plasma es de 4.5 mg/ml aproximadamente. Cuando son administradas las grageas de liberación prolongada como dosis única o repetidamente, se produce una disminución cercana a 25% de la concentración plasmática de la sustancia activa que con los comprimidos convencionales. Los picos se alcanzan en 24 horas. Las grages de liberación prolongada proporcionan un menor índice de fluctuación estadisticamente significativo, pero no una disminución significativa Cmín. en estado estable. La fluctuación de las concentraciones plasmáticas con un esquema de dosis de dos veces al día es baja. La biodisponibilidad de TEGRETOL LC^® Grageas es aproximadamente 15% menor a la de otras presentaciones orales. Las concentraciones plasmáticas estables de carbamazepina son obtenidas en una a dos semanas, dependiendo individualmente de la autoinducción de la carbamazepina y de la heteroinducción por otros fármacos inductores de enzimas, así como en el estado previo al tratamiento, la dosis y la duración del tratamiento. Las concentraciones plasmáticas estables de carbamazepina, es decir, la «gama terapéutica > > , fluctúan de forma considerable entre individuos: en la mayoría de los pacientes se han observado valores de entre 4 a 12 mg/ml (equivalentes de 17 a 50 mmol/L). Concentraciones del 10,11-epóxido de carbamazepina (metabolito farmacológicamente activo), equivalen aproximadamente a 30% de las concentraciones de carbamazepina. La ingesta de comida no tiene influencia significativa en la tasa y extensión de la absorción, independientemente de la presentación de TEGRETOL LC^®. Distribución: Suponiendo que la carbamazepina se absorba por completo, el volumen aparente de distribución oscila desde 0.8 a 1.9 L/kg. La carbamazepina atraviesa la barrera placentaria. La carbamazepina se une a proteínas plasmáticas entre 70 y 80%. La concentración de la sustancia inalterada en el líquido cefalorraquídeo y la saliva es un reflejo de la porción no unida a proteínas en el plasma (entre 20 y 30%). Las concentraciones en la leche materna resultaron equivalentes entre 25 y 60% de los niveles plasmáticos correspondientes. Biotransformación: La carbamazepina es metabolizada por el hígado, donde la vía epoxídica de biotransformación es la más importante, dando como resultado el derivado 10,11-transdiol y su glucurónido como los metabolitos principales. El citocromo P-450 3A4 ha sido identificado como la isoforma principal responsable de la formación de la carbamazepina-10,11-epóxido de la carbamazepina. El 9-hidro-metilo-10-carbamoil-acridan es un metabolito menor relacionado a esta vía. Después de una dosis oral de carbamazepina, aproximadamente 30% aparece en la orina como producto final de la vía epóxido. Otras vías importantes de biotransformación para la carbamazepina conllevan a varios compuestos monohidroxilados, así como a N-glucurónido de carbamazepina, producidos por UGT2B7. Eliminación: La vida media de eliminación de la carbamazepina inalterada es de 36 horas en promedio, posterior a una dosis oral única, mientras que con la administración repetida es de 16-24 horas (autoinducción del sistema hepático mono-oxigenasa), dependiendo de la duración de la medicación. En pacientes que reciben tratamiento concomitante con otros fármacos inductores de enzimas hepáticas (por ejemplo, fenitoína, fenobarbital), se han encontrado valores de vida media en promedio de 9-10 horas. La vida media de eliminación del metabolito 10,11-epóxido en el plasma es de aproximadamente de 6 horas posteriores a dosis orales únicas del epóxido en sí por vía oral. Después de la administración de una dosis oral única de 400 mg de carbamazepina, 72% es excretado en la orina y 28% en las heces. En la orina, aproximadamente 2% de la dosis es recuperada sin cambio y alrededor de 1% como el metabolito farmacológicamente activo 10,11-epóxido. Características en los pacientes: Niños: Debido a una mayor eliminación de carbamazepina, los niños pueden requerir de dosis más altas de carbamazepina (en mg/kg) que los adultos. Ancianos: No hay ninguna indicación de farmacocinética alterada de la carbamazepina en pacientes de edad avanzada en comparación con adultos jóvenes. Pacientes con insuficiencia renal o hepática: No hay datos disponibles sobre la farmacocinética de la carbamazepina en pacientes con insuficiencia renal o hepática. Farmacodinamia: Clase terapéutica: Agente antiepiléptico, neurotrópico y psicotrópico. Derivado dibenzazepínico. Como agente antiepiléptico, su espectro de actividad incluye: crisis parciales (simples y complejas) con y sin generalización secundaria; crisis generalizadas tónico-clónicas, así como combinaciones de estos tipos de crisis convulsivas. En estudios clínicos, TEGRETOL LC^® fue administrado como monoterapia en pacientes con epilepsia en particular a niños y adolescentes, reportándose una acción psicotrópica, incluyendo un efecto positivo sobre los síntomas de ansiedad y depresión, así como una disminución en la irritabilidad y la agresividad. Con respecto a su desempeño cognoscitivo y psicomotor, en algunos estudios se reportaron efectos negativos, dependiendo de las dosis administradas. En otros estudios se observó un efecto benéfico en la atención, función cognitiva y memoria. Como un agente neurotrópico, TEGRETOL LC^® es clínicamente útil en un número de padecimientos neurológicos, por ejemplo, previene que ocurran ataques paroxísticos de dolor en la neuralgia idiopática o secundaria del trigémino. Además, es utilizada para el alivio del dolor neurogénico en una variedad de padecimientos, incluyendo tabes dorsalis, parestesia postraumática y neuralgia postherpética. En el síndrome de abstinencia alcohólica, eleva el umbral bajo de convulsiones y mejora el síndrome de abstinencia (por ejemplo, hiperexcitabilidad, temblores, deambulación deficiente); en la diabetes insípida central, TEGRETOL LC^® disminuye el volumen urinario y alivia la sensación de sed. Como agente psicotrópico, TEGRETOL LC^® comprobó ser clínicamente eficaz en los padecimientos afectivos, por ejemplo, como tratamiento para la manía aguda, así como tratamiento de mantenimiento el trastorno bipolar (maniaco-depresivo), cuando se administra como monoterapia o en combinación con neurolépticos, antidepresivos o litio, en padecimientos esquizo-afectivos agudo y en casos de manía aguda en combinación con otros neurolépticos, y en episodios de cicladores rápidos. El mecanismo de acción de la carbamazepina, la sustancia activa del TEGRETOL LC^®, sólo ha sido parcialmente dilucidado. La carbamazepina estabiliza las membranas nerviosas hiperexcitadas, inhibe las descargas neuronales y reduce la propagación sináptica de los impulsos excitatorios. Es concebible que la prevención de descargas repetitivas de potenciales de acción dependientes de sodio en neuronas despolarizadas vía uso y bloqueo de los canales de sodio voltaje dependientes puede ser el principal mecanismo de acción. Mientras que la reducción del glutamato y la estabilización de las membranas neuronales pueden ser los responsables de los efectos antiepilépticos, el efecto depresor de la producción de dopamina y de la noradrenalina pueden ser responsables de las propiedades antimaniacas de la carbamazepina.
Contraindicaciones: Hipersensibilidad conocida a la carbamazepina o a fármacos estructuralmente relacionados (por ejemplo, antidepresivos tricíclicos) o a cualquier otro componente de la fórmula. Pacientes con bloqueo auriculoventricular. Pacientes con antecedentes de depresión de médula ósea. o antecedentes de porfiria hepática intermitente aguda no deberán ser tratados con TEGRETOL LC^®. El uso de TEGRETOL LC^® no se recomienda en combinación con inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAOs).Los IMAOs deberán ser descontinuados por lo menos 2 semanas o por más tiempo si la situación clínica lo permite, antes de administrar TEGRETOL LC^® (véase Interacciones medicamentosas y de otro género).
Precauciones generales: TEGRETOL LC^® deberá ser prescrito solamente después de una evaluación crítica sobre los posibles beneficios y riesgos para el paciente y bajo monitoreo cuidadoso en pacientes con antecedentes de alteraciones cardiacas, hepáticas o renales, reacciones hematológicas adversas a otros fármacos o a cursos interrumpidos de terapia con TEGRETOL LC^®. Efectos hematológicos: Se han asociado casos de agranulocitosis y anemia aplásica con TEGRETOL LC^®. Sin embargo, debido a la baja incidencia de estos padecimientos son difíciles de obtener estimaciones de riesgo para TEGRETOL LC^®. El riesgo global en la población general no tratada se ha estimado en 4.7 personas por millón por año para la agranulocitosis y 2.0 personas por millón por año para la anemia aplástica. Ocasionalmente ocurre una disminución transitoria o persistente de plaquetas o del conteo de leucocitos en asociación con el uso de TEGRETOL LC^®. Sin embargo, en la mayoría de los casos, estos efectos son transitorios y es poco probable que desencadenen el inicio de anemia aplásica o agranulocitosis. A pesar de ello, deberán realizarse una biometría hemática completa antes del tratamiento, incluyendo el conteo de plaquetas, reticulocitos y hierro sérico en forma periódica. Si el conteo de leucocitos o de plaquetas es bajo o disminuye durante el tratamiento, el paciente y el conteo sanguíneo completo deberán ser monitoreados muy de cerca. TEGRETOL LC^® deberá ser descontinuado si existe cualquier evidencia de depresión significativa de la médula ósea.
Los pacientes deben ser avisados sobre signos y síntomas tóxicos relacionados con un problema hematológico potencial, así como de síntomas de reacciones dermatológicas o hepáticas. Si las reacciones como fiebre, dolor de garganta, rash, úlceras bucales, aparición de moretones con faciliad, petequias o hemorragia purpúrica aparecen, el paciente deberá ser aconsejado de consultar a su médico de inmediato. Efectos dermatológicos: Si aparecen signos y síntomas sugestivos de reacciones severas dermatológicas (por ejemplo, síndrome Stevens-Johnson, síndrome Lyell) TEGRETOL LC^® deberá ser suspendido inmediatamente. Las reacciones dermatológicas leves que se presentan (por ejemplo, exantema macular aislado o maculopapular) son transitorias y no peligrosas; generalmente desaparecen en pocos días o semanas, ya sea durante el curso continuo de tratamiento o posterior a una disminución de dosis. Sin embargo, el paciente debe mantenerse bajo supervisión estrecha. Hipersensibilidad: TEGRETOL LC^® puede causar reacciones de hipersensibilidad incluyendo hipersensibilidad multiorgánica, pueden verse afectados la piel, el riñón, órganos hematopoyéticos, el sistema linfático y algunos otros órganos individualmente o en conjunto, en el contexto de reacciones sistémicas (véase Reacciones secundarias y adversas). En aproximadamente 25-30% de los pacientes puede presentarse hipersensibilidad cruzada entre carbamazepina y oxcarbazepina. Asimismo, puede presentarse hipersensibilidad cruzada entre carbamazepina y fenitoína. En general, si los signos y los síntomas sugestivos de reacciones de hipersensibilidad ocurren, TEGRETOL LC^® deberá descontinuarse inmediatamente. Crisis convulsivas: TEGRETOL LC^® debe utilizarse con precaución en pacientes con crisis convulsivas mixtas que incluyen ausencias, típicas o atípicas. En todos estos padecimientos, TEGRETOL LC^® puede exacerbar las convulsiones. En aquéllos casos de exacerbación de convulsiones, deberá descontinuarse el uso de TEGRETOL LC^®. Función hepática: Las evaluaciones basales y periódicas de la función hepática, particularmente en pacientes con antecedentes de enfermedad hepática y en pacientes ancianos, deberá realizarse durante el tratamiento con TEGRETOL LC^®. El fármaco debe descontinuarse de inmediato en casos de disfunción hepática agravada o enfermedad hepática activa.Función renal: Se recomienda realizar examen general de orina y determinaciones de BUN al inicio del tratamiento y de manera periódica. Efectos anticolinérgicos: TEGRETOL LC^® ha mostrado ligera actividad anticolinérgica.Aquellos pacientes con presión intraocular aumentada deberán ser supervisados de cerca durante el tratamiento. Efectos psiquiátricos: Deberá considerarse la posibilidad de activación de psicosis latente y, en pacientes de edad avanzada, de confusión o agitación. Efectos endocrinológicos: Se ha reportado sangrado en mujeres que toman TEGRETOL LC^® al mismo tiempo que utilizan anticonceptivos orales. La confiabilidad de los anticonceptivos orales puede encontrarse adversamente afectada por TEGRETOL LC^® y las mujeres en edad reproductiva deberán ser aconsejadas de utilizar métodos alternos de anticoncepción durante la administración de TEGRETOL LC^®. Por inducción enzimática TEGRETOL LC^® puede causar fallas en la eficacia terapéutica de los medicamentos que contengan estrógeno y/o progesterona (por ejemplo, fallas en la anticoncepción). Monitoreo de los niveles plasmáticos: Aunque las correlaciones entre las dosis y los niveles plasmáticos de carbamazepina, y entre los niveles plasmáticos y la eficacia clínica o su tolerabilidad son poco claras, podría ser de utilidad monitorear los niveles plasmáticos en casos de aumento dramático en la frecuencia de convulsiones/verificación del apego del paciente; durante el embarazo; cuando se están tratando niños o adolescentes; en la sospecha de padecimientos de absorción deficiente; en casos de sospecha de toxicidad cuando se utiliza más de un fármaco (véase Interacciones medicamentosas y de otro género). Disminución de la dosis o descontinuación del tratamiento: La suspensión abrupta d TEGRETOL LC^® puede precipitar convulsiones. Si el tratamiento con TEGRETOL LC^® tiene que ser suspendido abruptamente en un paciente con epilepsia, el cambio a un compuesto antiepiléptico nuevo deberá hacerse bajo el esquema de un fármaco adecuado (por ejemplo, diazepam I.V., rectal o fenitoína I.V.). Efectos en la habilidad de manejar y utilizar maquinaria: Puede encontrarse deficiente la habilidad de los pacientes de reaccionar por mareo y somnolencia causado por TEGRETOL LC^®, en especial al inicio del tratamiento o en relación con ajustes de dosis. Los pacientes deben de ejercer especial cuidado cuando manejan un vehículo u operan maquinaria. TEGRETOL^® deberá administrarse solamente bajo supervisión médica.
Restricciones de uso durante el embarazo y la lactancia: Embarazo: En animales (ratones, ratas, conejos) la administración oral de carbamazepina durante la organogénesis conllevó a una mayor mortalidad del embrión a dosis diarias que causaron toxicidad materna (por arriba de 200 mg/kg de peso corporal diario; por ejemplo 10-20 veces la dosis humana usual). En la rata, existe cierta evidencia sobre abortos con dosis de 300 mg/kg del peso corporal diario. Los fetos de rata casi de término mostraron retraso de crecimiento con dosis maternas tóxicas. No se encontró evidencia de potencial teratogénico en tres especies animales probadas, pero, en un estudio utilizando ratones, la carbamazepina (40 a 240 mg/kg de peso corporal diario, oralmente) causó defectos, principalmente dilatación de ventrículos cerebrales en 4.7% de los fetos expuestos, en comparación con 1.3% de los controles. Se conoce que los productos de madres epilépticas son más propensos a tener alteraciones del desarrollo, incluyendo malformaciones. Ha sido reportada la posibilidad de que la carbamazepina, al igual que otros fármacos antiepilépticos, aumenta este riesgo, aunque se carece de evidencia conclusa de estudios controlados con el uso de carbamazepina como monoterapia. Sin embargo, se han presentado reportes de alteraciones del desarrollo y de malformaciones, incluyendo espina bífida y otras anomalías congénitas, por ejemplo, defectos craneofaciales, malformaciones cardiovasculares y anomalías que involucran varios sistemas del cuerpo, en asociación con TEGRETOL LC^®. Los pacientes deberán ser aconsejados sobre la posibilidad de un mayor riesgo de malformaciones y se les puede otorgar la oportunidad de realizarse un tamiz prenatal. Deben tomarse en cuenta los siguientes datos: Mujeres embarazadas con epilepsia deberán ser tratadas con especial cuidado. Si se llegara a embarazar una mujer que esté tomando TEGRETOL LC^®, o si el problema de iniciar tratamiento con TEGRETOL LC^® surge durante el embarazo, deberán considerarse los beneficios potenciales del medicamento versus sus posibles riesgos, particularmente durante los primeros tres meses del embarazo. En mujeres que se encuentran en edad reproductiva deberán recibir, cuando sea posible, TEGRETOL LC^® como monoterapia, ya que la incidencia de anormalidades congénitas en los productos de mujeres tratadas con una combinación de fármacos antiepilépticos es mayor que en mujeres recibiendo los fármacos como monoterapia. Se recomienda administrar dosis efectivas mínimas y monitorearse los niveles plasmáticos. Se debe aconsejar a los pacientes que estén tomando TEGRETOL LC^® la posibilidad del riesgo de un incremento de malformaciones y dar la oportunidad de realizar un monitoreo prenatal. Durante el embarazo, el tratamiento no debe ser interrumpido, debido a la agravación de la enfermedad que puede ser perjudicial para la mamá y el feto. Monitoreo y prevención: Se conoce que durante el embarazo puede haber deficiencia de ácido fólico. Se ha reportado que los fármacos antiepilépticos agravan la deficiencia de ácido fólico. Esta deficiencia podría contribuir a una mayor incidencia de defectos del nacimiento en los productos de mujeres epilépticas que fueron tratadas. Por lo tanto, se recomienda suplemento con ácido fólico antes y durante el embarazo. Neonatos: También se ha recomendado la administración de vitamina K₁ durante las últimas semanas del embarazo a la madre, así como al recién nacido para prevenir que ocurran padecimientos hemorrágicos en los productos. Se han reportado pocos casos de neonatos con crisis convulsivas o paro respiratorio asociado con TEGRETOL LC^® y otros tratamientos anticonvulsivos. Se han reportado pocos casos de neonatos con vómito, diarrea y falta de apetito cuyas madres usan TEGRETOL LC^®. Estas reacciones pueden representar para el neonato síndrome de abstinencia. Lactancia: La carbamazepina pasa a la leche materna (aproximadamente 25 a 60% de las concentraciones plasmáticas). Los beneficios de la alimentación al seno materno deberán ser valorados versus la posibilidad remota de que ocurran efectos adversos en el recién nacido. Aquellas madres tomando TEGRETOL LC^® pueden alimentar a sus productos al seno materno siempre y cuando se le vigile al lactante de posibles reacciones adversas (por ejemplo, somnolencia excesiva, reacciones alérgicas de piel). Fertilidad: Se han reportado raros casos de alteraciones en fertilidad y espermatogénesis anormal en hombre.
Reacciones secundarias y adversas: Particularmente al inicio del tratamiento con TEGRETOL LC^®, o si la dosis inicial es muy alta, o cuando se están tratando pacientes de edad avanzada, pueden llegar a ocurrir muy comúnmente o comúnmente, ciertos tipos de reacciones adversas relacionadas con el SNC (mareo, cefalea, ataxia, somnolencia, fatiga, diplopía), alteraciones gastrointestinales (náuseas, vómito), así como reacciones alérgicas dermatológicas. Las reacciones adversas relacionadas con la dosis generalmente ceden en pocos días, ya sea de manera espontánea o después de una disminución transitoria de la dosis. La ocurrencia de reacciones adversas relacionadas con el SNC puede ser manifestación de una sobredosis relativa o una fluctuación significativa en los niveles plasmáticos. En dichos casos, es aconsejable monitorear los niveles plasmáticos. Las reacciones adversas se han ordenado por orden de frecuencia: muy comunes (≥ 1/10); comunes (≥ 1/100, < 1/10); poco comunes (≥ 1/1,000, < 1/100); raros (≥ 1/10,000, < 1/1,000); muy raros ( < 1/10,000), incluyendo reportes aislados.


Interacciones medicamentosas y de otro género: El citocromo P-450 3A4 (CYP 3A4) es la enzima principal que cataliza la formación del compuesto carbamazepina 10,11-epóxido. La coadministración de inhibidores de la CYP 3A4 puede resultar en mayores concentraciones plasmáticas que, a su vez, podría inducir reacciones adversas. Por otro lado, la coadministración de inductores CYP 3A4 puede incrementar la tasa de metabolismo de TEGRETOL LC^® por lo tanto puede conllevar a una disminución potencial en el nivel sérico de carbamazepina y una disminución potencial en su efecto terapéutico. De una manera similar, la suspensión de un inductor de CYP3A4 puede disminuir la velocidad del metabolismo de carbamazepina, dando lugar a un aumento de los niveles plasmáticos de carbamazepina. Agentes que aumentan el nivel plasmático de carbamazepina o carbamazepina-10,11-epóxido: Ya que el aumento del nivel plasmático de la carbamazepina puede resultar en reacciones adversas (por ejemplo, mareo, somnolencia, ataxia, diplopia), la dosis de TEGRETOL LC^® debe ajustarse de acuerdo a los niveles plasmáticos monitoreados, cuando son usados concomitantemente con estas sustancias: Analgésicos, y medicamentos antiinflamatorios: dextropropoxifeno, ibuprofeno. Andrógenos: danazol. Antibióticos: macrólidos (eritromicina, troleandomicina, josamicina, claritromicina). Antidrepresivos: probablemente desimipramina, fluoxetina, fluvoxamina, nefazodona, paroxetina, trazodona, viloxazina). Antiepilépticos: stiripentol, vigabatrina. Antimicóticos: azoles (por ejemplo, itraconazol, ketoconazol, fluconazol, voriconazol). Antihistamínicos: loratadina, terfenadina. Antipsicóticos: