TERAVASA

PISA

Denominación genérica: Saquinavir.
Forma farmacéutica y formulación: Comprimidos. Cada comprimido contiene: Mesilato de saquinavir equivalente a 500 mg de saquinavir. Excipiente, c.b.p. 1 comprimido.
Indicaciones terapéuticas: El saquinavir es un inhibidor de la proteasa del VIH con actividad antivírica frente al VIH. Se emplea en combinación con otros antirretrovirales en el tratamiento de la infección por el VIH.
Farmacocinética y farmacodinamia: El saquinavir es un inhibidor de la proteasa del VIH-1 y del VIH-2, que impide la ruptura específica de las poliproteínas codificadas por los genes gag y pol del VIH. De esta forma se previene la formación de viriones maduros y se reduce la replicación viral. Saquinavir actúa directamente sobre su enzima vírica diana, sin requerir para ello la activación metabólica, lo que amplía su eficacia potencial en las células que se hallan en reposo. El mesilato de saquinavir se absorbe de forma incompleta (alrededor de 30%) desde el tracto gastrointestinal tras la administración vía oral. La biodisponibilidad oral de saquinavir es baja, promedio 4% (rango 1 a 9%) cuando se toma con las comidas, al parecer a causa de la absorción oral incompleta y un importante metabolismo de primer paso. La presencia de alimentos en el tracto gastrointestinal puede aumentar sustancialmente el grado de absorción de saquinavir administrado vía oral. La administración de saquinavir tras una comida con alto contenido en grasas y calorías aumenta la absorción oral 2 veces en comparación con una comida baja en grasas y calorías. El efecto de los alimentos sobre la absorción vía oral de saquinavir persiste durante 2 horas después de la comida. Se ha descrito que la concentración plasmática es mayor en los pacientes infectados por el VIH que en las personas sanas. El saquinavir se une a las proteínas plasmáticas en un 98% y se distribuye extensamente en los tejidos, a pesar de que la concentración en el LCR es insignificante. Se metaboliza rápidamente mediante el citocromo P450 (especialmente por la isoenzima CYP3A4) y se producen compuestos monohidroxilados y dihidroxilados. Se excreta principalmente por las heces y tiene una semivida de eliminación terminal de 13,2 horas. La asociación con otros inhibidores de la proteasa como ritonavir, indinavir y nelfinavir logran aumentar el área bajo la curva del saquinavir, siendo este un mecanismo eficaz (especialmente en el caso de ritonavir) para lograr aumentar los niveles plasmáticos de saquinavir disminuyendo el número de dosis y de tomas.
Contraindicaciones: Pacientes con bloqueo auriculoventricular completo sin marcapasos implantado, o en aquellos que se encuentran en riesgo de sufrir un bloqueo auriculoventricular completo. Uso concomitante de antiarrítmicos (amiodarona, bepridil, dofetilida, flecainida, lidocaína (sistémica), propafenona, quinidina); derivados del cornezuelo de centeno (dihidroergotamina, ergonovina, ergotamina, metilergonovina); alfuzosina, rifampicina, cisaprida, pimozida; inhibidores de la HMG-CoA reductasa (lovastatina, simvastatina; sedantes/hipnóticos (triazolam o midazolam oral); sildenafilo (para el tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar) o trazodona. Síndrome congénito de QT largo. Insuficiencia hepática, grave. Hipersensibilidad al saquinavir, mesilato de saquinavir, a cualquiera de los componentes del producto, o al ritonavir (ejemplo, anafilaxis, síndrome de Stevens-Johnson). Hipopotasemia o hipomagnesemia, refractarios.
Precauciones generales: Saquinavir siempre debe administrarse en asociación con ritonavir. Los pacientes deben saber que el saquinavir no cura la infección por el VIH, por lo cual se pueden seguir presentando enfermedades asociadas a la infección avanzada por el VIH, como las infecciones oportunistas. También deben saber que podrían presentar efectos adversos no deseados asociados a la medicación administrada en forma simultánea. Insuficiencia hepática: No es necesario realizar ajustes de la dosis en pacientes infectados por el VIH con daño hepático moderado. En pacientes con hepatitis B, hepatitis C, cirrosis, alcoholismo crónico u otras alteraciones hepáticas, se han descrito casos de empeoramiento de la hepatopatía y aparición de hipertensión portal tras el inicio del tratamiento con saquinavir. Los síntomas asociados incluyen ictericia, ascitis, edema y, en ocasiones, varices esofágicas. Varios de estos pacientes fallecieron. Debe considerarse la vigilancia de signos y síntomas indicadores de hepatotoxicidad. Insuficiencia renal: La principal vía de metabolismo y excreción de saquinavir es la hepática; la depuración renal es la vía de eliminación menos importante, por lo cual no se requiere ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal. Se recomienda tener precaución en pacientes con insuficiencia renal grave. Niños y ancianos: No se ha determinado la seguridad y eficacia de saquinavir en niños y adolescentes menores de 16 años infectados por el VIH. La experiencia en personas mayores de 60 años de edad es limitada. Intolerancia a la lactosa: Cada comprimido contiene 38.5 mg de lactosa (monohidrato). Los Pacientes con problemas hereditarios de intolerancia a la galactosa, deficiencia de lactasa o mala absorción de glucosa-galactosa no deben tomar estos medicamentos. Hemofilia: Se ha descrito un aumento del riesgo de sangrado espontaneo en hemofílicos tipo A y B tratados con inhibidores de la proteasa. Se debe informar a estos pacientes sobre la posibilidad del riesgo de que ocurra un sangrado. Diabetes mellitus: Se ha reportado reagudización o diabetes mellitus de aparición reciente, cetoacidosis e hiperglucemia con el uso de inhibidores de la proteasa; puede ser necesario reiniciar el tratamiento o el ajuste de la dosis de insulina o hipoglucemiantes orales. Redistribución del tejido adiposo: En pacientes que reciben terapia antirretroviral combinada, se ha observado redistribución y acumulación del tejido adiposo, consistente en obesidad central, aumento del tejido adiposo dorsocervical, emaciación periférica, hipertrofia mamaria y aspecto cushingoide. También se han observado anomalías metabólicas, como hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, resistencia a la insulina e hiperglucemia. El mayor riesgo de lipodistrofia se ha asociado a edad avanzada, tratamiento antirretroviral prolongado, uso de estavudina, hipertrigliceridemia e hiperlactemia. En estos pacientes se deben evaluar los signos físicos de redistribución del tejido adiposo, vigilar la lipidemia y la glucemia. En caso de alteraciones metabólicas, se debe considerar el cambio de tratamiento antirretroviral o el tratamiento específico de las alteraciones que ocurran. Se desconocen las consecuencias a largo plazo, incluyendo el aumento del riesgo de enfermedad cardiovascular. Efectos sobre la capacidad para conducir y operar maquinaria: No existen pruebas de que saquinavir altere la capacidad para conducir vehículos u operar maquinaria, sin embargo deben tenerse en consideración los probables efectos adversos.
Restricciones de uso durante el embarazo y la lactancia: Embarazo: Los estudios de reproducción en animales no han demostrado riesgo fetal pero no hay estudios controlados en mujeres embarazadas o estudios de reproducción en animales han mostrado efectos adversos (otros como disminución de la fertilidad) que no han sido confirmados en estudios controlados en mujeres en el primer trimestre (y no hay evidencias de riesgo en los trimestres posteriores). Saquinavir potenciado con dosis bajas de ritonavir, se considera un inhibidor de la proteasa alternativo (al preferido lopinavir/ritonavir) en mujeres embarazadas que reciben terapia antirretroviral combinada (TAR). En las mujeres que reciben tratamiento antirretroviral combinado para la infección por VIH cuando se descubre el embarazo deben continuar con su régimen, el monitoreo para las complicaciones y la toxicidad es esencial. La interrupción de la terapia antirretroviral durante el embarazo aumenta la tasa de transmisión Madre - Hijo del VIH-1, aun cuando la TAR se descontinué durante el primer trimestre y se reanude posteriormente, o cuando se interrumpe en el tercer trimestre. La elección y las recomendaciones para el inicio de la terapia antirretroviral en mujeres embarazadas deben estar basadas en los mismos parámetros utilizados para las mujeres que no están embarazadas. Los cambios en los regímenes pueden ser necesarios, debido a las alteraciones fisiológicas que ocurren durante el embarazo. Zidovudina debe ser un componente del régimen prenatal siempre que sea posible, durante el parto y después del parto (para el recién nacido) zidovudina debe ser recomendada. Las mujeres que no requieren tratamiento antirretroviral para su propia salud deben recibir TAR (régimen de tres fármacos) para la profilaxis de la transmisión perinatal; en estas mujeres el inicio de la profilaxis puede retrasarse hasta después del primer trimestre del embarazo, pero deberá ser iniciado a más tardar en la semana 28 de gestación. Desarrollo de hiperglucemia, diabetes de nueva aparición, exacerbación de la diabetes existente, y cetoacidosis diabética han sido observados con la terapia con inhibidores de la proteasa. Como el embarazo es un factor de riesgo para el desarrollo de hiperglucemia, los niveles de glucosa deben ser monitoreados en las semanas 24 a 48 de gestación de quienes toman inhibidores de la proteasa. Lactancia: La evidencia disponible y/o el consenso de expertos son inconclusos o inadecuados para determinar el riesgo infantil cuando se utiliza el medicamento durante la lactancia materna. Evalué los beneficios potenciales del tratamiento con el fármaco contra los riesgos potenciales antes de prescribir este fármaco durante la lactancia materna. Se desconoce si saquinavir se excreta en la leche humana. Debido al riesgo de transmisión postnatal del VIH, los Centros para el Control y Prevención de Enfermedades no recomiendan la lactancia materna a las madres infectadas con VIH, incluyendo aquellas que están recibiendo terapia antirretroviral combinada o profilaxis.
Reacciones secundarias y adversas: En general el saquinavir se tolera bien, y los principales efectos adversos secundarios involucran el tracto gastrointestinal. Trastornos del sistema sanguíneo y linfático: Anemia, anemia hemolítica y neutropenia. Trastornos del sistema inmune: Hipersensibilidad. Trastornos del metabolismo y de la nutrición: Diabetes mellitus, anorexia, incremento del apetito, disminución del apetito. Trastornos psiquiátricos: Disminución de la libido, alteraciones del sueño, estado de confusión, depresión, ansiedad, intento de suicidio, insomnio, y trastornos de la libido. Trastornos del sistema nervioso: Parestesia, neuropatía periférica, mareo, disgeusia, dolor de cabeza, hipoestesia, coordinación anormal y hemorragia intracraneal. Trastornos respiratorios, torácicos y mediastinales: Disnea. Trastornos gastrointestinales: Diarrea, nauseas, vomito, distención abdominal, dolor abdominal superior, constipación, boca seca, dispepsia, eructos, flatulencia, labios secos, heces liquidas, ascitis, pancreatitis y obstrucción intestinal. Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: Lipodistrofia adquirida, alopecia, piel seca, eccema, lipoatrofia, prurito, salpullido, síndrome de Stevens-Johnson, dermatitis bulosa, erupción medicamentosa y reacción cutánea severa asociada con incremento en las pruebas de función hepática. Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo: Espasmos musculares, debilidad muscular y poliartritis. Trastornos generales: Fatiga, astenia, incremento del tejido graso, malestar general, pirexia, ulceración de la mucosa y dolor torácico. Trastornos hepatobiliares: Ictericia, hipertensión portal, exacerbación de la enfermedad hepática crónica con pruebas de función hepática elevadas. Neoplasias benignas, malignas y no especificadas (incluyendo quistes y pólipos): Papiloma en la piel, leucemia mieloide aguda. Trastornos renales y urinarios: Nefrolitiasis. Trastornos vasculares: Vasoconstricción. Investigaciones: Aumento de la alanina aminotransferasa, aumento de la aspartato aminotransferasa, aumento del colesterol sanguíneo, aumento de triglicéridos sanguíneos, aumento de la lipoproteína de baja densidad, disminución del número de plaquetas, aumento de la amilasa en sangre, aumento de la bilirrubina en sangre, aumento de la creatinina en sangre, disminución de la hemoglobina, disminución del número de linfocitos, disminución del número de células blancas sanguíneas, aumento de la creatin fosfocinasa en sangre, aumento de la glucosa sanguínea, disminución de la glucosa sanguínea. Otros Efectos Adversos Reportados (Post-Comercialización): Hipersensibilidad, diabetes mellitus, hiperglucemia algunas veces asociada con cetoacidosis, lipodistrofia, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, resistencia a la insulina, hiperlactemia, somnolencia, convulsiones, aumento de sangrado (incluyendo hematomas y hemartrosis espontáneos en pacientes hemofílicos tipos A y B tratados con inhibidores de la proteasa), hepatitis.
Interacciones medicamentosas y de otro género: Los inhibidores de la proteasa del VIH son metabolizados principalmente por la isoenzima CYP3A del citocromo P450. Así pues, compiten por las mismas rutas metabólicas con diversos fármacos que se metabolizan de un modo similar, lo que a menudo da lugar a un aumento simultáneo de sus concentraciones plasmáticas. El alcance de tales interacciones depende de varios factores, entre los que se incluye la afinidad del inhibidor de la proteasa del VIH por las diferentes isoenzimas del citocromo P450; en el caso del saquinavir, la CYP3A4 ha resultado ser la única isoenzima del citocromo P450 que tiene un papel preponderante. Cuando tiene lugar una competencia significativa por el metabolismo, el margen entre la concentración toxica y terapéutica adquiere una mayor importancia en la determinación de la gravedad de la interacción. Saquinavir es sustrato de la glucoproteina P, por ello los fármacos que comparten o modifican la isoenzima 3A4 pueden alterar también la farmacocinética del saquinavir. De igual manera, saquinavir también podría alterar la farmacocinética de otros fármacos que actúen de sustratos para la CYP3A4 o la glucoproteina P (gp-P). Ritonavir puede afectar la farmacocinética de otros fármacos debido a que es un potente inhibidor del sistema CYP3A4 y de la gp-P. Por ello, si se asocia saquinavir con ritonavir, deben considerarse los efectos potenciales de ritonavir sobre otros fármacos, que puedan resultar contraindicados como la flecainida y la propafenona. Interacciones con ritonavir: La dosis recomendada es de 1,000 mg de saquinavir y 100 mg de ritonavir dos veces al día. Dosis superiores de ritonavir se acompañan de una mayor incidencia de reacciones adversas. La concentración plasmática de saquinavir aumenta cuando este se asocia al ritonavir. Interacciones con rifampicina, rifabutina y efavirenz: Saquinavir sin ritonavir en asociación con otro tratamiento antirretroviral, no debería administrarse concomitantemente con rifabutina, rifampicina o efavirenz, pues ello provocaría una reducción significativa de las concentraciones plasmáticas de saquinavir. Se recomienda un ajuste de la dosis de rifabutina (150 mg cada 2 días) cuando se usa en combinación con saquinavir reforzado con ritonavir. Son pocos los datos que respaldan el uso de saquinavir con efavirenz cuando se coadministra con ritonavir. Rifampicina no debe administrarse a pacientes en tratamiento con saquinavir reforzado con ritonavir como parte de un régimen antirretroviral a causa del riesgo de toxicidad hepatocelular grave. Interacciones con hierba de San Juan y cápsulas de ajo: Debido a que puede ocurrir disminución de las concentraciones plasmáticas y del efecto clínico de saquinavir, no deben tomarse productos con Hypericum perforatum (hipérico, corazoncillo, hierba de San Juan) ni capsulas de ajo durante el tratamiento con saquinavir no reforzado. Interacciones con los inhibidores de la HMG-CoA-reductasa: Las concentraciones plasmáticas de los inhibidores de la HMG-CoA-reductasa metabolizados principalmente a través de la isoenzima 3A4 del citocromo P-450 (Ejemplo: simbastatina, lovastatina) pueden aumentar si estos se coadministran con saquinavir reforzado; y altas concentraciones de simbastatina o lovastatina pueden provocar efectos adversos graves como mialgia y rabdomiolisis. También se debe tener precaución si saquinavir reforzado se coadministra con atorvastatina o cerivastatina, compuestos metabolizados en menor medida a través de la isoenzima 3A4 del citocromo P-450. En estos casos, se debe considerar la administración de una dosis reducida de atorvastatina o cerivastatina. Se recomienda utilizar pravastatina o fluvastatina siempre que este indicado un tratamiento con inhibidores de la HMG-CoA-reductasa. Anticonceptivos orales: La concentración de etinil-estradiol puede disminuir cuando se administra conjuntamente con saquinavir reforzado, la utilización de anticonceptivos orales estrogénicos exige adoptar métodos anticonceptivos adicionales o alternativos. Interacción con tipranavir: El uso concomitante de saquinavir/ritonavir con tipranavir es un régimen con doble reforzamiento que puede conducir a una disminución significativa de las concentraciones plasmáticas de saquinavir. Por lo cual no se recomienda la coadministración de saquinavir/ritonavir con tipranavir. Interacción con digoxina: El uso concomitante de saquinavir/ritonavir con digoxina conduce a un aumento de las concentraciones séricas de digoxina. Se debe tener precaución al coadministrar saquinavir/ritonavir con digoxina; se debe reducir la dosis de digoxina y monitorear las concentraciones séricas. Anormalidades de la conducción y repolarización cardiaca: Se ha observado prolongación dosis-dependiente en los intervalos QT y/o PR en voluntarios sanos que recibieron saquinavir reforzado con ritonavir. Saquinavir reforzado con ritonavir está contraindicado en pacientes con prolongación congénita o adquirida documentada del QT, y alteraciones de los electrolitos, en particular la hipocaliemia no corregida. La historia familiar de muerte súbita a edad temprana puede ser sugestiva de prolongación congénita del intervalo QT. Saquinavir reforzado con ritonavir está contraindicado cuando se utilizan otros medicamentos con ambas interacciones farmacocinéticas y que prolongan el intervalo QT y/o PR. No se recomienda la administración de saquinavir reforzado con ritonavir en pacientes que toman concurrentemente otros medicamentos que prolongan el intervalo QT. Si es necesaria la administración concomitante se debe tener precaución y realizar ECG, en caso de ocurrir signos de arritmia cardiaca. En pacientes con enfermedad cardiaca estructural subyacente, anormalidades de conducción preexistentes, enfermedad cardiaca isquémica o cardiomiopatías; saquinavir reforzado con ritonavir se debe utilizar con precaución, ya que puede aumentar el riesgo de desarrollo de anormalidades de la conducción cardiaca. Saquinavir reforzado con ritonavir debe ser descontinuado si ocurren arritmias significativas o prolongación del intervalo QT y/o PR. Las mujeres y los ancianos son más susceptibles a los efectos adversos del medicamento sobre el intervalo QT. No se deben exceder las dosis recomendadas de saquinavir reforzado con ritonavir, ya que a mayor concentración del medicamento aumenta la magnitud de la prolongación del intervalo QT y/o PR. Pacientes que inician tratamiento con saquinavir reforzado con ritonavir: Debe realizarse un ECG antes de iniciar el tratamiento. Los pacientes con un intervalo QT > 450 mseg, no deben recibir saquinavir reforzado con ritonavir. En pacientes con intervalo QT < 450 mseg, se sugiere un ECG 3 a 4 días después de haber iniciado el tratamiento; y en pacientes con un intervalo QT > 480 mseg o prolongación en comparación con antes del inicio del tratamiento en > 20 mseg, se debe suspender la administración de saquinavir reforzado con ritonavir. En pacientes que tienen un régimen estable de saquinavir reforzado con ritonavir, y que requieren medicamentos concomitantes con potencial de aumentar el intervalo QT, o en pacientes que están tomando medicamentos con potencial de aumentar el intervalo QT y que requieren tratamiento con saquinavir reforzado con ritonavir, cuando no exista otra alternativa de tratamiento y los beneficios superen los riesgos: Se debe realizar un ECG antes de iniciar el tratamiento concomitante, y los pacientes con un intervalo QT > 450 mseg no deben iniciar el tratamiento concomitante. Si el intervalo QT basal es < 450 mseg, se deben realizar ECGs durante el tratamiento. En pacientes que presentan un aumento subsecuente del intervalo QT > 480 mseg o que aumentan > 20 mseg después de iniciar el tratamiento concomitante, el médico debe decidir si suspende saquinavir reforzado con ritonavir, el tratamiento concomitante o ambos. Pueden ocurrir efectos aditivos que ocasionen prolongación del intervalo QT y/o PR con las siguientes clases de medicamentos: Antiarritmicos clase IA o clase II, neurolépticos, antidepresivos triciclicos, inhibidores de la 5-fosfodiesterasa, algunos antimicrobianos, algunos antihistamínicos y otros. Este efecto puede conducir al aumento del riesgo de arritmias ventriculares, y más específicamente torsades de pointes. Por lo cual se debe evitar la administración de estos fármacos en forma conjunta con ritonavir reforzado, mientras estén disponibles otras opciones de tratamiento. Están estrictamente contraindicados los medicamentos que muestren ambas interacciones farmacocinéticas con ritonavir reforzado, por sus efectos aditivos sobre la prolongación intervalo QT y/o PR. No se recomienda la combinación de saquinavir reforzado con ritonavir con otros medicamentos que se conoce prolongan el intervalo QT y/o PR; o utilizar con precaución si el uso concomitante es necesario. Inhibidores de la Transcriptasa Reversa Análogos Nucleósidos (ITRN). Didanosina: Reduce el ABC y la Cmáx de saquinavir reforzado con ritonavir en un 30% y 25%, respectivamente, pero no influye en la Cmin del saquinavir reforzado con ritonavir. No se ha estudiado la interacción de didanosina y saquinavir cuando este se administra sin ritonavir. Tenofovir: La administración concomitante de diproxil fumarato de tenofovir con saquinavir reforzado con ritonavir disminuye los valores del ABC y Cmáx de saquinavir reforzado con ritonavir en 1% y 7% respectivamente. No se requiere ajuste de la dosis. Zalcitabina y/o zidovudina: No se apreciaron cambios en la absorción, distribución, o eliminación de saquinavir no reforzado cuando fue administrado en forma conjunta con zalcitabina y/o zidovudina. No se han realizado estudios de interacción farmacocinética tras la administración conjunta de saquinavir reforzado con ritonavir y zalcitabina y/o zidovudina. Inhibidores de la Transcriptasa Reversa Análogos No Nucleósidos (ITRNN): Delavirdina: La administración simultanea de saquinavir no reforzado y delavirdina produjo un aumento del ABC de saquinavir de un 348%. Son pocos los datos disponibles sobre la toxicidad de esta combinación, y no hay ninguno sobre su eficacia. Si se prescribe esta asociación farmacológica, deben vigilarse con frecuencia las pruebas funcionales hepáticas. No se han estudiado las interacciones farmacológicas entre saquinavir reforzado con ritonavir y la delavirdina. Efavirenz: Tras la coadministración de 600 mg de efavirenz y 1,200 mg de saquinavir no reforzado tres veces al día, disminuyeron el ABC y la Cmáx de saquinavir en 62 y 50%, respectivamente. La concentración de efavirenz se redujo en cerca de un 10%. Saquinavir deberá asociarse con efavirenz solo si las concentraciones plasmáticas de saquinavir aumentan al añadir otros antirretrovirales como ritonavir. La coadministración de saquinavir reforzado con ritonavir y efavirenz en dosis de 1,600/200/600 mg al día, no produjo alteraciones clínicamente significativas en las concentraciones de saquinavir y efavirenz. Nevirapina: La coadministración de nevirapina y saquinavir no reforzado ocasiono un descenso de 24% en el ABC del saquinavir, sin alteraciones en el ABC de la nevirapina; por lo que no se considera necesario realizar ajustes de las dosis de ninguno de estos fármacos. No se han estudiado las interacciones farmacológicas entre saquinavir reforzado con ritonavir y nevirapina. Inhibidores de la Proteasa del VIH. Fosamprenavir: En la coadministración de fosamprenavir y saquinavir reforzado con ritonavir en dosis de 700/1,000/100 mg dos veces al día, los valores del ABC y la Cmáx fueron 15 y 9% menores que los observados con saquinavir/ritonavir solos. La Cmin de saquinavir se mantuvo por arriba de la concentración terapéutica efectiva (disminuyendo en 24% de 508 a 386 ng/ml); no se requiere ajuste de la dosis cuando saquinavir reforzado con ritonavir se combina con fosamprenavir. Indinavir: La coadministración de indinavir (800 mg tres veces al día) y una dosis única de saquinavir no reforzado se traduce en un aumento del ABC del saquinavir de 4.6 - 7.2 veces. Las concentraciones plasmáticas del indinavir no experimentan cambios. No se dispone de datos de tolerancia y eficacia sobre esta asociación y no se han determinado las dosis apropiadas. La administración de saquinavir reforzado con ritonavir aumenta las concentraciones de indinavir lo cual podría ocasionar nefrolitiasis. Lopinavir/ritonavir: Lopinavir no altera la farmacocinética de saquinavir reforzado con ritonavir; y las concentraciones de lopinavir no parecen afectarse cuando se combinan lopinavir/ritonavir y saquinavir. No se requiere ajuste de la dosis cuando se combinan saquinavir reforzado con ritonavir o lopinavir. Se debe tener precaución al utilizar lopinavir/ritonavir por sus efectos aditivos de prolongación del intervalo QT y PR que puede ocurrir con saquinavir reforzado con ritonavir. Nelfinavir: Los cocientes de la media geométrica del ABC y la Cmáx de saquinavir reforzado con ritonavir fueron de 1.13 y 1.09 respectivamente en presencia y ausencia de nelfinavir. Con dosis de saquinavir ritonavir 1,000 mg/100 mg y nelfinavir 1,250 mg dos veces al día. Ritonavir: No se han observado cambios farmacocinéticos del ritonavir tras la administración de saquinavir en dosis únicas o múltiples. Ritonavir inhibe extensamente el metabolismo del saquinavir, lo que se traduce en un considerable aumento de las concentraciones plasmáticas de saquinavir. Con saquinavir en dosis de 1,000 mg dos veces al día asociado con 100 mg de ritonavir dos veces al día, las concentraciones plasmáticas de saquinavir en equilibrio, fueron las siguientes: ABC 29,214 ng•h/ml; Cmáx 2,623 ng/ml, y Cmin 371 ng/ml. Tipranavir: La coadministración de tipranavir con dosis bajas de ritonavir, causa una reducción de 78% en la Cmin de saquinavir. Por lo cual, la administración concomitante de tipranavir con ritonavir a dosis baja, con saquinavir/ritonavir, no es recomendada. Si esa combinación es necesaria, se recomienda monitorear los niveles plasmáticos de saquinavir. Inhibidores de la Fusión de VIH: nfuvirtida: No se han observado interacciones clínicamente significativas tras la administración de enfuvirtida junto con saquinavir/ritonavir. No se han estudiado las interacciones farmacológicas entre saquinavir no reforzado con ritonavir y enfuvirtida. Otros Medicamentos: Antiarritmicos: Pueden aumentar las concentraciones de bepridil, lidocaína sistémica y quinidina, tras su administración en combinación con saquinavir reforzado con ritonavir. La administración de estos antiarritmicos en combinación con saquinavir reforzado con ritonavir está contraindicada, debido a que pueden ocurrir arritmias que potencialmente amenacen la vida. Anticoagulantes: La administración de saquinavir reforzado con ritonavir y warfarina puede alterar las concentraciones de warfarina; se recomienda vigilar la Relación Normalizada Internacional (INR). Anticonvulsivos: Carbamazepina, fenobarbital y fenitoina inducen la actividad de la isoenzima CYP3A4 y podrían reducir la concentración de saquinavir no reforzado. No se han estudiado las interacciones farmacológicas entre saquinavir reforzado con ritonavir y estos anticonvulsivantes. Antidepresivos: Amitriptilina, imipramina: Saquinavir reforzado con ritonavir podría aumentar la concentración de los antidepresivos tricíclicos (amitriptilina, imipramina). Se recomienda vigilar las concentraciones cuando se administren antidepresivos tricíclicos asociados con saquinavir reforzado con ritonavir. Nefazodona: La inhibición de la actividad de la isoenzima CYP3A4, por nefazodona podría aumentar la concentración de saquinavir; en caso de administración conjunta, se recomienda vigilar la posible aparición de toxicidad a saquinavir. Trazodona: La coadministración de ritonavir reforzado con saquinavir y trazodona, puede aumentar la concentración plasmática de trazodona. Después de la administración conjunta de estos fármacos se han observado nauseas, mareo, hipotensión y sincope. Está contraindicada la administración de trazodona con saquinavir reforzado con ritonavir, ya que pueden ocurrir arritmias cardiacas que potencialmente amenacen la vida. Antihistamínicos: Terfenadina, astemizol: La coadministración de terfenadina y saquinavir no reforzado se traduce en un aumento de la exposición plasmática a la terfenadina (ABC) asociada con una prolongación del intervalo QTc. Terfenadina está contraindicada en pacientes tratados con saquinavir reforzado con ritonavir. Ante la probabilidad de interacciones similares, saquinavir reforzado con ritonavir no debe administrarse junto con astemizol. Antiinfecciosos: Claritromicina: La administración simultanea de 500 mg de claritromicina dos veces al día y 1,200 mg de saquinavir no reforzado tres veces al día aumento el ABC y la Cmáx del saquinavir en estado de equilibrio, en 177 y 187% respectivamente, en comparación con los valores obtenidos con saquinavir solo. El ABC y la Cmáx de la claritromicina fueron aproximadamente un 40% mayores que las de esta sola. La administración simultanea de ambos fármacos durante un periodo de tiempo limitado y en las dosis recomendadas, no requiere ningún ajuste de las dosis. No se han estudiado las interacciones farmacológicas entre saquinavir reforzado con ritonavir y la claritromicina. Eritromicina: Tras la administración simultanea de 250 mg de eritromicina cuatro veces al día y 1,200 mg de saquinavir no reforzado, el ABC y la Cmáx de saquinavir en estado de equilibrio fueron, 99 y 106% respectivamente mayores que los valores obtenidos con saquinavir solo. La coadministración de ambos fármacos no requiere ningún ajuste de dosificación. No se han estudiado las interacciones farmacológicas entre saquinavir reforzado con ritonavir y eritromicina. En la coadministración de eritromicina y saquinavir reforzado con ritonavir se debe tener precaución ya que se puede prolongar el intervalo QT y PR. Quinupristina, dalfopristina (estreptograminas): Al inhibir la actividad de la isoenzima 3A4, podrían aumentar la concentración de saquinavir reforzado con ritonavir. Se recomienda vigilar la aparición de reacciones adversas a saquinavir. Antifúngicos: Ketoconazol: Tras la administración simultanea de ketoconazol en dosis de 200 mg por día y saquinavir no reforzado, las concentraciones plasmáticas de saquinavir fueron 1.5 veces mayores, sin aumento de la vida media de eliminación ni de la velocidad de absorción. La farmacocinética de ketoconazol no se afectó por la administración simultánea de saquinavir en dosis de 600 mg tres veces al día. En las dosis investigadas, ninguno de ellos requiere ajuste de la dosis. La Cmáx y el ABC de saquinavir y ritonavir, no se alteraron con dosis de 200 mg/día de ketoconazol y 1,000 mg/100 mg de saquinavir reforzado con ritonavir dos veces al día. No se requiere ajuste de la dosis para saquinavir o ritonavir al coadministrarse con ≤ 200 mg de ketoconazol. La Cmáx y el ABC de ketoconazol en estado estable se incrementó 45% y 168% respectivamente, en presencia de saquinavir reforzado con ritonavir (1,000 mg de saquinavir/100 mg de ritonavir dos veces al día). No se recomiendan dosis > 200 mg/día de ketoconazol. Itraconazol: Puede causar interacciones, ya que Inhibe de manera moderada la isoenzima 3A4. Si se administra itraconazol junto con saquinavir no reforzado, se recomienda vigilar la probable aparición de reacciones adversas al saquinavir. No se han estudiado las interacciones farmacológicas entre saquinavir reforzado con ritonavir e itraconazol. Fluconazol, miconazol: El fluconazol y el miconazol son inhibidores de la isoenzima 3A4, y pueden aumentar las concentraciones plasmáticas del saquinavir. Antimicobacterianos: Rifabutina: La coadministración de rifabutina con saquinavir reforzado con ritonavir disminuye las concentraciones séricas de saquinavir y aumenta significativamente las concentraciones séricas de rifabutina. En otro estudio, la administración concomitante de rifabutina y saquinavir reforzado con ritonavir resulto en una reducción del ABC y la Cmáx plasmáticas de saquinavir y un aumento en el ABC y la Cmáx de rifabutina. El mecanismo es a través de la inducción de la isoenzima CYP3A4 por rifabutina, mediadora del metabolismo de saquinavir. Los inhibidores de la proteasa, como el saquinavir, también pueden disminuir el metabolismo de las rifamicinas aumentando la probabilidad de toxicidad de rifabutina. Cuando se utiliza saquinavir reforzado con ritonavir concomitantemente con rifabutina, la dosis recomendada de rifabutina es de 150 mg una vez al día o 300 mg tres veces por semana. Se recomienda el monitoreo de concentraciones y de actividad terapéutica de rifabutina. También se recomienda la monitorización de los niveles de enzimas hepáticas y neutropenia. Rifampicina: La coadministración de rifampicina y saquinavir con o sin ritonavir está contraindicada, ya que la combinación reduce significativamente las concentraciones plasmáticas de saquinavir; y el uso concomitante de rifampicina con saquinavir reforzado con ritonavir se ha asociado con un mayor riesgo de toxicidad hepática. El mecanismo es a través de la inducción de la isoenzima CYP3A4 por rifampicina, responsable del metabolismo de saquinavir. Benzodiacepinas: Alprazolam, clorazepato, diazepam, flurazepam: Las concentraciones plasmáticas de estos fármacos pueden aumentar si se coadministran con saquinavir reforzado con ritonavir. Se recomienda monitorear los efectos sedantes, ya que podría ser necesario reducir las dosis de las benzodiacepinas. Midazolam: El ABC y la Cmáx de midazolam vía oral aumentaron en 1,144 y 327% respectivamente, cuando se coadministro con saquinavir reforzado con ritonavir. Debido a la posibilidad de una sedación prolongada y depresión respiratoria grave potencialmente mortales, que pueden ocurrir con el aumento de las concentraciones plasmáticas de midazolam, está contraindicado el uso concomitante de saquinavir y midazolam. Tanto el saquinavir como el midazolam son metabolizados por la isoenzima CYP3A4, y la competencia por el metabolismo puede resultar en un aumento de las concentraciones plasmáticas del midazolam. Si se requiere el uso concurrente con midazolam vía parenteral, se recomienda un estricto control para la depresión respiratoria o la sedación prolongada, junto con el ajuste de la dosis según sea necesario. Bloqueadores de los Canales de Calcio: Felodipino, nifedipino, nicardipino, diltiazem, nimodipino, verapamilo, amlodipino, nisoldipino, isradipino: Las concentraciones de estos fármacos pueden aumentar si se coadministran con saquinavir reforzado con ritonavir. Se deben tomar precauciones y se recomienda realizar seguimiento clínico a los pacientes. Corticosteroides: Dexametasona: Al inducir el sistema CYP3A4, puede haber disminución de las concentraciones de saquinavir; se debe utilizar con precaución, saquinavir puede ser menos eficaz en los pacientes tratados simultáneamente con corticosteroides. No se han estudiado las interacciones farmacológicas entre saquinavir reforzado con ritonavir y dexametasona. Fluticasona y budesonida: Cuando estos fármacos se han administrado por inhalación oral o aplicación intranasal con dosis bajas de ritonavir, se ha reportado exposición sistémica. Se ha documentado enfermedad de Cushing asociada a esta interacción. Debería considerarse el uso de beclometasona. Glucósidos Digitálicos: Digoxina: El ABC y la Cmáx de digoxina aumentan en aproximadamente un 50 y 30% respectivamente cuando se coadministra con saquinavir/ritonavir. Si se administran estos medicamentos concomitantemente se deben monitorear las concentraciones séricas de digoxina y reducir la dosis de digoxina. Derivados de Ergotamina: Dihidroergotamina, ergonovina, ergotamina y metilergonovina: Saquinavir reforzado con ritonavir está contraindicado en combinación con derivados de la ergotamina debido a la probabilidad de toxicidad aguda. Estimulantes de la Motilidad Intestinal: Cisaprida: La coadministración de cisaprida y saquinavir reforzado con ritonavir puede conducir a un aumento en la exposición a cisaprida (ABC) asociada con una prolongación del intervalo QTc. Cisaprida está contraindicada en pacientes tratados con saquinavir reforzado con ritonavir, ya que puede causar arritmias cardiacas que potencialmente amenacen la vida. Antagonistas del Receptor H₂ de la Histamina: Ranitidina: La exposición a saquinavir no reforzado aumento cuando se administró en presencia de ranitidina y alimentos; los valores del ABC aumentaron un 67%. No se recomienda el ajuste de la dosis de saquinavir. No se han estudiado las interacciones farmacológicas entre saquinavir reforzado con ritonavir y ranitidina. Inhibidores de la HMG-CoA-Reductasa: Atorvastatina y cerivastatina: Su metabolismo no depende tanto de la isoenzima CYP3A4. En combinación con saquinavir reforzado con ritonavir, deben administrarse las dosis mínimas de atorvastatina y cerivastatina; y vigilar estrechamente la aparición de signos o síntomas de miopatía (debilidad muscular, dolor muscular, concentraciones plasmáticas crecientes de la cinasa de la creatinina). Pravastatina, fluvastatina: No se metabolizan a través de la isoenzima CYP3A4, por lo que no se espera que interactúen con los inhibidores de la proteasa incluido el ritonavir. En caso de estar indicado el tratamiento con un inhibidor de la HMG-CoA-Reductasa, se recomienda el uso de pravastatina o fluvastatina. Simvastatina, lovastatina: Su metabolismo es altamente dependiente de la isoenzima CYP3A4, por lo que sus concentraciones plasmáticas se incrementan notablemente cuando se coadministran con saquinavir reforzado con ritonavir. Altas concentraciones de simvastatina y lovastatina se han asociado con rabdomiolisis; su administración conjuntamente con saquinavir reforzado con ritonavir está contraindicada. Inmunosupresores: Ciclosporina, tacrolimus