TRIZIVIR^®

GSK

Denominación genérica: Abacavir/lamivudina/zidovudina.
Forma farmacéutica y formulación: Tabletas. Cada tableta contiene: sulfato de abacavir equivalente a 300 mg de abacavir; lamivudina 150 mg; zidovudina 300 mg. Excipiente cbp 1 tableta.
Indicaciones terapéuticas: TRIZIVIR^® es una combinación de tres nucleósidos análogos (abacavir, lamivudina y zidovudina). Está indicado para la terapia antirretroviral de los adultos y adolescentes mayores de 12 años, infectados por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).
Farmacocinética y farmacodinamia: Farmacocinetica: absorción: la lamivudina, el abacavir y la zidovudina, se absorben bien y rápidamente en el tracto gastrointestinal posterior a su administración oral. La biodisponibilidad absoluta de la lamivudina, el abacavir y la zidovudina administradas por vía oral en adultos es de aproximadamente 80-85%, 83% y 60-70% respectivamente. En un estudio de farmacocinética en pacientes infectados con VIH-1, los parámetros farmacocinéticos del estado de equilibrio de abacavir, lamivudina y zidovudina, fueron similares con TRIZIVIR^®solo o con Combivir y Ziagenavir^® administrados en combinación. Los parámetros del estado de equilibrio también fueron similares a los encontrados en los voluntarios sanos que recibieron TRIZIVIR^®. Un estudio farmacocinético comparó Combivir con tabletas de 150 mg de lamivudina y 300 mg de zidovudina, tomadas juntas. También se estudió el efecto de los alimentos en la absorción. Combivir mostró ser bioequivalente a la lamivudina 150 mg y zidovudina 300 mg administrados en tabletas separadas. Otro estudio de bioequivalencia comparó TRIZIVIR^® con tabletas de 150 mg de lamivudina, 300 mg de zidovudina y 300 mg de abacavir, tomadas juntas. También se estudió el efecto de los alimentos en la absorción. Los alimentos disminuyeron la velocidad de absorción del TRIZIVIR^®, con ligero descenso en la C_máx (18-32%) y aumentó el T_máx (aproximadamente 1 h), pero no afectó el ABC_∞. Estos cambios no se consideraron clínicamente significativos. TRIZIVIR^® puede ser administrado con o sin alimentos. Distribución: estudios por vía intravenosa con lamivudina, abacavir y zidovudina mostraron que el promedio del volumen aparente de distribución es de 1,3, 0,8 y 1,6 l/kg respectivamente. La lamivudina exhibe una farmacocinética lineaL sobre un rango de dosis terapéutica y muestra limitada unión a la albúmina ( < 36% albúmina sérica in vitro) La unión a proteínas de la zidovudina es del 34 a 38%. Estudios in vitro de unión a proteínas indican que el abacavir se une de poco a moderado a las proteínas del plasma humano (<126>49%) a concentraciones terapéuticas. Esto señala la baja probabilidad para las interacciones con otros fármacos a través del desplazamiento por la unión a proteínas plasmáticas. Por lo tanto no se anticipan interacciones farmacológicas que involucren desplazamiento en el sitio de unión a proteínas. Existe información que demuestra que la lamivudina, el abacavir y la zidovudina penetran al sistema nervioso central (SNC) y alcanzan el líquido cefalorraquídeo (LCR). El promedio de la relación en la concentración de lamivudina y zidovudina en el LCR/suero fue de aproximadamente 0,12 y 0,5 respectivamente, 2-4 horas después de la administración oral. Se desconoce si el grado de penetración de la lamivudina al SNC se relaciona con la eficacia clínica. Estudios en pacientes infectados con VIH han demostrado buen paso del abacavir al LCR, con una relación LCR/ABC del plasma entre 30 a 44%. En un estudio farmacocinético Fase I, se investigó el paso del abacavir al LCR posterior a la administración de 300 mg de abacavir dos veces al día. El promedio de la concentración que se logró con abacavir en LCR a la 1,5 h después de la dosis fue de 0,14 mg/ml. En un estudio farmacocinético posterior a la administración de 600 mg dos veces al día, la concentración de abacavir en el LCR se incrementó con el tiempo, de aproximadamente 0,13 mg/ml de media hora a una hora después de la dosis a aproximadamente 0,74 mg/ml después de 3 a 4 h. En tanto que las concentraciones máximas no fueron alcanzadas sino hasta las 4 h, los valores observados son 9 veces mayores al IC₅₀ del abacavir de 0,08 mg/ml o 26 mM. Metabolismo: el metabolismo de la lamivudina es la menor vía de eliminación. El aclaramiento de la lamivudina es predominantemente por excreción renal del fármaco sin cambios. La probabilidad de interacciones farmacológicas metabólicas con lamivudina es bajo debido al mínimo grado de metabolismo hepático (5 -10%) y baja unión a proteínas del plasma. El 5´-glucurónido de zidovudina es el metabolito principal tanto en plasma como en orina, representando aproximadamente el 50-80% de la dosis administrada eliminada por vía renal. Se ha identificado al 3´-amino-3´deoxitimidina (AMT) como un metabolito de zidovudina posterior a la administración intravenosa. El abacavir se metaboliza principalmente en el hígado con menos del 2% de la dosis administrada eliminada sin cambios por vía renal. Las principales vías de metabolismo en el hombre son a través de la deshidrogenasa alcohólica y por glucuronidación para producir el 5´- ácido carboxílico y el 5´-glucurónido, los cuales representan cerca del 66% de la dosis que se excreta en la orina. Eliminación: La vida media de eliminación de lamivudina es de 5-7 horas. El promedio de aclaramiento sistémico de lamivudina es de aproximadamente 0,32 l/hr/kg, con aclaramiento renal predominante ( > 70%) a través del sistema orgánico de cationes. Estudios en pacientes con daño renal demuestran que la eliminación de lamivudina se afecta por disfunción renal. Se requiere disminuir la dosis en pacientes con una depuración de creatinina < 50 ml/min (ver Dosis y vía de administración). En estudios con zidovudina por vía intravenosa, la vida media fue de 1,1 h. Y la depuración sistémica media fue de 1,6 l/hr/kg. La depuración renal de zidovudina se estima ser de 0,34 l/hr/kg, lo que indica filtración glomerular y secreción tubular activa en los riñones. Las concentraciones de zidovudina se incrementan en pacientes con falla renal avanzada. La vida media promedio del abacavir es de 1,5 h. Posterior a una dosis múltiple de 300 mg de abacavir dos veces al día, no existe efecto acumulativo significativo. El abacavir se elimina por metabolismo hepático con la subsecuente excreción de su metabolito principal por orina. Los metabolitos y el abacavir sin cambios representan el 83% de la dosis administrada de abacavir en la orina y el resto por las heces. Poblaciones especiales: insuficiencia hepática: no existe información disponible sobre el empleo de TRIZIVIR^® en pacientes con daño hepático. Información limitada en pacientes con cirrosis hepática sugiere que se puede presentar acumulación de zidovudina, por glucuronización disminuida. La información obtenida en pacientes con insuficiencia hepática de moderada a severa demuestra que la farmacocinética de lamivudina no se ve significativamente afectada por disfunción hepática. El abacavir se metaboliza principalmente en hígado. La farmacocinética del abacavir ha sido estudiada en paciente con insuficiencia hepática leve (Child-Pugh 5-6). Los resultados mostraron un aumento medio de 1,89 veces en el ABC de abacavir y de 1.58 veces la vida media del abacavir. El ABC de los restantes metabolitos del abacavir no fue modificado por la insuficiencia hepática. Se requiere reducir la dosis de abacavir en los pacientes con insuficiencia hepática leve. La farmacocinética del abacavir no se ha estudiado en pacientes con insuficiencia hepática de moderada a severa y en consecuencia su empleo en estos pacientes está contraindicado (ver Contraindicaciones). Insuficiencia renal: los estudios en pacientes con insuficiencia renal muestran que la lamivudina se ve afectada en presencia de disfunción renal, debido a la disminución de la depuración renal. Se requiere ajuste de la dosis en pacientes con depuración de creatinina de < 50 ml/min. Las concentraciones de zidovudina se elevan en pacientes con insuficiencia renal avanzada. El abacavir se metaboliza principalmente en hígado y se excreta menos del 2%, sin cambios por la orina La farmacocinética del abacavir en pacientes con enfermedad renal terminal es similar a los pacientes con función renal normal. En pacientes con insuficiencia renal (depuración de creatinina < 50 ml/min) en quienes se requiere ajustar las dosis de lamivudina y zidovudina, se recomienda administrar por separado tanto la lamivudina, como la zidovudina y el abacavir. Ancianos: no se cuenta con información farmacocinética en pacientes sobre 65 años de edad. Farmacodinamia: TRIZIVIR^® por su grupo terapéutico son tres nucléosidos análogos, clave del código ATC J05A F30. Mecanismo de acción y resistencia: la lamivudina, la zidovudina y el abacavir son tres análogos nucleósidos inhibidores de la transcriptasa reversa y potentes inhibidores selectivos de los VIH-1 y VIH-2. Los tres agentes son metabolizados secuencialmente por las cinasas intracelulares a los respectivos 5´-trifosfatos (TP). La lamivudina-TP, el abacavir-TP y la zidovudina-TP son sustratos e inhibidores competitivos de la transcriptasa reversa del VIH. Sin embargo, su principal actividad antiviral es a través de la incorporación de la forma monofosfato dentro de la cadena viral del ADN, provocando la terminación de la cadena. La lamivudina, el abacavir y la zidovudina trifosfatados, muestran muy baja afinidad por las polimerasas del ADN celular del huésped. La lamivudina ha demostrado ser altamente sinérgica con la zidovudina, inhibiendo la replicación del VIH en cultivos celulares. El abacavir muestra sinergia in vitro en combinación con la zidovudina y ha demostrado ser aditivo en combinación con la lamivudina. Los aislamientos de VIH-1 resistentes al abacavir seleccionados in vitro, se asocian con cambios genotípicos específicos en las regiones de los codones de la transcriptasa reversa (TR): M184V, K65R, L74V y Y115F. La resistencia viral al abacavir se desarrolla en forma relativamente lenta in vitro e in vivo, requiriendo múltiples mutaciones para alcanzar un aumento de ocho veces en la IC₅₀ sobre el virus silvestre, lo cual puede ser clínicamente significativo. Los cultivos resistentes al abacavir pueden también mostrar una sensibilidad disminuida a la lamivudina, la zalcitabina y/o la didanosina, pero permanecen sensibles a la zidovudina y a la estavudina. La falla al tratamiento posterior a la terapia inicial con el abacavir, la lamivudina y la zidovudina, principalmente solo se asocia con el M184V, manteniendo así muchas opciones terapéuticas para una segunda línea de tratamiento. Es improbable la resistencia cruzada entre el abacavir, la zidovudina o la lamivudina e inhibidores de proteasa o inhibidores no nucleósidos de la TR. Se ha demostrado una sensibilidad disminuida al abacavir en los cultivos de pacientes replicación viral descontrolada, que han sido pretratados y que son resistentes a otros inhibidores nucleósidos. Experiencia clínica: en pacientes vírgenes a los antirretrovirales, la combinación de abacavir, lamivudina y zidovudina fue superior a la lamivudina y la zidovudina solas en términos de durabilidad de la respuesta de la carga viral durante 48 semanas de tratamiento. En una población similar de pacientes la duración de la respuesta antiviral durante 120 semanas se demostró en aproximadamente 70% de los sujetos. En pacientes vírgenes a los antirretrovirales, tratados con una combinación de abacavir, lamivudina, zidovudina y efavirenz, la proporción de pacientes con carga viral indetectable ( < 400 copias/ml) fue aproximadamente 90%, con el 80% teniendo < 50 copias/ml después de 24 semanas de tratamiento. En un estudio doble ciego, de 48 semanas de tratamiento en pacientes adultos vírgenes al tratamiento, la combinación de abacavir, lamivudina y zidovudina mostró un efecto antiviral equivalente a la combinación de indinavir, lamivudina y zidovudina en el análisis primario de eficacia. En un análisis secundario de eficacia el ARN del VIH 1 de pacientes con niveles superiores a 100.000 copias por ml, quienes recibieron la combinación con indinavir, mostraron una respuesta superior. Los pacientes con menos de 100.000 copias por ml, mostraron una respuesta equivalente con ambos tratamientos. En un estudio clínico en pacientes vírgenes durante 16 semanas al tratamiento, la combinación de abacavir, lamivudina y zidovudina demostró un efecto antiviral similar a la combinación de nelfinavir, lamivudina y zidovudina. En pacientes con una carga viral inicialmente baja ( < 5.000 copias/ml) y moderada exposición a la terapia antirretroviral, la adición de abacavir al tratamiento previo incluyendo lamivudina y zidovudina, produjo un impacto moderado sobre la carga viral a las 48 semanas. Actualmente, no existe información del empleo de TRIZIVIR^® en pacientes pretratados de manera intensa, pacientes con falla a otras terapias o pacientes con enfermedad avanzada (cuenta de células CD₄ < 50 cel/mm³). El grado de beneficio de esta combinación de nucleósidos en pacientes intensamente pretratados dependerá de la naturaleza y duración de la terapia previa, que puede tener cepas variantes de VIH con resistencia cruzada al abacavir, la lamivudina o la zidovudina. Hasta la fecha, existe información insuficiente sobre la eficacia y seguridad de TRIZIVIR^® administrado de manera concomitante con inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa reversa o inhibidores de la proteasa.
Contraindicaciones: Está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida al TRIZIVIR^® o a sus ingredientes: abacavir, la lamivudina y la zidovudina o a sus excipientes. TRIZIVIR^® se contraindica en pacientes con daño hepático. Se debe ajustar la dosis de zidovudina, TRIZIVIR^® está contraindicado en pacientes cuya cuenta de neutrófilos es < 0,75 x10⁹/l o cuya hemoglobina es anormalmente menor de 7,5 g/dl o 4,65 mmol/l (ver Precauciones generales).
Precauciones generales: Hipersensibilidad al abacavir (ver también Reacciones secundarias y adversas). En estudios clínicos, aproximadamente un 5% de los sujetos que recibieron abacavir desarrolló alguna reacción de hipersensibilidad, la cual rara vez tuvo desenlaces fatales. Factores de riesgo: los estudios han demostrado que la presencia del alelo HLA B*5701 está asociado con un aumento significativo en el riesgo de desarrollar una reacción de hipersensibilidad al abacavir. En el estudio prospectivo CNA106030 (PREDICT-1), el uso de una detección del alelo HLA B*5701 previa a la terapia, y la prevención subsiguiente de la administración de abacavir a pacientes con este alelo, redujo la tasa de incidencia de reacciones de hipersensibilidad clínicamente sospechosas al abacavir, de 7,8% (66 de 847) a 3,4% (27 de 803) (p < 0,0001) y la tasa de incidencia de reacciones de hipersensibilidad confirmadas mediante la prueba del parche cutáneo, de 2,7% (23 de 842) a 0,0% (0 de 802) (p < 0,0001). Con base en este estudio, se estima que de 48% a 61% de los pacientes que presentan el alelo HLA B*5701 desarrollará alguna reacción de hipersensibilidad durante el ciclo terapéutico de abacavir, en comparación con 0% a 4% de los pacientes que no presentan el alelo HLA B*5701. Los médicos deberán contemplar la detección de la presencia del alelo HLA B*5701 en cualquier paciente infectado por VIH que no haya sido expuesto previamente al abacavir. No se recomienda el uso de abacavir en pacientes que tengan el alelo HLA B*5701, por lo cual deberá contemplarse sólo bajo circunstancias excepcionales donde el beneficio potencial exceda al riesgo, y bajo una estrecha supervisión médica. En cualquier paciente tratado con abacavir, el diagnóstico clínico de una reacción de hipersensibilidad sospechosa deberá seguir siendo la base de una toma de decisiones clínicas. Aún en ausencia del alelo HLA B*5701, es importante suspender la administración del abacavir, y no volver a exponer al paciente a este fármaco, si no es posible descartar una reacción de hipersensibilidad por motivos clínicos, debido al potencial de que se presente una reacción severa o hasta mortal. Descripción clínica: la reacción de hipersensibilidad se caracteriza por la aparición de síntomas que indican afectación de múltiples órganos. La mayoría de los pacientes presenta fiebre o exantema, o ambas cosas, como parte del síndrome. Algunos de los otros síntomas de hipersensibilidad pueden incluir fatiga, malestar general, síntomas gastrointestinales, como náuseas, vómito, diarrea o dolor abdominal, así como signos y síntomas respiratorios, como disnea, faringitis, tos y hallazgos radiológicos anormales del tórax (predominantemente infiltrados, que pueden ser localizados). Los síntomas de esta reacción de hipersensibilidad pueden presentarse en cualquier momento durante el tratamiento con abacavir, pero de ordinario se presentan dentro de las primeras seis semanas de terapia. Los síntomas empeoran si se continúa con la terapia y pueden llegar a ser potencialmente mortales. Estos síntomas suelen resolverse al suspender la terapia con abacavir. Tratamiento clínico: los pacientes que desarrollan signos o síntomas de hipersensibilidad deben contactar a su médico inmediatamente para recibir asesoría. Si se diagnostica alguna reacción de hipersensibilidad, DEBE suspenderse inmediatamente la terapia con TRIZIVIR^®. Después de la aparición de alguna reacción de hipersensibilidad, NUNCA DEBE reiniciarse la terapia con TRIZIVIR^®, ni con cualquier otro medicamento que contenga abacavir (Ziagenavir^®, Kivexa^®), ya que en cuestión de horas se pueden volver a presentar síntomas más severos, entre los cuales puede incluirse hipotensión potencialmente mortal. Para evitar una demora en el diagnóstico, y minimizar el riesgo de aparición de alguna reacción de hipersensibilidad potencialmente mortal, debe suspenderse permanentemente la terapia con TRIZIVIR^® si no es posible descartar una reacción de hipersensibilidad, aun cuando sea posible hacer otros diagnósticos (enfermedades respiratorias, trastornos similares al resfriado, gastroenteritis o reacciones a otros medicamentos). No debe reiniciarse la terapia con TRIZIVIR^®, ni con cualquier otro medicamento que contenga abacavir (Ziagenavir^®, Kivexa^®), aun en los casos en que se produzca una recurrencia de los síntomas después de una nueva exposición a un medicamento o medicamentos alternativos. En la caja (empaque) de TRIZIVIR^®, se incluye una tarjeta de alerta con información para el paciente sobre esta reacción de hipersensibilidad. Consideraciones especiales después de interrumpir una terapia con TRIZIVIR^®: si se ha suspendido la terapia con TRIZIVIR^® y se tiene en mente volver a iniciarla, debe evaluarse la razón de la suspensión con el fin de asegurar que el paciente no haya presentado síntomas de alguna reacción de hipersensibilidad. Si no es posible descartar una reacción de hipersensibilidad, no debe reiniciarse la terapia con TRIZIVIR^®, ni con cualquier otro medicamento que contenga abacavir (Ziagenavir^®, Kivexa^®). Con poca frecuencia se han presentado comunicaciones de reacciones de hipersensibilidad posteriores a la reintroducción de la terapia con abacavir, donde la interrupción fue precedida por un sólo síntoma clave de hipersensibilidad (exantema, fiebre, malestar general/fatiga, síntomas gastrointestinales o algún síntoma respiratorio). Si se decide reiniciar la terapia con TRIZIVIR^® en estos pacientes, esto sólo debe llevarse a cabo bajo supervisión médica directa. En muy raras ocasiones se han comunicado reacciones de hipersensibilidad en pacientes que han reiniciado la terapia y que no habían presentado anteriormente síntomas de alguna reacción de hipersensibilidad. Si se decide reiniciar la terapia con TRIZIVIR^®, esto sólo debe llevarse a cabo si el paciente, u otros, pueden acceder rápidamente a cuidados médicos. Información esencial para el paciente Los médicos que prescriben el medicamento deben asegurarse que los pacientes estén completamente informados con respecto a la siguiente información sobre la reacción de hipersensibilidad. Los pacientes deben estar conscientes de la posibilidad de presentar alguna reacción de hipersensibilidad al abacavir, la cual puede dar lugar a una reacción potencialmente mortal e incluso a la muerte. Los pacientes que desarrollan signos o síntomas posiblemente relacionados con alguna reacción de hipersensibilidad, deben contaqctar a su médico inmediatamente. Se debe recordar a aquellos pacientes hipersensibles al abacavir que nunca deben tomar nuevamente TRIZIVIR^®, ni cualquier otro medicamento que contenga abacavir (Ziagenavir^®, Kivexa^®).Con el fin de evitar la reiniciación de la terapia con TRIZIVIR^®, se debe pedir a los pacientes que han experimentado alguna reacción de hipersensibilidad que regresen a la farmacia las tabletas de TRIZIVIR^® restantes. Se debe aconsejar a los pacientes que han suspendido la terapia con TRIZIVIR^® por cualquier razón, y en particular debido a posibles efectos adversos o enfermedades, que se pongan en contacto con su médico antes de reiniciar la terapia. Se debe recordar a cada paciente que lea el folleto de empaque que se incluye en la caja de TRIZIVIR^®. Asimismo, se les debe recordar lo importante que es retirar la tarjeta de alerta que se incluye en el empaque y llevarla consigo en todo momento. Acidosis láctica/hepatomegalia severa con esteatosis: se han comunicado casos de acidosis láctica y hepatomegalia severa con esteatosis, con inclusión de casos mortales, al usar análogos de nucleósidos, ya sea solos o en combinación, incluyendo abacavir, lamivudina y zidovudina. La mayoría de estos casos ha tenido lugar en mujeres. Las manifestaciones clínicas que pueden indicar el desarrollo de acidosis láctica incluyen debilidad generalizada, anorexia y pérdida de peso súbita e inexplicable, así como síntomas gastrointestinales y síntomas respiratorios (disnea y taquipnea) Se debe tener precaución al administrar TRIZIVIR^® a cualquier paciente, particularmente a los que se sabe exhiben factores de riesgo de padecer enfermedades hepáticas. Se debe suspender el tratamiento con TRIZIVIR^® en cualquier paciente que desarrolle hallazgos clínicos o de laboratorio que sugieran la presencia de acidosis láctica o hepatotoxicidad (que pueden incluir hepatomegalia y esteatosis, aun en ausencia de elevaciones muy notables en los niveles de aminotransferasas). Redistribución de la grasa: en algunos pacientes que reciben terapia ARV combinada, se ha observado una redistribución/ acumulación de grasa corporal, con inclusión de obesidad central, aumento de la grasa dorsocervical (joroba de búfalo), desgaste periférico, desgaste facial, crecimiento mamario, niveles elevados de lípidos séricos y glucosa sanguínea, ya sea por separado o conjuntamente (ver Reacciones secundarias y adversas). Aunque se ha asociado a todos los miembros de las clases de medicamentos inibidores de proteasa (PI, por su sigla en inglés) e inibidores nucleósidos de la transcripdasa inversa (NRTI, por su sigla en inglés) con uno o más de estos efectos adversos específicos, ligados a un síndrome general conocido comúnmente como lipodistrofia, los datos disponibles indican que existen diferencias en cuanto al riesgo entre los miembros individuales de las respectivas clases terapéuticas. Además, el síndrome de lipodistrofia tiene una etiología multifactorial; por ejemplo, con el estado de la enfermedad ocasionada por el VIH, la edad avanzada y la duración del tratamiento antirretrovírico, donde todos desempeñan papeles importantes, posiblemente sinérgicos. En la actualidad, se desconocen las consecuencias a largo plazo de estos efectos. El examen clínico debe incluir una evaluación de los signos físicos de la redistribución de grasa. Se debe considerar la medición de los niveles de lípidos séricos y glucosa sanguínea. Los trastornos lipídicos deben tratarse según sea clínicamente adecuado. Efectos adversos hematológicos. Se puede esperar que los pacientes que reciben tratamiento con zidovudina presenten anemia, neutropenia y leucopenia (de ordinario secundaria a la neutropenia). Estos trastornos ocurren con mayor frecuencia cuando se administran dosis superiores de zidovudina (1.200-1.500 mg/día) y en pacientes que exhiben una reserva medular deficiente antes del tratamiento, particularmente aquellos con enfermedad por VIH en etapa avanzada. Por tanto, se deben vigilar cuidadosamente los parámetros hematológicos (ver Contraindicaciones) en los pacientes que reciben tratamiento con TRIZIVIR^®. De ordinario, estos efectos hematológicos no se observan antes de transcurrir de cuatro a seis semanas de terapia. Por lo general, en aquellos pacientes que presentan enfermedad sintomática por VIH en etapa avanzada, es recomendable realizar análisis de sangre cuando menos cada 2 semanas, durante los primeros 3 meses de terapia, y cuando menos una vez al mes en lo sucesivo. En los pacientes que padecen enfermedad por VIH en etapa temprana, casi no se presentan efectos adversos hematológicos. Dependiendo del estado general del paciente, los análisis de sangre pueden realizarse con menor frecuencia, por ejemplo cada mes o cada tres meses. Es posible que se requiera realizar un ajuste adicional en la dosificación de zidovudina, en caso de que se presente una mielodepresión o anemia severa durante el tratamiento con TRIZIVIR^®, o en aquellos pacientes con un deterioro medular preexistente, como por ejemplo, niveles de hemoglobina < 9 mg/dl (5,59 mmol/l) o recuentos de neutrófilos < 1,0 x 10⁹/l (ver Dosis y vía de administración). Como no es posible realizar ajustes en la dosificación de TRIZIVIR^®, deberán emplearse preparaciones separadas de abacavir, zidovudina y lamivudina. Pancreatitis: en raras ocasiones se han observado casos de pancreatitis en algunos pacientes tratados con abacavir, lamivudina y zidovudina. Sin embargo, no es claro si estos casos se debieron a los productos farmacéuticos o a la enfermedad por VIH ya existente. Se debe interrumpir inmediatamente el tratamiento con TRIZIVIR^® si surgen signos o síntomas clínicos, o anormalidades de laboratorio, que sugieran la existencia de pancreatitis. Pacientes coinfectados por el virus de hepatitis: las pruebas clínicas, así como el uso comercial de la lamivudina, han mostrado que algunos pacientes que padecen enfermedad crónica ocasionada por el virus de hepatitis B (VHB) pueden experimentar indicios clínicos, o de laboratorio, de hepatitis recurrente a la suspensión de la terapia con lamivudina, lo cual podría tener consecuencias más severas en aquellos pacientes con enfermedad hepática descompensada. Si se suspende la administración de TRIZIVIR^® en los pacientes coinfectados con el virus de hepatitis B, debe considerarse una vigilancia periódica tanto de las pruebas de función hepática como de los marcadores de replicación del VHB. Pacientes coinfectados por el virus de hepatitis C: al administrar zidovudina como parte del régimen utilizado en el tratamiento del VIH, se han notificado casos de exacerbación de anemia ocasionada por la administración de ribavirina. Sin embargo, aún no se ha dilucidado el mecanismo exacto. Por tanto, no se recomienda administrar ribavirina y zidovudina de manera concomitante y, si esto ya se encuentra establecido, se debe contemplar un reemplazo de la zidovudina en un régimen terapéutico antirretrovírico de combinación (ART por sus siglas en inglés) ya establecido. Esto es particularmente importante en pacientes con antecedentes conocidos de anemia inducida por la administración de zidovudina. Síndrome de reconstitución inmunológica: en aquellos pacientes infectados por el VIH que presentan una deficiencia inmunitaria de grado severo al momento de iniciar la terapia antirretrovírica (TAR), puede ocurrir una reacción inflamatoria o infecciones oportunistas asintomáticas o residuales, que ocasionen serios trastornos clínicos o un agravamiento de los síntomas. Normalmente, estas reacciones se observan dentro de las primeras semanas o meses posteriores a la iniciación de la TAR. Ejemplos importantes son la retinitis citomegalovírica, infecciones micobacterianas generalizadas o focales, o ambas, así como neumonía ocasionada por cepas de Pneumocystis jiroveci (P. carinii). Se debe evaluar, sin demora alguna, cualquier síntoma inflamatorio que se presente y, cuando sea necesario, iniciar un tratamiento. Infecciones oportunistas: los pacientes que reciben TRIZIVIR^®, o cualquier otra terapia antirretrovírica, aún pueden desarrollar infecciones oportunistas y otras complicaciones de la infección ocasionada por el VIH. Por tanto, todos los pacientes deben permanecer bajo observación clínica cercana de médicos experimentados en el tratamiento de estas enfermedades asociadas con el VIH. Transmisión de la infección: se debe advertir a los pacientes que no se ha probado que la terapia antirretrovírica actual, incluyendo TRIZIVIR^®, prevenga el riesgo de transmisión del VIH a otros sujetos a través del contacto sexual o por contaminación sanguínea. Se deben seguir tomando precauciones adecuadas. Infarto del miocardio: en un estudio epidemiológico de carácter prospectivo y observacional, diseñado para investigar el índice de casos de infartos de miocardio en pacientes bajo terapia antirretroviral de combinación de fármacos, el uso de abacavir dentro de los seis meses previos estuvo correlacionado con un incremento en el riesgo de desarrollar infarto de miocardio. En un análisis global de estudios clínicos patrocinados por GSK, no se observó riesgo excedente alguno de desarrollar infarto de miocardio con el uso de abacavir. No existe un mecanismo biológico conocido que explique un incremento potencial. Todos los datos disponibles a partir de cohortes observacionales y estudios clínicos controlados no son concluyentes en lo que respecta a la relación entre el tratamiento con abacavir y el riesgo de desarrollar infarto de miocardio. Como medida precautoria, se deberá contemplar el riesgo subyacente de cardiopatía coronaria al prescribir terapias antirretrovirales, incluyendo abacavir, y tomar las medidas necesarias para minimizar todos los factores de riesgo modificables (p.ej., hipertensión, hiperlipidemia, diabetes mellitus y tabaquismo). Medicamentos concomitantes: se debe advertir a los pacientes que no deben emplear concomitantemente medicamentos autoadministrados (ver Interacciones medicamentosas y de otro género). Ajustes en la dosis: en los casos en que se requiera realizar ajustes en la dosificación individual de los ingredientes, deberán administrarse preparaciones separadas de abacavir, lamivudina y zidovudina. En estos casos, los médicos deberán consultar la información prescripción específica de estos medicamentos.
Restricciones de uso durante el embarazo y la lactancia: Embarazo: la seguridad del uso de TRIZIVIR^® durante el embarazo no ha sido establecida. La lamivudina, el abacavir y la zidovudina han sido asociadas a algunos hallazgos en los estudios de reproducción animal. En consecuencia, la administración de TRIZIVIR^® en el embarazo sólo debe considerarse si el beneficio a la madre supera el posible riesgo para el feto. Existen reportes de elevaciones leves y transitorias de los niveles de lactato sérico, que pueden deberse a disfunción mitocondrial, en los neonatos y lactantes expuestos in utero o en forma perinatal a los INTR. La importancia clínica de estas elevaciones del lactato sérico es desconocida. También existen muy raros reportes de retraso en el desarrollo, crisis convulsivas y otras alteraciones neurológicas; sin embargo, no se ha establecido una relación causa-efecto entre estos eventos adversos y la exposición a INTR in utero o en el período perinatal. Estos hallazgos no afectan las recomendaciones actuales sobre el uso de antirretrovirales en las mujeres embarazadas para prevenir la transmisión vertical. Lactancia: los expertos recomiendan que en lo posible, las mujeres infectadas con VIH no amamanten a sus hijos bajo ninguna circunstancia con el fin de evitar la transmisión del VIH. Tanto la lamivudina como la zidovudina se excretan por leche materna en concentraciones similares a las encontradas en suero. Se espera que el abacavir se excrete en leche materna, aunque esto no se ha confirmado. Se recomienda que las madres que ingieran TRIZIVIR^® no amamanten. Fertilidad: no existe información sobre el efecto del abacavir, la lamivudina y la zidovudina en la fertilidad humana. En el hombre, la zidovudina no ha mostrado efectos sobre la cuenta espermática.
Reacciones secundarias y adversas: TRIZIVIR^® contiene abacavir, lamivudina y zidovudina. Por tanto, después de dministrar el tratamiento con TRIZIVIR^®, existe la posibilidad de que se presenten los efectos adversos asociados con estos compuestos que se listan más adelante en la Tabla 1. En lo que respecta a muchos de estos eventos adversos, no es claro si se relacionan con la sustancia activa, con la gran gama de medicamentos empleados en el tratamiento de la enfermedad ocasionada por el VIH o si son el resultado del proceso patológico subyacente. Aún no se dispone de alguna evaluación del perfil de seguridad de TRIZIVIR^® en estudios clínicos. Hipersensibilidad al abacavir (ver también Precauciones generales): en estudios clínicos, aproximadamente un 5% de los sujetos que recibieron abacavir desarrolló alguna reacción de hipersensibilidad, la cual rara vez tuvo desenlaces fatales. Esta reacción se caracteriza por la aparición de síntomas que indican una afectación de varios órganos/sistemas corporales. Casi todos los pacientes que desarrollan reacciones de hipersensibilidad presentarán fiebre o exantema (usualmente maculopapuloso o urticarial), o ambas cosas, como parte del síndrome, aunque se han producido reacciones que no involucran exantema ni fiebre. Los síntomas pueden presentarse en cualquier momento mientras se recibe tratamiento con abacavir, pero de ordinario aparecen dentro de las primeras seis semanas posteriores a la iniciación del tratamiento (mediana de tiempo a 11 días de iniciación). Más adelante se listan los signos y síntomas de esta reacción de hipersensibilidad. Aquellos que fueron comunicados con alguna reacción de hipersensibilidad, por cuando menos un 10% de los pacientes, se presentan como texto tipo negritas. Cutáneos: exantema (usualmente maculopapuloso o urticarial). Vías gastrointestinales: náuseas, vómito, diarrea, dolor abdominal, ulceración de la boca. Vías respiratorias: disnea, tos, faringitis, síndrome de dificultad respiratoria del adulto, insuficiencia respiratoria. Varios: fiebre, fatiga, malestar general, edema, linfadenopatía, hipotensión, conjuntivitis, anafilaxia Neurológicos/psiquiátricos: cefalea, parestesia. Hematológicos: linfopenia. Hígado/páncreas: pruebas de función hepática elevada, insuficiencia hepática. Musculoesqueléticos: mialgia, en raras ocasiones miólisis, artralgia, niveles elevados de fosfocinasa de creatina. Urología: niveles elevados de creatinina, insuficiencia renal. En algunos pacientes con hipersensibilidad, se pensó inicialmente que presentaban enfermedades respiratorias (neumonía, bronquitis, faringitis), una enfermedad similar al resfriado, gastroenteritis o reacciones a otros medicamentos. Esta demora en el diagnóstico de hipersensibilidad ha dado lugar a la continuación o a la reintroducción de la terapia con abacavir, lo que ha ocasionado que se presente una reacción de hipersensibilidad de grado más severo, o incluso la muerte. Por tanto, se debe considerar cuidadosamente realizar un diagnóstico en cuanto a reacciones de hipersensibilidad en aquellos pacientes que se presentan con síntomas de estas enfermedades. Si no es posible descartar una reacción de hipersensibilidad, no debe reiniciarse la terapia con TRIZIVIR^® ni con cualquier otro medicamento que contenga abacavir (Ziagenavir^®, Kivexa^®). Los síntomas relacionados con esta reacción de hipersensibilidad empeoran si se continúa con la terapia, pero de ordinario se resuelven al suspender la administración de abacavir. La restauración de la terapia con abacavir, después de experimentar una reacción de hipersensibilidad, propicia una rápida recidiva de los síntomas en cuestión de horas. Esta recurrencia de la reacción de hipersensibilidad puede ser más severa que en la presentación inicial, y puede incluir hipotensión potencialmente mortal, e incluso la muerte. Los pacientes que desarrollan esta reacción de hipersensibilidad deben suspender la terapia con TRIZIVIR^®, y nunca someterse nuevamente a un tratamiento con TRIZIVIR^®, o con cualquier otro medicamento que contenga abacavir (Ziagenavir^®, Kivexa^®). Con poca frecuencia se han presentado comunicaciones de reacciones de hipersensibilidad posteriores a la reintroducción de la terapia con abacavir, donde la interrupción fue precedida por un solo síntoma clave de hipersensibilidad (exantema, fiebre, malestar general/fatiga, un síntoma gastrointestinal o respiratorio). En muy raras ocasiones se han comunicado reacciones de hipersensibilidad en pacientes que han reiniciado la terapia y que no habían presentado anteriormente síntomas de alguna reacción de hipersensibilidad. Efectos adversos comunicados con los componentes individuales de TRIZIVIR^®: los efectos adversos que se presentaron en cuando menos un 5% de los pacientes. Importante: para obtener información sobre la hipersensibilidad al abacavir, ver la descripción anterior en la información enmarcada abacavir, lamivudina, zidovudina. Cardiovasculares: miocardiopatía. Vías gastrointestinales: náuseas, vómito, diarrea, dolor en el abdomen superior, dolor abdominal, pigmentación de la mucosa bucal, dispepsia y flatulencia. Hematológicos: anemia, aplasia eritrocítica pura, neutropenia, trombocitopenia. Anemia, neutropenia, leucopenia y anemia aplásica (ver más adelante para obtener detalles adicionales), trombocitopenia, pancitopenia (con hipoplasia medular) y aplasia eritrocítica pura. Hígado/páncreas: pancreatitis. Elevaciones transitorias en los niveles de enzimas hepáticas (ASAT, ALAT), elevaciones en los niveles séricos de amilasa, pancreatitis. Trastornos hepáticos, como hepatomegalia severa con esteatosis, elevaciones en los niveles sanguíneos de enzimas hepáticas y bilirrubina, pancreatitis. Metabólicos/ endocrinos: acidosis láctica¹