VENTAVIS^®

BAYER HEALTH C.

Denominación genérica: Iloprost.
Forma farmacéutica y formulación: Solución para nebulizador. Cada ml contiene: Iloprost 0,010 mg (equivalentes a 0,013 mg de iloprost trometamol). Vehiculo c.b.p. 1 ml.
Indicaciones terapéuticas: Tratamiento de pacientes con hipertensión pulmonar primaria o hipertensión pulmonar secundaria debida a enfermedades del tejido conectivo o inducida por fármacos, en estadios moderados o graves de la enfermedad. Está indicado también en la hipertensión pulmonar secundaria moderada o grave debida a tromboembolismo pulmonar crónico en el cual no sea posible el tratamiento quirúrgico.
Farmacocinética y farmacodinamia: Propiedades farmacodinámicas. Grupo farmacoterapéutico: inhibidores de la agregación plaquetaria con excepción de la heparina; código ATC: B01A C. Iloprost, el principio activo de VENTAVIS^®, es un análogo sintético de la prostaciclina. Se han observado los siguientes efectos farmacológicos: Inhibición de la agregación plaquetaria, de la adhesión plaquetaria y de la reacción de liberación. Dilatación de arteriolas y vénulas. Aumento de la densidad capilar y disminución de la permeabilidad capilar aumentada, provocada por la presencia de mediadores tales como serotonina o histamina en la microcirculación. Estimulación del potencial fibrinolítico endógeno. Efectos antiinflamatorios tales como inhibición de la adhesión leucocitaria tras una lesión endotelial y de la acumulación de leucocitos en el tejido lesionado, y disminución de la liberación del factor de necrosis tumoral. Los efectos farmacológicos tras la inhalación de VENTAVIS^® son: Se produjo una vasodilatación directa del lecho arterial pulmonar con una mejoría significativa consiguiente de la presión arterial pulmonar, de la resistencia vascular pulmonar, del gasto cardíaco, así como de la saturación venosa mixta de oxígeno. Los efectos sobre la resistencia vascular sistémica y la presión arterial sistémica fueron irrelevantes. Propiedades farmacocinéticas: Absorción: cuando se administra iloprost por inhalación a pacientes con hipertensión pulmonar (dosis de iloprost en la boquilla: 5 microgramos), se observaron concentraciones plasmáticas máximas de 100 a 200 picogramos/ml al finalizar la sesión de inhalación. Estas concentraciones se reducen con una vida media comprendida entre 5 y 25 minutos. De 30 minutos a 1 hora después del final de la inhalación, no se detecta iloprost en el compartimento central (límite de cuantificación de 25 picogramos/ml). Distribución: no se realizaron estudios tras la administración por inhalación. Tras la infusión intravenosa, el volumen de distribución aparente en estado de equilibrio fue de 0,6 a 0,8 l/kg en sujetos sanos. La fijación total de iloprost a las proteínas del plasma es independiente de la concentración en el rango de 30 a 3.000 picogramos/ml y asciende aproximadamente al 60%, el 75% del cual se debe a la unión a la albúmina. Metabolismo: no se realizaron estudios tras la administración por inhalación. Iloprost es extensamente metabolizado, principalmente por beta-oxidación de la cadena lateral carboxílica. No se elimina ninguna fracción de la sustancia sin modificar. El metabolito principal es el tetranor-iloprost, que está presente en la orina en forma libre y conjugada en forma de 4 diastereoisómeros. El tetranor-iloprost es farmacológicamente inactivo, como se ha demostrado en experimentos realizados con animales. Los resultados de los estudios in vitro sugieren que el metabolismo de iloprost en los pulmones es similar después de su administración por infusión intravenosa o por inhalación. Eliminación: no se realizaron estudios tras la administración por inhalación. En personas con función hepática y renal normales, la eliminación de iloprost tras la infusión intravenosa se caracteriza, en la mayor parte de los casos, por un perfil en dos fases con vidas medias promedio de 3 a 5 minutos y de 15 a 30 minutos. La depuración total de iloprost es de aproximadamente 20 ml/kg/min, lo que indica una contribución extrahepática al metabolismo de iloprost. Se realizó un estudio de equilibrio de masa empleando H-iloprost en sujetos sanos. Tras la administración intravenosa, se recuperó el 81% de la radiactividad global, de la que el 68% correspondió a la orina y el 12%, a las heces. Los metabolitos se eliminan del plasma y de la orina en dos fases, para las que se han calculado vidas medias de 2 y 5 horas (plasma) y de 2 y 18 horas (orina). Características en los pacientes: Insuficiencia renal: en un estudio realizado con iloprost en infusión intravenosa, se ha demostrado que los pacientes con insuficiencia renal en fase terminal tratados con diálisis intermitente presentan una disminución significativa de la depuración (CL media = 5±2 ml/minuto/kg), en comparación con los pacientes con insuficiencia renal no tratados con diálisis intermitente (CL media=18±2 ml/minuto/kg). Insuficiencia hepática: como iloprost se metaboliza extensamente en el hígado, las concentraciones plasmáticas del fármaco varían con la función hepática. En un estudio se obtuvieron resultados de 8 pacientes con cirrosis hepática que recibieron el preparado intravenoso. Se calculó que la depuración media de iloprost fue de 10 ml/minuto/kg. Edad y sexo: desde el punto de vista clínico, la edad y el sexo no influyen en la farmacocinética de iloprost.
Contraindicaciones: Embarazo, lactancia, trastornos en los que los efectos de VENTAVIS^®, sobre las plaquetas puedan aumentar el riesgo de hemorragias (por ejemplo, úlcera péptica activa, traumatismo, hemorragia intracraneal), enfermedad coronaria severa o angina inestable; infarto de miocardio en los seis meses anteriores; insuficiencia cardíaca descompensada sin supervisión médica estricta; arritmias graves; sospecha de edema pulmonar; eventos cerebrovasculares (por ejemplo, accidente isquémico transitorio, ictus) en los 3 meses anteriores, hipertensión pulmonar debida a enfermedad venoclusiva, valvulopatías congénitas o adquiridas con alteraciones clínicamente significativas de la función miocárdica sin relación con la hipertensión pulmonar, hipersensibilidad al iloprost o a cualquiera de los excipientes.
Precauciones generales: Advertencias especiales: hay que tener un cuidado especial en los pacientes con presión arterial sistémica baja para evitar una hipotensión aún mayor. No se debe iniciar el tratamiento con VENTAVIS^® en pacientes con presión arterial sistólica inferior a 85 mm/Hg. Debe realizarse un seguimiento estricto de los pacientes con infecciones pulmonares agudas, enfermedad pulmonar obstructiva crónica o asma severa. VENTAVIS^® no debe emplearse como tratamiento de primera elección en la hipertensión pulmonar por tromboembolismo subsidiaria de tratamiento quirúrgico. El efecto vasodilatador del iloprost inhalado a nivel pulmonar es de corta duración (una a dos horas). Los pacientes que presentan síncope asociado a hipertensión pulmonar deben evitar cualquier sobrecarga excepcional, por ejemplo, durante el ejercicio físico. Puede ser útil la inhalación antes de realizar ejercicio físico. La ocurrencia de síncope con el ejercicio refleja vacíos terapéuticos y se debe considerar entonces la necesidad de ajustar y/o modificar la terapia (véase la sección Reacciones secundarias y adversas). Si el síncope empeora debido a la enfermedad subyacente, o en caso de deterioro o empeoramiento de una falla cardíaca derecha, habrá que considerar también un cambio de medicación. En caso de que se presenten signos de edema pulmonar al administrar iloprost inhalado a pacientes con hipertensión pulmonar, se debe considerar la posibilidad de una enfermedad venoclusiva pulmonar asociada. Se debe suspender el tratamiento. Con base en datos obtenidos con iloprost administrado por vía intravenosa, la eliminación de iloprost se reduce en los pacientes con disfunción hepática y en los que presentan insuficiencia renal que requiere diálisis (véase la sección Propiedades farmacocinéticas). Se recomienda una cuidadosa titulación inicial de la dosis, teniendo en cuenta intervalos posológicos de por lo menos 3 horas (véase la sección Dosis y vía de administración). Precauciones especiales: hasta que se disponga de nuevos datos, VENTAVIS^® no debe emplearse en pacientes menores de 18 años (véase la sección Dosis y vía de administración). VENTAVIS^® solución para nebulizador no debe entrar en contacto con la piel ni los ojos; se debe evitar la ingestión oral del preparado. Durante las sesiones de nebulización se debe evitar el uso de máscaras faciales y solo se debe emplear una boquilla. Efectos sobre la capacidad de conducir vehículos y utilizar maquinaria: es improbable que VENTAVIS^® produzca algún efecto nocivo (p. ej., sedación), si bien es preciso tener cuidado al inicio del tratamiento hasta que se hayan determinado los efectos sobre la persona. En pacientes que experimenten síntomas hipotensivos tales como mareo, la capacidad para conducir vehículos y utilizar maquinaria puede verse seriamente afectada.
Restricciones de uso durante el embarazo y la lactancia: VENTAVIS^® no debe administrarse a mujeres embarazadas o lactantes (véase la sección Contraindicaciones). Embarazo: no hay datos suficientes en relación con la administración de VENTAVIS^® a mujeres embarazadas. En estudios realizados con animales se documentó toxicidad reproductiva (véase la sección Precauciones en relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad). Se desconoce el riesgo potencial para los seres humanos. Por consiguiente, las mujeres en edad fértil deben emplear métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento. Lactancia: se desconoce si VENTAVIS^® pasa a la leche materna. El fármaco no debe emplearse en mujeres lactantes.
Reacciones secundarias y adversas: Además de los efectos locales que resultan de la administración de iloprost por inhalación, tales como aumento de la tos, las reacciones adversas de iloprost están relacionadas con las propiedades farmacológicas de las prostaglandinas. Las reacciones adversas más frecuentes en los estudios clínicos fueron: vasodilatación, cefalea y aumento de la tos. Las frecuencias de las reacciones adversas se reportan de acuerdo a la siguiente clasificación: muy frecuente ≥10; frecuente ≥1/100 y < 1/10; poco frecuente ≥1/1.000 y < 1/100; raro ≥ 1/10.000 y < 1/1.000; muy raro < 1/10.000. Las incidencias comparativas (iloprost vs. placebo/control) de las reacciones adversas que se reportan a continuación proceden de datos acumulados de estudios clínicos fase II y III con un total de 131 pacientes que recibieron el medicamento. Muy frecuente ≥1/10; Frecuente ≥1/100 y < 1/10: Trastornos del sistema nervioso: Frecuente: cefalea. Trastornos vasculares: Muy frecuente: vasodilatación. Frecuente: hipotensión. Trastornos respiratorios, torácicos y mediastinales: Muy frecuente: aumento de la tos. Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conectivo: Frecuente: trismo. * Se anota el término MedDRA más apropiado (versión 8.0) para describir determinada reacción adversa. No se anotan sinónimos o condiciones relacionadas, pero deben tenerse también en cuenta. Los eventos hemorrágicos (fundamentalmente hematomas) fueron frecuentes, como cabe esperar en esta población con una elevada proporción de pacientes tratados simultáneamente con anticoagulantes. La frecuencia de los episodios hemorrágicos no difirió entre los pacientes tratados con iloprost y aquellos que recibieron placebo. Como es de esperar en los pacientes con hipertensión pulmonar, los síncopes fueron frecuentes, si bien su frecuencia no fue diferente en los distintos grupos de tratamiento. Reacciones adversas en voluntarios sanos: en un estudio de 4 brazos, igualmente aleatorizado y controlado con placebo en 160 voluntarios sanos, se administraron dosis inhaladas de solución de iloprost, bien con una dosis fija de 2,5 mcg de iloprost 6 veces al día (dosis total diaria de 15 mcg) o comenzando con 5,0 mcg y aumentando hasta 20 mcg, o bien con la dosis máxima tolerada para un total de 6 sesiones de inhalación (dosis acumulada total de 70 mcg). En el grupo de dosis fijas de 2,5 mcg por inhalación se presentó dolor torácico, malestar (32,5%), dolor faringeo-laríngeo, irritación de la garganta (22,5%) y náuseas (7,5%)- todos ellos no graves y de intensidad leve- más frecuentemente en comparación con las reacciones adversas observadas en los estudios de fase II y III controlados con placebo en los pacientes que recibieron dosis de 2,5 o 5,0 mcg por inhalación. 5 pacientes no lograron aumentar la dosis hasta los 20 mcg por inhalación debido a la presencia de dolor torácico transitorio leve a moderado, malestar, usualmente acompañado de cefalea, mareo y náuseas.
Interacciones medicamentosas y de otro género: VENTAVIS^® puede potenciar la acción antihipertensiva de los betabloqueadores, los antagonistas del calcio, los vasodilatadores y los inhibidores de la ECA. En caso de presentarse una hipotensión significativa, esta puede corregirse reduciendo la dosis de VENTAVIS^®. Debido a que VENTAVIS^® inhibe la función plaquetaria, su uso con anticoagulantes (tales como heparina, anticoagulantes cumarínicos) o con otros inhibidores de la agregación plaquetaria (tales como ácido acetilsalicílico, antiinflamatorios no esteroideos, inhibidores de la fosfodiesterasa y nitrovasodilatadores como la molsidomina p.ej.) puede aumentar el riesgo de hemorragia. Si se presenta una hemorragia debe suspenderse la administración de iloprost. La premedicación oral con ácido acetilsalícilico en dosis de hasta 300 mg/día durante un periodo de 8 días no influyó en las características farmacocinéticas de iloprost. En un estudio realizado con animales se observó que iloprost puede reducir la concentración plasmática de t-PA en estado de equilibrio. Los resultados de estudios realizados en humanos demuestran que las infusiones de iloprost no afectan la farmacocinética de dosis orales múltiples de digoxina en los pacientes, y que iloprost no influye en la farmacocinética del t-PA cuando se administra de forma conjunta. En experimentos realizados con animales, el efecto vasodilatador de iloprost se atenúa cuando los animales reciben tratamiento previo con glucocorticoides, mientras que el efecto inhibidor sobre la agregación plaquetaria no resulta alterado. Se desconoce la importancia de este hallazgo para el uso de VENTAVIS^® en los seres humanos. Aunque no se han realizado estudios clínicos, los estudios in vitro que investigaron el potencial inhibitorio de iloprost sobre la actividad de las enzimas del citocromo P-450 revelaron que no es de esperar una inhibición importante de iloprost sobre el metabolismo de los fármacos a través de esas enzimas.
Alteraciones en los resultados de pruebas de laboratorio: Ante la ausencia de estudios de compatibilidad, este producto medicinal no debe mezclarse con otros medicamentos.
Precauciones en relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad: Los datos preclínicos no revelan un riesgo especial para los seres humanos con base en estudios convencionales de seguridad farmacológica, toxicidad con dosis repetidas, genotoxicidad y potencial carcinogénico. Se observaron efectos preclínicos solamente con exposiciones consideradas como suficientemente en exceso de la máxima exposición en seres humanos, lo cual indica poca relevancia para el uso clínico. Toxicidad sistémica: en estudios de toxicidad aguda, la administración de dosis intravenosas y orales únicas de iloprost produjo síntomas graves de intoxicación o la muerte (IV) en dosis unos dos órdenes de magnitud por encima de la dosis terapéutica intravenosa. Teniendo en cuenta la gran potencia farmacológica de iloprost y las dosis absolutas necesarias para fines terapéuticos, los resultados observados en estudios de toxicidad aguda no indican un riesgo de efectos adversos agudos en seres humanos. Como cabe esperar con una prostaciclina, iloprost produjo efectos hemodinámicos (vasodilatación, enrojecimiento de la piel, hipotensión, inhibición de la función plaquetaria, dificultad respiratoria) y signos generales de intoxicación tales como apatía, alteraciones de la marcha y cambios posturales. En estudios de toxicidad sistémica con infusiones intravenosas repetidas (continuas), se presentó una ligera reducción de la presión arterial con dosis por encima de los 14 ng/kg/min y efectos indeseables severos (como hipotensión o trastornos de la función respiratoria) solamente después de dosis extremadamente altas. La administración de iloprost en infusión continua por vía IV o SC durante un período de hasta 26 semanas en roedores y no roedores, en dosis 14 a 47 veces superiores a la exposición terapéutica sistémica en seres humanos (determinadas mediante la concentración plasmática), no produjo toxicidad en ningún órgano. Se observaron tan sólo efectos farmacológicos previsibles como hipotensión, enrojecimiento de la piel, disnea y aumento de la motilidad intestinal. A juzgar por los valores de la C_máx en ratas, la exposición sistémica en estos estudios en los que se administró el fármaco por vía parenteral fue aproximadamente 3,5 veces superior que la exposición máxima que se puede alcanzar si se administra por inhalación. La dosis máxima alcanzable de 48,7 microgramos/kg/día correspondió también al "nivel sin efectos adversos observados" (NOAEL), según se determinó en estudios de toxicidad en ratas tras la administración por inhalación durante un período de hasta 26 semanas. Tras la inhalación, la exposición sistémica, determinada mediante los valores del AUC en ratas, superó en unas 13 veces la correspondiente exposición terapéutica en seres humanos. Potencial genotóxico, tumorigenicidad: los estudios in vitro e in vivo para efectos genotóxicos no han mostrado evidencia alguna de un potencial mutagénico. No se pudo demostrar potencial tumorigénico alguno en estudios de tumorigenicidad realizados en ratas y en ratones. Toxicología reproductiva: en estudios de toxicidad embrionaria y fetal, la administración intravenosa continua de iloprost en ratas causó anomalías en falanges aisladas de las patas delanteras en algunas crías/fetos, de forma no relacionada con la dosis. Estas alteraciones no deben considerarse efectos teratógenos reales, sino que muy probablemente están relacionadas con un retraso del crecimiento inducido por iloprost en la organogénesis tardía, como consecuencia de alteraciones hemodinámicas en la unidad fetoplacentaria. Puede aceptarse que este retraso del crecimiento es ampliamente reversible y puede ser compensado durante el desarrollo posnatal. En estudios comparables de toxicidad embrionaria realizados en conejos y monos no se observaron estas anomalías digitales ni otras alteraciones estructurales macroscópicas, ni aún con niveles posológicos considerablemente mayores, los cuales excedieron en múltiples veces la dosis en humanos. En ratas se observó el paso de concentraciones extremadamente bajas de iloprost a la leche materna. Tolerancia local, sensibilización por contacto y potencial de antigenicidad. En estudios de inhalación en ratas, la administración de una formulación de iloprost en una concentración de 20 microgramos/ml durante un período de hasta 26 semanas no causó irritación local alguna en las vías respiratorias superiores ni inferiores. En un estudio de sensibilización dérmica (prueba de maximización) y en otro de antigenicidad en cobayos no se observó potencial de sensibilización.
Dosis y vía de administración: La solución lista para usar se administra mediante dispositivos adecuados para la inhalación (nebulizadores), como se recomienda en la sección "Instrucciones de uso/manipulación". Se mantendrá el tratamiento previo, ajustándolo a las necesidades individuales (véase la sección Interacciones medicamentosas y de otro género). Dosis recomendada: adultos: cada sesión de inhalación debe empezar con 2,5 microgramos de iloprost (liberados por la boquilla del inhalador). La dosis se puede aumentar a 5,0 microgramos de iloprost, dependiendo de las necesidades y la tolerancia de cada paciente. La dosis de cada sesión de inhalación se administrará de 6 a 9 veces al día, en función de las necesidades y la tolerancia individuales. Dependiendo de la dosis que se desee en la boquilla y en el nebulizador, cada sesión de inhalación dura de 5 a 10 minutos aproximadamente. Pacientes con insuficiencia hepática: la eliminación de iloprost se reduce en los pacientes con disfunción hepática (véase la sección propiedades farmacocinéticas). Para evitar una acumulación indeseable durante el transcurso del día, se debe ejercer especial precaución con estos pacientes durante la fase de titulación inicial de la dosis. Inicialmente se deben administrar dosis de 2,5 microgramos con intervalos posológicos de por lo menos 3 horas (lo cual corresponde a una administración de máximo 6 veces al día). Posteriormente se pueden reducir los intervalos posológicos con precaución, teniendo en cuenta la tolerancia individual. Si está indicado un aumento adicional de la dosis hasta 5,0 microgramos, nuevamente se deben elegir inicialmente intervalos posológicos de por lo menos 3 horas, los cuales se acortarán de acuerdo con la tolerancia individual. No es probable que se presente una acumulación indeseable adicional del medicamento después de varios días de tratamiento, debido a la presencia de la pausa nocturna que se intercala durante la administración del medicamento. Pacientes con insuficiencia renal: no hay necesidad de ajustar la dosis en pacientes con una depuración de creatinina > 30 ml/min (determinada a partir de la creatinina sérica según la fórmula de Cockroft y Gault). En los ensayos clínicos con VENTAVIS^® no se estudiaron pacientes con una depuración de creatinina ≤30 ml/min. Con base en datos obtenidos con iloprost administrado por vía intravenosa, se sabe que la eliminación está reducida en pacientes con insuficiencia renal que requiere diálisis. Véase la sección "Pacientes con insuficiencia hepática" para las recomendaciones posológicas. Niños y adolescentes (menores de 18 años): en la actualidad solo se dispone de informes esporádicos acerca del uso en niños y en adolescentes. Hasta que se disponga de nuevos datos, VENTAVIS^® no debe emplearse en pacientes menores de 18 años (véase la sección Precauciones generales). Duración del tratamiento: tratamiento crónico. Instrucciones de uso/manipulación: para cada sesión de inhalación se vierte todo el contenido de una ampolla abierta de VENTAVIS^® en la cámara del nebulizador, inmediatamente antes de su uso. Debe desecharse la solución sobrante de una sesión de inhalación. Uso con nebulizadores: en general, los nebulizadores adecuados para el tratamiento por inhalación con VENTAVIS^® solución para nebulizador tienen la certificación CE y funcionan con aire comprimido. Los nebulizadores adecuados para la inhalación de iloprost deben administrar 2,5 o 5 microgramos de iloprost a través la boquilla en un tiempo de unos 5 a 10 minutos. La mediana del diámetro aerodinámico de masa (Mass Median Aerodynamic Diameter, MMAD) del aerosol debe ser de 3-4 micrómetros y el caudal total, de 0,05-0,4 mg/min. Para reducir al mínimo la exposición accidental, se recomienda administrar VENTAVIS^® con nebulizadores con un filtro o sistema estimulado por inhalación, y mantener la habitación bien ventilada.
Manifestaciones y manejo de la sobredosificación o ingesta accidental: Síntomas: cabe esperar reacciones de hipotensión, así como cefalea, rubor, náuseas, vómitos y diarrea. Pudiera ser posible un aumento de la presión arterial, bradicardia o taquicardia y dolor de espalda o en las extremidades. Tratamiento: se desconoce un antídoto específico. Se recomienda la interrupción de la administración de VENTAVIS^®, la vigilancia y el uso de medidas sintomáticas.
Presentación(es): Caja con 30 ampolletas con 2 ml.
Recomendaciones sobre almacenamiento: Consérvese a temperatura ambiente a no más de 30°C.
Leyendas de protección: Su venta requiere receta médica. No se deje al alcance de los niños.
Nombre y domicilio del laboratorio: Hecho en España por: Berlimed S.A. Polígono Industrial Santa Rosa s/n. 28806 Alcalá de Henares. Madrid, España. Distribuido por: Bayer de México, S.A. de C.V. Ojo de Agua, Ixtaczoquitlán. C-94450 Orizaba, Ver. ^®Marca Reg.
Número de registro del medicamento: 335M2006 SSA IV.
Clave de IPPA: GEAR-07330022040036/RM 2007.