VIRAMUNE®
BOEHRINGER PM
Suspensión
Denominación genérica: Nevirapina.
Forma farmacéutica y formulación: Suspensión. Cada 100 ml contienen: nevirapina hemihidratada equivalente a 1 g de nevirapina. Vehículo cbp 100 ml.
Indicaciones terapéuticas: VIRAMUNE® (nevirapina) es un fármaco inhibidor no nucleósido de la transcriptasa reversa (INNTR) con efecto antiviral sobre el virus de la inmunodeficiencia humana tipo I (VIH-I,) agente etiológico del síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA), que está indicado para el uso, en combinación con otros agentes antirretrovirales, en el tratamiento de pacientes con infección por el VIH-1. Debe utilizarse en combinación con, al menos, dos fármacos antirretrovirales adicionales, debido a la rápida y uniforme emergencia de virus resistentes si se administra como monoterapia. En la prevención de la transmisión del VIH-1 de la madre al niño en madres gestantes que no se encuentran bajo tratamiento con terapia antirretroviral al momento del parto, VIRAMUNE® está indicado en la prevención de la transmisión del VIH de la madre al recién nacido y debe ser administrado a la madre en forma aislada como una dosis oral única durante el trabajo de parto y una dosis oral única al recién nacido después del nacimiento (ver Dosis y via de administración). La monoterapia con VIRAMUNE® ha sido asociada con el desarrollo de resistencia a los INNTR's. En mujeres y niños previamente tratados con nevirapina dosis única para la prevención de la transmisión del VIH-1 de madre a hijo, puede reducirse la eficacia de VIRAMUNE® como parte de una terapia de combinación en la cual las mujeres o niños reciban para su propia salud (ver también Precauciones especiales). En los lugares en donde otras terapias antirretrovirales se encuentren accesibles, el régimen de dosis única de VIRAMUNE® deberá ser combinado con medicamentos antirretrovirales con un efecto adicional (como ha sido recomendado por guías internacionales).
Farmacocinética y farmacodinamia: Farmacocinética en pacientes adultos. absorción y biodisponibilidad: la nevirapina, principio activo de VIRAMUNE®, se absorbe rápidamente después de su administración por vía oral ( > 90%) en voluntarios sanos y en adultos con infección por el VIH-1. La biodisponibilidad absoluta después de la administración de una dosis única de 50 mg. a 12 adultos sanos fue de 93 ± 9% (media ± desviación estándar) para las tabletas. A las 4 horas de la administración de una dosis única de 200 mg por vía oral, se obtuvieron concentraciones plasmáticas máximas de 2 ± 0,4 mg/ml (7.5 mm). Tras la administración de dosis repetidas de 200-400 mg/día, las concentraciones máximas parecen aumentar en forma lineal en el rango de 200-400 mg. Con una dosis de 400 mg/día, se logran concentraciones mínimas en estado estable de 4,5 ± 1,9 mg/ml (17 ± 7 mm), (n=242). La absorción de la nevirapina no se ve afectada por la ingesta de alimentos, por antiácidos o por medicamentos formulados a base de algún agente alcalinizante (ej., didanosina). Distribución: la nevirapina es altamente lipofílica y se encuentra esencialmente en estado no ionizado en la circulación a un pH fisiológico. Después de su administración intravenosa a adultos sanos, su volumen aparente de distribución en estado de equilibrio (VdEE) es de 1,21 ± 0,09 l/kg, lo que sugiere que se distribuye ampliamente en el ser humano. Atraviesa la barrera placentaria y se encuentra en la leche materna. Se une a las proteínas plasmáticas en cerca del 60%, en un rango de la concentración plasmática de 1-10 mg/ml. Las concentraciones de nevirapina en el líquido cefalorraquídeo (n=6) corresponden a un 45% (± 5%) de las concentraciones plasmáticas, con una tasa aproximadamente igual a la fracción no unida con las proteínas plasmáticas. Metabolismo y eliminación: en estudios in vivo en humanos e in vitro realizados con microsomas hepáticos humanos, se observó que la nevirapina es extensamente metabolizada por el citocromo P450 (oxidativo) hasta algunos metabolitos hidroxilados. Los estudios in vitro con microsomas hepáticos humanos sugieren que el metabolismo oxidativo de la nevirapina es mediado principalmente por las isoenzimas del citocromo P450 a partir de la familia del CYP3A; sin embargo, otras isoenzimas pueden jugar un papel secundario en este proceso. En un estudio de balance de masa/excreción realizado en ocho sujetos sanos dosificados hasta el estado estable con 200 mg de nevirapina dos veces al día y posteriormente con una dosis 50 mg. de nevirapina radiomarcada con 14C, se recobro aproximadamente el 91.4 ± 10,5% de la dosis radiomarcada, en la orina, (81,3 ± 11,1%) representando la principal ruta de excreción al compararla con la cantidad recuperada en las heces (10.1 ± 1,5%). Más del 80% de la radioactividad recuperada en la orina fue transformada en el conjugado glucurónido de los metabolitos hidroxilados. Por lo tanto, el metabolismo citocromo P-450, la conjugación con el glucurónido de los metabolitos hidroxilados y la excreción urinaria de los metabolitos glucuronizados representan la principal ruta de biotransformación y excreción de nevirapina en humanos. Solamente una pequeña fracción ( < 5%) de la radioactividad en orina (representa < 3% de la dosis total) fue igual al compuesto original; por lo tanto, la excreción renal juega un rol menor en la eliminación del fármaco inalterado. La nevirapina ha mostrado ser un inductor del metabolismo enzimático del citocromo P450. Las farmacocinéticas de autoinducción son caracterizadas por un incremento de aproximadamente 1,5 a 2 veces la depuración aparente de nevirapina administrada por vía oral como tratamiento continuo a partir de una dosis única durante un intervalo de dos a cuatro semanas con una dosis de 200-400 mg/día. La autoinducción también resultó en la disminución correspondiente en la fase terminal de la vida media de nevirapina en el plasma a partir de aproximadamente 45 horas (dosis individual) a aproximadamente 25-30 horas después de la dosis múltiple con 200-400 mg/día. Género: en el estudio multinacional 2NN, se incluyó una población de 1077 pacientes con un subestudio de farmacocinética que incluyó 391 mujeres. Las pacientes mujeres mostraron un 13,8% menor grado de depuración de nevirapina que la que se obtuvo en pacientes de sexo masculino. Esta diferencia no se considera clínicamente relevante. Ni el peso ni el índice de masa corporal tienen influencia en la depuración de nevirapina; el efecto relacionado con el género no puede ser explicado por el peso corporal. La farmacocinética de la nevirapina en pacientes adultos infectados por VIH-1 no parece cambiar con la edad (rango de 18-68 años) o por la raza (blancos, hispanos o caucásicos). Esta información se derivó de una evaluación de los datos recabados de distintos estudios. Disfunción renal: la farmacocinética de dosis únicas de VIRAMUNE® ha sido comparada en 23 sujetos con disfunción leve (50 ≤CLcr < 80 ml/min), moderada (30≤CLcr < 50 ml/min.) o severa (CLcr < 30 ml/min) o insuficiencia renal terminal (ESRD) que requiera diálisis, y en 8 sujetos con función renal normal (CLcr > 80 ml/min). La insuficiencia renal (leve, moderada o severa) no dio como resultado cambios significativos en la farmacocinética de VIRAMUNE®. Sin embargo, los sujetos con ESRD requirieron de diálisis y mostraron una reducción de 43,5% del área bajo la curva (ABC) de VIRAMUNE® al final de un periodo de exposición de una semana. Existió un acumulo de los metabolitos hidroxilados de nevirapina en el plasma. Los resultados sugieren que una dosis complementaria de 200 mg de VIRAMUNE® posterior a cada diálisis puede ayudar a compensar los efectos de la diálisis sobre la depuración de VIRAMUNE®. Por otra parte, los pacientes con CLc≥ 20 ml/min no requieren de ajustes de dosificación de VIRAMUNE®. Disfunción hepática: estudio en estado estable comparando 46 pacientes con: leve (n=17: calificación Ishak 1-2). Moderada (n=20; calificación Ishak 3-4). Severa (n=9; calificación Ishak 5-6, Child-Pugh A en 8 puntos). Se llevó a cabo búsqueda de fibrosis hepática como una medida de daño hepático. Los pacientes estudiados estuvieron recibiendo terapia antirretroviral que contenía VIRAMUNE® 200 mg dos veces al día durante al menos 6 semanas antes de valorar la farmacocinética, con una duración media del tratamiento de 3.4 años. En este estudio, la disposición farmacocinética y los cinco metabolitos de nevirapina no sufrieron cambios. De cualquier manera, aproximadamente en el 15% de los pacientes con fibrosis hepática que tomaron nevirapina se encontraron concentraciones cercanas a 9.000 ng/ml (el doble de la que usualmente se encuentra). Pacientes con disfunción hepática deben ser monitoreados cuidadosamente por la evidencia de una posible toxicidad inducida por el fármaco. En un estudio de farmacocinética con dosis única de nevirapina de 200 mg en pacientes con HIV-1 negativos con disfunción hepática leve y moderada (Child-Pugh A, n=6; Child-Pugh B, n=4), se observó un incremento significativo en el área bajo la curva (AUC) de nevirapina en uno de los pacientes Chile-Pugh B con ascitis, lo cual sugiere que los pacientes con empeoramiento de la función hepática y ascitis pueden tener riesgo acumulativo de nevirapina en la circulación sistémica. A causa de que la nevirapina induce su propio metabolismo con dosis múltiples, este estudio de dosis única puede no reflejar el impacto del compromiso hepático sobre la farmacocinética de dosis múltiples (ver Precauciones generales). Farmacocinética en pacientes pediátricos: los datos referentes a la farmacocinética de nevirapina se han derivado a partir de dos fuentes importantes: un estudio clínicopediátrico de 48 semanas en Sudáfrica que incluyó a 123 pacientes HIV-1 positivos, vírgenes al tratamiento antirretroviral con edades desde 3 meses hasta 16 años; el segundo un análisis consolidado de cinco grupos de estudios clínicos pediátricos (PACTG) cuyos protocolos abarcaron 495 pacientes en edades desde los 14 días hasta los 19 años. Los resultados del estudio de 48 semanas de Sudáfrica confirmaron que el tratamiento de 4/7 mg/kg y 150 mg/m2 de nevirapina fueron bien tolerados y efectivos en los pacientes vírgenes a tratamiento antirretroviral en edad pediátrica. Una marcada mejoría en el porcentaje de células CD4+ fue observado en el transcurso de las 48 semanas en los dos grupos. Además, ambos regímenes de dosificación fueron efectivos en la reducción de la carga viral. En este estudio de 48 semanas, no se observó ningún resultado inesperado relacionado con la seguridad en cualquier grupo de dosificación. Los datos farmacocinéticos en 33 pacientes (intervalo de edad de 0,77-13,7 años) en un grupo de muestreo intensivo demostraron que después de la administración oral la depuración de nevirapina incrementa relacionado con la edad de manera consistente con incremento en la superficie de área corporal. Las dosis de nevirapina de 150 mg/m2 dos veces al día produjeron una media geométrica con concentraciones de nevirapina entre 4-6 mg/ml (datos similares a los del adulto). En suma, las concentraciones observadas con nevirapina fueron comparables entre los dos métodos. Se realizó un análisis consolidado del Grupo de Estudio Clínico Pediátrico (PACTG) con números de protocolo 245, 356,377, y 403 seguidos de la evaluación de pacientes pediátricos menores de 3 meses de edad (n=17) enrolados en este estudio PACTG, en donde se observó que las concentraciones plasmáticas de nevirapina observadas se encontraban en el rango del adulto, pero con mayor variabilidad entre pacientes, particularmente en el segundo mes de edad. Propiedades farmacológicas: la nevirapina, principio activo de VIRAMUNE®, es un inhibidor no nucleósido de la transcriptasa reversa (INNTR) del VIH-. Se une directamente a ésta y bloquea las actividades de las polimerasas RNA dependiente y DNA dependiente, ocasionando una ruptura del sitio catalítico de la enzima. La actividad de la nevirapina no es de tipo competitivo con éstas, ni con los trifosfatos de los nucleósidos. La transcriptasa reversa (TR) del VIH-2 y de las polimerasas de DNA de células eucarióticas (como por ejemplo las polimerasas del DNA de seres humanos a, b, c o d) no son inhibidas por la nevirapina. En estudios clínicos, VIRAMUNE® se ha asociado con un incremento en el colesterol HDL y una mejoría total en la razón colesterol HDL a colesterol total, la cual, en la población general, se consideraría estar asociada con un menor riesgo cardiovascular. Sin embargo, el impacto clínico de estos hallazgos en ausencia de estudios específicos con VIRAMUNE® sobre la modificación del riesgo cardiovascular en pacientes infectados con el VIH se desconoce. La selección de medicamentos antirretrovirales debe ser guiada primariamente por su eficacia antiviral. Susceptibilidad in vitro: la actividad antiviral in vitro de nevirapina ha sido medida en una variedad de líneas celulares incluidas células periféricas sanguíneas mononucleares, monocitos derivados de macrófagos, y línea celular linfoblastoide. En recientes estudios usando linfocitos del cordón humano y células embrionarias de riñón 293, los valores de EC50 (concentración inhibitoria 50%) se extendió a partir de la 14-302 nanómetro contra los aislantes clínicos de laboratorio de HIV-1. Nevirapina mostró actividad antiviral in vitro contra el grupo M HIV-1 aislantes para las clases A, B, C, D, F, G, y H, y las formas recombinantes circulantes (CFR), CFR01_AE, CRF02_AG y CRF12_BF (valor medio de EC50 DE 63Nm). Nevirapina no tiene actividad in vitro contra aislantes del grupo O HIV-1 y HIV-2. Nevirapina en combinación con efavirenz exhibe una fuerte actividad antagonista anti HIV-1 in vitro y tuvo un antagonismo adicional con el inhibidor de proteasa, ritonavir o la fusión de inhibidor enfuvirtide. Nevirapina exhibe una signergia adictiva anti la actividad HIV-1 en combinación con inhibidores de proteasa amprenavir, atazanavir, indinavir, lopinavir, nelfinavir, saquinavir y tipranavir, y el NRTI's abacavir, didanosina, emtricitabina,lamivudina, stavudina, tenofovir y zidovudina. La actividad anti-HIV-1 de nevirapina fue antagonizada por el fármaco anti-HBV adefovir y por el fármaco anti-HCV ribavirina in vitro. Resistencia: en aislados in vitro del VIH con susceptibilidad reducida se ha llegado a presentar el desarrollo de resistencia (100-250 veces) a la nevirapina. Dependiendo de la cepa viral y de la línea celular utilizada, los análisis genotípicos demostraron mutaciones en el gene TR Y181C y/o V106A. El período de surgimiento de resistencia in vitro a la nevirapina no fue alterado cuando la selección incluyó nevirapina en combinación con otros INNTR's. Los cambios fenotípicos y genotípicos en VIH-1 aislados de pacientes tratados aún con VIRAMUNE® (n=24) o VIRAMUNE® + ZDV (n=14) fueron monitorizados en la fase I/II de los estudios por 1 a ≥ 12 semanas. Después de la primera semana de monoterapia con VIRAMUNE®, los aislados de 3/3 de pacientes habían disminuido la susceptibilidad a nevirapina in vitro; una o más mutaciones de RT en las posiciones de los aminoácidos 103, 106, 108, 181, 188 y 190 fueron detectadas en algunos pacientes en forma temprana y hasta dos semanas después del inicio de la terapia. En la octava semana de monoterapia con VIRAMUNE®, el 100% de los pacientes estudiados (n=24) tuvieron aislados del virus del VIH-1 con > 100 veces la disminución en la susceptibilidad a la nevirapina in vitro comparado con el inicio, y tuvieron una o más mutaciones a la resistencia por RT asociada con nevirapina; 19 de 24 pacientes (80%) tuvieron aislamientos con mutación en la posición 181 relacionados con la dosis. Los análisis genotípicos de aislados a partir de pacientes vírgenes a antirretrovirales con rebote virológico (n=71) que recibieron nevirapina una vez al día (n=25) o dos veces al día (n=46) en combinación con lamivudina y estavudina (Estudio 2NN) durante 48 semanas mostraron que los aislados a partir de 8/25 y 23/46, contenían una o más de las siguientes mutaciones asociadas con resistencia: Y181C, K101E, G190A/S, K103N, V106A/M, V108I, Y188C/L, A98G, F227L y M230L. Resistencia en la prevención de la transmisión de VIH-1 de la madre al recién nacido: las mutaciones resistentes a nevirapina fueron detectadas dentro de las 6-8 semanas posteriores a la administración única en 21 de las 111 (19%) de las mujeres analizadas en el estudio HIVNET 012, siendo K103, la mutación más frecuentemente observada que se detectó en estas mujeres (57%), seguida de una mezcla de K103N e Y181C (19%). Las mutaciones resistentes a nevirapina no fueron detectadas en ninguna de las mujeres (n=11) quienes tuvieron mutaciones detectables a las 6-8 semanas y quienes fueron re-evaluadas a los 12-24 meses después del parto. Once de los veinticuatro (46%) infantes infectados analizados en el estudios HIVNET 012 exhibieron resistencia a nevirapina, siendo Y181C siendo la mutación más comúnmente detectada. Las mutaciones resistentes a nevirapina no fueron detectadas en ninguno de los infantes (n=7) quienes tuvieron mutaciones detectables a las 6-8 semanas de edad, y quienes fueron reanalizados a los 12 meses de edad. En un estudio en el cual las mujeres que recibieron dosis única de nevirapina para la prevención de la transmisión madre-hijo se trataron con VIRAMUNE® combinado con otros medicamentos antiretrovirales para su propia salud, 29 de las 123, o 24% experimentaron fracaso virológico y 5 (38%) de 13 mujeres con VIH-1 resistente a VIRAMUNE® detectado desde el inicio, experimentaron fracaso virológico. En otro estudio en el que niños de madres infectadas con el VIH recibieron placebo o dosis única de nevirapina, 30 niños infectados con el VIH, 15 de los cuales recibieron placebo y 15 que recibieron nevirapina, se trataron posteriormente con nevirapina combinada con otros medicamentos antiretrovirales. Ocurrió fracaso virológico después de 6 meses de tratamiento con nevirapina combinada con otros medicamentos antiretrovirales en más niños quienes habían recibido previamente una dosis única de nevirapina (10 de 15) que en niños quienes sólo recibieron placebo (1 de 15). La combinación de otros antiretrovirales con dosis única de nevirapina atenúa el surgimiento de resistencia a nevirapina. Resistencia cruzada: se ha registrado el surgimiento rápido de resistencia cruzada in vitro en cepas del VIH resistentes a inhibidores nucleósidos de la transcriptasa reversa. La información concerniente al desarrollo de resistencia cruzada entre la nevirapina y los análogos de los nucleósidos inhibidores de la transaminasa (TR) es limitada; sin embargo, es importante considerar que debido a que son diferentes los sustratos enzimáticos sobre los que ejercen sus acciones, es poco probable el desarrollo de resistencia cruzada entre la nevirapina y los inhibidores de la proteasa. En cuatro pacientes, se identificaron cepas resistentes a ZDV in vitro que mantuvieron la susceptibilidad a nevirapina y en seis pacientes se identificaron cepas resistentes a nevirapina siendo susceptibles a zimobudina (ZDV) y a didanosina (ddI). Se espera resistencia cruzada a delavirdina y efavirenz después del fracaso virológico con nevirapina. Dependiendo de los resultados de las pruebas de resistencia, un régimen que contenga etravirina pudiera ser usado posteriormente. Nevirapina no deberá ser utilizada como monoterapia para el tratamiento de la infección por VIH o adicionarla comoagente individual a un régimen que ha fallado. Así como con todos los inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa reversa, la resistencia viral surge rápidamente cuando nevirapina es administrada como monoterapia. Se deberá de tomar en consideración la resistencia cruzada potencial cuando se pretenda realizar un cambio a un nuevoagente antirretroviral para ser utilizado junto con nevirapina. Cuando se descontinue un régimen antirretroviral que contenga nevirapina, se deberá tomar en cuenta la vida mediaprolongada de nevirapina, si los antirretrovirales con vidas medias más cortas a la de nevirapina son discontinuados,bajas concentraciones plasmáticas de nevirapina pueden permanecer por una semana o más lo que podríasubsecuentemente desarrollar resistencia.
Contraindicaciones: VIRAMUNE® está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad clínica significativa a la nevirapina o a cualquiera de los componentes del producto. VIRAMUNE® no debe administrarse a pacientes con insuficiencia hepática severa o con niveles pretratamiento de AST oALT > 5 veces los límites normales superiores (LNS), hasta que dichos parámetros se estabilicen (a < 5 veces los LNS). VIRAMUNE® no debe ser readministrado a pacientes que hayan requerido de la discontinuación permanente del tratamiento debido a la presencia de salpullido severo, salpullido acompañado de síntomas generalizados, reacciones dehipersensibilidad o por anomalías de la función hepática debidos a la nevirapina. VIRAMUNE® no deberá ser readministrado en pacientes en quienes se haya presentado en forma previa elevaciones delas transaminasas (AST o ALT) > 5 veces el límite superior normal durante el tratamiento con nevirapina así como cuando haya sucedido recurrencia de anormalidades de la función hepática debida a la re-administración del medicamento (ver Precauciones generales). En caso de condiciones hereditarias raras que pudieran ser incompatibles con el excipiente del producto, el uso de este producto está contraindicado. No deben emplearse las preparaciones herbales que contengan la hierba de San Juan (Hypericum perforatum) mientrasse esté tomando VIRAMUNE® debido al riesgo de reducción en las concentraciones plasmáticas y reducción de los efectosclínicos de la nevirapina (ver también Interacciones medicamentosas y de otro género).
Precauciones generales: VIRAMUNE® sólo debe utilizarse en asociación con otros dos agentes antirretrovirales como mínimo. VIRAMUNE® no debeutilizarse como único antirretroviral activo, ya que la monoterapia con cualquier antirretroviral ha puesto de manifiesto que produce resistencia víral. Las primeras 18 semanas de tratamiento con VIRAMUNE® constituyen un período crítico, que requiere de un monitoreoestrecho de los pacientes tratados con el fin de detectar la posible aparición de efectos cutáneos severos durante el tratamiento que amenacen la vida (incluyendo casos de síndrome de Stevens-Johnson y necrólisis epidérmica tóxica) o hepatitis severa/insuficiencia hepática. El mayor riesgo de presentar reacciones hepáticas y cutáneas sucede durante las primeras 6 semanas de tratamiento. Sin embargo, el riesgo de presentar algún evento hepático continua pasando éste periodo por lo que el monitoreo deberácontinuarse a intervalos frecuentes. Las mujeres y los pacientes con cuantificaciones elevadas de CD4 al inicio de la terapia pueden presentar un mayorriesgo de eventos adversos de naturaleza hepática. Con base en la hepatotoxicidad seria y que pone en riesgo la vida observada en los estudios controlados y nocontrolados, el tratamiento con VIRAMUNE® no deberá iniciarse en las pacientes adultas con cuantificaciones de CD4+ mayores a 250 células/mm3 o en varones adultos con cuantificaciones de CD4+ mayores a 400 células/mm3, a menos que el beneficio sea mayor que el riesgo. En algunos casos, el daño hepático ha sido progresivo a pesar de la descontinuación del tratamiento. Los pacientes que desarrollaron signos o síntomas de hepatitis, reacciones cutáneas severas o reacciones de hipersensibilidad deberán discontinuar el tratamiento con VIRAMUNE® y acudir inmediatamente para la evaluación del médico. El tratamiento con nevirapina no deberá ser reiniciado después de haberse presentado reacciones severas de hipersensibilidad, cutáneas o hepáticas. El apego a la dosificación deberá ser estricto, especialmente durante los 14 días del inicio del tratamiento. Los pacientes que interrumpan la administración de VIRAMUNE® por un período mayor de 7 días deben reiniciar la pauta de dosificación recomendada durante el período inicial de dos semanas. Reacciones cutáneas: se han suscitado reacciones adversas cutáneas severas, incluyendo casos fatales, en pacientes que han sido tratados con nevirapina; estos incluyen casos de síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica (NET), así como casos de síndrome de hipersensibilidad caracterizado por salpullido, hallazgos constitutivos e involucros viscerales. Por tanto, los pacientes deben ser cuidadosamente monitorizados durante las primeras 18 semanas del tratamiento; asimismo, en los casos en los que se encuentren signos de salpullido en forma aislada. Debe advertirse a los pacientes que el mayor signo de toxicidad es el salpullido; el período inicial de acoplamiento al tratamiento es útil debido a que se ha observado que disminuye la frecuencia del salpullido. La mayoría de los casos de salpullido asociados con VIRAMUNE® suelen ocurrir durante las primeras 6 semanas de tratamiento; por tanto, los pacientes debe ser cuidadosamente monitorizados durante este período. Se debe advertir a los pacientes que el escalamiento progresivo de dosis no sucederá durante el período inicial hasta que el salpullido se haya resuelto. El régimen de dosificación diaria de 200 mg no debe continuarse después de 28 días y debe buscarse un régimen alterno. En raros casos, se ha observado rabdomiólisis en pacientes que han experimentado reacciones cutáneas o hepáticas asociadas con el uso de VIRAMUNE®. La utilización concomitante de prednisona (40 mg/día durante los primeros 14 días de tratamiento con VIRAMUNE®) no ha demostrado disminuir la incidencia de salpullido asociado a la administración de VIRAMUNE® y, por el contrario, puede ser asociado con un incremento durante las primeras 6 semanas de tratamiento. Los factores de riesgo para la posibilidad de presentar reacciones cutáneas serias incluyendo, la falta de continuidad de la dosificación diaria de 200 mg (4 mg/kg al día ó 150 mg/m2 de superficie corporal para pacientes pediátricos) por vía oral durante el período inicial. El retraso entre los síntomas iniciales y la revisión médica puede incrementar el riesgo de adición de reacciones cutáneas mayores resultantes. Las mujeres parecen estar en mayor riesgo de desarrollar salpullido, sea que reciban terapia que contenga VIRAMUNE® o no. Si el paciente presenta una reacción cutánea durante el período de inducción de 14 días con la dosis de 200 mg al día (o 4 mg/kg al día en pacientes pediátricos), no debe aumentarse la dosis de VIRAMUNE® hasta que la reacción cutánea haya desaparecido. Cualquier paciente que experimente salpullido severo o salpullido acompañado de síntomas constitutivos tales como fiebre, vesículas, lesiones orales, conjuntivitis, edema facial, dolores musculares o articulares, o malasia general, debe discontinuar inmediatamente el tratamiento y acudir inmediatamente al médico para su evaluación. En estos pacientes no deberá reiniciarse el tratamiento con VIRAMUNE®. Si el paciente se presenta con sospecha de salpullido asociado a VIRAMUNE®, se deben realizar las pruebas de funcionamiento hepático. Los pacientes con elevaciones moderadas o severas (AST o ALT > 5 veces los LNS) deberán ser permanentemente discontinuados de la terapia con VIRAMUNE®. Si ocurrieran reacciones de hipersensibilidad, caracterizadas por salpullido con síntomas constitutivos tales como fiebre, artralgia, mialgia, y linfadenopatía, más involucro visceral, tales como hepatitis, eosinofilia, granulocitopenia e insuficiencia renal, la nevirapina deberá ser permanentemente discontinuada y no se deberá reiniciar el tratamiento. Reacciones hepáticas: han ocurrido casos de hepatotoxicidad seria, incluso hepatitis fulminante fatal en pacientes tratados con VIRAMUNE®. Las primeras 18 semanas de tratamiento son un período crítico, el cual requiere de una monitorización muy cercana. El riesgo de eventos hepáticos es mayor en las primeras 6 semanas de tratamiento. Sin embargo, el riesgo continúa aún pasando este período y el monitoreo debe continuarse a intervalos frecuentes durante el tratamiento. Los pacientes deben ser informados de que las reacciones hepáticas son unos de los principales signos de toxicidad de VIRAMUNE®. Los pacientes con signos o síntomas de hepatitis deberán ser notificados de la discontinuación del tratamiento con VIRAMUNE® e inmediatamente deberán acudir con un médico para su valoración, la cual debe incluir pruebas de funcionamiento hepático. En raros casos, la rabdiomiólisis ha sido observada en pacientes que han experimentado reacciones cutáneas o hepáticas asociadas con el uso de VIRAMUNE®. Se ha reportado hepatotoxicidad seria incluyendo insuficiencia hepática, misma que ha requerido de transplante hepático en pacientes no infectados con el VIH que habían recibido múltiples dosis de VIRAMUNE® en forma profiláctica como medida postexposición, misma que es una indicación no aprobada ni recomendada para el producto. Los incrementos de la ALT y AST por encima de 2,5 veces los niveles normales superiores (LNS) y/o la coinfección de hepatitis B y/o C al inicio de la terapia antirretroviral se encuentran asociados con un elevado índice de riesgo de eventos adversos hepáticos durante el tratamiento con dicha terapia, incluyendo los regímenes que contiene VIRAMUNE®. Las mujeres y los pacientes con cuantificaciones elevadas de células CD4 tienen un mayor riesgo de presentar eventos adversos hepáticos. Las mujeres tiene tres veces mayor riesgo en comparación con los hombres de presentar síntomas, frecuentemente asociados con el salpullido, eventos hepáticos (5,8% vs. 2,2%), y los pacientes con cuantificaciones altas de CD4 al inicio de la terapia con VIRAMUNE® tienen mayor riesgo de presentar eventos hepáticos sintomáticos. En una revisión retrospectiva, las mujeres con cuantificaciones de CD4 > 250 células/mm3 tuvieron un riesgo 12 veces mayor de presentar eventos adversos hepáticos sintomáticos en comparación con mujeres con cuantificaciones < 250 células/mm3 (11,0% vs. 0,9%). Un incremento en el riesgo fue observado en los hombres con cuantificaciones de CD4 > 400 células/mm3 (6,3% vs. 1,2% para los hombres con cuantificaciones de CD4 < 400 células/mm3). Monitorización hepática: se han reportado anormalidades en las pruebas de funcionamiento hepático con VIRAMUNE®, algunas en las primeras semanas de tratamiento. Las elevaciones asintomáticas en las enzimas hepáticas son frecuentemente descritas y no son necesariamente una contraindicación para el uso de VIRAMUNE®. Las elevaciones asintomáticas de GGT no son una contraindicación para continuar la terapia. Las pruebas para vigilar la función hepática son especialmente recomendadas a frecuentes intervalos de tiempo, adecuados a las necesidades clínicas de cada paciente, especialmente durante las primeras 18 semanas de tratamiento. La vigilancia clínica y de laboratorio deberá continuarse a lo largo de todo el tratamiento con nevirapina. El médico y el paciente deben estar atentos acerca de la aparición de signos prodrómicos o hallazgos de hepatitis tales como anorexia, náusea, ictericia, bilirrubinuria, heces acólicas, hepatomegalia o hipersensibilidad hepática. Los pacientes deben ser advertidos de la necesidad de acudir con su médico si esto ocurriera. Con valores de AST o ALT > 2,5 veces por encima del límite normal superior, antes o durante el tratamiento, deberán realizarse las pruebas hepáticas más frecuentemente durante las visitas clínicas regulares. VIRAMUNE® no debe ser administrado a pacientes con niveles pre-tratamiento de AST o ALT > 5 veces los límites normales superiores hasta que dichos parámetros se estabilicen a niveles < 5 veces los límites normales superiores). Si la AST o la ALT se incrementaran > 5 veces los límites normales superiores durante el tratamiento, VIRAMUNE® debe ser discontinuado inmediatamente. Si los niveles de AST y ALT retornaran a los niveles basales y si el paciente no presentara signos, o síntomas de hepatitis o signos constitutivos u otros hallazgos que sugieran disfunción orgánica, puede ser factible la reintroducción de VIRAMUNE® basándose siempre en el juicio y la necesidad clínica en cada caso. VIRAMUNE® deberá reiniciarse con una vigilancia clínica y de laboratorio más estrecha al régimen inicial de dosis de 200 mg/día (o 4 mg/kg por día en pacientes pediátricos) por 14 días seguida de 200 mg cada 12 horas (4 -7 mg/kg dos veces al día, de acuerdo a la edad, en pacientes pediátricos), con precaución, luego de una cuidadosa observación. Si la disfunción hepática recurriera nuevamente, VIRAMUNE® deberá ser discontinuado permanentemente. Si la hepatitis clínica se suscitara, caracterizada por anorexia, náusea, vómito, ictericia y hallazgos de laboratorio [tales como alteraciones moderadas o severas de las pruebas de laboratorio relacionadas con la función hepática (excluyendo la GGT)], debe suspenderse permanentemente la administración de VIRAMUNE®. VIRAMUNE® no debe de readministrarse a pacientes que hayan requerido descontinuación permanente por hepatitis clínica debida a la nevirapina. Otras precauciones: cuando VIRAMUNE® se ha utilizado en combinación con otros agentes antirretrovirales, se han reportado los siguientes eventos: anemia, pancreatitis, neuropatía periférica y trombocitopenia. Estos eventos son asociados comúnmente con otros agentes antirretrovirales y que pudiese esperarse que ocurrieran cuando VIRAMUNE® se utilice en combinación con dichos agentes. Sin embargo es poco probable que estos eventos sean debidos al tratamiento con VIRAMUNE®. No se conocen los efectos a largo plazo del tratamiento con VIRAMUNE®. El tratamiento con VIRAMUNE® no ha demostrado disminuir el riesgo de transmisión del VIH-1 a otros pacientes. Durante el tratamiento con VIRAMUNE® puede presentarse somnolencia en cuyo caso se aconseja evitar el manejo de vehículos y/o maquinaria. Los pacientes que se encuentren bajo tratamiento con VIRAMUNE® o con cualquier otro antirretroviral pueden continuar con el desarrollo de infecciones oportunistas u otras complicaciones de la infección por VIH; por tanto, se debe de mantener una vigilancia estrecha por parte de los médicos especialistas experimentados en el manejo de las enfermedades asociadas al VIH. VIRAMUNE® no ha mostrado reducir el riego de la transmisión horizontal del VIH-1 a otros. Aunque ha sido demostrada la utilidad de VIRAMUNE® en la prevención de la transmisión del virus del VIH-1 de la madre al recién nacido en mujeres que no se encuentran bajo ninguna otra terapia antirretroviral, se recomienda el tratamiento prolongado con antirretrovirales combinados en las mujeres gestantes (antes del parto), con la intención de minimizar el contagio del recién nacido. En mujeres y niños previamente tratados con dosis única de nevirapina para la prevención de la transmisión del VIH-1 de madre a hijo, puede reducirse la eficacia de VIRAMUNE® como parte de una terapia de combinación que las mujeres o niños reciban para su propia salud. VIRAMUNE® se metaboliza en forma extensa en el hígado y sus metabolitos se excretan principalmente por la vía renal. Los resultados de los estudios farmacocinéticos sugieren el cuidado que debe de tenerse al administrar VIRAMUNE® a pacientes con alteraciones hepáticas moderadas (Child-Pugh Clase B). VIRAMUNE® no debe ser administrado en pacientes con alteraciones severas de la función hepática (Child-Pugh Clase C). Los estudios farmacocinéticos sugieren que en pacientes con presencia de insuficiencia renal que requieren diálisis es recomendable agregar una dosis adicional de 200 mg de nevirapina después de la realización de cada diálisis con el fin de disminuir los efectos sobre la depuración de VIRAMUNE® por dicho procedimiento. Por otra parte, los pacientes con una depuración de creatinina > 20 ml/min, no requieren de ajuste de dosis (ver Farmacocinética en pacientes adultos). Los métodos hormonales de control natal diferentes del DMPA (acetato de medroxiprogesterona de depósito) no deben ser empleados como métodos anticonceptivos en forma aislada en las pacientes bajo tratamiento con VIRAMUNE®. VIRAMUNE® puede disminuir las concentraciones plasmáticas de dichos medicamentos (ver también Interacciones medicamentosas y de otro género). Por lo tanto, cuando se use terapia hormonal postmenopáusica durante la administración de VIRAMUNE®, debe monitorizarse su efecto terapéutico. VIRAMUNE® no se ha investigado específicamente en pacientes mayores de 65 años. síndrome de reactivación inmune: en los pacientes con infección con VIH con deficiencia inmunitaria severa al momento de instituir la terapia antirretroviral combinada, pudiera presentarse desde una reacción inflamatoria hasta una infección oportunista asintomática o residual por patógenos y que pudiera causar condiciones clínicas serias, o agravar los síntomas. Típicamente, tales reacciones han sido observadas dentro de las primeras semanas o meses desde el inicio de la terapia antirretroviral combinada. Los ejemplos relevantes son la retinitis por citomegalovirus, infección por micobacterias generalizada y/o focalizada y neumonía por Pneumocystis carinni. La presencia de algún síntoma inflamatorio deberá ser evaluada y deberá instituirse el tratamiento cuando sea necesario. Osteonecrosis: se han notificado casos de osteonecrosis, especialmente en pacientes con infección avanzada por el VIH y/o exposición prolongada al tratamiento antirretroviral combinado, aunque se considera que la etiología es multifactorial (incluyendo el uso de esteroides, consumo de alcohol, inmunodepresión grave, índice de masa corporal elevado). Se debe aconsejar a los pacientes que consulten al médico si experimentan molestias o dolor articular, rigidez articular o dificultad para moverse. Advertencia sobre el uso concomitante con otros medicamentos (para una descripción detallada, véanse Interacciones medicamentosas y de otro género): VIRAMUNE® puede alterar la exposición plasmática de otros medicamentos y otros medicamentos pueden alterar laexposición plasmática de VIRAMUNE®. No se recomienda combinar los siguientes componentes con VIRAMUNE®: efavirenz, rifampicina, ketoconazol; si no se coadministra con dosis bajas de ritonavir: fosamprenavir, saquinavir, atazanavir. La tableta de VIRAMUNE® contiene 636 mg de lactosa como dosis máxima recomendada diaria. Pacie
Restricciones de uso durante el embarazo y la lactancia: Una cantidad considerable de datos (584 exposiciones durante el primer trimestre y 1044 durante los últimos trimestres de acuerdo con el Registro de Embarazos durante Tratamiento Antirretroviral hasta el 31 de julio del 2007) en mujeres embarazadas no indica toxicidad fetal/neonatal o malformaciones. El uso de VIRAMUNE® durante el embarazo, si parece necesario, puede considerarse. No existen estudios clínicos adecuados y bien controlados realizados en mujeres embarazadas para el tratamiento de la infección por VIH-1. El Registro de Embarazos durante Tratamiento Antirretroviral de EUA que se ha realizado en los resultados de embarazos desde enero de 1989 sugiere que no hay signos aparentes de defectos al nacimiento relacionados con VIRAMUNE®. Mientras que la población de este Registro expuesta y vigilada a la fecha no es suficiente para detectar un incremento en el riesgo de defectos relativamente raros, para VIRAMUNE®, se han vigilado números suficientes de exposiciones durante el primer trimestre para detectar, al menos, un incremento del doble en el riesgo total de defectos al nacimiento. Estos hallazgos deberían proveer alguna seguridad cuando se aconseje a los pacientes. VIRAMUNE® en la prevención de la transmisión del VIH-1 de la madre al recién nacido ha demostrado ser seguro y efectivo cuando es administrado como parte de un régimen que incluya una dosis única de 200 mg por vía oral a la madre durante el trabajo de parto seguida de una dosis única de 2 mg/kg al recién nacido dentro de las primeras 72 horas posteriores al nacimiento (ver también Propiedades farmacológicas). Mujeres embarazadas: en las mujeres infectadas por VIH-1 en trabajo de parto, la vida media de VIRAMUNE® después de una dosis única de 200 mg se prolongó (60-70 horas) y la depuración después de la administración por vía oral es muy variable (2,1 ± 1,5 l/h), siendo consistente con el estrés psicológico del parto (Estudios PACTG 250 [n=17] y HIVNET 006 [n=21]). La nevirapina cruza rápidamente la placenta de tal modo que una dosis de 200 mg administrada a una madre resulta en una concentración cercana a 100 ng/ml en el cordón umbilical y una proporción sangre en el cordón umbilical/sangre materna de 0,84 ± 0,19 (n=36; rango 0,37-1,22). Neonatos: en neonatos a los cuales se les administró una dosis por vía oral de 2 mg/kg de VIRAMUNE® Suspensión dentro de las 72 horas de su nacimiento, nacidos a partir de una mujer infectada por el VIH-1 dosificada con una dosis de 200 mg de VIRAMUNE® durante el parto, el promedio geométrico de la vida media de nevirapina fue de 47 horas (n=36). Los niveles plasmáticos fueron mantenidos a aproximadamente 100 ng/ml durante la primera semana de vida (Estudios PACTG 250 [n=17] y HIVNET 006 [n=19]). Mujeres en período de lactancia: es recomendable que las madres infectadas por el VIH no alimenten del seno materno a sus hijos con el objetivo de evitar el riesgo de la transmisión postnatal del VIH. Los resultados de dos estudios de farmacocinética (ACTG 250 y HIVNET 006) mostraron que la nevirapina cruza rápidamente la placenta y es encontrada en la leche materna. En el estudio ACTG 250, las muestras de leche materna colectadas en 3 de 10 pacientes embarazadas infectadas por VIH después de la administración de una dosis única de 100 mg o 200 mg de nevirapina (con una mediana de 5,8 horas antes del parto) demostró una mediana de la proporción de la concentración de la nevirapina en la leche materna con relación al suero materno de 76% (54-104%). Los resultados a partir del estudio HIVNET 006 (n=20) indicaron una mediana de la proporción de la concentración en la leche materna - concentración plasmática materna del 60.5% (25 - 122%) después de una dosis única de 200 mg. de nevirapina. De forma consistente con las recomendaciones de que las madres infectadas por el VIH no deberán alimentar del seno materno a sus hijos para evitar la transmisión postnatal del VIH, las madres deberán descontinuar la alimentación del seno si están bajo tratamiento con VIRAMUNE®. Efectos sobre la capacidad para manejar y usar máquinas: no se han realizado estudios sobre la capacidad para conducir vehículos y utilizar máquinas.
Reacciones secundarias y adversas: Adultos. Además de la presencia de salpullido y de las alteraciones de las pruebas de funcionamiento hepático (PFH), las reacciones adversas más comúnmente reportados durante la administración de VIRAMUNE® en los ensayos clínicos fueron: náusea, fatiga, fiebre, cefalea, vómito, diarrea, dolor abdominal y mialgia. En muy raros casos la anemia y neutropenia fueron asociadas con la terapia con VIRAMUNE®. La artralgia ha sido reportada como un evento aislados en raras circunstancias en pacientes en regímenes que contiene VIRAMUNE®. La experiencia posterior a su comercialización ha mostrado que las reacciones adversas más serias son el síndrome de Stevens-Johnson, la necrólisis epidérmica tóxica, hepatitis severa, insuficiencia hepática y el síndrome de hipersensibilidad, caracterizados por el salpullido con síntomas constitutivos tales como fiebre, artralgia, mialgia y linfadenopatía; más involucro visceral tales como la hepatitis, eosinofilia, granulocitopenia e insuficiencia renal. Las primeras 18 semanas de tratamiento constituyen un período crítico que requiere de un monitoreo estrecho (ver Precauciones generales). Piel y tejido subcutáneo: el signo de toxicidad clínica más comúnmente desarrollado por VIRAMUNE® es el salpullido. Las reacciones severas o que ponen en riesgo la vida suceden con una frecuencia de aproximadamente 2% (véase, tabla 1) Estas incluyen el síndrome de Stevens-Johnson (SSJ) y, en forma aislada y poco frecuente, la necrólisis epidérmica tóxica, las cuales pueden ocurrir casi exclusivamente durante las primeras 6 semanas del tratamiento. Basándose en el denominador de 2861 pacientes tratados con nevirapina durante un estudio clínico, el promedio de incidencia de SSJ fue del 0.3% (9/2861). Los salpullidos ocurren solos o en el contexto de algún síndrome de hipersensibilidad caracterizado por este mismo síntoma acompañado con síntomas constitutivos tales como fiebre, artralgia, mialgia y linfadenopatía más involucro visceral tales como hepatitis, eosinofilia, granulocitopenia e insuficiencia renal. Se han reportado casos fatales de síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica y síndrome de hipersensibilidad.
Los tipos de salpullido comúnmente van de leves a moderados, con presencia de erupciones maculopapulares eritematosas, con o sin prurito y localizadas en el tronco, cara y extremidades. Se han descrito reacciones alérgicas (incluyendo anafilaxia, angioedema y urticaria). La mayoría de los salpullidos de alguna severidad ocurren durante las primeras seis semanas de tratamiento. Reacciones hepatobiliares: las anormalidades en las pruebas de laboratorio más frecuentemente reportadas son las relacionadas con las pruebas de funcionamiento hepático, las cuales incluyen aspartatoaminotransferasa (AST), alaninoaminotransferasa (ALT), bilirrubina total (BT), gama glutaril transpeptidasa (GGT) y fosfatasa alcalina (FA), siendo las elevaciones asintomáticas de la GGT las más frecuentes. Se han reportado casos de ictericia. Se han reportado casos de hepatitis, hepatotoxicidad grave que amenaza la vida y hepatitis fulminante fatal en pacientes tratados con nevirapina en estudios clínicos, el riesgo de eventos hepáticos clínicos con VIRAMUNE® a un año fue de aproximadamente el doble que el placebo. Incrementos en los niveles de AST y ALT y/o la respuesta seropositiva a hepatitis B o C se asociaron con un mayor riesgo de eventos adversos hepáticos tanto para el grupo con VIRAMUNE® como para los grupos control. El riesgo de eventos hepáticos a un año de tratamiento con VIRAMUNE® fue menor del 2% entre los pacientes portadores de hepatitis B y/o C negativos. Las primeras 18 semanas de tratamiento es un periodo crítico el cual requiere una monitorización constante. El riesgo de eventos hepáticos es mayor en las primeras 6 semanas de tratamiento. Sin embargo, el riesgo continua pasando éste periodo y el monitoreo deberá continuarse a intervalos regulares a lo largo del tratamiento (véase Precauciones generales). La hepatitis clínica puede ser identificada y/o asociada con el salpullido o con síntomas constitutivos adicionales. Pacientes pediátricos: la seguridad ha sido estudiada en 361 pacientes pediátricos infectados por VIH-1 con edades que fluctúan entre los 3 días y los 19 años. La mayoría de esos pacientes recibieron VIRAMUNE® en combinación con zidovudina (ZDV) o ddI, o ZDV+ddI en dos estudios. En el estudio abierto BI 882 (ACTG 180) se realizó seguimiento a 37 pacientes con una duración media de 33,9 meses (rango: 6.8 meses a 5.3 años incluyendo el estudio de seguimiento a largo plazo BI 892). En el ensayo ACGT 245, que es un estudio doble ciego controlado con placebo, 305 pacientes con una mediana de edad de 7 años (rango de 10 meses a 19 años) recibieron tratamiento combinado con VIRAMUNE® por al menos 48 semanas a una dosis de 120 mg/m2 una vez al día por dos semanas seguido a una dosis de 120 mg/m2 dos veces al día. Los eventos adversos relacionados con VIRAMUNE® más frecuentemente reportados fueron semejantes a los observados en adultos, con excepción de la granulocitopenia que se observa con mayor frecuencia en niños. Se registraron 2 casos de síndrome de Stevens-Johnson/síndrome de transición de necrólisis epidérmica tóxica en pacientes tratados a base de nevirapina. Ambos pacientes se recobraron al interrumpir el tratamiento. En la vigilancia post-comercialización, la anemia ha sido el evento adverso más comúnmente observado en niños. Prevención de la transmisión vertical: la seguridad de VIRAMUNE® cuando es administrado como una dosis única de 200 mg (dos dosis en un estudio) a mujeres embarazadas infectadas por VIH en el momento del parto, y una dosis única de 2 mg/kg (6 mg en un estudio) de VIRAMUNE® Suspensión administrado al recién nacido dentro de las primeras 72 horas después del parto, ha sido evaluada en un estudio con distribución al azar controlado que incluyó a 950 parejas de mujeres y sus recién nacidos. El periodo de seguimiento para los recién nacidos se encontró en el rango de 6 semanas a 18 meses después de haber recibido la dosis única. En estos estudios se observaron bajos niveles de eventos adversos tanto en el grupo de VIRAMUNE® como en el grupo de control. Ninguna de las madres o los recién nacidos experimentaron eventos hepáticos o de salpullido serios que pudieran estar relacionados con VIRAMUNE®. En resumen, la lista de las reacciones adversas que se pueden presentar en pacientes bajo tratamiento con VIRAMUNE® son: salpullido, (incluyendo reacciones de hipersensibilidad cutánea que pone en riesgo la vida y que incluyen casos fatales de síndrome de Stevens-Johnson (SSJ), necrólisis epidérmica tóxica (NET). Síndrome de hipersensibilidad caracterizado por salpullido asociado con síntomas constitutivos como: fiebre, artralgia, mialgia y linfadenopatia generalizada más uno de los siguientes: hepatitis, eosinofilia, granulocitopenia, disfunción renal u otros involucros viscerales. Anormalidades en las pruebas de funcionamiento hepático (PFH's): AST, ALT, FA, BT, GGT. Ictericia. Hepatitis, incluyendo hepatotoxicidad severa con riesgo sobre la vida y hepatitis fulminante fatal. Náusea. Fatiga. Fiebre. Cefalea. Vómito. Diarrea. Dolor abdominal. Artralgia. Mialgia. Anemia. Prurito. Granulocitopenia (pacientes pediátricos). Reacciones alérgicas (anafilaxia, angioedema y urticaria).
Interacciones medicamentosas y de otro género: Se ha demostrado que nevirapina es un inductor de las enzimas metabólicas del citocromo hepático P450 (CYP3A, CYP2B) que puede disminuir las concentraciones plasmáticas de otros medicamentos administrados simultáneamente, que también sean ampliamente metabolizados por CYP3A o CYP2B (ver Farmacocinética y farmacodinamia). Por esta razón, si un paciente se hubiera estabilizado con un régimen de dosificación de otro medicamento metabolizado por estos mismos sistemas enzimáticos (CYP3A o CYP2B), será necesario ajustar las dosis de éste, al instituir el tratamiento con nevirapina. La absorción de nevirapina no se afecta por los alimentos, antiácidos o productos medicinales los cuales se formulen con un agente amortiguador alcalino. La mayoría de los datos de interacciones se presentan como porcentajes de cambio (media geométrica) con un intervalo de predicción del 95% (IP95%).
Información adicional: estudios in vitro realizados con microsomas hepáticos humanos indicaron que la formación de los metabolitos hidroxilados de nevirapina no se afectó por la presencia de dapsona, rifabutina, rifampina y trimetoprim/sulfametoxazol. El ketoconazol y la eritromicina inhibieron significativamente la formación de los metabolitos hidroxilados de nevirapina. No se han realizado estudios clínicos.
Alteraciones en los resultados de pruebas de laboratorio: Se han reportado alteraciones de las pruebas de funcionamiento hepático producidas por la administración de VIRAMUNE®, algunas de ellas sucedieron durante las primeras semanas de tratamiento. Se han descrito frecuentemente elevaciones asintomáticas de las enzimas hepáticas y no son necesariamente una contraindicación para el uso de VIRAMUNE®. Las elevaciones asintomáticas de la gamma glutaril transpeptidasa (GGT) no son contraindicaciones para continuar con la terapia con VIRAMUNE®. Antes de iniciar el tratamiento con nevirapina y a intervalos regulares durante el mismo, se deben efectuar estudios de química clínica, incluyendo pruebas de funcionamiento hepático. Las alteraciones de las pruebas de laboratorio más frecuentemente observadas son las elevaciones asintomáticas de la GGT, así como de la ALT, AST, bilirrubina total, fosfatasa alcalina, de las cuales la más frecuentemente encontrada es la primera. En pacientes bajo tratamiento con VIRAMUNE®, se han reportado casos de ictericia, así como hepatotoxicidad, incluyendo hepatitis fulminante fatal, por lo que se deberán monitorizar las enzimas ALT y AST, especialmente durante los primeros meses de tratamiento. Deberá suspenderse el tratamiento con VIRAMUNE® en los pacientes que presenten alteraciones moderadas o severas de las pruebas de funcionamiento hepático (PFH), excluyendo la GGT, hasta que los valores regresen a los niveles basales. Cuando se ha administrado nevirapina en combinación con otros medicamentos antirretrovirales se han reportado anemia, granulocitopenia, pancreatitis, neuropatía periférica y trombocitopénia; sin embargo, es poco probable que éstas alteraciones sean ocasionadas por VIRAMUNE®. Si los pacientes presentan rash asociado a la administración de VIRAMUNE® se deben realizar pruebas de función hepática. Los pacientes con elevaciones de moderadas a severas (ALT y AST > 5X límites superiores normales) deben descontinuar de manera permanente la administración de VIRAMUNE®.
Precauciones en relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad: No se detectó teratogenicidad en los estudios de reproducción desarrollados en ratas preñadas y en conejos. En ratas, ocurrió una disminución en el peso corporal del feto en dosis aproximadas al 50% de la exposición sistémica más alta basada sobre el ABC más que en la dosis clínica recomendada para los humanos. Los niveles de dosis para el efecto adverso no observado a nivel materno o en el desarrollo en ratas y en conejos produjo exposiciones sistémicas aproximadamente equivalentes o aproximadas al 50% de la dosis más alta, respectivamente, que los observados a las dosis humanas recomendadas, basados sobre el ABC. En los estudios de carcinogenicidad, la nevirapina incremento de la incidencia de tumores hepáticos en los ratones (a dosis mayores de 750 mg/kg al día) y en ratas (a dosis mayores a 35 mg/kg al día). Sin embargo, estos hallazgos pudieran estar relacionados con el hecho de que la nevirapina es un poderoso inductor de enzimas hepáticas, y no sea debido a un modo de acción genotóxico. En los estudios de toxicología genética, la nevirapina no mostró ninguna evidencia de actividad mutagénica ni clastogénica en una bacteria de estudios in vitro e in vivo (Ames: cepas de Salmonella y E. coli), estudios de mutación genética de células de mamífero (CHO/HGPRT), estudios citogenéticas usando una línea celular de ovario de hámster chino y un estudio de micronúcleos de médula ósea de ratón. En los estudios de toxicología reproductiva, la evidencia de alteraciones en la fertilidad fue observada en ratas hembra a dosis que proporcionaron la exposición sistémica con base en el ABC, aproximadamente equivalentes a las dosis clínicamente recomendadas de VIRAMUNE®.
Dosis y vía de administración: Adultos: la dosis recomendada de VIRAMUNE® es de 1 tableta de 200 mg al día durante los primeros 14 días (debe seguirse este régimen inicial, ya que de esta forma se disminuye la frecuencia del salpullido), debiendo continuar con 1 tableta de 200 mg. 2 veces al día, en combinación con al menos dos agentes antirretrovirales adicionales. En relación con una terapia concomitante, deberá consultarse la información para prescribir de los productos administrados con respecto a su dosificación y monitoreo. Pacientes pediátricos: el total de la dosis administrada no debe exceder 400 mg por paciente de VIRAMUNE®. VIRAMUNE® puede ser administrado a los pacientes pediátricos por área de superficie corporal (ASC) o por peso corporal como sigue: para el cálculo de dosis por ASC se recomienda utilizar la fórmula de Mosteller para la administración por vía oral enpacientes pediátricos de todas las edades es de 150 mg/m2 una vez al día durante dos semanas, y después de eso 150 mg/m2 dos veces al día. El cálculo del volumen de VIRAMUNE® en suspensión oral (50 mg/5ml) requerido para las dosis pediátricas en base a la superficie corporal de 150 mg/m2 se podrá realizar como sigue:
Por peso, la dosis oral recomendada para pacientes de hasta 8 años de edad es 4 mg/kg diariamente por dos semanas seguidas por 7 mg/kg dos veces al día después. Para pacientes de 8 años o mayores se recomienda una dosis de 4 mg/kg diariamente por dos semanas seguidas por 4 mg/kg dos veces al día después. Se requiere el cálculo del volumen de suspensión oral de VIRAMUNE® (50 mg/5 ml) para los pacientes pediátricos después del período de dos semanas de inicio de tratamiento.
En un subconjunto de pacientes pediátricos (n=17) menores de 3 meses de edad, las concentraciones plasmáticas observadas de nevirapina estuvieron dentro del intervalo observado para los adultos, así como para el resto de pacientes pediátricos, pero eran más variables particularmente en el segundo mes de vida. Todos los pacientes menores de 16 años que reciban VIRAMUNE® en suspensión oral deben someterse con frecuencia a control de peso o de superficie corporal para evaluar si se requiere un ajuste de la dosis. General: los pacientes deberán ser aconsejados acerca de la necesidad de tomar VIRAMUNE® todos los días cuando ha sido prescrito. Si una de las dosis ha sido olvidada por el paciente, no deberá ser duplicada, simplemente deberá tomarse la siguiente dosis tan pronto como sea posible. Deben realizarse pruebas químicas de laboratorio que incluyan pruebas de funcionamiento hepático antes de iniciar el tratamiento con VIRAMUNE® así como a diferentes intervalos durante el tratamiento (ver Precauciones generales). Los pacientes que experimenten salpullido durante el período inicial de 14 días con 200 mg diariamente no deben aumentar la dosis hasta que desaparezca el salpullido (ver Precauciones generales). No debe continuarse el régimen de dosificación diaria de 200 mg. después de 28 días y debe buscarse un régimen alterno. Los pacientes que interrumpen el tratamiento con VIRAMUNE® por más de 7 días deberán restablecer el régimen de dosis recomendada utilizado dos semanas antes de la interrupción. La suspensión oral de VIRAMUNE® debe agitarse bien previo a su administración. Es importante que se administre la exacta cantidad indicada utilizando la jeringa de dosificación oral o el vaso dosificador. Se recomienda utilizar una jeringa de dosificación oral, especialmente cuando se administra un volumen de 5 ml o menor. Si se utiliza un vaso dosificador debe enjuagarse después de su uso y la solución del enjuague, administrada también al paciente. VIRAMUNE® puede tomarse con o sin alimentos. Prevención de transmisión de VIH de la madre al niño: la dosis recomendada para la administración de mujeres gestantes y sus neonatos es: dosis materna: una sola dosis de 200 mg. tan pronto como sea posible después de iniciado el trabajo de parto. Dosis neonatal: una sola dosis de 2 mg/kg oralmente dentro de las 72 horas después del nacimiento. Si la madrerecibió su dosis de VIRAMUNE® menos de dos horas antes previas a su parto, el niño debe recibir la dosis única de 2 mg/kg de VIRAMUNE® inmediatamente después del nacimiento y la segunda dosis de 2 mg/kg dentro de 24 a 72 horas después de la primera dosis.
Manifestaciones y manejo de la sobredosificación o ingesta accidental: No existe un antídoto conocido para la sobredosificación por VIRAMUNE®. Se han reportado casos de sobredosificación en unrango de dosis de 800-6000 mg/día, por periodos hasta de 15 días. Los pacientes han experimentado edema, eritema nodoso, fatiga, fiebre, cefalea, insomnio, náusea, infiltrados pulmonares, salpullido, vértigo, vómitos, incremento de lastransaminasa y pérdida de peso. Todas estas manifestaciones remitieron al interrumpirse el tratamiento.
Presentación(es): Suspensión: caja con frasco conteniendo 240 ml y jeringa dosificadora.
Recomendaciones sobre almacenamiento: Consérvense a temperatura ambiente a no más de 30°C y en lugar seco. Consérvese el frasco bien tapado. Una vez abierto, el producto se conserva por 6 meses.
Leyendas de protección: Literatura exclusiva para médicos. Dosis: la que el médico señale. No se administre a menores de 12 años. El uso de este medicamento se restringe al médico especialista. Su venta requiere receta médica. No se deje al alcance de los niños. Su uso durante el embarazo y la lactancia queda bajo la responsabilidad del médico tratante.
Nombre y domicilio del laboratorio: Hecho en Estados Unidos de América por: Boehringer Ingelheim Roxane, Inc. 1809 Wilson Road Columbus, Ohio 43228. USA. Distribuido por: Boehringer Ingelheim Promeco S.A. de C.V., Calle del Maíz No. 49, Col. Barrio Xaltocan, Xochimilco, C.P. 16090, México D.F. ®Marca registrada.
Número de registro del medicamento: 550M98 SSA IV.
VIRAMUNE®
BOEHRINGER PM
Tabletas
Denominación genérica: Nevirapina.
Forma farmacéutica y formulación: Tabletas. Cada tableta contiene: nevirapina 200 mg. Excipiente cbp 1 tableta.
Indicaciones terapéuticas: VIRAMUNE® (nevirapina) es un fármaco inhibidor no nucleósido de la transcriptasa reversa (INNTR) con efecto antiviral sobre el virus de la inmunodeficiencia humana tipo I (VIH-I) agente etiológico del síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA), que está indicado para el uso, en combinación con otros agentes antirretrovirales, en el tratamiento de pacientes con infección por el VIH-1. Debe utilizarse en combinación con, al menos, dos fármacos antirretrovirales adicionales, debido a la rápida y uniforme emergencia de virus resistentes si se administra como monoterapia. En la prevención de la transmisión del VIH-1 de la madre al niño en madres gestantes que no se encuentran bajo tratamiento con terapia antirretroviral al momento del parto, VIRAMUNE® está indicado en la prevención de la transmisión del VIH de la madre al recién nacido y debe ser administrado a la madre en forma aislada como una dosis oral única durante el trabajo de parto y una dosis oral única al recién nacido después del nacimiento (ver Dosis y vía de administración). La monoterapia con VIRAMUNE® ha sido asociada con el desarrollo de resistencia a los INNTR's. En mujeres y niños previamente tratados con nevirapina dosis única para la prevención de la transmisión del VIH-1 de madre a hijo, puede reducirse la eficacia de VIRAMUNE® como parte de una terapia de combinación en la cual las mujeres o niños reciban para su propia salud (ver también Precauciones especiales). En los lugares en donde otras terapias antirretrovirales se encuentren accesibles, el régimen de dosis única de VIRAMUNE® deberá ser combinado con medicamentos antirretrovirales con un efecto adicional (como ha sido recomendado por guías internacionales).
Farmacocinética y farmacodinamia: Farmacocinética en pacientes adultos: absorción y biodisponibilidad: la nevirapina, principio activo de VIRAMUNE®, se absorbe rápidamente después de su administración por vía oral ( > 90%) en voluntarios sanos y en adultos con infección por el VIH-1. La biodisponibilidad absoluta después de la administración de una dosis única de 50 mg a 12 adultos sanos fue de 93 ± 9% (media ± desviación estándar) para las tabletas. A las 4 horas de la administración de una dosis única de 200 mg por vía oral se obtuvieron concentraciones plasmáticas máximas de 2 ± 0,4 mg/ml (7,5 mm). Tras la administración de dosis repetidas de 200-400 mg/día, las concentraciones máximas parecen aumentar en forma lineal en el rango de 200 - 400 mg. Con una dosis de 400 mg/día se logran concentraciones mínimas en estado estable de 4,5 ± 1,9 mg/ml (17 ± 7 mm), (n=242). La absorción de la nevirapina no se ve afectada por la ingesta de alimentos, por antiácidos o por medicamentos formulados a base de algún agente alcalinizante (ej., didanosina). Distribución: la nevirapina es altamente lipofílica y se encuentra esencialmente en estado no ionizado en la circulación a un pH fisiológico. Después de su administración intravenosa a adultos sanos, su volumen aparente de distribución en estado de equilibrio (VdEE) es de 1,21 ± 0,09 l/kg, lo que sugiere que se distribuye ampliamente en el ser humano. Atraviesa la barrera placentaria y se encuentra en la leche materna. Se une a las proteínas plasmáticas en cerca del 60%, en un rango de la concentración plasmática de 1-10 mg/ml. Las concentraciones de nevirapina en el líquido cefalorraquídeo (n=6) corresponden a un 45% (± 5%) de las concentraciones plasmáticas, con una tasa aproximadamente igual a la fracción no unida con las proteínas plasmáticas. Metabolismo y eliminación: en estudios in vivo en humanos e in vitro realizados con microsomas hepáticos humanos, se observó que la nevirapina es extensamente metabolizada por el citocromo P450 (oxidativo) hasta algunos metabolitos hidroxilados. Los estudios in vitro con microsomas hepáticos humanos sugieren que el metabolismo oxidativo de la nevirapina es mediado principalmente por las isoenzimas del citocromo P450 a partir de la familia del CYP3A; sin embargo, otras isoenzimas pueden jugar un papel secundario en este proceso. En un estudio de balance de masa/excreción realizado en ocho sujetos sanos dosificados hasta el estado estable con 200 mg de nevirapina dos veces al día y posteriormente con una dosis 50 mg de nevirapina radiomarcada con 14C, se recobro aproximadamente el 91,4 ± 10,5% de la dosis radiomarcada, en la orina (81,3 ± 11,1%) representando la principal ruta de excreción al compararla con la cantidad recuperada en las heces (10,1 ± 1,5%). Más del 80% de la radioactividad recuperada en la orina fue transformada en el conjugado glucurónido de los metabolitos hidroxilados. Por lo tanto, el metabolismo citocromo P-450, la conjugación con el glucurónido de los metabolitos hidroxilados y la excreción urinaria de los metabolitos glucuronizados representan la principal ruta de biotransformación y excreción de nevirapina en humanos. Solamente una pequeña fracción ( < 5%) de la radioactividad en orina (representa < 3% de la dosis total) fue igual al compuesto original, por lo tanto, la excreción renal juega un rol menor en la eliminación del fármaco inalterado. La nevirapina ha mostrado ser un inductor del metabolismo enzimático del citocromo P450. Las farmacocinéticas de autoinducción son caracterizadas por un incremento de aproximadamente 1,5 a 2 veces la depuración aparente de nevirapina administrada por vía oral como tratamiento continuo a partir de una dosis única durante un intervalo de dos a cuatro semanas con una dosis de 200-400 mg/día. La autoinducción también resultó en la disminución correspondiente en la fase terminal de la vida media de nevirapina en el plasma a partir de aproximadamente 45 horas (dosis individual) a aproximadamente 25-30 horas después de la dosis múltiple con 200-400 mg/día. Género: en el estudio multinacional 2NN, se incluyó una población de 1077 pacientes con un subestudio de farmacocinética, que incluyó 391 mujeres. Las pacientes mujeres mostraron un 13,8% menor grado de depuración de nevirapina que la que se obtuvo en pacientes de sexo masculino. Esta diferencia no se considera clínicamente relevante. Ni el peso ni el índice de masa corporal tienen influencia en la depuración de nevirapina, el efecto relacionado con el género no puede ser explicado por el peso corporal. La farmacocinética de la nevirapina en pacientes adultos infectados por VIH-1 no parece cambiar con la edad (rango de 18-68 años) o por la raza (blancos, hispanos o caucásicos). Esta información se derivó de una evaluación de los datos recabados de distintos estudios. Disfunción renal: La farmacocinética de dosis únicas de VIRAMUNE® ha sido comparada en 23 sujetos con disfunción leve (50 ≤CLcr < 80 ml/min), moderada (30≤CLcr < 50 ml/min) o severa (CLcr < 30 ml/min) o insuficiencia renal terminal (ESRD) que requiera diálisis, y en 8 sujetos con función renal normal (CLcr > 80 ml/min). La insuficiencia renal (leve, moderada o severa) no dio como resultado cambios significativos en la farmacocinética de VIRAMUNE®. Sin embargo, los sujetos con ESRD requirieron de diálisis y mostraron una reducción de 43,5% del área bajo la curva (ABC) de VIRAMUNE® al final de un período de exposición de una semana. Existió un acumulo de los metabolitos hidroxilados de nevirapina en el plasma. Los resultados sugieren que una dosis complementaria de 200 mg de VIRAMUNE® posterior a cada diálisis puede ayudar a compensar los efectos de la diálisis sobre la depuración de VIRAMUNE®. Por otra parte, los pacientes con CLc≥20 ml/min no requieren de ajustes de dosificación de VIRAMUNE®. Disfunción hepática: estudio en estado estable comparando 46 pacientes con: leve (n=17: calificación Ishak 1-2). Moderada (n=20; calificación Ishak 3-4). Severa (n=9; calificación Ishak 5-6, Child-Pugh A en 8 puntos). Se llevó a cabo búsqueda de fibrosis hepática como una medida de daño hepático. Los pacientes estudiados estuvieron recibiendo terapia antirretroviral que contenía VIRAMUNE® 200 mg dos veces al día durante al menos 6 semanas antes de valorar la farmacocinética, con una duración media del tratamiento de 3.4 años. En este estudio, la disposición farmacocinética y los cinco metabolitos de nevirapina no sufrieron cambios. De cualquier manera, aproximadamente en el 15% de los pacientes con fibrosis hepática que tomaron nevirapina se encontraron concentraciones cercanas a 9.000 ng/ml (el doble de la que usualmente se encuentra). Pacientes con disfunción hepática deben ser monitoreados cuidadosamente por la evidencia de una posible toxicidad inducida por el fármaco. En un estudio de farmacocinética con dosis única de nevirapina de 200 mg en pacientes con HIV-1 negativos con disfunción hepática leve y moderada (Child-Pugh A, n=6; Child-Pugh B, n=4), se observó un incremento significativo en el área bajo la curva (AUC) de nevirapina en uno de los pacientes Chile-Pugh B con ascitis, lo cual sugiere que los pacientes con empeoramiento de la función hepática y ascitis pueden tener riesgo acumulativo de nevirapina en la circulación sistémica. A causa de que la nevirapina induce su propio metabolismo con dosis múltiples, este estudio de dosis única puede no reflejar el impacto del compromiso hepático sobre la farmacocinética de dosis múltiples (ver Precauciones generales). Farmacocinética en pacientes pediátricos: los datos referentes a la farmacocinética de nevirapina se han derivado a partir de dos fuentes importantes: un estudio clínicopediátrico de 48 semanas en Sudáfrica que incluyó a 123 pacientes HIV-1 positivos, vírgenes al tratamiento antirretroviral con edades desde 3 meses hasta 16 años; el segundo un análisis consolidado de cinco grupos de estudios clínicos pediátricos (PACTG) cuyos protocolos abarcaron 495 pacientes en edades desde los 14 días hasta los 19 años. Los resultados del estudio de 48 semanas de Sur Africa confirmaron que el tratamiento de 4/7 mg/kg y 150 mg/m2 de nevirapina fueron bien tolerados y efectivos en los pacientes vírgenes a tratamiento antirretroviral en edad pediátrica. Una marcada mejoría en el porcentaje de células CD4+ fue observado en el transcurso de las 48 semanas en los dos grupos. Además, ambos regimenes de dosificación fueron efectivos en la reducción de la carga viral. En este estudio de 48 semanas no se observó ningún resultado inesperado relacionado con la seguridad en cualquier grupo de dosificación. Los datos farmacocinéticos en 33 pacientes (intervalo de edad de 0,77-13,7 años) en un grupo de muestreo intensivo demostraron que después de la administración oral la depuración de nevirapina incrementa relacionado con la edad de manera consistente con incremento en la superficie de área corporal. Las dosis de nevirapina de 150 mg/m2 dos veces al día produjeron una media geométrica con concentraciones de nevirapina entre 4-6 mg/ml (datos similares a los del adulto). En suma, las concentraciones observadas con nevirapina fueron comparables entre los dos métodos. Se realizó un análisis consolidado del Grupo de Estudio Clínico Pediátrico (PACTG) con números de protocolo 245, 356,377, y 403 seguidos de la evaluación de pacientes pediátricos menores de 3 meses de edad (n=17) enrolados en este estudio PACTG. En donde se observó que las concentraciones plasmáticas de nevirapina observadas se encontraban en el rango del adulto, pero con mayor variabilidad entre pacientes, particularmente en el segundo mes de edad. Propiedades farmacológicas: la nevirapina, principio activo de VIRAMUNE®, es un inhibidor no nucleósido de la transcriptasa reversa (INNTR) del VIH-. 1. Se une directamente a ésta y bloquea las actividades de las polimerasas RNA dependiente y DNA dependiente, ocasionando una ruptura del sitio catalítico de la enzima. La actividad de la nevirapina no es de tipo competitivo con éstas, ni con los trifosfatos de los nucleósidos. La transcriptasa reversa (TR) del VIH-2 y de las polimerasas de DNA de células eucarióticas (como por ejemplo las polimerasas del DNA de seres humanos a, b, c o d) no son inhibidas por la nevirapina. En estudios clínicos, VIRAMUNE® se ha asociado con un incremento en el colesterol HDL y una mejoría total en la razón colesterol HDL a colesterol total, la cual, en la población general se consideraría estar asociada con un menor riesgo cardiovascular. Sin embargo, el impacto clínico de estos hallazgos en ausencia de estudios específicos con VIRAMUNE® sobre la modificación del riesgo cardiovascular en pacientes infectados con el VIH se desconoce. La selección de medicamentos antirretrovirales debe ser guiada primariamente por su eficacia antiviral. Susceptibilidad in vitro: la actividad antiviral in vitro de nevirapina ha sido medida en una variedad de líneas celulares incluidas células periféricas sanguíneas mononucleares, monocitos derivados de macrófagos, y línea celular linfoblastoide. En recientes estudios usando linfocitos del cordón humano y células embrionarias de riñón 293, los valores de EC50 (concentración inhibitoria 50%) se extendió a partir de la 14-302 nanómetro contra los aislantes clínicos de laboratorio de HIV-1. Nevirapina mostró actividad antiviral in vitro contra el grupo M HIV-1 aislantes para las clases A, B, C, D, F, G, y H, y las formas recombinantes circulantes (CFR), CFR01_AE, CRF02_AG y CRF12_BF (valor medio de EC50 DE 63Nm). Nevirapina no tiene actividad in vitro contra aislantes del grupo O HIV-1 y HIV-2. Nevirapina en combinación con efavirenz exhibe una fuerte actividad antagonista anti HIV-1 in vitro y tuvo un antagonismo adicional con el inhibidor de proteasa, ritonavir o la fusión de inhibidor enfuvirtide. Nevirapina exhibe una signergia adictiva ante la actividad HIV-1 en combinación con inhibidores de proteasa amprenavir, atazanavir, indinavir, lopinavir, nelfinavir, saquinavir y tipranavir, y el NRTI's abacavir, didanosina, emtricitabina,lamivudina, stavudina, tenofovir y zidovudina. La actividad anti-HIV-1 de nevirapina fue antagonizada por el fármaco anti-HBV adefovir y por el fármaco anti-HCV ribavirina in vitro. Resistencia: en aislados in vitro del VIH con susceptibilidad reducida se ha llegado a presentar el desarrollo de resistencia (100-250 veces) a la nevirapina. Dependiendo de la cepa viral y de la línea celular utilizada, los análisis genotípicos demostraron mutaciones en el gene TR Y181C y/o V106A. El período de surgimiento de resistencia in vitro a la nevirapina no fue alterado cuando la selección incluyó nevirapina en combinación con otros INNTR's. Los cambios fenotípicos y genotípicos en VIH-1 aislados de pacientes tratados aún con VIRAMUNE® (n=24) o VIRAMUNE®+ ZDV (n=14) fueron monitorizados en la fase I/II de los est
Contraindicaciones: VIRAMUNE® está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad clínica significativa a la nevirapina o a cualquiera de los componentes del producto. VIRAMUNE® no debe administrarse a pacientes con insuficiencia hepática severa o con niveles pretratamiento de AST oALT > 5 veces los límites normales superiores (LNS), hasta que dichos parámetros se estabilicen (a < 5 veces los LNS). VIRAMUNE® no debe ser readministrado a pacientes que hayan requerido de la descontinuación permanente del tratamiento debido a la presencia de salpullido severo, salpullido acompañado de síntomas generalizados, reacciones dehipersensibilidad o por anomalías de la función hepática debidos a la nevirapina. VIRAMUNE® no deberá ser re-administrado en pacientes en quienes se haya presentado en forma previa elevaciones delas transaminasas (AST o ALT) > 5 veces el límite superior normal durante el tratamiento con nevirapina así como cuando haya sucedido recurrencia de anormalidades de la función hepática debida a la re-administración del medicamento. (ver Precauciones generales). En caso de condiciones hereditarias raras que pudieran ser incompatibles con el excipiente del producto, el uso de este producto está contraindicado. No deben emplearse las preparaciones herbales que contengan la hierba de San Juan (Hypericum perforatum) mientras se esté tomando VIRAMUNE® debido al riesgo de reducción en las concentraciones plasmáticas y reducción de los efectosclínicos de la nevirapina (ver también Interacciones medicamentosas y de otro genero).
Precauciones generales: VIRAMUNE® sólo debe utilizarse en asociación con otros dos agentes antirretrovirales como mínimo. VIRAMUNE® no debeutilizarse como único antirretroviral activo, ya que la monoterapia con cualquier antirretroviral ha puesto de manifiesto que produce resistencia víral. Las primeras 18 semanas de tratamiento con VIRAMUNE® constituyen un período crítico, que requiere de un monitoreoestrecho de los pacientes tratados con el fin de detectar la posible aparición de efectos cutáneos severos durante el tratamiento que amenacen la vida (incluyendo casos de síndrome de Stevens-Johnson y necrólisis epidérmica tóxica) o hepatitis severa/insuficiencia hepática. El mayor riesgo de presentar reacciones hepáticas y cutáneas sucede durante las primeras 6 semanas de tratamiento. Sin embargo, el riesgo de presentar algún evento hepático continua pasando éste período por lo que el monitoreo deberácontinuarse a intervalos frecuentes. Las mujeres y los pacientes con cuantificaciones elevadas de CD4 al inicio de la terapia pueden presentar un mayorriesgo de eventos adversos de naturaleza hepática. Con base en la hepatotoxicidad seria y que pone en riesgo la vida observada en los estudios controlados y nocontrolados, el tratamiento con VIRAMUNE® no deberá iniciarse en las pacientes adultas con cuantificaciones de CD4+ mayores a 250 células/mm3 o en varones adultos con cuantificaciones de CD4+ mayores a 400 células/mm3 a menos que el beneficio sea mayor que el riesgo. En algunos casos, el daño hepático ha sido progresivo a pesar de la descontinuación del tratamiento. Los pacientes quedesarrollaron signos o síntomas de hepatitis, reacciones cutáneas severas o reacciones de hipersensibilidad deberándescontinuar el tratamiento con VIRAMUNE® y acudir inmediatamente para la evaluación del médico. El tratamiento connevirapina no deberá ser reiniciado después de haberse presentado reacciones severas de hipersensibilidad, cutáneas ohepáticas. El apego a la dosificación deberá ser estricto, especialmente durante los 14 días del inicio del tratamiento. Los pacientes que interrumpan la administración de VIRAMUNE® por un período mayor de 7 días, deben reiniciar la pauta de dosificaciónrecomendada durante el período inicial de dos semanas. Reacciones cutáneas: se han suscitado reacciones adversas cutáneas severas, incluyendo casos fatales en pacientes que han sido tratados con nevirapina, estos incluyen casos de síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica (NET), así como casos de síndrome de hipersensibilidad caracterizado por salpullido, hallazgos constitutivos e involucros viscerales. Por tanto, los pacientes deben ser cuidadosamente monitorizados durante las primeras 18 semanas del tratamiento; asimismo, en los casos en los que se encuentren signos de salpullido en forma aislada. Debe advertirse a los pacientes que el mayor signo de toxicidad es el salpullido; el período inicial de acoplamiento al tratamiento es útil debido a que se ha observado que disminuye la frecuencia del salpullido. La mayoría de los casos de salpullido asociados con VIRAMUNE® suelen ocurrir durante las primeras 6 semanas de tratamiento, por tanto, los pacientes debe ser cuidadosamente monitorizados durante este período. Se debe advertir a los pacientes que el escalamiento progresivo de dosis no sucederá durante el período inicial hasta que el salpullido se haya resuelto. El régimen de dosificación diaria de 200 mg no debe continuarse después de 28 días y debe buscarse un régimen alterno. En raros casos, se ha observado rabdomiólisis en pacientes que han experimentado reacciones cutáneas o hepáticas asociadas con el uso de VIRAMUNE®. La utilización concomitante de prednisona (40 mg/día durante los primeros 14 días de tratamiento con VIRAMUNE®) no ha demostrado disminuir la incidencia de salpullido asociado a la administración de VIRAMUNE® y, por el contrario, puede ser asociado con un incremento durante las primeras 6 semanas de tratamiento. Los factores de riesgo para la posibilidad de presentar reacciones cutáneas serias incluyendo, la falta de continuidad de la dosificación diaria de 200 mg por vía oral durante el período inicial. El retraso entre los síntomas iniciales y la revisión médica puede incrementar el riesgo de adición de reacciones cutáneas mayores resultantes. Las mujeres parecen estar en mayor riesgo de desarrollar salpullido, sea que reciban terapia que contenga VIRAMUNE® o no. Si el paciente presenta una reacción cutánea durante el período de inducción de 14 días con la dosis de 200 mg al día no debe aumentarse la dosis de VIRAMUNE® hasta que la reacción cutánea haya desaparecido. Cualquier paciente que experimente salpullido severo o salpullido acompañado de síntomas constitutivos tales como fiebre, vesículas, lesiones orales, conjuntivitis, edema facial, dolores musculares o articulares, o malasia general, debe descontinuar inmediatamente el tratamiento y acudir inmediatamente al médico para su evaluación. En estos pacientes no deberá reiniciarse el tratamiento con VIRAMUNE®. Si el paciente se presenta con sospecha de salpullido asociado a VIRAMUNE®, se deben realizar las pruebas de funcionamiento hepático. Los pacientes con elevaciones moderadas o severas (AST o ALT > 5 veces los LNS) deberán ser permanentemente descontinuados de la terapia con VIRAMUNE®. Si ocurrieran reacciones de hipersensibilidad, caracterizadas por salpullido con síntomas constitutivos tales como fiebre, artralgia, mialgia, y linfadenopatia, más involucro visceral, tales como hepatitis, eosinofilia, granulocitopenia e insuficiencia renal, la nevirapina deberá ser permanentemente descontinuada y no se deberá reiniciar el tratamiento. Reacciones hepáticas: han ocurrido casos de hepatotoxicidad seria, incluso hepatitis fulminante fatal en pacientes tratados con VIRAMUNE®. Las primeras 18 semanas de tratamiento son un período crítico el cual requiere de una monitorización muy cercana. El riesgo deeventos hepáticos es mayor en las primeras 6 semanas de tratamiento. Sin embargo, el riesgo continúa aún pasando éste período y el monitoreo debe continuarse a intervalos frecuentes durante el tratamiento. Los pacientes deben ser informados de que las reacciones hepáticas son unos de los principales signos de toxicidad de VIRAMUNE®. Los pacientes con signos o síntomas de hepatitis deberán ser notificados de la descontinuación del tratamiento con VIRAMUNE® e inmediatamente deberán acudir con un médico para su valoración, la cual debe incluir pruebas de funcionamiento hepático. En raros casos, la rabdiomiólisis ha sido observada en pacientes que han experimentado reacciones cutáneas o hepáticas asociadas con el uso de VIRAMUNE®. Se ha reportado hepatotoxicidad seria incluyendo insuficiencia hepática, misma que ha requerido de transplante hepático en pacientes no infectados con el VIH que habían recibido múltiples dosis de VIRAMUNE® en forma profiláctica como medida postexposición, misma que es una indicación no aprobada ni recomendada para el producto. Los incrementos de la ALT y AST por encima de 2,5 veces los niveles normales superiores (LNS) y/o la coinfección de hepatitis B y/o C al inicio de la terapia antirretroviral, se encuentra asociada con un elevado índice de riesgo de eventos adversos hepáticos durante el tratamiento con dicha terapia, incluyendo los regímenes que contiene VIRAMUNE®. Las mujeres y los pacientes con cuantificaciones elevadas de células CD4 tienen un mayor riesgo de presentar eventos adversos hepáticos. Las mujeres tiene tres veces mayor riesgo en comparación con los hombres de presentar síntomas, frecuentemente asociados con el salpullido, eventos hepáticos (5,8% vs. 2,2%), y los pacientes con cuantificaciones altas de CD4 al inicio de la terapia con VIRAMUNE® tienen mayor riesgo de presentar eventos hepáticos sintomáticos. En una revisión retrospectiva, las mujeres con cuantificaciones de CD4 > 250 células/mm3 tuvieron un riesgo 12 veces mayor de presentar eventos adversos hepáticos sintomáticos en comparación con mujeres con cuantificaciones < 250 células/mm3 (11.0% vs. 0.9%). Un incremento en el riesgo fue observado en los hombres con cuantificaciones de CD4 > 400 células/mm3 (6,3% vs. 1,2% para los hombres con cuantificaciones de CD4 < 400 células/mm3). Monitorización hepática: se han reportado anormalidades en las pruebas de funcionamiento hepático con VIRAMUNE®, algunas en las primeras semanas de tratamiento. Las elevaciones asintomáticas en las enzimas hepáticas son frecuentemente descritas y no son necesariamente una contraindicación para el uso de VIRAMUNE®. Las elevaciones asintomáticas de GGT no son una contraindicación para continuar la terapia. Las pruebas para vigilar la función hepática son especialmente recomendadas a frecuentes intervalos de tiempo, adecuados a las necesidades clínicas de cada paciente, especialmente durante las primeras 18 semanas de tratamiento. La vigilancia clínica y de laboratorio deberá continuarse a lo largo de todo el tratamiento con nevirapina. El médico y el paciente deben estar atentos acerca de la aparición de signos prodrómicos o hallazgos de hepatitis tales como anorexia, náusea, ictericia, bilirrubinuria, heces acólicas, hepatomegalia o hipersensibilidad hepática. Los pacientes deben ser advertidos de la necesidad de acudir con su médico si esto ocurriera. Con valores de AST o ALT > 2.5 veces por encima del límite normal superior, antes o durante el tratamiento, deberán realizarse las pruebas hepáticas más frecuentemente durante las visitas clínicas regulares. VIRAMUNE® no debe ser administrado a pacientes con niveles pre-tratamiento de AST o ALT > 5 veces los límites normales superiores hasta que dichos parámetros se estabilicen a niveles < 5 veces los límites normales superiores). Si la AST o la ALT se incrementaran > 5 veces los límites normales superiores durante el tratamiento, VIRAMUNE® debe ser descontinuado inmediatamente. Si los niveles de AST y ALT retornaran a los niveles basales y si el paciente no presentara signos, o síntomas de hepatitis o signos constitutivos u otros hallazgos que sugieran disfunción orgánica, puede ser factible la reintroducción de VIRAMUNE® basándose siempre en el juicio y la necesidad clínica en cada caso. VIRAMUNE® deberá reiniciarse con una vigilancia clínica y de laboratorio más estrecha al régimen inicial de dosis de 200 mg/día por 14 días seguida de 200 mg cada 12 horas, con precaución, luego de una cuidadosa observación. Si la disfunción hepática recurriera nuevamente, VIRAMUNE® deberá ser descontinuado permanentemente. Si la hepatitis clínica se suscitara, caracterizada por anorexia, náusea, vómito, ictericia y hallazgos de laboratorio [tales como alteraciones moderadas o severas de las pruebas de laboratorio relacionadas con la función hepática (excluyendo la GGT)], debe suspenderse permanentemente la administración de VIRAMUNE®. VIRAMUNE® no debe de readministrarse a pacientes que hayan requerido descontinuación permanente por hepatitis clínica debida a la nevirapina. Otras precauciones: cuando VIRAMUNE® se ha utilizado en combinación con otros agentes antirretrovirales se han reportado los siguientes eventos: anemia, pancreatitis, neuropatía periférica y trombocitopenia. Estos eventos son asociados comúnmente con otros agentes antirretrovirales y que pudiese esperarse que ocurrieran cuando VIRAMUNE® se utilice en combinación con dichos agentes. Sin embargo es poco probable que estos eventos sean debidos al tratamiento con VIRAMUNE®. No se conocen los efectos a largo plazo del tratamiento con VIRAMUNE®. El tratamiento con VIRAMUNE® no ha demostrado disminuir el riesgo de transmisión del VIH-1 a otros pacientes. Durante el tratamiento con VIRAMUNE® puede presentarse somnolencia en cuyo caso se aconseja evitar el manejo de vehículos y/o maquinaria. Los pacientes que se encuentren bajo tratamiento con VIRAMUNE® o con cualquier otro antirretroviral pueden continuar con el desarrollo de infecciones oportunistas u otras complicaciones de la infección por VIH; por tanto, se debe de mantener una vigilancia estrecha por parte de los médicos especialistas experimentados en el manejo de las enfermedades asociadas al VIH. VIRAMUNE® no ha mostrado reducir el riego de la transmisión horizontal del VIH-1 a otros. Aunque ha sido demostrada la utilidad de VIRAMUNE® en la prevención de la transmisión del virus del VIH-1 de la madre al recién nacido en mujeres que no se encuentran bajo ninguna otra terapia antirretroviral, se recomienda el tratamiento prolongado con antirretrovirales combinados en las mujeres gestantes (antes del parto), con la intención de minimizar el contagio del recién nacido. En mujeres y niños previamente tratados con dosis única de nevirapina para la prevención de la transmisión del VIH-1 de madre a hijo, puede reducirse la eficacia de VIRAMUNE® como parte de una terapia de combinación que las mujeres o niños reciban para su propia salud. VIRAMUNE® se metaboliza en forma extensa en el hígado y sus metabolitos se excretan principalmente por la vía renal. Los resultados de los estudios farmacocinéticos sugieren el cuidado que debe de tenerse al administrar VIRAMUNE® a pacientes con alteraciones hepáticas moderadas (Child-Pugh Clase B). VIRAMUNE® no debe ser administrado en pacientes con alteraciones severas de la función hepática (Child-Pugh Clase C). Los estudios farmacocinéticos sugieren que en pacientes con presencia de insuficiencia renal que requieren diálisis es recomendable agregar una dosis adicional de 200 mg de nevirapina después de la realización de cada diálisis con el fin de disminuir los efectos sobre la depuración de VIRAMUNE® por dicho procedimiento. Por otra parte, los pacientes con una depuración de creatinina > 20 ml/min. no requieren de ajuste de dosis (ver Farmacocinética en pacientes adultos). Los métodos hormonales de control natal diferentes del DMPA (acetato de medroxiprogesterona de depósito) no deben ser empleados como métodos anticonceptivos en forma aislada en las pacientes bajo tratamiento con VIRAMUNE®. VIRAMUNE® puede disminuir las concentraciones plasmáticas de dichos medicamentos (ver también Interacciones medicamentosas y de otro género). Por lo tanto, cuando se use terapia hormonal postmenopáusica durante la administración de VIRAMUNE®, debe monitorizarse su efecto terapéutico. VIRAMUNE® no se ha investigado específicamente en pacientes mayores de 65 años. Síndrome de reactivación inmune: en los pacientes con infección con VIH con deficiencia inmunitaria severa al momento de instituir la terapia antirretroviral combinada, pudiera presentarse desde una reacción inflamatoria hasta una infección oportunista asintomática o residual por patógenos y que pudiera causar condiciones clínicas serias, o agravar los síntomas. Típicamente, tales reacciones han sido observadas dentro de las primeras semanas o meses desde el inicio de la terapia antirretroviral combinada. Los ejemplos relevantes son la retinitis por citomegalovirus, infección por micobacterias generalizada y/o focalizada y neumonía por Pneumocystis carinni. La presencia de algún síntoma inflamatorio deberá ser evaluada y deberá instituirse el tratamiento cuando sea necesario. Osteonecrosis: se han notificado casos de osteonecrosis, especialmente en pacientes con infección avanzada por el VIH y/o exposición prolongada al tratamiento antirretroviral combinado, aunque se considera que la etiología es multifactorial (incluyendo el uso de esteroides, consumo de alcohol, inmunodepresión grave, índice de masa corporal elevado). Se debe aconsejar a los pacientes que consulten al médico si experimentan molestias o dolor articular, rigidez articular o dificultad para moverse. Advertencia sobre el uso concomitante con otros medicamentos (para una descripción detallada véanse Interacciones medicamentosas de otro género): VIRAMUNE® puede alterar la exposición plasmática de otros medicamentos y otros medicamentos pueden alterar laexposición plasmática de VIRAMUNE®. No se recomienda combinar los siguientes componentes con VIRAMUNE®: Efavirenz, rifampicina, ketoconazol; si no se co-administra con dosis bajas de ritonavir: fosamprenavir, saquinavir, atazanavir. La tableta de VIRAMUNE® contiene 636 mg de lactosa como dosis máxima recomendada diaria. Pacientes con condiciones hereditarias raras de intolerancia a la galactosa, p.ej. galactosemia, deficiencia de lactasa Lapp y malabsorción de glucosa-galactosa, no deberán tomar este medicamento. La suspensión de VIRAMUNE® contiene 6 g de sacarosa para la dosis máxima diaria recomendada. Los pacientes con condiciones hereditarias raras de intolerancia a la fructosa, mala-absorción glucosa-galactosa o insuficiencia de sacarasa-isomaltasa no deben tomar este medicamento. La suspensión oral de VIRAMUNE® contiene 6,5 de sorbitol por dosis máxima diaria recomendada. Los pacientes con intolerancia oral a la fructosa no deben tomar este medicamento.
Restricciones de uso durante el embarazo y la lactancia: Una cantidad considerable de datos (584 exposiciones durante el primer trimestre y 1044 durante los últimos trimestresde acuerdo al Registro de Embarazos durante Tratamiento Antirretroviral hasta el 31 de julio del 2007) en mujeresembarazadas no indica toxicidad fetal/neonatal o malformaciones. El uso de VIRAMUNE® durante el embarazo, si parece necesario, puede considerarse. No existen estudios clínicos adecuados y bien controlados realizados en mujeres embarazadas para el tratamiento de la infección por VIH-1. El Registro de Embarazos durante Tratamiento Antirretroviral de EUA que se ha realizado en los resultados de embarazos desde enero de 1989 sugiere que no hay signos aparentes de defectos al nacimiento relacionados con VIRAMUNE®. Mientras que la población de este Registro expuesta y vigilada a la fecha no es suficiente para detectar un incremento en el riesgo de defectos relativamente raros, para VIRAMUNE®, se han vigilado números suficientes de exposiciones durante el primer trimestre para detectar, al menos, un incremento del doble en el riesgo total de defectos al nacimiento. Estos hallazgos deberían proveer alguna seguridad cuando se aconseje a los pacientes. VIRAMUNE® en la prevención de la transmisión del VIH-1 de la madre al recién nacido ha demostrado ser seguro y efectivo cuando es administrado como parte de un régimen que incluya una dosis única de 200 mg por vía oral a la madre durante el trabajo de parto seguida de una dosis única de 2 mg/kg al recién nacido dentro de las primeras 72 horas posteriores al nacimiento (ver también propiedades farmacológicas). Mujeres embarazadas: en las mujeres infectadas por VIH-1 en trabajo de parto, la vida media de VIRAMUNE® después de una dosis única de 200 mg se prolongó (60-70 horas) y la depuración después de la administración por vía oral es muy variable (2,1 ± 1,5 l/h), siendo consistente con el estrés psicológico del parto (Estudios PACTG 250 [n=17] y HIVNET 006 [n=21]). La nevirapina cruza rápidamente la placenta de tal modo que una dosis de 200 mg administrada a una madre resulta en una concentración cercana a 100 ng/ml en el cordón umbilical y una proporción sangre en el cordón umbilical/sangre materna de 0,84 ± 0,19 (n=36; rango 0,37-1,22). Neonatos: en neonatos a los cuales se les administró una dosis por vía oral de 2 mg/kg de VIRAMUNE® Suspensión dentro de las 72 horas de su nacimiento, nacidos a partir de una mujer infectada por el VIH-1 dosificada con una dosis de 200 mg de VIRAMUNE® durante el parto, el promedio geométrico de la vida media de nevirapina fue de 47 horas (n=36). Los niveles plasmáticos fueron mantenidos a aproximadamente 100 ng/ml durante la primera semana de vida (Estudios PACTG 250 [n=17] y HIVNET 006 [n=19]). Mujeres en período de lactancia: es recomendable que las madres infectadas por el VIH no alimenten del seno materno a sus hijos con el objetivo de evitar el riesgo de la transmisión postnatal del VIH. Los resultados de dos estudios de farmacocinética (ACTG 250 y HIVNET 006) mostraron que la nevirapina cruza rápidamente la placenta y es encontrada en la leche materna. En el estudio ACTG 250, las muestras de leche materna colectadas en 3 de 10 pacientes embarazadas infectadas por VIH después de la administración de una dosis única de 100 mg o 200 mg de nevirapina (con una mediana de 5.8 horas antes del parto) demostró una mediana de la proporción de la concentración de la nevirapina en la leche materna con relación al suero materno de 76% (54-104%). Los resultados a partir del estudio HIVNET 006 (n=20) indicaron una mediana de la proporción de la concentración en la leche materna - concentración plasmática materna del 60,5% (25-122%) después de una dosis única de 200 mg de nevirapina. De forma consistente con las recomendaciones de que las madres infectadas por el VIH no deberán alimentar del seno materno a sus hijos para evitar la transmisión postnatal del VIH, las madres deberán descontinuar la alimentación del seno si están bajo tratamiento con VIRAMUNE®. Efectos sobre la capacidad para manejar y usar máquinas: no se han realizado estudios sobre la capacidad para conducir vehículos y utilizar máquinas.
Reacciones secundarias y adversas: Adultos: además de la presencia de salpullido y de las alteraciones de las pruebas de funcionamiento hepático (PFH), las reacciones adversas más comúnmente reportados durante la administración de VIRAMUNE® en los ensayos clínicos fueron: náusea, fatiga, fiebre, cefalea, vómito, diarrea, dolor abdominal y mialgia. En muy raros casos la anemia y neutropenia fueron asociadas con la terapia con VIRAMUNE®. La artralgia ha sido reportada como un evento aislados en raras circunstancias en pacientes en regímenes que contiene VIRAMUNE®. La experiencia posterior a su comercialización ha mostrado que las reacciones adversas más serias son el síndrome de Stevens-Johnson, la necrólisis epidérmica tóxica, hepatitis severa, insuficiencia hepática y el síndrome de hipersensibilidad, caracterizados por el salpullido con síntomas constitutivos tales como fiebre, artralgia, mialgia y linfadenopatía; más involucro visceral tales como la hepatitis, eosinofilia, granulocitopenia e insuficiencia renal. Las primeras 18 semanas de tratamiento constituyen un período crítico que requiere de un monitoreo estrecho (ver Precauciones generales). Piel y tejido subcutáneo: el signo de toxicidad clínica más comúnmente desarrollado por VIRAMUNE® es el salpullido. Las reacciones severas o que ponen en riesgo la vida suceden con una frecuencia de aproximadamente 2% (véase, tabla 1) Estas incluyen el síndrome de Stevens-Johnson (SSJ) y en forma aislada y poco frecuente a la necrólisis epidérmica tóxica, las cuales pueden ocurrir casi exclusivamente durante las primeras 6 semanas del tratamiento. Basándose en el denominador de 2861 pacientes tratados con nevirapina durante un estudio clínico, el promedio de incidencia de SSJ fue del 0.3% (9/2861). Los salpullidos ocurren solos o en el contexto de algún síndrome de hipersensibilidad caracterizado por este mismo síntoma acompañado con síntomas constitutivos tales como fiebre, artralgia, mialgia y linfadenopatía más involucro visceral tales como hepatitis, eosinofilia, granulocitopenia e insuficiencia renal. Se han reportado casos fatales de síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica y síndrome de hipersensibilidad.
Los tipos de salpullido comúnmente van de leves a moderados con presencia de erupciones maculopapulares eritematosas, con o sin prurito y localizadas en el tronco, cara y extremidades. Se han descrito reacciones alérgicas (incluyendo anafilaxia, angioedema y urticaria). La mayoría de los salpullidos de alguna severidad ocurren durante las primeras seis semanas de tratamiento. Reacciones hepatobiliares: las anormalidades en las pruebas de laboratorio más frecuentemente reportadas son las relacionadas con las pruebas de funcionamiento hepático, las cuales incluyen aspartatoaminotransferasa (AST), alaninoaminotransferasa (ALT), bilirrubina total (BT), gama glutaril transpeptidasa (GGT) y fosfatasa alcalina (FA), siendo las elevaciones asintomáticas de la GGT las más frecuentes. Se han reportado casos de ictericia. Se han reportado casos de hepatitis, hepatotoxicidad grave que amenaza la vida y hepatitis fulminante fatal en pacientes tratados con nevirapina en estudios clínicos, el riesgo de eventos hepáticos clínicos con VIRAMUNE® a un año fue de aproximadamente el doble que el placebo. Incrementos en los niveles de AST y ALT y/o la respuesta seropositiva a hepatitis B o C se asociaron con un mayor riesgo de eventos adversos hepáticos tanto para el grupo con VIRAMUNE® como para los grupos control. El riesgo de eventos hepáticos a un año de tratamiento con VIRAMUNE® fue menor del 2% entre los pacientes portadores de hepatitis B y/o C negativos. Las primeras 18 semanas de tratamiento es un período crítico el cual requiere una monitorización constante. El riesgo de eventos hepáticos es mayor en las primeras 6 semanas de tratamiento. Sin embargo el riesgo continua pasando éste período y el monitoreo deberá continuarse a intervalos regulares a lo largo del tratamiento (véase Precauciones generales). La hepatitis clínica puede ser identificada y/o asociada con el salpullido o con síntomas constitutivos adicionales. Pacientes pediátricos: la seguridad ha sido estudiada en 361 pacientes pediátricos infectados por VIH-1 con edades que fluctúan entre los 3 días y los 19 años. La mayoría de esos pacientes recibieron VIRAMUNE® en combinación con zidovudina (ZDV) o ddI, o ZDV+ddI en dos estudios. En el estudio abierto BI 882 (ACTG 180) se realizó seguimiento a 37 pacientes con una duración media de 33.9 meses (rango: 6.8 meses a 5.3 años incluyendo el estudio de seguimiento a largo plazo BI 892). En el ensayo ACGT 245, que es un estudio doble ciego controlado con placebo, 305 pacientes con una mediana de edad de 7 años (rango de 10 meses a 19 años) recibieron tratamiento combinado con VIRAMUNE® por al menos 48 semanas a una dosis de 120 mg/m2 una vez al día por dos semanas seguido a una dosis de 120 mg/m2 dos veces al día. Los eventos adversos relacionados con VIRAMUNE® más frecuentemente reportados fueron semejantes a los observados en adultos, con excepción de la granulocitopenia que se observa con mayor frecuencia en niños. Se registraron 2 casos de síndrome de Stevens-Johnson/síndrome de transición de necrólisis epidérmica tóxica en pacientes tratados a base de nevirapina. Ambos pacientes se recobraron al interrumpir el tratamiento. En la vigilancia postcomercialización, la anemia ha sido el evento adverso más comúnmente observado en niños. Prevención de la transmisión vertical: la seguridad de VIRAMUNE® cuando es administrado como una dosis única de 200 mg (dos dosis en un estudio) a mujeres embarazadas infectadas por VIH en el momento del parto, y una dosis única de 2 mg/kg (6 mg en un estudio) de VIRAMUNE® Suspensión administrado al recién nacido dentro de las primeras 72 horas después del parto, ha sido evaluada en un estudio con distribución al azar controlado que incluyó a 950 parejas de mujeres y sus recién nacidos. El período de seguimiento para los recién nacidos se encontró en el rango de 6 semanas a 18 meses después de haber recibido la dosis única. En estos estudios se observaron bajos niveles de eventos adversos tanto en el grupo de VIRAMUNE® como en el grupo de control. Ninguna de las madres o los recién nacidos experimentaron eventos hepáticos o de salpullido serios que pudieran estar relacionados con VIRAMUNE®. En resumen, la lista de las reacciones adversas que se pueden presentar en pacientes bajo tratamiento con VIRAMUNE® son: salpullido, (incluyendo reacciones de hipersensibilidad cutánea que pone en riesgo la vida y que incluyen casos fatales de síndrome de Stevens-Johnson (SSJ), necrólisis epidérmica tóxica (NET). Síndrome de hipersensibilidad caracterizado por salpullido asociado con síntomas constitutivos como: fiebre, artralgia, mialgia y linfadenopatia generalizada más uno de los siguientes: hepatitis, eosinofilia, granulocitopenia, disfunción renal u otros involucros viscerales. Anormalidades en las pruebas de funcionamiento hepático (PFH's): AST, ALT, FA, BT, GGT. Ictericia. Hepatitis, incluyendo hepatotoxicidad severa con riesgo sobre la vida y hepatitis fulminante fatal. Náusea. Fatiga. Fiebre. Cefalea. Vómito. Diarrea. Dolor abdominal. Artralgia. Mialgia. Anemia. Prurito. Granulocitopenia (pacientes pediátricos). Reacciones alérgicas (anafilaxia, angioedema y urticaria).
Interacciones medicamentosas y de otro género: Se ha demostrado que nevirapina es un inductor de las enzimas metabólicas del citocromo hepático P450 (CYP3A, CYP2B) que puede disminuir las concentraciones plasmáticas de otros medicamentos administrados simultáneamente, que también sean ampliamente metabolizados por CYP3A o CYP2B (ver Farmacocinética y farmacodinamia). Por esta razón, si un paciente se hubiera estabilizado con un régimen de dosificación de otro medicamento metabolizado por estos mismos sistemas enzimáticos (CYP3A o CYP2B), será necesario ajustar las dosis de éste, al instituir el tratamiento con nevirapina. La absorción de nevirapina no se afecta por los alimentos, antiácidos o productos medicinales los cuales se formulen con un agente amortiguador alcalino. La mayoría de los datos de interacciones se presentan como porcentajes de cambio (media geométrica) con un intervalo de predicción del 95% (IP95%).
Información adicional: estudios in vitro realizado con microsomas hepáticos humanos indicaron que la formación de los metabolitos hidroxilados de nevirapina no se afectó por la presencia de dapsona, rifabutina, rifampina y trimetoprim/sulfametoxazol. El ketoconazol y la eritromicina inhibieron significativamente la formación de los metabolitos hidroxilados de nevirapina. No se han realizado estudios clínicos.
Alteraciones en los resultados de pruebas de laboratorio: Se han reportado alteraciones de las pruebas de funcionamiento hepático producidas por la administración de VIRAMUNE®, algunas de ellas sucedieron durante las primeras semanas de tratamiento. Se han descrito frecuentemente elevaciones asintomáticas de las enzimas hepáticas y no son necesariamente una contraindicación para el uso de VIRAMUNE®. Las elevaciones asintomáticas de la gamma glutaril transpeptidasa (GGT) no son contraindicaciones para continuar con la terapia con VIRAMUNE®. Antes de iniciar el tratamiento con nevirapina y a intervalos regulares durante éste, se deben efectuar estudios de química clínica, incluyendo pruebas de funcionamiento hepático. Las alteraciones de las pruebas de laboratorio más frecuentemente observadas son las elevaciones asintomáticas de la GGT, así como de la ALT, AST, bilirrubina total, fosfatasa alcalina, de las cuales la más frecuentemente encontrada es la primera. En pacientes bajo tratamiento con VIRAMUNE® se han reportado casos de ictericia, así como hepatotoxicidad, incluyendo hepatitis fulminante fatal, por lo que se deberán monitorizar las enzimas ALT y AST, especialmente durante los primeros meses de tratamiento. Deberá suspenderse el tratamiento con VIRAMUNE® en los pacientes que presenten alteraciones moderadas o severas de las pruebas de funcionamiento hepático (PFH), excluyendo la GGT, hasta que los valores regresen a los niveles basales. Cuando se ha administrado nevirapina en combinación con otros medicamentos antirretrovirales se han reportado anemia, granulocitopenia, pancreatitis, neuropatía periférica y trombocitopénia; sin embargo, es poco probable que éstas alteraciones sean ocasio
Precauciones en relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad: No se detectó teratogenicidad en los estudios de reproducción desarrollados en ratas preñadas y en conejos. En ratas, ocurrió una disminución en el peso corporal del feto en dosis aproximadas al 50% de la exposición sistémica más alta basada sobre el ABC más que en la dosis clínica recomendada para los humanos. Los niveles de dosis para el efecto adverso no observado a nivel materno o en el desarrollo en ratas y en conejos produjo exposiciones sistémicas aproximadamente equivalentes o aproximadas al 50% de la dosis más alta, respectivamente, que los observados a las dosis humanas recomendadas, basados sobre el ABC. En los estudios de carcinogenicidad, la nevirapina incremento de la incidencia de tumores hepáticos en los ratones (a dosis mayores de 750 mg/kg al día) y en ratas (a dosis mayores a 35 mg/kg al día). Sin embargo, estos hallazgos pudieran estar relacionados con el hecho de que la nevirapina es un poderoso inductor de enzimas hepáticas, y no sea debido a un modo de acción genotóxico. En los estudios de toxicología genética, la nevirapina no mostró ninguna evidencia de actividad mutagénica ni clastogénica en una bacteria de estudios in vitro e in vivo (Ames: cepas de Salmonella y E. coli), estudios de mutación genética de células de mamífero (CHO/HGPRT), estudios citogenéticas usando una línea celular de ovario de hámster chino y un estudio de micronúcleos de médula ósea de ratón. En los estudios de toxicología reproductiva, la evidencia de alteraciones en la fertilidad fue observada en ratas hembra a dosis que proporcionaron la exposición sistémica con base en el ABC, aproximadamente equivalentes a las dosis clínicamente recomendadas de VIRAMUNE®.
Dosis y vía de administración: Adultos: la dosis recomendada de VIRAMUNE® es de 1 tableta de 200 mg al día durante los primeros 14 días (debe seguirse este régimen inicial, ya que de esta forma se disminuye la frecuencia del salpullido), debiendo continuar con 1 tableta de 200 mg 2 veces al día, en combinación con al menos dos agentes antiretrovirales adicionales. En relación con una terapia concomitante, deberá consultarse la información para prescribir de los productos administrados. General: los pacientes deberán ser aconsejados acerca de la necesidad de tomar VIRAMUNE® todos los días cuando ha sido prescrito. Si una de las dosis ha sido olvidada por el paciente, no deberá ser duplicada, simplemente deberá tomarse la siguiente dosis tan pronto como sea posible. Deben realizarse pruebas químicas de laboratorio que incluyan pruebas de funcionamiento hepático antes de iniciar el tratamiento con VIRAMUNE® así como a diferentes intervalos durante el tratamiento (ver Precauciones generales). Los pacientes que experimenten salpullido durante el período inicial de 14 días con 200 mg diariamente no deben aumentar la dosis hasta que desaparezca el salpullido (ver Advertencias Especiales y Precauciones). No debe continuarse el régimen de dosificación diaria de 200 mg después de 28 días y debe buscarse un régimen alterno. Los pacientes que interrumpen el tratamiento con VIRAMUNE® por más de 7 días deberán restablecer el régimen de dosis recomendada utilizado dos semanas antes de la interrupción. Prevención de transmisión de VIH de la madre al niño: la dosis recomendada para la administración de mujeres gestantes y sus neonatos es: dosis materna: una sola dosis de 200 mg tan pronto como sea posible después de iniciado el trabajo de parto. Dosis neonatal: una sola dosis de 2 mg/kg oralmente dentro de las 72 horas después del nacimiento. Si la madrerecibió su dosis de VIRAMUNE® menos de dos horas antes previas a su parto, el niño debe recibir la dosis única de 2 mg/kg de VIRAMUNE® inmediatamente después del nacimiento y la segunda dosis de 2 mg/kg dentro de 24 a 72 horas después de la primera dosis.
Manifestaciones y manejo de la sobredosificación o ingesta accidental: No existe un antídoto conocido para la sobredosificación por VIRAMUNE®. Se han reportado casos de sobredosificación en unrango de dosis de 800-6000 mg/día, por períodos hasta de 15 días. Los pacientes han experimentado edema, eritema nodoso, fatiga, fiebre, cefalea, insomnio, náusea, infiltrados pulmonares, salpullido, vértigo, vómitos, incremento de lastransaminasa y pérdida de peso. Todas estas manifestaciones remitieron al interrumpirse el tratamiento.
Presentación(es): Frasco con 60 tabletas.
Recomendaciones sobre almacenamiento: Consérvense a temperatura ambiente a no más de 30°C y en lugar seco. Consérvese el frasco bien tapado.
Leyendas de protección: Literatura exclusiva para médicos. Dosis: la que el médico señale. No se administre a menores de 12 años. El uso de este medicamento se restringe al médico especialista. Su venta requiere receta médica. No se deje al alcance de los niños. Su uso durante el embarazo y la lactancia queda bajo la responsabilidad del médico tratante.
Nombre y domicilio del laboratorio: Hecho en Estados Unidos de América por: Boehringer Ingelheim Roxane, Inc. 1809 Wilson Road Columbus, Ohio 43228. USA. Distribuido por: Boehringer Ingelheim Promeco S.A. de C.V., Calle del Maíz No. 49, Col. Barrio Xaltocan, Xochimilco, C.P. 16090, México, D.F. ® Marca registrada.
Número de registro del medicamento: 369M97 SSA IV.
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