XARELTO

BAYER HEALTH C.

Denominación genérica: Rivaroxabán.
Forma farmacéutica y formulación: Comprimidos. Cada comprimido contiene: Rivaroxabán 10 mg, 15 mg y 20 mg. Excipiente cbp 1 comprimido.
Indicaciones terapéuticas: Xarelto^® 10 mg están indicados para la prevención del tromboembolismo venoso en pacientes sometidos a cirugía ortopédica mayor de las extremidades inferiores. Xarelto^® 15 mg y 20 mg está indicado para la prevención del evento vascular cerebral (EVC) y el embolismo sistémico en pacientes con fibrilación auricular no valvular. Xarelto^® 15 mg y 20 mg están indicados para el tratamiento de la trombosis venosa profunda (TVP) y para la prevención de la TVP recurrente y el embolismo pulmonar (EP).
Farmacocinética y farmacodinamia: Farmacodinamia: Mecanismo de acción: Rivaroxabán es un inhibidor directo del factor Xa, altamente selectivo, con biodisponibilidad oral. La activación del factor X para convertirse en factor Xa (FXa) por medio de las vías intrínseca y extrínseca desempeña una función fundamental en la cascada de la coagulación de la sangre. El FXa convierte directamente la protrombina en trombina por medio del complejo protrombinasa y, en última instancia, esta reacción lleva a la formación de coágulos de fibrina y a la activación de plaquetas por la trombina. Una molécula de FXa puede generar más de 1,000 moléculas de trombina debido a la naturaleza de amplificación de la cascada de la coagulación. Además, la velocidad de reacción del FXa unido a la protrombinasa aumenta en 300,000 veces, en comparación con la del FXa libre que provoca una violenta reacción que genera una gran cantidad de trombina. Los inhibidores selectivos del FXa pueden detener esta reacción exagerada de generación de trombina. En consecuencia, varias pruebas específicas y generales de coagulación son afectadas por rivaroxabán. En seres humanos se ha observado la inhibición dependiente de la dosis de la actividad del factor Xa. Efectos farmacodinámicos: En humanos se observó una inhibición de la actividad del factor Xa dependiente de la dosis. El tiempo de protrombina (TP) es afectado por rivaroxabán de manera dependiente de la dosis, con una correlación estrecha con las concentraciones plasmáticas (el valor de r es igual a 0.98) si se emplea Neoplastin^® para el análisis. Otros reactivos proporcionarían resultados diferentes. La lectura del TP debe hacerse en segundos, porque el INR (índice normalizado internacional) sólo se ha calibrado y validado en el caso de los cumarínicos y no puede utilizarse con ningún otro anticoagulante. En los pacientes sometidos a cirugía ortopédica mayor de las extremidades inferiores, los percentiles 5/95 del TP (Neoplastin^®), de 2 a 4 horas después de tomar el comprimido (es decir, en el momento del efecto máximo), variaron entre 13 y 25 segundos. En los pacientes que reciben rivaroxabán para el tratamiento de TVP y la prevención de TVP recurrente y EP, los percentiles 5/95 del TP (Neoplastin^®), de 2 a 4 horas después de tomar el comprimido (es decir, en el momento del efecto máximo), variaron entre 16 y 33 segundos para 20 mg una vez al día, respectivamente. En los pacientes con fibrilación auricular no valvular que reciben rivaroxabán para la prevención del evento vascular cerebral (EVC) y del embolismo sistémico, los percentiles 5/95 del TP (Neoplastin) 1 a 4 horas después de tomar el comprimido (es decir, en el momento del efecto máximo), variaban entre 14 y 40 segundos en pacientes tratados con 20 mg una vez al día o entre 10 y 50 segundos en pacientes con insuficiencia renal moderada, tratados con 15 mg una vez al día. El tiempo parcial de tromboplastina activada (TPTa) y el HepTest^® son también prolongados, de manera dependiente de la dosis; sin embargo, no se recomiendan para evaluar el efecto farmacodinámico de rivaroxabán. La actividad anti-factor Xa también es afectada por rivaroxabán; sin embargo, no se dispone de un patrón para la calibración. No es necesario vigilar los parámetros de coagulación durante el tratamiento con rivaroxabán. Eficacia clínica y seguridad: Prevención del tromboembolismo venoso en pacientes sometidos a cirugía ortopédica mayor de las extremidades inferiores. El programa clínico de rivaroxabán se diseñó para demostrar la eficacia de éste para la prevención de los eventos de tromboembolismo venoso, es decir, la trombosis venosa profunda, proximal y distal, y la embolia pulmonar en los pacientes sometidos a cirugía ortopédica mayor de las extremidades inferiores. En estudios clínicos de fase III, controlados y aleatorios de tipo doble ciego (programa RECORD), se estudió a más de 9,500 pacientes (7,050 con cirugía de reemplazo total de la cadera y 2,531 con reemplazo total de la rodilla). El tratamiento con rivaroxabán, a una dosis de 10 mg una vez al día, iniciado no antes de seis horas después de la intervención quirúrgica, se comparó con la enoxaparina, a una dosis de 40 mg una vez al día, iniciado 12 horas antes de la intervención. En los tres estudios de fase III (véase la tabla 2), rivaroxabán redujo significativamente la tasa de incidentes de tromboembolismo venoso (cualquier trombosis venosa profunda, embolia pulmonar no fatal o muerte) e incidentes de tromboembolismo venoso mayor (trombosis venosa profunda proximal, embolia pulmonar no fatal y muerte relacionada con incidentes de tromboembolismo venoso), los criterios principales y secundarios mayores pre-especificados de valoración de la eficacia. Además, en los tres estudios, la tasa de incidentes de tromboembolismo sintomático (trombosis venosa profunda sintomática, embolia pulmonar no fatal, muerte relacionada con incidentes de tromboembolismo venoso) fue más baja en los pacientes tratados con rivaroxabán, en comparación con los pacientes tratados con enoxaparina. El objetivo primario de eficacia, la hemorragia mayor, mostró tasas comparables en los pacientes tratados con 10 mg de rivaroxabán, en comparación con 40 mg de enoxaparina.


El análisis conjunto de los resultados de los estudios clínicos de fase III corroboró los datos obtenidos en los estudios individuales en cuanto a la reducción del total de los incidentes de tromboembolismo venoso, incidentes de tromboembolismo venoso mayor e incidentes de tromboembolismo venoso sintomáticos con 10 mg de rivaroxabán, una vez al día, en comparación con 40 mg de enoxaparina, una vez al día. Prevención de EVC en FA: Eficacia clínica y seguridad: El programa clínico de Xarelto^® se diseñó para demostrar la eficacia de Xarelto^® para la prevención de evento vascular cerebral y embolismo sistémico en pacientes con fibrilación auricular (FA) no valvular. En el estudio pivote, doble ciego ROCKET FA, 14264 fueron asignados a 20 mg de Xarelto^® una vez al día por vía oral (15 mg una vez al día por vía oral en pacientes con insuficiencia renal moderada (DRC: < 50-30 mL/min)) o a warfarina ajustada a un INR meta de 2.5 (intervalo terapéutico 2.0 a 3.0). La mediana del tiempo en tratamiento fue 19 meses y la duración total del tratamiento fue de hasta 41 meses. Un 34.9% de los pacientes fueron tratados con AAS y 11.4% con antiarrítmicos de clase III, incluyendo amiodarona. Con respecto a la warfarina, Xarelto^® disminuyó significativamente el objetivo primario combinado de evento vascular cerebral y embolismo sistémico fuera del SNC. Adicionalmente, los objetivos secundarios principales (combinación de evento vascular cerebral, embolismo sistémico fuera del SNC y muerte vascular y combinación de evento vascular cerebral, embolismo sistémico fuera del SNC, IM y muerte vascular) también disminuyeron significativamente (ver Tabla 2). Las tasas de incidencia del criterio principal de seguridad (eventos de sangrado mayor y no mayor clínicamente relevante) fueron similares en ambos grupos de tratamiento (ver Tabla 2).




Tratamiento del TEV: Eficacia clínica y seguridad: El programa clínico de Xarelto^® se diseñó para demostrar la eficacia de Xarelto^® sobre el tratamiento inicial y continuo de TVP aguda y la prevención de TVP recurrente y EP. Se estudiaron más de 4,600 pacientes en estudios clínicos controlados y aleatorios de fase III (Einstein DVT y Einstein Extension). La duración global del tratamiento combinado en ambos estudios fue de hasta 21 meses. En EINSTEIN DVT se estudiaron 3449 pacientes con TVP aguda para el tratamiento de TVP y la prevención de TVP recurrente y EP. La duración del tratamiento fue de hasta 12 meses, dependiendo de la valoración clínica del investigador. Para las 3 semanas iniciales de tratamiento de la TVP aguda se administraron 15 mg de Xarelto^® dos veces al día. Que fueron seguidos por 20 mg de Xarelto^® una vez al día. El régimen de tratamiento comparador consistió en enoxaparina administrada durante al menos 5 días, en combinación con un tratamiento con antagonistas de la vitamina K hasta que TP/INR estuviera dentro del intervalo terapéutico (≥2.0). El tratamiento se continuó con un antagonista de la vitamina K en dosis ajustadas para mantener los valores de TP/INR dentro del intervalo terapéutico de 2.0 a 3.0. En EINSTEIN EXTENSION se estudiaron 1,197 pacientes con TVP o EP para la prevención de TVP recurrente y EP. La duración del tratamiento fue de hasta 12 meses, dependiendo de la valoración clínica del investigador. Se comparó Xarelto^® 20 mg una vez al día con placebo. Ambos estudios en fase III utilizaron los mismos objetivos primarios y secundarios preespecificados de evaluación de eficacia. El objetivo primario de eficacia fue el TEV sintomático recurrente, definido como la combinación de TVP recurrente o EP fatal o no fatal. El objetivo secundario de eficacia se definió como la combinación de TVP recurrente, EP no fatal y la mortalidad por todas las causas. En el estudio de EINSTEIN DVT (ver Tabla 3) se demostró que Xarelto^® no era inferior a enoxaparina/AVK para la variable principal. El NCB (beneficio clínico neto, por sus siglas en inglés) preespecificado (objetivo primario de eficacia más eventos hemorrágicos mayores) se reportó con un HR de 0.67 ((IC de 95% = 0.47-0.95), valor nominal de p = 0.027) a favor de rivaroxabán. Las tasas de incidencia para el objetivo primario de seguridad (eventos hemorrágicos mayores o no mayores clínicamente relevantes), así como el objetivo secundario de seguridad (eventos hemorrágicos mayores), fueron similares en ambos grupos de tratamiento. En el estudio EINSTEIN EXTENSION (ver Tabla 4), Xarelto^® fue superior al placebo en los objetivos primarios y secundarios de eficacia. Para el objetivo primario de seguridad (eventos hemorrágicos mayores) hubo una tasa de incidencia numéricamente mayor, no significativa, para los pacientes tratados con Xarelto^® 20 mg una vez al día, en comparación con el placebo. El objetivo secundario de seguridad (eventos hemorrágicos mayores o no mayores clínicamente relevantes) presentó tasas mayores para los pacientes tratados con Xarelto^® 20 mg una vez al día, en comparación con el placebo.




Poblaciones especiales de pacientes: Diferencias étnicas (véase Farmacocinética). Personas de edad avanzada/género del paciente (véase Farmacocinética). Categorías de pesos diferentes (véase Farmacocinética). Insuficiencia hepática (véase Farmacocinética). Insuficiencia renal (véase Farmacocinética). Farmacocinética: Absorción y biodisponibilidad: Rivaroxabán se absorbe rápidamente y alcanza concentraciones máximas (C_max) de dos a cuatro horas después de tomar el comprimido. Para la dosis del comprimido de 10 mg, la absorción oral de rivaroxabán es casi completa y la biodisponibilidad oral es alta (80--100%), con independencia de las condiciones de ayuno/alimento. La administración del comprimido de 10 mg de rivaroxabán con alimentos (comida rica en calorías y grasas) no mostró ningún efecto significativo, no afecta el ABC ni la C_máx. Los comprimidos de 10 mg de rivaroxabán pueden tomarse con o sin alimentos. (Véase Dosis y vía de administración). Para el comprimido de 20 mg en condiciones de ayuno y por el grado reducido de absorción, se determinó una biodisponibilidad oral de 66%. Cuando los comprimidos de Xarelto^® de 20 mg se toman con alimentos se observaron aumentos del ABC promedio de 39%, en comparación con la toma de comprimidos en ayunas, lo que indica absorción casi completa y biodisponibilidad oral alta. Xarelto^® 15 mg y 20 mg deben tomarse con alimentos (Véase Dosis y vía de administración). En condiciones de alimentación, los comprimidos de Xarelto^® de 10, 15 y 20 mg demostraron proporcionalidad de la dosis. La variabilidad de las propiedades farmacocinéticas de rivaroxabán es moderada; tiene una variabilidad interindividual (CV %) entre 30 y 40%, excepto el día de la cirugía y al día siguiente cuando la variabilidad de la exposición es alta (70%). Distribución: En los seres humanos, la unión a las proteínas plasmáticas es alta, de aproximadamente 92 al 95%, y la albúmina sérica es el principal componente de unión. El volumen de distribución es moderado, el V_ss es de aproximadamente 50 litros. Metabolismo y eliminación: Rivaroxabán se elimina mediante degradación metabólica (aproximadamente 2/3 de la dosis administrada) siendo la mitad eliminado renalmente y la otra mitad se elimina por vía fecal. El otro 1/3 de la dosis administrada se elimina por excreción directa renal como principio activo inalterado en la orina, principalmente por secreción renal activa. Rivaroxabán se metaboliza mediante mecanismos del CYP 3A4, el CYP 2J2 y mecanismos independientes del CYP. Los sitios principales de biotransformación son la degradación oxidativa de la porción de morfolinona y la hidrólisis de los enlaces amida. A partir de investigaciones in vitro, se ha observado que rivaroxabán es un sustrato de las proteínas transportadoras Gp-P (Glucoproteína P) y Bcrp (proteína de resistencia al cáncer de mama). Rivaroxabán en su forma inalterada es el compuesto más importante del plasma humano, y no hay presencia de metabolitos circulantes mayores o activos. Con una depuración sistémica de aproximadamente 10 L/h, rivaroxabán puede clasificarse como fármaco de baja depuración. La eliminación de rivaroxabán del plasma se produjo con vidas medias de 5 a 9 horas en personas jóvenes, y de 11 a 13 horas en personas de edad avanzada. Género / personas de edad avanzada (más de 65 años): Los pacientes de edad avanzada presentaron concentraciones plasmáticas más altas que los pacientes más jóvenes, y los valores del ABC media fueron aproximadamente 1.5 veces más altos, principalmente debido a la disminución (aparente) de la depuración total y renal (Véase Dosis y vía de administración). No hubo ninguna diferencia clínicamente relevante en las propiedades farmacocinéticas entre los pacientes varones y las mujeres (Véase Dosis y vía de administración). Categorías de pesos diferentes: Los extremos en el peso corporal ( < 50 kg en comparación con > 120 kg) sólo tuvieron un efecto pequeño en las concentraciones plasmáticas de rivaroxabán (menos de 25%) (Véase Dosis y vía de administración). Niños y adolescentes: No se han establecido la seguridad y eficacia en niños y adolescentes menores de 18 años (Véase Dosis y vía de administración). Diferencias interétnicas: No se observaron diferencias interétnicas clínicamente relevantes entre los pacientes de raza blanca, afro-americana, latina, japonesa o china, en cuanto a las propiedades farmacocinéticas o farmacodinámicas (Véase Dosis y vía de administración). Insuficiencia hepática: Se ha estudiado el efecto de la insuficiencia hepática en la farmacocinética de rivaroxabán en sujetos categorizados según la clasificación de Child Pugh, un procedimiento estándar en el desarrollo clínico. El objetivo original de la clasificación de Child Pugh es evaluar el pronóstico de la hepatopatía crónica, principalmente la cirrosis. En los pacientes a los que se pretende administrar anticoagulantes, el aspecto crítico de la insuficiencia hepática es la síntesis reducida de factores de la coagulación normal en el hígado. Debido a que este aspecto es reflejado sólo por una de las cinco determinaciones clínicas/bioquímicas que constituyen el sistema de clasificación de Child Pugh, el riesgo de hemorragia en pacientes no puede correlacionarse claramente con este esquema de clasificación. Por tanto, la decisión de tratar a pacientes con un anticoagulante debe tomarse independientemente de la clasificación de Child Pugh. Xarelto^® está contraindicado en pacientes con enfermedad hepática asociada con coagulopatía que predispone a un riesgo clínicamente relevante de hemorragia. Los pacientes con cirrosis y con insuficiencia hepática leve (clasificados como Child Pugh A) sólo presentaron cambios menores en las propiedades farmacocinéticas de rivaroxabán (aumento de 1.2 veces del ABC de rivaroxabán en promedio), lo que es casi comparable a su grupo testigo equiparado sano. No se observó ninguna diferencia de importancia en las propiedades farmacodinámicas entre estos grupos. En los pacientes con cirrosis y con insuficiencia hepática moderada (clasificados como Child Pugh B), el ABC promedio de rivaroxabán aumentó significativamente en 2.3 veces, en comparación con los voluntarios sanos, debido a una depuración significativamente alterada del fármaco, lo que indica enfermedad hepática significativa. La inhibición de la actividad del factor Xa fue mayor en un factor de 2.6 en comparación con voluntarios sanos; de manera similar, la prolongación del TP era superior, en un factor de 2.1. La prueba de coagulación global, TP, evalúa la vía extrínseca (factores de la coagulación VII, X, V, II, I), los cuales se sintetizan en el hígado. Los pacientes con insuficiencia hepática moderada eran más sensibles a rivaroxabán, dando lugar a una relación PK/PD más pronunciada entre la concentración y el TP. No se dispone de datos en cuanto a los pacientes Child Pugh C (Véase Dosis y vía de administración y Contraindicaciones). Insuficiencia renal: Hubo un aumento de la exposición de rivaroxabán, que se correlacionó de manera inversa con la disminución de la función renal, evaluada mediante las determinaciones de la depuración de creatinina. En las personas con insuficiencia renal leve (Depuración renal de creatinina < 80 a 50 mL/min), moderada (Depuración renal de creatinina < 50 a 30 mL/min) o severa (Depuración renal de creatinina < 30-15 mL/min), las concentraciones plasmáticas de rivaroxabán (ABC) estuvieron aumentadas 1.4, 1.5 y 1.6 veces, respectivamente, en comparación con voluntarios sanos. (Véase Dosis y vía de administración y Precauciones generales). Los aumentos correspondientes de los efectos farmacodinámicos fueron más pronunciados (Véase Dosis y vía de administración y Precauciones generales). En las personas con insuficiencia renal leve, la inhibición total de la actividad del factor Xa aumentó en un factor de 1.5; en la insuficiencia renal moderada, en un factor de 1.9, y en la insuficiencia renal severa, de 2.0, en comparación con voluntarios sanos; de manera similar, la prolongación del TP aumentó, respectivamente, en factores de 1.3, 2.2 y 2.4. No existen datos de pacientes con depuración renal de creatinina < 15 mL/min. No se recomienda el uso en pacientes con depuración renal de creatinina < 15 mL/min. Xarelto^® se debe usar con precaución en pacientes con insuficiencia renal severa y depuración de creatinina de 15-30 mL/min (Véase Dosis y vía de administración y Precauciones generales). Debido a la enfermedad de base, los pacientes con insuficiencia renal severa tienen un mayor riesgo de hemorragia y de trombosis.
Contraindicaciones: Xarelto^® está contraindicado en los pacientes con hipersensibilidad a rivaroxabán o a cualquier excipiente del comprimido. Xarelto^® está contraindicado en los pacientes con hemorragia activa, clínicamente significativa (p. ej., hemorragia intracraneal, hemorragia digestiva). Xarelto^® está contraindicado en pacientes con enfermedad hepática significativa que se asocie a coagulopatía que lleve a un riesgo clínicamente relevante de hemorragia. No se ha establecido la seguridad y eficacia de Xarelto^® en las mujeres embarazadas. Los datos en animales demuestran que rivaroxabán atraviesa la barrera placentaria. Por lo tanto, el uso de Xarelto^® está contraindicado durante el embarazo (Véase Precauciones o restricciones de uso durante el embarazo y la lactancia, Precaución y relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad). No se ha establecido la seguridad y eficacia de Xarelto^® en las mujeres en periodo de lactancia. Los datos en animales indican que rivaroxabán se secreta por la leche materna. Por lo tanto, Xarelto^® sólo debe administrarse después de interrumpir la lactancia materna (Véase Precauciones o restricciones de uso durante el embarazo y la lactancia, Precaución y relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad).
Precauciones generales: Pacientes con válvulas protésicas: La seguridad y eficacia de Xarelto^® no se ha estudiado en pacientes con válvulas protésicas cardiacas; por tanto, no hay datos que apoyen que Xarelto^® 20 mg (15 mg en pacientes con insuficiencia renal moderada) proporciona anticoagulación adecuada en esta población de pacientes. Medicación concomitante: Xarelto^® no está recomendado en pacientes que reciben tratamiento sistémico concomitante con antimicóticos azólicos (p. ej. ketoconazol) o inhibidores de la proteasa del VIH (p. ej. ritonavir). Estos fármacos son potentes inhibidores de CYP 3A4 y Gp-P. Por tanto, estos fármacos pueden aumentar las concentraciones plasmáticas de rivaroxabán hasta un grado clínicamente significativo (en promedio 2.6 veces), lo que puede ocasionar aumento en el riesgo de hemorragia. Sin embargo, el antimicótico azólico fluconazol, un inhibidor moderado del CYP3A4, tiene menos efecto sobre la exposición a rivaroxabán y puede coadministrarse (véase Interacciones medicamentosas y de otro género). Tratamiento del TEV: Insuficiencia renal: Xarelto^® se debe usar con precaución en pacientes con insuficiencia renal moderada (depuración renal de creatinina 50-30 mL/min) que reciben administración concomitante de medicamentos que aumentan las concentraciones plasmáticas de rivaroxabán (ver Interacciones medicamentosas y de otro género). En pacientes con insuficiencia renal severa (DRC: < 30 mL/min), las concentraciones plasmáticas de rivaroxabán pueden aumentar significativamente (en promedio 1.6 veces) y ocasionar aumento en el riesgo de hemorragia y trombosis. Debido a datos clínicos limitados, Xarelto^® debe usarse con precaución en pacientes con DRC < 30-15 mL/min. No existen datos clínicos disponibles de pacientes con insuficiencia renal severa (DRC < 15 mL/min). Por tanto, no se recomienda el uso de Xarelto^® en estos pacientes. (Ver Dosis y vía de administración, Farmacodinamia y Farmacocinética en humanos). Los pacientes con insuficiencia renal severa o con riesgo de hemorragia y los pacientes que reciben tratamiento sistémico concomitante con antimicóticos azólicos o inhibidores de la proteasa del VIH se deben monitorear cuidadosamente en cuanto a signos de complicaciones de hemorragia después de iniciar el tratamiento. Esto puede realizarse mediante exámenes físicos regulares, observación estrecha del drenaje de la herida quirúrgica y determinaciones periódicas de hemoglobina. Cirugía de fractura de cadera: Xarelto^® no se ha estudiado en estudios clínicos en pacientes sometidos a cirugía de fractura de cadera. Riesgo de hemorragia: Xarelto^®, al igual que otros medicamentos que actúan sobre la cascada de coagulación, deberá emplearse con precaución en los pacientes con un aumento del riesgo de hemorragia, por ejemplo: Trastornos hemorrágicos congénitos o adquiridos. Hipertensión arterial grave y no controlada. Enfermedad ácido péptica activa. Ulceraciones gastrointestinales recientes. Retinopatía vascular. Hemorragia intracraneal o intracerebral reciente. Anormalidades vasculares intracerebrales o intrarraquídeas. Intervención quirúrgica cerebral, vertebral u oftalmológica reciente. Debe tenerse precaución si los pacientes reciben tratamiento concomitante con fármacos que afectan a la hemostasia, como los antiinflamatorios no esteroides (AINE's), los inhibidores de la agregación plaquetaria u otros antitrombóticos (Véase Interacciones medicamentosas y de otro género). Cualquier descenso inexplicado de la hemoglobina o de la presión arterial deberá llevar a una búsqueda de la localización de la hemorragia. Anestesia neuraxial (epidural/medular): Cuando se aplica anestesia neuraxial (epidural/medular) o se realiza una punción lumbar en los pacientes tratados con antitrombóticos para la prevención de complicaciones tromboembólicas, se tiene el riesgo de presentar un hematoma epidural o medular, que puede causar parálisis a largo plazo. El riesgo de estos incidentes aumenta incluso por el uso de catéteres epidurales permanentes o por el uso concomitante de fármacos que afectan a la hemostasia. El riesgo también puede aumentar por la punción epidural o lumbar traumática o repetida. Se debe vigilar con frecuencia en los pacientes la presencia de signos y síntomas de trastorno neurológico (p. ej., adormecimiento o debilidad de las extremidades inferiores, o disfunción intestinal o vesical). Si se observan deficiencias neurológicas, son necesarios el diagnóstico y tratamiento urgentes. El médico deberá tener en cuenta el posible beneficio frente al riesgo de intervención neuraxial en los pacientes con tratamiento anticoagulante o que van a recibir anticoagulantes para la tromboprofilaxis. Un catéter epidural no deberá retirarse antes de 18 horas después de la última administración de Xarelto^®. Xarelto^® deberá administrarse, como mínimo, seis horas después del retiro del catéter. Si se produce una punción traumática, la administración de Xarelto deberá retrasarse 24 horas. Cirugía e intervenciones: Si se requiere un procedimiento invasivo o una intervención quirúrgica, Xarelto^® debe interrumpirse al menos 24 horas antes de la intervención, si es posible y con base a la valoración clínica del médico. Si el procedimiento no puede retrasarse, se debe evaluar el aumento del riesgo de hemorragia frente a la urgencia de la intervención. Xarelto^® debe reiniciarse lo antes posible, después del procedimiento invasivo o de la intervención quirúrgica, siempre que lo permita la situación clínica y se haya establecido una hemostasia adecuada (ver Farmacocinética/Metabolismo y eliminación). Mujeres en edad fértil: Xarelto^® deberá utilizarse en las mujeres en edad fértil sólo con medidas anticonceptivas eficaces. Prolongación del intervalo QTc: No se ha observado un efecto de prolongación del intervalo QTc con Xarelto^®. Información sobre los excipientes: Dado que este medicamento contiene lactosa, los pacientes con problemas hereditarios y poco frecuentes de intolerancia a la lactosa o a la galactosa (por ejemplo, deficiencia de Lapp lactasa o mala absorción de glucosa-galactosa) no deberían tomar Xarelto^®. Alteración en la capacidad para conducir vehículos y utilizar maquinaria: Se han notificado síncope y mareo y pueden afectar la capacidad para conducir vehículos y utilizar maquinaria (ver Reacciones secundarias y adversas). Los pacientes que experimenten estas reacciones adversas no deben conducir vehículos ni utilizar maquinaria.
Restricciones de uso durante el embarazo y la lactancia: Embarazo: No se ha establecido la seguridad y eficacia de Xarelto^® en mujeres embarazadas. En ratas y conejos, rivaroxabán demostró una toxicidad materna pronunciada, con alteraciones placentarias relacionadas con su modo de acción farmacológico (p. ej., complicaciones hemorrágicas). No se ha identificado ningún potencial teratógeno primario. Los datos en animales demostraron una toxicidad materna marcada de rivaroxabán relacionada con su mecanismo de acción farmacológico (p. ej. complicaciones hemorrágicas) que ocasiona toxicidad en la reproducción (ver Precaución y relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad). Debido al riesgo intrínseco de hemorragia y a la evidencia de que rivaroxabán atraviesa la placenta, Xarelto^® está contraindicado en el embarazo (Véase Contraindicaciones, Precaución y relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad). Lactancia: No se ha establecido la seguridad y eficacia de Xarelto^® en las mujeres en periodo de lactancia. En las ratas, rivaroxabán se secreta por la leche materna. Por lo tanto, Xarelto^® sólo puede administrarse después de interrumpir la lactancia materna (Véase Contraindicaciones, Precaución y relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad).
Reacciones secundarias y adversas: Se ha evaluado la seguridad de Xarelto^® en cuatro estudios de fase III, con 6097 pacientes expuestos a 10 mg de Xarelto^® sometidos a cirugía ortopédica mayor de las extremidades inferiores (reemplazo total de la cadera o reemplazo total de la rodilla), tratados durante un periodo de hasta 39 días, y en dos estudios de fase III de tratamiento de la TEV con 2,194 pacientes expuestos a 15 mg de Xarelto^® dos veces al día durante 3 semanas seguidos de 20 mg una vez al día o expuestos a 20 mg una vez al día, tratados durante un periodo de hasta 21 meses. Más aún, se obtuvieron datos de seguridad de pacientes con fibrilación auricular no valvular procedentes de dos estudios clínicos de fase III con 7,750 pacientes tratados con al menos una dosis de Xarelto^®. En total, se notificaron eventos adversos emergentes del tratamiento en aproximadamente 73% de los pacientes expuestos al menos a una dosis de rivaroxabán. Aproximadamente 24% de los pacientes experimentaron eventos adversos que se consideraron relacionados con el tratamiento, según se evaluó por los investigadores. En pacientes tratados con 10 mg de Xarelto^®, sometidos a cirugía de reemplazo de rodilla o cadera, se presentaron eventos hemorrágicos en aproximadamente 6.8% de los pacientes y anemia en aproximadamente 5.9% de los pacientes. En pacientes tratados con 15 mg dos veces al día de Xarelto^®, seguidos de 20 mg una vez al día, para el tratamiento de TVP, o con 20 mg una vez al día para la prevención de TVP recurrente y EP, se presentaron eventos hemorrágicos en aproximadamente 22.7% de los pacientes y anemia en aproximadamente 1.8% de los pacientes. En los pacientes tratados para la prevención del evento vascular cerebral y del embolismo sistémico se comunicó hemorragia de cualquier tipo o gravedad, con una tasa de eventos de 28 por 100 pacientes/año, y anemia con una tasa de eventos de 2.5 por 100 pacientes/año. Debido al modo de acción farmacológico, Xarelto^® puede asociarse a un aumento del riesgo de hemorragia oculta o manifiesta de cualquier tejido y órgano, que puede producir anemia post-hemorrágica. El riesgo de hemorragia puede estar aumentado en algunos grupos de pacientes, p. ej., pacientes con hipertensión arterial grave no controlada y/o en tratamiento concomitante con fármacos que afectan a la hemostasia (ver Precauciones generales). Los signos, síntomas y gravedad (incluso desenlace fatal) variarán según la localización y el grado o la magnitud de la hemorragia y/o anemia (ver Manifestaciones y manejo de la sobredosificación o ingesta accidental/Manejo del sangrado). Pueden presentarse complicaciones hemorrágicas como debilidad, palidez, mareo, cefalea o edema inexplicable, disnea y choque inexplicable. En algunos casos, se han observado síntomas de isquemia miocárdica, como dolor torácico o angina de pecho, como consecuencia de la anemia. Se han notificado de Xarelto^® complicaciones conocidas, secundarias a hemorragia mayor, como síndrome compartamental e insuficiencia renal por hipoperfusión. Por lo tanto, al evaluar el estado de cualquier paciente anticoagulado, deberá plantearse la posibilidad de una hemorragia. Lista de eventos adversos: Las frecuencias de los EA reportados con Xarelto^® se resumen en la tabla siguiente. Las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia. Las frecuencias se definen como: Muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10), poco frecuentes (≥ 1/1,000 a < 1/100), raras (≥ 1/10,000 a < 1/1,000).


EA de otros estudios clínicos: Además, en otros estudios clínicos con Xarelto^® se ha reportado la formación de pseudoaneurisma vascular consecutivo a intervención percutánea.
Interacciones medicamentosas y de otro género: Interacciones farmacocinéticas: Rivaroxabán se depura principalmente por medio del metabolismo hepático, mediado por el citocromo P450 (CYP 3A4, CYP 2J2), y la excreción renal del fármaco no modificado, en que intervienen los sistemas transportadores de Glucoproteína P (Gp-P) y de la proteína de resistencia al cáncer de mama (Bcrp). Inhibición del CYP: Rivaroxabán no inhibe el CYP 3A4 ni ninguna otra isoforma mayor del CYP. Inducción del CYP: Rivaroxabán no induce el CYP 3A4 ni ninguna otra isoforma mayor del CYP. Efectos sobre rivaroxabán: El uso concomitante de Xarelto^® con inhibidores potentes del CYP 3A4 y de la Gp-P puede llevar a una disminución de la depuración hepática y renal y, por lo tanto, puede aumentar significativamente la exposición sistémica. La administración concomitante de Xarelto^® con ketoconazol, un antimicótico azólico, (400 mg una vez al día), un inhibidor potente del CYP 3A4 y de la Gp-P, produjo un aumento de 2.6 veces de la ABC media de rivaroxabán, en estado de equilibrio, y un aumento 1.7 veces de la C_max media de rivaroxabán, con aumentos significativos de sus efectos farmacodinámicos. La administración concomitante de Xarelto^® con ritonavir, un inhibidor de la proteasa del VIH (600 mg cada 12 horas), un inhibidor potente del CYP 3A4 y de la Gp-P, produjo un aumento de 2.5 veces el ABC media de rivaroxabán y un aumento de 1.6 veces de la C_max media de rivaroxabán, con aumentos significativos de sus efectos farmacodinámicos. Por lo tanto, Xarelto^® debe utilizarse con precaución en los pacientes que reciben tratamiento concomitante, por vía sistémica con antimicóticos azólicos o inhibidores de la proteasa del VIH (Véase Precauciones generales). Otros principios activos que inhiben potentemente sólo una de las vías de eliminación de rivaroxabán, el CYP 3A4 o la Gp-P, son de esperar que aumenten las concentraciones plasmáticas de rivaroxabán en menor extensión. La claritromicina (500 mg dos veces al día), considerada como inhibidora potente del CYP 3A4 e inhibidora moderada de la Gp-P, ocasionó un aumento 1.5 veces la ABC media de rivaroxabán y un aumento 1.4 veces la C_max. Este aumento, próximo a la magnitud de la variabilidad normal del ABC y la C_max, se considera no relevante clínicamente. La eritromicina (500 mg cada 8 horas), que inhibe moderadamente el CYP 3A4 y la Gp-P, produjo un aumento de 1.3 veces el ABC y la C_max medias de rivaroxabán. Este aumento está dentro de la magnitud de la variabilidad normal del ABC y de la C_max, y se considera clínicamente no relevante. El fluconazol (400 mg una vez al día), considerado como inhibidor moderado del CYP 3A4, ocasionó un aumento 1.4 veces del ABC media de rivaroxabán y un aumento 1.3 veces de la C_máx media. Este aumento está dentro de la magnitud de la variabilidad normal del ABC y de la C_máx y se considera clínicamente no relevante. La administración concomitante de Xarelto^® con rifampicina, un potente inductor de CYP 3A4 y de la Gp-P, produjo una disminución aproximada de 50% del ABC media de rivaroxabán, con disminuciones paralelas de sus efectos farmacodinámicos. El uso concomitante de Xarelto^® con otros inductores potentes del CYP 3A4 (por ejemplo, fenitoína, carbamazepina, fenobarbital o hierba de San Juan) también puede causar una disminución de la concentración plasmática de rivaroxabán. Los inductores potentes del CYP3A4 deben coadministrarse con precaución. La disminución de las concentraciones plasmáticas de rivaroxabán se considera clínicamente no importante. Interacciones farmacodinámicas: Después de la administración combinada de enoxaparina (dosis única de 40 mg) con Xarelto^® (dosis única de 10 mg), se observó un efecto aditivo sobre la actividad anti-factor Xa, sin efectos adicionales en las pruebas de coagulación (TP, TPTa). La enoxaparina no afectó a las propiedades farmacocinéticas de rivaroxabán (Véase Precauciones generales). Clopidogrel (dosis de carga de 300 mg, y después, dosis de mantenimiento de 75 mg) no mostró ninguna interacción farmacocinética, pero se observó un aumento pertinente de los tiempos de sangrado en un subgrupo de pacientes, que no se correlacionó con la agregación plaquetaria, ni las concentraciones de P-selectina ni de los receptores GPIIb/IIIa (Véase Precauciones generales). No se ha observado ninguna prolongación clínicamente relevante del tiempo de sangrado después de la administración concomitante de Xarelto^® y 500 mg de naproxeno. No obstante, puede haber personas con una respuesta farmacodinámica más pronunciada (Véase Precauciones generales). El cambio de los pacientes de warfarina (INR 2.0 a 3.0) a Xarelto^® (20 mg) aumentó el tiempo de protrombina/INR (Neoplastin) más que aditivamente (pueden observarse valores individuales de INR de hasta 12), mientras que fueron aditivos los efectos sobre TTPa, la inhibición de la actividad del factor Xa y el potencial de trombina endógena. Si se desea analizar los efectos farmacodinámicos de Xarelto^® durante el periodo de conversión, pueden utilizarse la actividad anti-factor Xa, el PiCT y HepTest, pues estas pruebas no se afectaron por la warfarina. A partir del día 4 en adelante, después de interrumpir la warfarina, todas las pruebas (incluyendo el TP, TTPa, inhibición de la actividad del factor Xa y el PET) reflejaron sólo el efecto de Xarelto^® (ver Dosis y vía de administración). No se observó interacción farmacocinética entre la warfarina y Xarelto^®. Alimentos y productos lácteos: Xarelto^® de 10 mg puede tomarse con o sin alimentos (véase Farmacocinética y farmacodinamia en humanos). Los comprimidos de Xarelto^® de 15 mg y 20 mg deben tomarse con alimentos (Véase Farmacocinética y farmacodinamia en humanos). Dado que este medicamento contiene lactosa, los pacientes con problemas hereditar