ZANIDUAL

HORMONA

Denominación genérica: Enalapril, Lercanidipino
Forma farmacéutica y formulación: Cada tableta contiene: Maleato de enalapril 10 mg, Clorhidrato de lercanidipino 10 mg, Excipiente cbp 1 tableta o Cada tableta contiene: Maleato de enalapril 20 mg, Clorhidrato de lercanidipino 10 mg, Excipiente cbp 1 tableta
Indicaciones terapéuticas: ZANIDUAL^® 10 mg/10 mg está indicado para el tratamiento de la hipertensión esencial en pacientes cuya presión arterial no esté adecuadamente controlada con lercanidipino 10 mg. ZANIDUAL^® 20 mg/10 mg está indicado para el tratamiento de la hipertensión esencial en pacientes cuya presión arterial no esté adecuadamente controlada con enalapril 20 mg. ZANIDUAL^® en cualquiera de sus dos presentaciones, no deberá emplearse para el tratamiento inicial de la hipertensión.
Farmacocinética y farmacodinamia: ZANIDUAL^® es una combinación fija de un inhibidor de la ECA (enalapril) y un bloqueador de los canales de calcio (lercanidipino). Propiedades farmacocinéticas: No se han observado interacciones farmacocinéticas en la administración concomitante de enalapril y lercanidipino. Farmacocinética del enalapril: Absorción: Enalapril se absorbe rápidamente por vía oral y las concentraciones plasmáticas máximas se alcanzan al cabo de una hora. Con base en la cantidad de fármaco recuperado en la orina, se calcula que el 60% del enalapril administrado por vía oral en tabletas se absorbe. La presencia de alimentos en el tracto gastrointestinal no influye en la absorción de enalapril administrado por vía oral. Distribución: Después de la absorción, enalapril administrado por vía oral se hidroliza rápida y extensamente a enalaprilato, un potente inhibidor de la enzima convertidora de la angiotensina. Las concentraciones séricas máximas de enalaprilato se alcanzan aproximadamente 3 a 4 horas después de la administración de una dosis oral de maleato de enalapril. La vida media efectiva para la acumulación de enalapril siguiendo con las concentraciones de enalaprilato se alcanzó después de 4 días de tratamiento. En el rango de concentraciones terapéuticamente relevantes, el grado de unión a proteínas plasmáticas de enalaprilato en seres humanos no es superior al 60%. Biotransformación: Aparte de la conversión a enalaprilato, no existe evidencia de que haya otra vía metabólica significativa de enalapril. Eliminación: El enalaprilato se excreta predominantemente por vía renal. Los compuestos principales presentes en la orina son enalaprilato, que representa alrededor del 40% de la dosis y enalapril sin cambio (aproximadamente 20%). Insuficiencia renal: La exposición al enalapril y a enalaprilato aumenta en los pacientes con insuficiencia renal. En los pacientes con insuficiencia renal leve a moderada (aclaramiento de creatinina 40-60 ml/min), el ABC del enalaprilato en estado de equilibrio tras la administración de 5 mg/día fue aproximadamente el doble que la observada en los pacientes con función renal normal. En los pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina ≤ 30 ml/min), el ABC fue aproximadamente 8 veces mayor. En estos pacientes, la vida media efectiva de enalaprilato tras la administración de dosis múltiples de maleato de enalapril es más larga y el tiempo transcurrido hasta alcanzar el estado de equilibrio también es más largo (ver sección Dosis y vía de administración). El enalaprilato puede eliminarse de la circulación general por hemodiálisis. La velocidad de aclaramiento en diálisis es de 62 ml/min. Farmacocinética del lercanidipino: Absorción: El lercanidipino se absorbe totalmente tras su administración oral y las concentraciones plasmáticas máximas se alcanzan al cabo de aproximadamente 1.5 a 3 horas. Los perfiles de las concentraciones plasmáticas de los dos enantiómeros de lercanidipino son similares: El tiempo transcurrido para alcanzar la concentración plasmática máxima es el mismo y el ABC es en promedio 1.2 veces más alto para el enantiómero (S). La vida media de eliminación para los dos enantiómeros son esencialmente iguales. No se observa interconversión de los dos enantiómeros in vivo. Debido a que el metabolismo del primer paso es elevado, la biodisponibilidad absoluta de lercanidipino oral cuando se toma con las comidas es de aproximadamente del 10%. Sin embargo, la biodisponibilidad tras la ingestión en ayunas en voluntarios sanos es un tercio menor. La disponibilidad de lercanidipino oral es 4 veces mayor cuando se toma en las 2 horas siguientes a la ingestión de una comida rica en grasas. Por este motivo, el fármaco debe tomarse antes de las comidas. Distribución: La distribución desde el plasma a los tejidos y órganos es rápida y extensa. El grado de unión a las proteínas plasmáticas de lercanidipino es de más del 98%. Como las concentraciones de proteínas plasmáticas son menores de las normales en los pacientes con disfunción renal o hepática grave, la fracción libre del fármaco puede ser mayor en estos pacientes. Biotransformación: La enzima CYP3A4 metaboliza extensamente a lercanidipino; el compuesto original no se detecta en la orina ni en las heces. Lercanidipino se convierte predominantemente a metabolitos indicativos y aproximadamente el 50% de la dosis se excreta en la orina. Experimentos in vitro realizados en microsomas hepáticos humanos han demostrado que el lercanidipino inhibe ligeramente las dos enzimas CYP3A4 y CYP2D6 a concentraciones de 160 y 40 veces más altas que las concentraciones plasmáticas máximas que se alcanzan tras la administración de una dosis de 20 mg. Además, estudios de interacciones realizados en seres humanos han demostrado que lercanidipino no modifica las concentraciones plasmáticas de midazolam, un sustrato típico de la enzima CYP3A4, ni las de metoprolol, un sustrato típico de la CYP2D6. Por lo tanto, a dosis terapéuticas, no se espera que el lercanidipino inhiba la biotransformación de los fármacos metabolizados por las enzimas CYP3A4 y CYP2D6. Eliminación: La eliminación se produce esencialmente mediante biotransformación. Se ha calculado que la vida media de eliminación terminal de lercanidipino es de 8-10 horas, y debido a su elevado grado de unión a las membranas lípidicas, su actividad terapéutica dura 24 horas. No se ha observado que el fármaco se acumule tras la administración de dosis repetidas. Linealidad/No linealidad: Con la administración oral de lercanidipino, las concentraciones plasmáticas que se alcanzan no son directamente proporcionales a la dosis (cinética no lineal). Después de la administración de 10, 20 ó 40 mg, las concentraciones plasmáticas máximas fueron de una proporción de 1:3:8 y las áreas bajo las curvas de concentración plasmática-tiempo fueron de una proporción de 1:4:18, lo que indica que el metabolismo de primer paso se va saturando progresivamente. Por tanto, cuanto mayor es la dosis, mayor es la biodisponibilidad. Información adicional sobre poblaciones especiales: Se ha demostrado que la farmacocinética de lercanidipino en los pacientes de edad avanzada y en los pacientes con disfunción renal leve a moderada o con disfunción hepática leve a moderada es similar a la observada en la población general de pacientes. Las concentraciones del fármaco son mayores (aproximadamente un 70%) en los pacientes con disfunción renal grave o en los que necesitan diálisis. En los pacientes con disfunción hepática moderada a grave es probable que la biodisponibilidad sistémica de lercanidipino sea mayor, porque el fármaco normalmente se metaboliza extensamente en el hígado. Propiedades farmacodinámicas: En un estudio clínico de arranque fase III, doble ciego, llevado a cabo en 342 pacientes que no respondieron a la monoterapia de lercanidipino 10 mg (definida como PADS [presión arterial diastólica en sedestación] 95-114 y PASS [presión arterial sistólica en sedestación] 140-189 mmHg), la reducción en la PASS fue de 5.4 mmHg con la combinación de enalapril 10 mg/lercanidipino 10 mg que con lercanidipino 10 mg después de 12 semanas de tratamiento (-7.7 mmHg vs -2.3 mmHg, p=0.001). También la reducción de la PADS fue de 2.8 mmHg mayor con la combinación comparada con la monoterapia (-7.1 mmHg vs -4.3 mmHg, p=0.001). El promedio de respuesta resultó significativamente superior con la combinación que con la monoterapia: 41% vs 24% (p < 0.001) para PASS y 35% vs 24% (p=0.032) para PADS. Un porcentaje significativamente más alto de pacientes en tratamiento con la combinación experimentó una normalización de PASS (39% vs 22%, p < 0.001) y de PADS (29% vs 19%, P=0.023) comparados con pacientes con monoterapia. En la fase de seguimiento de un estudio a largo plazo, la valoración de la combinación de enalapril 20 mg/lercanidipino 10 mg fue permitida siempre y cuando la PA permaneciera > 140/90 mmHg. La valoración se realizó en 133/221 pacientes y la PADS se normalizó después del análisis en 1/3 de estos casos. En otro estudio clínico de arranque fase III, doble ciego, llevado a cabo en 327 pacientes que no respondieron a la monoterapia de enalapril 20 mg (definidos como pacientes con PADS 95-114 y PASS 140-189 mmHg), la reducción en la PASS fue superior con la combinación de enalapril 20 mg/lercanidipino 10 mg comparada con la monoterapia (-9.8 vs -6.7 mmHg, p=0.013) y la PADS (-9.2 vs -7.5 mmHg, p=0.015). El promedio de respuesta no resultó significativamente superior con la combinación que con la monoterapia (53% vs 43%, p=0.076 para PADS y 41% vs 33%, p=0.116 para PASS) y un porcentaje no significativamente más alto de pacientes en tratamiento con la combinación experimentó una normalización de PADS (48% vs 37%, p=0.055) y de PASS (33% vs 28%, p=0.325) comparada con pacientes con monoterapia. No existen datos comparativos con la combinación enalapril 20 mg/lercanidipino 20 mg. El maleato de enalapril es un derivado de dos aminoácidos, L-alanina y L-prolina. La enzima convertidora de la angiotensina (ECA) es una peptidil-dipeptidasa que cataliza la conversión de la angiotensina I en la sustancia vasopresora angiotensina II. Después de su absorción, el enalapril se hidroliza a enalaprilato, el cual inhibe la ECA. La inhibición de la ECA hace que disminuyan las concentraciones plasmáticas de angiotensina II, lo que incrementa la actividad de la renina plasmática (debido a la desaparición del mecanismo de retroalimentación negativo que modula la liberación de renina) y reduce la secreción de aldosterona. Como la ECA es una enzima idéntica a la cininasa II, enalapril también podría inhibir la degradación de la bradicinina, que es un péptido vasopresor potente. Sin embargo, se desconoce la importancia de este mecanismo para los efectos terapéuticos de enalapril. Aunque se cree que el principal mecanismo por el que enalapril reduce la presión arterial es la supresión del sistema renina-angiotensina-aldosterona, enalapril también tienen efectos antihipertensivos en los pacientes con concentraciones bajas de renina. La administración de enalapril a pacientes hipertensos reduce la presión arterial en decúbito supino y en bipedestación sin incrementar significativamente la frecuencia cardiaca. En raras ocasiones se han observado casos de hipotensión postural sintomática. En algunos pacientes el control óptimo de la presión arterial no se alcanza hasta después de unas semanas de tratamiento. El retiro abrupto de enalapril no se asocia con un aumento brusco de la presión arterial. La inhibición eficaz de la actividad de la ECA generalmente se produce 2 a 4 horas después de la administración oral de una dosis única de enalapril. El inicio de la acción antihipertensiva tiene lugar habitualmente al cabo de una hora y la reducción máxima de la presión arterial se observa 4 a 6 horas después de la administración. La duración de la acción depende de la dosis, pero se ha demostrado que con las dosis recomendadas los efectos antihipertensivos y hemodinámicos se mantienen durante al menos 24 horas. En estudios hemodinámicos realizados en pacientes con hipertensión esencial se observó que la reducción de la presión arterial se asoció a una disminución de la resistencia arterial periférica y a un aumento del gasto cardiaco, mientras que el cambio en la frecuencia cardiaca fue escaso o nulo. Tras la administración de enalapril el flujo sanguíneo renal aumentó, pero la tasa de filtración glomerular permaneció sin cambios. No se observaron signos de retención de sodio o de agua. Sin embargo, en los pacientes con una tasa de filtración glomerular baja antes del tratamiento, esta tasa habitualmente aumentó. En estudios clínicos a corto plazo realizados en pacientes diabéticos y no diabéticos con nefropatía, después de la ingestión de enalapril se observaron disminuciones en la albuminuria y de la excreción urinaria de IgG y de proteínas totales. Lercanidipino es un antagonista del calcio del grupo de las dihidropiridinas que inhibe el flujo de calcio transmembrana del músculo cardiaco y músculo liso. El mecanismo de su acción antihipertensiva consiste en que produce un efecto relajante directo sobre el músculo liso vascular, reduciendo así la resistencia periférica total. Debido a que su coeficiente de partición en la membrana es alto, lercanidipino tiene una acción antihipertensiva prolongada, y no produce efectos inotrópicos negativos porque tiene una elevada selectividad por los vasos sanguíneos. Como la vasodilatación que produce lercanidipino ocurre de forma gradual, se han observado muy pocos casos de hipotensión aguda con taquicardia refleja en pacientes hipertensos. Al igual que ocurre con otras 1,4-dihidropiridinas asimétricas, la actividad antihipertensiva del lercanidipino se debe principalmente a su enantiómero (S).
Contraindicaciones: ZANIDUAL^® no debe administrarse en: Hipersensibilidad a los principios activos (enalapril o lercanidipino), a cualquier inhibidor de la ECA, a cualquier bloqueador de los canales del calcio derivados de dihidropridina o a cualquiera de los excipientes de este medicamento. Segundo y tercer trimestre de embarazo. Obstrucción del tracto de salida del ventrículo izquierdo incluyendo estenosis aórtica. Insuficiencia cardiaca congestiva no tratada. Angina de pecho inestable. Durante el primer mes tras un infarto de miocardio. Insuficiencia renal grave (depuración de creatinina < 30 ml/min) incluyendo pacientes bajo hemodiálisis. Insuficiencia hepática grave. Co-administración con: Inhibidores potentes de CYP3A4, ciclosporina, jugo de toronja. Antecedentes de angioedema asociado con tratamiento previo con inhibidor de la ECA. Angioedema hereditario o idiopático. No se administre durante el embarazo ni la lactancia. No se administre a menores de 18 años.
Precauciones generales: Hipotensión sintomática: Se debe monitorizar cuidadosamente cuando se administra enalapril en: Hipotensión severa con presión arterial sistólica menor de 90 mmHg. Insuficiencia cardiaca descompensada. La hipotensión sintomática es rara en pacientes hipertensos no complicados. En pacientes hipertensos que reciben enalapril, la hipotensión sintomática es más probable que ocurra si el paciente tiene disminuido el volumen circulante debido, por ejemplo, a tratamientos con diuréticos, restricción de la ingesta de sal en la dieta, diálisis, diarrea o vómito. En pacientes con insuficiencia cardiaca, con o sin insuficiencia renal asociada, se ha observado hipotensión sintomática. Ésta es más probable que ocurra en aquellos pacientes con grados más graves de insuficiencia cardiaca, como se refleja por el uso de dosis más altas de diuréticos del asa, hiponatremia o insuficiencia renal funcional. Se debe vigilar cuidadosamente a estos pacientes tanto al iniciar el tratamiento como cada vez que se ajuste la dosificación de enalapril y/o del diurético. Consideraciones similares pueden ser aplicables a pacientes con cardiopatía isquémica o enfermedad cerebrovascular, en los que una disminución excesiva de la presión arterial podría ocasionar un infarto de miocardio o un accidente cerebrovascular. Si se produce hipotensión, el paciente debe colocarse en posición de decúbito y, si es necesario, se le debe administrar solución salina isotónica por vía intravenosa. Una respuesta hipotensiva pasajera no constituye contraindicación para dosis posteriores, que generalmente pueden administrarse sin problemas una vez que la presión arterial ha aumentado después de la expansión de volumen. En algunos pacientes con insuficiencia cardiaca y presión arterial normal o baja, enalapril puede ocasionar un descenso adicional de la presión arterial sistémica. Este efecto es previsible y generalmente no obliga a interrumpir el tratamiento. Si aparecen síntomas de hipotensión, puede ser necesario disminuir la dosis y/o suspender la administración del diurético y/o enalapril. Síndrome del seno cardiaco: Se debe tener especial precaución en el uso de lercanidipino en pacientes con patología del seno cardiaco (sin marcapasos). Disfunción ventricular izquierda y enfermedad isquémica cardiaca: Aunque estudios hemodinámicos controlados revelaron la ausencia de alteraciones de la función ventricular, se requiere tener cuidado cuando pacientes con disfunción del ventrículo izquierdo son tratados con bloqueadores de los canales del calcio. Se ha sugerido que algunas dihidropiridinas de vida media corta pueden estar asociadas a un riesgo cardiovascular elevado en pacientes con enfermedad isquémica coronaria. Aunque lercanidipino es de larga duración de acción, también se debe tener precaución con este tipo de pacientes. En raras ocasiones, algunas dihidropiridinas pueden causar dolor precordial o angina de pecho. Muy raramente, pacientes con angina de pecho preexistente pueden experimentar aumento de la frecuencia, duración o gravedad de estos ataques. Se han observado casos aislados de infarto de miocardio. Uso en insuficiencia renal: Se requiere precaución especial con enalapril cuando se inicia el tratamiento de pacientes con insuficiencia renal de leve a moderada. En estos pacientes se requiere una monitorización especial del potasio y la creatinina séricas cuando son tratados con enalapril. En pacientes con insuficiencia cardiaca grave o enfermedad renal subyacente, incluyendo estenosis de la arteria renal, se ha comunicado insuficiencia renal en asociación con enalapril. Si se descubre rápidamente y se trata adecuadamente, la insuficiencia renal asociada al tratamiento con enalapril es normalmente reversible. Algunos pacientes hipertensos, sin indicios de enfermedad renal preexistente, han presentado aumentos de la urea sanguínea y de la creatinina cuando se les ha administrado enalapril al mismo tiempo que un diurético. Puede ser necesaria una reducción de la dosis de enalapril y/o suspender la administración del diurético. Esta situación puede aumentar la posibilidad de estenosis de la arteria renal subyacente (ver sección Advertencias y precauciones especiales de empleo, hipertensión renovascular). Hipertensión renovascular: Cuando los pacientes que presentan estenosis bilateral de las arterias renales o estenosis de la arteria renal de un único riñón funcionante reciben tratamiento con inhibidores de la ECA, aumenta el riesgo de hipotensión e insuficiencia renal. En estos pacientes, el tratamiento se iniciará bajo estricta vigilancia médica con dosis bajas y ajuste cuidadoso de la dosis. La función renal debe ser evaluada al principio y controlarla durante todo el tratamiento. Trasplante renal: No hay experiencia relativa a la administración de lercanidipino o enalapril en pacientes con un trasplante reciente de riñón. Por tanto, no se recomienda el tratamiento de estos pacientes con ZANIDUAL^®. Insuficiencia hepática: El efecto antihipertensivo de lercanidipino puede potenciarse en pacientes con disfunción hepática. Raramente, los inhibidores de la ECA se han asociado a un síndrome que comienza con ictericia colestática y progresa hasta necrosis hepática fulminante y, en ocasiones, muerte. Se desconoce el mecanismo de este síndrome. Si un paciente que recibe tratamiento con inhibidores de la ECA presenta ictericia o elevaciones importantes de las enzimas hepáticas, se suspenderá la administración del inhibidor de la ECA y será sometido al seguimiento médico apropiado. Neutropenia/agranulocitosis: En pacientes tratados con inhibidores de la ECA se han comunicado casos de neutropenia/agranulocitosis, trombocitopenia y anemia. En pacientes con función renal normal y sin otras complicaciones, la neutropenia es rara. Debe utilizarse enalapril con extrema precaución en pacientes con enfermedad del colágeno vascular, aquellos sometidos a un tratamiento inmunosupresor, tratamiento con alopurinol o procainamida, o que presentan una combinación de estas complicaciones, sobre todo si la función renal estaba alterada previamente. Algunos de ellos desarrollaron infecciones graves que en unos pocos casos no respondieron al tratamiento antibiótico intenso. Si se emplea enalapril en estos pacientes, hay que considerar la realización periódica de controles de leucocitos para informar sobre cualquier signo de infección. Hipersensibilidad/edema angioneurótico: Ha aparecido edema angioneurótico de la cara, extremidades, labios, lengua, glotis y/o laringe en pacientes tratados con inhibidores de la ECA, incluyendo enalapril. Esto puede suceder en cualquier momento durante el tratamiento. En estos casos, se debe suspender de inmediato la administración de enalapril y se establecerá una vigilancia adecuada hasta asegurarse de la completa resolución de los síntomas antes de dar de alta al paciente. En aquellos casos en los que el edema se ha limitado a la cara y los labios, generalmente se ha resuelto sin ningún tratamiento, aunque la administración de antihistamínicos ha sido útil para aliviar los síntomas. El edema angioneurótico asociado al edema de laringe puede ser mortal. Si afecta a la lengua, la glotis o la laringe puede provocar obstrucción respiratoria, por lo que se debe administrar rápidamente el tratamiento apropiado (ejemplo: administración subcutánea de adrenalina [diluida 1:1.000]) y/o medidas para asegurar una vía aérea adecuada. Los pacientes con antecedentes de edema angioneurótico no relacionado con un tratamiento de inhibidores de la ECA, puede tener un mayor riesgo de angioedema al ser tratados con un inhibidor de la ECA. Reacciones anafilactoides durante la desensibilización a venenos de insectos: Raramente, pacientes que han recibido inhibidores de la ECA durante la desensibilización a veneno de insectos han sufrido reacciones anafilactoides potencialmente mortales. Estas reacciones pueden ser evitadas suspendiendo temporalmente el tratamiento con el inhibidor de la ECA antes de cada dosis de desensibilización. Reacciones anafilactoides en el curso de aféresis con LDL: Raramente, algunos pacientes tratados con inhibidores de la ECA durante una aféresis de lipoproteínas de baja densidad (LDL) con dextrano sulfato han sufrido reacciones anafilactoides potencialmente mortales. Estas reacciones se evitaron suspendiendo temporalmente el tratamiento con el inhibidor de la ECA antes de cada aféresis. Diabéticos: En pacientes diabéticos tratados con antidiabéticos orales o insulina, se debe vigilar estrechamente el control glucémico durante el primer mes de tratamiento con un inhibidor de la ECA. Tos: Se ha comunicado la aparición de tos con el uso de inhibidores de la ECA. La tos es característicamente no productiva y persistente, y desaparece al suspender el tratamiento. La tos inducida por inhibidores de la ECA debe considerarse como parte del diagnóstico diferencial de la tos. Cirugía/anestesia: En los pacientes sometidos a operaciones de cirugía mayor o durante la anestesia con agentes que provocan hipotensión, enalapril bloquea la formación de angiotensina II inducida por la liberación compensadora de renina. En esos casos, si se produce hipotensión y se considera que es debida a ese mecanismo, se puede corregir aumentando el volumen plasmático. Hiperpotasemia: Se han observado elevaciones en el potasio sérico en algunos pacientes tratados con inhibidores de la ECA; incluyendo enalapril. Los pacientes con riesgo de desarrollar hiperpotasemia son aquellos con insuficiencia renal, diabetes mellitus, o aquellos que utilizan concomitantemente diuréticos ahorradores de potasio, suplementos de potasio o sustitutos de la sal que contengan potasio; o aquellos pacientes que tomen otros fármacos asociados con elevaciones del potasio sérico (ejemplo: heparina). Si el uso concomitante de los fármacos mencionados anteriormente se considera necesario, se recomienda la monitorización de potasio sérico. Inductores de CYP3A4: Los inductores del CYP3A4 tales como los anticonvulsivantes (Ejemplo: fenitoína, carbamazepina) y rifampicina pueden reducir los niveles de lercanidipino en plasma y por consiguiente, la eficacia de lercanidipino puede ser menor de la esperada. Otros fármacos no recomendados: No se recomienda el uso de este medicamento en combinación con litio, diuréticos ahorradores de potasio, suplementos de potasio y estramustina. Uso pediátrico: La seguridad y la eficacia de esta asociación no han sido demostradas en estudios controlados en niños. Alcohol: Se debe evitar el consumo de alcohol en este tratamiento ya que puede potenciarse el efecto vasodilatador de los antihipertensivos. Lactosa: Los pacientes con intolerancia hereditaria a la galactosa, insuficiencia de lactasa de Lapp o malabsorción de glucosa o galactosa no deben tomar ZANIDUAL^®. No se administre a menores de 18 años. Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar maquinaria: La experiencia clínica con ZANIDUAL^® y sus constituyentes sugiere que es poco probable que altere la capacidad de conducir o utilizar maquinaria. Sin embargo, se debe tener precaución ya que puede producir mareos, astenia, fatiga y raramente somnolencia.
Restricciones de uso durante el embarazo y la lactancia: La combinación a dosis fijas de Lercanidipino/Enalapril no se debe administrar durante el embarazo ni la lactancia. Para enalapril: El uso de inhibidores de la ECA (enalapril), no está recomendado en el primer trimestre de embarazo. El uso de los inhibidores de la ECA (enalapril) está contraindicado durante el segundo y tercer trimestre de embarazo. Las evidencias epidemiológicas referentes al riesgo de teratogenicidad de una exposición a inhibidores de la ECA durante el primer trimestre de embarazo no han sido concluyentes; sin embargo, no podemos excluir que haya un pequeño incremento en el riesgo. A menos que el tratamiento con los inhibidores de la ECA se considere esencial, las pacientes que planeen su embarazo deben cambiar su tratamiento antihipertensivo por otra alternativa con perfil de seguridad establecido para su uso en el embarazo. Cuando se diagnostique el embarazo, se debe interrumpir inmediatamente el tratamiento con inhibidores de la ECA, y, si se considera apropiado, debe iniciarse un tratamiento alternativo. Se sabe que la exposición al tratamiento con inhibidores de la ECA durante el segundo y tercer trimestre de embarazo produce toxicidad para el feto humano (descenso de la función renal, oligohidramnios, retraso en la osificación del cráneo) y toxicidad en recién nacidos (insuficiencia renal, hipotensión, hiperpotasemia). Si la exposición a los inhibidores de la ECA ocurre en el segundo trimestre de embarazo, se recomienda hacer una revisión ecográfica de la función renal y del cráneo. Los niños de madres que hayan tomado inhibidores de la ECA deben ser observados estrechamente en relación a la hipotensión. Enalapril atraviesa la placenta, pero ha sido extraído con éxito de la circulación neonatal mediante diálisis peritoneal en cantidades clínicamente relevantes. En teoría, puede también ser extraído por exanguinotransfusión. Para lercanidipino: Estudios realizados en animales con lercanidipino no han mostrado efectos teratogénicos, pero sí han sido observados con otras dihidropiridinas. No hay datos clínicos disponibles sobre la exposición a lercanidipino de mujeres embarazadas, por lo que su uso en el embarazo no está recomendado; tampoco lo está en mujeres que están planeando quedarse embarazadas. Para la asociación de enalapril y lercanidipino: En consecuencia, no se recomienda el uso de ZANIDUAL^® en el primer trimestre de embarazo y está contraindicado desde el segundo trimestre en adelante. Lactancia: Enalapril y enalaprilato son excretados con la leche materna. Se desconoce si lercanidipino se excreta por la leche materna en humanos. En consecuencia, no se recomienda el uso de ZANIDUAL^® durante la lactancia. Fertilidad: En algunos pacientes tratados con bloqueadores de los canales del calcio se han reportado cambios bioquímicos reversibles en la cabeza de los espermatozoides lo cual puede dificultar la fecundación. En casos donde la fecundación "in vitro" ha fallado de forma repetida y donde no se ha encontrado otra explicación posible, debe considerarse la posibilidad que la de causa sea el tratamiento con bloqueadores de los canales del calcio.
Reacciones secundarias y adversas: Las reacciones adversas de esta combinación son similares a las observadas con uno u otro de sus componentes en monoterapia. En estudios clínicos controlados empleando ZANIDUAL^® 10 mg/10 mg en 329 pacientes, se reportaron las siguientes reacciones adversas: La clasificación se ha realizado según la convención MedDRA por órganos y sistemas y según frecuencias del siguiente modo: muy frecuentes ( > 1/10), frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10), poco frecuentes (≥ 1/1000 a < 1/100), raras (≥ 1/10000 a < 1/1000), muy raras ( < 1/10000) y no conocidas (no pueden ser estimadas con los datos disponibles). Sistema sanguíneo y linfático: Poco frecuente: Anemia. Rara: Disminución del número de ciertas células sanguíneas, disminución de algunos valores de laboratorio (hemoglobina y hematócrito), disminución de la función de la médula ósea, inflamación de los ganglios linfáticos, enfermedades autoinmunes. Metabolismo: Poco frecuente: Niveles de azúcar en sangre excesivamente bajos. Ojos: Muy frecuente: Visión borrosa. Sistema nervioso: Muy frecuente: Mareos. Frecuente: Dolor de cabeza, depresión. Poco frecuente: Confusión, somnolencia, insomnio, nerviosismo, sensaciones anómalas (por ejemplo cosquilleo). Rara: Pesadillas, trastornos del sueño. Sistema cardiovascular: Frecuente: Disminución excesiva de la presión arterial incluyendo la disminución de la presión arterial mientras se está de pie, breve pérdida de conciencia (desmayo), ataque al corazón o apoplejía, dolor de pecho, sensación de opresión en el pecho, ritmo cardiaco anormal, mayor frecuencia cardiaca. Poco frecuente: Edema de tobillos, palpitaciones. Rara: Frío en manos y pies. Vías respiratorias: Muy frecuente: Tos. Frecuente: Dificultad respiratoria. Poco frecuente: Rinorrea, dolor de garganta y disfonía, sibilancias, asma. Rara: Anomalías en el tejido pulmonar, estornudos, inflamación del pulmón. Tracto gastrointestinal: Muy frecuente: Náusea. Frecuente: Diarrea, dolor abdominal, alteraciones del gusto. Poco frecuente: Obstrucción intestinal, inflamación del páncreas, vómitos, alteraciones digestivas, estreñimiento, falta de apetito, irritación gástrica, sequedad de la boca, úlcera gástrica. Raras: Inflamación y ulceración de la membrana mucosa de la boca, inflamación de la lengua. Muy rara: Engrosamiento de las encías, hinchazón intestinal. Hígado y vesícula biliar: Rara: Fallo hepático, inflamación del hígado, ictericia. Piel y tejido subcutáneo: Frecuente: Rubor en la cara, enrojecimiento y sensación de calor en la piel, erupción cutánea, edema en cara, labios, lengua, garganta, manos. Poco frecuente: Aumento de la transpiración, picores, urticaria, caída del cabello. Rara: Reacciones cutáneas graves. Se ha descrito un complejo sintomático que puede asociarse a algunos o a todos los efectos adversos siguientes: fiebre, inflamación de las superficies serosas, inflamación de los vasos sanguíneos, dolor del músculo y de las articulaciones/inflamación del músculo y de las articulaciones y ciertos cambios en los valores de laboratorio; pueden darse erupciones cutáneas, sensibilidad a la luz y otras reacciones cutáneas. Riñones y tracto urinario: Poco frecuente: Problemas de riñón. Rara: Disminución de la diuresis, aumento de la diuresis. Órganos reproductores y mamas: Poco frecuentes: Impotencia. Rara: Aumento del tamaño de la mama en los varones. General: Muy frecuente: Sensación de debilidad. Frecuente: Cansancio. Poco frecuente: Calambres musculares, enrojecimiento facial, zumbido en los oídos, malestar, fiebre. Valores de laboratorio: Frecuente: Aumento de la concentración del potasio sanguíneo, aumento de la concentración de la creatinina sanguínea. Poco frecuente: Aumento de la concentración de la urea sanguínea, disminución de la concentración del sodio sanguíneo. Rara: Aumento de los valores de laboratorio (enzimas hepáticas, bilirrubina sérica). En estudios clínicos controlados empleando ZANIDUAL^® 20 mg/10 mg en 410 pacientes, se reportaron las siguientes reacciones adversas: Trastornos del sistema inmunitario: Poco frecuentes: Angioedema. Trastornos de la sangre y del sistema linfático: Poco frecuentes: Trombocitopenia. Trastornos del metabolismo y nutrición: Poco frecuentes: Hipertriglicerinemia. Trastornos psiquiátricos: Poco frecuentes: Ansiedad. Trastornos del sistema nervioso: Frecuentes: Cefalea, vértigo (incluyendo el vértigo postural). Trastornos cardiacos: Poco frecuentes: Palpitaciones. Trastornos vasculares: Frecuentes: Rubefacción. Poco frecuentes: Hipotensión. Trastornos respiratorios, torácicos y del mediastino: Frecuentes: Tos. Poco frecuentes: Dolor faringolaríngeo. Trastornos gastrointestinales: Poco frecuentes: Dolor abdominal, estreñimiento, Dispepsia, náusea, alteraciones de la lengua. Trastornos de la piel y de los tejidos subcutáneos: Poco frecuentes: Eritema, salpullido. Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo: Poco frecuentes: Artralgia. Trastornos renales y urinarios: Poco frecuentes: Nicturia. Parámetros de laboratorio: Poco frecuentes: incremento de alanina transaminasa (ALT) y aspartato transaminasa (AST). En las notificaciones espontáneas recibidas durante la experiencia post-comercialización se han comunicado las siguientes reacciones adversas con una frecuencia muy rara ( < 1/10.000): hipertrofia gingival, aumentos reversibles de las concentraciones séricas de transaminasas hepáticas, hipotensión, aumento de la frecuencia urinaria y dolor torácico. En raras ocasiones, algunas dihidropiridinas pueden producir dolor precordial localizado o angina de pecho. En los pacientes que ya tienen una angina de pecho, en muy raras ocasiones la frecuencia, la duración o la gravedad de los episodios de angina de pecho pueden aumentar. Se han notificado casos aislados de infarto de miocardio. Lercanidipino no parece tener ningún efecto adverso sobre las concentraciones sanguíneas de glucosa ni sobre las concentraciones séricas de lípidos. Con el uso de Enalapril en monoterapia se han comunicado un complejo de síntomas que comprende todos o algunos de los siguientes síntomas: fiebre, serositis, vasculitis, mialgia/miositis, artralgia/artritis, alopecia, rash, anticuerpos antinucleares (AAN) positivos, velocidad de sedimentación eritrocitaria (VSE) elevada, neutropenia, trombocitopenia, agranulocitosis, pancitopenia, linfadenopatía, eosinofilia y leucocitosis. También pueden producirse angioedema, exantema, fotosensibilidad u otros síntomas dermatológicos, hipoglucemia.
Interacciones medicamentosas y de otro género: El efecto antihipertensivo de ZANIDUAL^® podría potenciarse con el uso de otros medicamentos que disminuyan la presión arterial tales como los diuréticos, beta-bloqueadores, alfa-bloqueadores y otras sustancias. Además, se han observado las siguientes interacciones con el uso de uno u otro constituyente del producto combinado. Maleato de Enalapril: Algunas sustancias activas o clases terapéuticas pueden favorecer el desarrollo de la hiperpotasemia: Sales de potasio, diuréticos ahorradores de potasio, inhibidores de la ECA, inhibidores de la angiolensina II, antiinflamatorios no esteroideos, heparinas (bajo peso molecular o no fraccionadas), ciclosporina y tacrolimus, trimetoprim. Combinaciones no recomendadas: Diuréticos ahorradores de potasio (espironolactona, triamtereno o amilorida), Suplementos de potasio, litio, estramustina. Combinaciones que requieren precaución para su uso: Antidiabéticos, diuréticos tiazídicos o de asa, antiinflamatorios no esteroideos, baclofeno, ciclosporina y alcohol. Combinaciones a tener en cuenta: Amifostina, antidepresivos tricíclicos, neurolépticos y narcóticos, corticosteroides sistémicos, procainamida, alopurinol, antiácidos, simpaticomiméticos, ácido acetilsalicílico y trombolíticos, sales de oro. El uso concomitante con otros antihipertensivos puede incrementar los efectos hipotensores de enalapril. El uso concomitante de nitroglicerina y otros nitratos, u otros vasodilatadores, puede reducir aún más la presión arterial. Lercadinipino: Está contraindicada la combinación de lercadinipino con inhibidores potentes de CYP3A4 (ejemplo, ketoconazol, itraconazol, ritonavir, eritromicina, troleandomicina), ciclosporina, jugo de toronja. Combinaciones que requieren precaución para su uso: Alcohol, terfenadina, astemizol, medicamentos antiarrítmicos clase III como amiodarona, quinidina, anticonvulsivantes (fenitoína, carbamazepina), rifampicina, digoxina. Combinaciones a tener en cuenta: Midazolam, metoprolol, cimetidina, fluoxetina, simvastatina, warfarina.
Alteraciones en los resultados de pruebas de laboratorio: En estudios clínicos controlados usando ZANIDUAL^® 10 mg/10 mg se reportaron incremento de anticuerpos antinucleares (AAN) positivos, incremento de la velocidad de sedimentación eritrocitaria (VSE), eosinofilia, leucocitosis, incremento del potasio sérico, creatinina y urea en sangre, disminución de sodio sanguíneo y aumentos reversibles de las concentraciones séricas de transaminasas hepáticas. Con enalapril 20 mg, se ha reportado: Potasio, creatinina y urea elevadas en sangre, sodio bajo en sangre y ocasionalmente hemoglobina baja, hematócrito bajo, enzimas hepáticas elevadas, bilirrubina sanguínea elevada. Lercanidipino no parece tener ningún efecto adverso sobre las concentraciones sanguíneas de glucosa ni sobre las concentraciones séricas de lípidos.
Precauciones y relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad: La toxicidad potencial de la combinación fija de enalapril y lercanidipino tras su administración oral se estudió en ratas durante periodos de hasta 3 meses y en dos pruebas de genotoxicidad. La combinación no alteró el perfil toxicológico de sus dos componentes. Existen los siguientes datos para los componentes individuales, enalapril y lercanidipino. Enalapril: Según los datos preclínicos de estudios convencionales de seguridad farmacológica, toxicidad a dosis repetidas, genotoxicidad y potencial carcinógeno, enalapril no supone un riesgo especial para los seres humanos. Los estudios de toxicidad reproductiva sugieren que enalapril no tiene efectos sobre la fertilidad y actividad reproductora en ratas y no es teratógeno. En un estudio en el que se trató a ratas hembras antes del apareamiento y durante la gestación, se produjo un aumento de la incidencia de muerte de las crías durante la lactancia. Se ha demostrado que el compuesto atraviesa la placenta y se elimina con la leche materna. Se ha demostrado que los inhibid