ZERBAXA

MSD

Denominación genérica: Ceftolozano, Tazobactam
Forma farmacéutica y formulación: Solución. El frasco ámpula con polvo para reconstituir contiene:nSulfato de Ceftolozano equivalente a de Ceftolozano 1 g. Tazobactam sódico equivalente a 0.5 g de Tazobactam, Excipiente cs. Ingredientes inactivos (Lista de excipientes). El producto contiene como excipientes: cloruro de sodio (487 mg/frasco ámpula) como agente estabilizante, ácido cítrico (21 mg/frasco ámpula), y L-arginina (aproximadamente 600 mg/frasco ámpula). Excipiente con efecto conocido. Cada frasco ámpula contiene 10 mmol (230 mg) de sodio.
Indicaciones terapéuticas: ZERBAXA (ceftolozano y tazobactam) inyectable está indicado para el tratamiento en pacientes de 18 años o mayores, con las siguientes infecciones causadas por los microorganismos considerados como sensibles. Infecciones Intraabdominales Complicadas. ZERBAXA utilizado en combinación con metronidazol, está indicado para el tratamiento de infecciones intraabdominales complicadas (IIAc) causadas por los siguientes microorganismos Gram-Negativos y Gram-Positivos: Enterobacter cloacae, Escherichia coli, Klebsiella oxytoca, Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis, Pseudomonas aeruginosa, Bacteroides fragilis, Streptococcus anginosus, Streptococcus constellatus, y Streptococcus salivarius. Infecciones del Tracto Urinario Complicadas, incluyendo Pielonefritis, ZERBAXA está indicado para el tratamiento de infecciones complicadas del tracto urinario (ITUc), incluyendo pielonefritis, con o sin bacteriemia concurrente, causadas por los siguientes microorganismos Gram-negativos: Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis, y Pseudomonas aeruginosa. Neumonía adquirida en el hospital (NAH), incluida neumonía asociada a la ventilación mecánica (NAVM). Uso Información para Prescribir Amplia Para reducir el desarrollo de resistencia bacteriana al fármaco y mantener la efectividad de ZERBAXA y otros fármacos antibióticos, ZERBAXA debe ser usado sólo para tratar infecciones que están comprobadas o se sospecha seriamente, que están causadas por una bacteria sensible al fármaco. Cuando se cultive y la información de sensibilidad esté disponible, ésta debe ser considerada para seleccionar o modificar el tratamiento. En ausencia de estos datos, los patrones epidemiológicos y de sensibilidad pueden contribuir a la selección empírica del tratamiento.
Farmacocinética y farmacodinamia: Clase Terapéutica ZERBAXA (ceftolozano y tazobactam) es un producto combinado de antibióticos, constituido por el sulfato de ceftolozano, un antimicrobiano de la familia de las cefalosporinas, y por el tazobactam sódico, un inhibidor de la betalactamasa, para administración intravenosa. Código ATC: J01DI54 Microbiología Mecanismo de Acción Ceftolozano pertenece a los antibióticos del tipo cefalosporinas. Ceftolozano ejerce su actividad bactericida al unirse a importantes proteínas fijadoras de penicilina (PBPs), produciendo una inhibición de la pared celular de la bacteria que desencadena la muerte celular subsecuente. Ceftolozano es un inhibidor de PBPs de P. aeruginosa (p. ej., PBP1b, PBP1c y PBP3) y E. coli (p. ej., PBP3). Tazobactam es un beta-lactámico, estructuralmente relacionado a la penicilina. Es un inhibidor de multiples lactamasas Moleculares de Clase A, incluyendo las enzimas CTX M, SHV y TEM (ver Resistencia). ZERBAXA ha demostrado actividad in vitro contra Enterobacteriaceae en presencia de algunas beta-lactamasas de espectro extendido (BLEEs) y otras betalactamasas de los siguientes grupos: TEM, SHV, CTX-M, y OXA. ZERBAXA también ha demostrado actividad in vitro contra cepas aisladas de P. aeruginosa probadas que tenían AmpC cromosómico, pérdida de la porina de la membrana externa (OprD), o sobre- expresión de las bombas de eflujo (MexXY, MexAB). En el estudio de vigilancia de 2017 (PACTS, Program to Assess Ceftolozane/Tazobactam Susceptibility; o Programa para Evaluar la Sensibilidad a Ceftolozano/Tazobactam), la sensibilidad general a ceftolozano/tazobactam de 3,948 Enterobacteriaceas aisladas y recolectadas de todas las fuentes de hospitales europeos fue 88%, contra Enterobacteriaceas aisladas no resistentes a carbapenem, beta-lactamasas de espectro extendido (BLEE), el porcentaje de sensibilidad a ceftolozano/tazobactam fue de 74.3%. La sensibilidad general a ceftolozano/tazobactam de 878 de P. aeruginosa aisladas y recolectadas de hospitales europeos fue de 88.2%. Cuando se evaluó ceftolozano/tazobactam contra cepas no sensibles a ceftazidima, meropenem o piperacilina/tazobactam, el porcentaje de sensibilidad a ceftolozano/tazobactam fue de 52.4%, 61.4% y 58.4%, respectivamente. Resistencia. Los mecanismos de resistencia bacteriana a ceftolozano y tazobactam incluyen: Producción de betalactamasas que pueden hidrolizar al ceftolozano y que no son inhibidas por tazobactam (ver a continuación) Modificación de PBPs. Información para Prescribir Amplia. Tazobactam no inhibe todas las enzimas de Clase A. Adicionalmente, tazobactam no inhibe los siguientes tipos de beta-lactamasas: Carbapenemasas Tipo Serina (p. ej., carbapenemasas de Klebsiella pneumoniae [KPCs]). Metalo-beta-lactamasas (p. ej., Metalo-betalactamasa Nueva Delhi [NDM]). Beta-lactamasas Ambler Clase D (OXA-carbapenemasas). La información del cultivo y sensibilidad, así como la epidemiología local deben ser consideradas al seleccionar o modificar el tratamiento antibiótico. Resistencia Cruzada. Cepas aisladas resistentes a otras cefalosporinas pueden ser sensibles a ceftolozano y tazobactam, aunque la resistencia cruzada puede ocurrir. Interacción con otros Antibióticos. Estudios in vitro de sinergia, sugieren que no hay antagonismo entre ceftolozano, tazobactam y otros antibióticos (p. ej., meropenem, amikacina, aztreonam, levofloxacino, tigeciclina, rifampicina, linezolida, daptomicina, vancomicina y metronidazol). Lista de Microorganismos. ZERBAXA ha mostrado ser activo contra las siguientes bacterias, tanto in vitro como en infecciones clínicas (ver abajo). Infecciones Intraabdominales Complicadas. Bacterias Gram-Negativas. Enterobacter cloacae. Escherichia coli. Klebsiella oxytoca. Klebsiella pneumoniae. Proteus mirabilis. Pseudomonas aeruginosa. Bacterias Gram-Positivas. Streptococcus anginosus. Streptococcus constellatus. Streptococcus salivarius. Bacterias Anaerobias: Bacteroides fragilis. Infecciones Complicadas de Tracto Urinario, Incluyendo Pielonefritis. Bacterias Gram-Negativas. Escherichia coli. Klebsiella pneumoniae. Proteus mirabilis. Pseudomonas aeruginosa. Neumonía adquirida en el hospital, incluida neumonía asociada a ventilación mecánica. Información para Prescribir Amplia. Bacterias Gram-negativas. Enterobacter cloacae. Escherichia coli. Haemophilus influenzae. Klebsiella (Enterobacter) aerogenes. Klebsiella oxytoca. Klebsiella pneumoniae. Proteus mirabilis. Pseudomonas aeruginosa. Serratia marcescens. La eficacia clínica no ha sido establecida contra los siguientes patógenos, aunque estudios in vitro sugieren que estos podrían ser sensibles a ZERBAXA, en ausencia de los mecanismos de resistencia adquiridos. Bacterias Gram-Negativas. Burkholderia cepacian. Citrobacter freundii. Citrobacter koseri. Moraxella catarrhalis. Morganella morganii. Pantoea agglomerans. Proteus vulgaris. Providencia rettgeri. Providencia stuartii. Serratia liquefaciens. Bacterias Gram-Positivas. Streptococcus agalactiae. Streptococcus intermedius. Streptococcus pyogenes. Streptococcus pneumoniae. Bacterias Anaerobias: Fusobacterium spp. Prevotella spp. Sensibilidad con base en puntos de corte de CLSI


Un reporte de "Sensible" indica que es probable que el antibiótico inhiba el crecimiento del patógeno, si la concentración del antibiótico alcanza la concentración usual que se logra en el sitio de infección. Un reporte de "Intermedio" indica que el resultado puede ser considerado ambiguo, y si el microorganismo no es completamente sensible a las alternativas clínicas factibles de fármacos, la prueba debe repetirse. Esta categoría implica la posible aplicación clínica en sitios del cuerpo donde el fármaco está fisiológicamente concentrado. Esta categoría también proporciona una zona de seguridad que previene que pequeños factores técnicos no controlados puedan causar discrepancias mayores en la interpretación. Un reporte de "Resistente", indica que no es probable que el antibiótico inhiba el crecimiento del patógeno, si el fármaco alcanza las concentraciones que usualmente logra en el sitio de infección; debe seleccionarse otro tratamiento. Control de Calidad. Procedimientos estandarizados de Sensibilidad requieren del uso de controles de laboratorio para monitorear, asegurar la exactitud y precisión de los suministros y reactivos usados en el ensayo y las técnicas para los operadores que realizan la prueba. El polvo estándar de ceftolozano y tazobactam debe proporcionar el siguiente rango de valores de MIC proporcionados en la Tabla 1-B. Para la técnica de difusión en disco, utilizando el disco de 30 mg ceftolozano / 10 mg tazobactam, deben alcanzarse los criterios proporcionados en la Tabla 1-B.




Farmacodinamia. Relación Farmacodinamia/Farmacocinética. Al igual que con otros agentes antibacterianos beta-lactámicos, el tiempo en el que la concentración plasmática de ceftolozano excede la concentración mínima inhibitoria (MIC) del patógeno ha demostrado ser el mejor predictor de eficacia en modelos de infección en animales. Para tazobactam, el índice de farmacodinamia asociado con la eficacia fue determinado como el porcentaje del intervalo de dosis durante el cual, la concentración plasmática de tazobactam supera un valor umbral (%T > umbral). Se ha determinado que el tiempo por arriba de la concentración umbral es el parámetro que mejor predice la eficacia de tazobactam en modelos no clínicos in vitro e in vivo. Los análisis de exposición-respuesta en estudios clínicos de eficacia y seguridad para IIAc, ITUc y NAH/NAVM, apoya los regímenes de dosificación recomendados de ZERBAXA. Electrofisiología Cardiaca. En un estudio aleatorizado, positivo y cruzado controlado con placebo, mediante un estudio QTc, a 51 personas sanas se les administró una dosis terapéutica única de 1.5 gramos de ZERBAXA (1 g de ceftolozano y 0.5 g tazobactam) y una dosis supraterapéutica de 4.5 gramos de ZERBAXA (3g de ceftolozano y 1.5 g. Información para Prescribir Amplia tazobactam). No se detectaron efectos significativos de ZERBAXA en la frecuencia cardíaca, morfología del electrocardiograma, intervalo PR, QRS o QT. Por lo tanto, ZERBAXA no afecta a la repolarización cardiaca. Farmacocinética. Introducción General. El promedio de los parámetros farmacocinéticos de ZERBAXA (ceftolozano y tazobactam) en adultos sanos con función renal normal después de infusiones múltiples intravenosas durante 1 hora de 1.5 g de ZERBAXA (1 g ceftolozano y 0.5 g tazobactam) o 3 g (2 g ceftolozano y 1 g tazobactam) administradas cada 8 horas, se resumen en la Tabla 3. La farmacocinética de ceftolozano y tazobactam fue similar después de la administración de dosis únicas o múltiples. La Cmax y AUC de ceftolozano y tazobactam incrementan en proporción a la dosis. La vida media de eliminación (t1/2) de ceftolozano y tazobactam es independiente de la dosis.


Los parámetros farmacocinéticos promedio en estado estable de ZERBAXA en pacientes con IIAc e ITUc que recibieron una infusión intravenosa durante 1 hora de 1.5 g de ZERBAXA (1 g de ceftolozano y 0.5 g de tazobactam) o pacientes con NAH/NAVM que recibieron una infusión intravenosa durante 1 hora de 3 g de ZERBAXA (2 g de ceftolozano y 1 g de tazobactam) cada 8 horas, se resumen en la Tabla 4.


Distribución. La unión a proteínas plasmáticas de ceftolozano y tazobactam es de aproximadamente 16% a 21% y 30%, respectivamente. El promedio (% de CV) del volumen de distribución de ZERBAXA en el estado estable en adultos masculinos sanos (n = 51) después de una dosis única intravenosa de 1.5 g de ZERBAXA (1 g ceftolozano y 0.5 g tazobactam) fue de 13.5 L (21%) y 18.2 L (25%) para ceftolozano y tazobactam, respectivamente, similar al volumen de líquido extracelular. Después de infusiones intravenosas de 1 hora de 3 g de ZERBAXA (2 g de ceftolozano y 1 g de tazobactam) o ajustado con base en la función renal cada 8 horas en pacientes ventilados con confirmación o sospecha de neumonía (N=22), las concentraciones de ceftolozano y tazobactam en el líquido que recubre el epitelio pulmonar fueron mayores de 8 mg/mL y 1 mg/mL, respectivamente, sobre el 100% del intervalo de dosificación. Las proporciones promedio del AUC de epitelio pulmonar-a-plasma libre de ceftolozano y tazobactam fueron aproximadamente 50% y 62%, respectivamente y son similares a las de sujetos sanos (aproximadamente 61% y 63%, respectivamente) que recibieron 1.5 de ZERBAXA (1 g de ceftolozano y 0.5 g de tazobactam). Metabolismo Ceftolozano es eliminado principalmente en la orina, como fármaco original sin cambios y por lo tanto no parece ser metabolizado en ningún grado apreciable. El anillo beta-lactámico de tazobactam es hidrolizado para formar el metabolito M1 de tazobactam farmacológicamente inactivo. Eliminación Ceftolozano, tazobactam y el metabolito M1 de tazobactam son eliminados por los riñones. Tras la administración de una dosis única IV de 1 g/0.5 g de ceftolozano/tazobactam en adultos sanos del sexo masculino, más del 95% de ceftolozano se excretó en la orina como fármaco original inalterado. Más del 80% de tazobactam fue excretado como fármaco original inalterado con la cantidad remanente excretada como el metabolito M1 de tazobactam. Después de una dosis única de ZERBAXA, la depuración renal de ceftolozano (3.41 - 6.69 L/h) fue similar a la depuración plasmática (4.10 - 6.73 L/h) y similar a la tasa de filtración glomerular para la fracción no unida, sugiriendo que ceftolozano es eliminado por el riñón, vía filtración glomerular. El promedio de vida media terminal de eliminación de ceftolozano y tazobactam en adultos sanos con función renal normal es aproximadamente 3 horas y 1 hora, respectivamente. Poblaciones Especiales. Insuficiencia Renal Ceftolozano/tazobactam y el metabolito M1 de tazobactam son eliminados por los riñones. La media geométrica normalizada del AUC para la dosis de ceftolozano incrementó hasta 1.26-veces, 2.5-veces, y 5-veces en pacientes con insuficiencia renal leve, moderada y grave, respectivamente, comparados con personas sanas con función renal normal. La media geométrica normalizada del AUC para la dosis respectiva de tazobactam incrementó aproximadamente hasta 1.3-veces, 2-veces, y 4-veces. Para Información para Prescribir Amplia mantener exposiciones sistémicas similares a aquellos con función renal normal, se requiere el ajuste de la dosis (ver Dosis y Vía De Administración). En pacientes con ERET (Enfermedad Renal en Etapa Terminal) en HD (Hemodiálisis), aproximadamente dos terceras partes de la dosis administrada de ceftolozano/tazobactam se eliminan mediante HD. La dosis recomendada para pacientes con IIAc o ITUc con ERET en HD es una dosis de carga única 750 mg de ZERBAXA (500 mg ceftolozano y 250 mg tazobactam), seguida por una dosis de mantenimiento de 150 mg de ZERBAXA (100 mg ceftolozano y 50 mg tazobactam) administrada cada 8 horas durante el resto del periodo de tratamiento. La dosis recomendada en pacientes con NAH/NAVM con ERET en HD es una dosis de carga única de 2.25 g de ZERBAXA (1.5 g de ceftolozano y 0.75 g de tazobactam), seguida por una dosis de mantenimiento de 450 mg de ZERBAXA (300 mg ceftolozano y 150 mg tazobactam) administrada cada 8 horas durante el resto del periodo de tratamiento. Con HD la dosis debe ser administrada inmediatamente después de completar la diálisis (ver Dosis y Vía De Administración). Depuración renal aumentada. Después de una infusión intravenosa única de 1 hora de 3 g de ZERBAXA (2 g de ceftolozano y 1 g de tazobactam) a pacientes críticamente enfermos con CrCL mayor o igual que 180 mL/min (N=10), los valores promedio de vida media terminal de ceftolozano y tazobactam fueron 2.6 horas y 1.5 horas, respectivamente. Las concentraciones de ceftolozano libre en plasma fueron mayores de 8 mg/mL durante el 70% de un periodo de 8 horas; las concentraciones de tazobactam libre fueron mayores de 1 mg/mL durante el 60% de un periodo de 8 horas. No se recomienda ajustar la dosis de ZERBAXA para pacientes con NAH/NAVM con depuración renal aumentada (ver Estudios Clínicos abajo). Insuficiencia hepatica. Debido a que ceftolozano/tazobactam no se metabolizan por vía hepática, no se espera que la depuración sistémica de ceftolozano/tazobactam sea afectada por la insuficiencia hepática. No se recomiendan ajustes de dosis de ZERBAXA en pacientes con insuficiencia hepática (ver Dosis y Vía De Administración). Pacientes de edad avanzada. En un análisis farmacocinético poblacional de ceftolozano/tazobactam, no se observó una tendencia clínicamente relevante en el AUC con respecto a la edad. No se recomienda un ajuste de dosis de ZERBAXA basado solo en la edad. El ajuste de la dosis de ZERBAXA en pacientes de edad avanzada, debe basarse en la función renal (ver Dosis y Vía De Administración). Pacientes pediátricos. No se han establecido la seguridad y eficacia en pacientes pediátricos. Género. En un análisis farmacocinético poblacional de ceftolozano/tazobactam, no se observaron diferencias clínicamente relevantes en el AUC para ceftolozano y tazobactam. No se recomienda un ajuste de dosis en función del género. Raza En un análisis farmacocinético poblacional de ceftolozano/tazobactam, no se observaron diferencias clínicamente relevantes en el AUC de ceftolozano y tazobactam en personas de raza caucásica comparado con otras razas. No se recomienda un ajuste de dosis en función de la raza. Información para Prescribir Amplia ESTUDIOS CLÍNICOS 1. Infecciones Intraabdominales Complicadas. Un total de 979 adultos hospitalizados con IIAc fueron aleatorizados y recibieron los medicamentos del estudio, en un estudio multinacional, doble ciego, comparando 1.5 g de ZERBAXA (1 g de ceftolozano y 0.5 g de tazobactam) por vía intravenosa cada 8 horas con metronidazol (500 mg intravenosos cada 8 horas) contra meropenem (1 g por vía intravenosa cada 8 horas) durante 4 a 14 días de tratamiento. Las infecciones intraabdominales complicadas incluyeron apendicitis, colecistitis, diverticulitis, perforación gástrica/duodenal, perforación intestinal, y otras causas de abscesos intraabdominales y peritonitis. El criterio de valoración de eficacia primario fue la respuesta clínica, definida como la completa recuperación o la mejoría significativa en los signos y síntomas del índice de infección en la visita para la Prueba de Curación (TOC, por las siglas en inglés test-of-cure), la cual ocurrió entre 24 y 32 días posteriores a la primera dosis del fármaco en estudio. El análisis de eficacia primario de la población fue la población Clínicamente Evaluable (CE), la cual incluyó todos los pacientes adheridos al protocolo que recibieron una cantidad adecuada del fármaco en estudio. El criterio clave de valoración secundario fue la respuesta clínica a la visita TOC de la población con Intención de Tratar (ITT, por las siglas en inglés intent-to-treat), la cual incluyó a todos los sujetos aleatorizados, sin importar si los pacientes fueran a recibir o no el fármaco en estudio. La población CE consistió en 774 pacientes, la mediana de la edad fue 49 años y 58.7% eran pacientes del sexo masculino. El diagnóstico más común fue perforación de apéndice o absceso peri-apendicular, que ocurrió en 47.7% de los pacientes. La peritonitis difusa estaba presente en el 35.9% de los pacientes al inicio del estudio. Con respecto a las tasas de curación clínica, ZERBAXA con metronidazol no fue inferior a meropenem, en la visita TOC de la población CE. Las tasas de curación clínica en la visita TOC de los pacientes se muestra en la Tabla 5. Las tasas de curación clínica por patógeno, en la visita TOC de la población Microbiológicamente Evaluable (ME, por las siglas en inglés para Microbiologically Evaluable) se presentan en la Tabla 6. La población ME incluyó a todos los pacientes con adherencia al protocolo, con al menos 1 patógeno intraabdominal al inicio del estudio, sin importar la sensibilidad al fármaco en estudio.




En un subgrupo de E. coli y K. pneumoniae aisladas de ambos grupos del estudio Fase 3 de IIAc que cumplieron los criterios preespecificados para sensibilidad a beta-lactámicos, la clasificación genotípica identificó ciertos grupos Beta-lactamasa de espectro extendido (BLEE) (p. ej., TEM, SHV, CTX-M, OXA) en 53/601 (9%). Las tasas de curación en este subgrupo fueron similares a los resultados totales del estudio. Las pruebas de Sensibilidad in vitro mostraron que algunos de estos subgrupos aislados fueron sensibles a ZERBAXA, mientras que otras no fueron sensibles. Se observaron subgrupos aislados de un genotipo específico en los pacientes que fueron considerados ya sea como éxitos o fracasos. 2. Infecciones Complicadas de Tracto Urinario, incluyendo Pielonefritis Un total de 1,068 adultos hospitalizados con infecciones complicadas de tracto urinario (incluyendo pielonefritis) fueron aleatorizados y recibieron los medicamentos del estudio, en un estudio multinacional, doble ciego, comparando ZERBAXA (1.5 g por vía intravenosa cada 8 horas) contra levofloxacino (750 mg por vía intravenosa una vez al día) durante 7 días de tratamiento. El criterio de valoración de eficacia primario fue definido como la erradicación microbiológica (todos los uropatógenos encontrados al inicio del estudio que estaban a ≥105 fueron reducidos a < 103 UFC/mL) en la visita de prueba de curación (TOC) 7 (± 2) días después de la última dosis del fármaco en estudio. La población del análisis de eficacia primario fue la población microbiológicamente evaluable (ME), la cual incluía pacientes con adherencia al protocolo con intención de tratar modificada (mMITT, por las siglas en inglés microbiologically modified intent-to-treat), con un urocultivo en la visita TOC. El criterio de valoración clave secundario fue la erradicación microbiológica. Información para Prescribir Amplia en la visita TOC de la población mMITT, el cual incluyó a todos los pacientes que recibieron los medicamentos 0del estudio y que tenían al menos un uropatógeno al inicio del estudio. La población ME consistió en 693 pacientes con ITUc, incluyendo 567 (82%) con pielonefritis. La mediana de la edad fue de 50 años, y 73% fueron pacientes del sexo femenino. Se identificó bacteriemia concomitante en 50 (7.2%) de los pacientes al inicio del estudio. ZERBAXA fue superior a levofloxacino, con respecto a las tasas de erradicación microbiológica en la visita TOC, tanto en las poblaciones ME y mMITT (Tabla 7). Las tasas de erradicación microbiológica en la visita TOC por patógeno en la población ME se presenta en la Tabla 8.




En pacientes con un patógeno resistente a levofloxacino al inicio del estudio, ZERBAXA fue superior a levofloxacino, con respecto a la tasa de erradicación microbiológica en la población ME, 58/89 (65.2%) en el grupo de tratamiento de ZERBAXA y 42/99 (42.4%) en el grupo de tratamiento de levofloxacino (IC del 95%: 22.7 [8.47, 35.73]). Información para Prescribir Amplia. En la población ME, la tasa de erradicación microbiológica en pacientes con bacteriemia concurrente fue de 21/24 (87.5%) para ZERBAXA y de 20/26 (76.9%) para levofloxacino. En un subgrupo de E. coli y K. pneumoniae aisladas de ambos grupos del estudio Fase 3 de IIAc que cumplieron los criterios preespecificados de sensibilidad a beta-lactámicos, la prueba genotípica identificó ciertos grupos BLEE (Beta-lactamasa de espectro extendido) (p. ej., TEM, SHV, CTX-M, OXA) en 104/687 (15%). Las tasas de curación en este subgrupo fueron similares a los resultados totales del estudio. Las pruebas de sensibilidad in vitro mostraron que algunos de estos subgrupos aislados fueron sensibles a ZERBAXA, mientras que otras no fueron sensibles. Se observaron subgrupos aislados de un genotipo específico en los pacientes que fueron considerados ya sea como éxitos o fracasos. 3. Neumonía adquirida en el hospital, incluida neumonía asociada a ventilación mecánica (NAH/NAVM). Se incluyeron un total de 726 pacientes adultos hospitalizados con NAH/NAVM en un estudio multicéntrico, doble ciego, que comparó a ZERBAXA 3 g (2 g de ceftolozano y 1 g de tazobactam) por vía intravenosa cada 8 horas con meropenem (1 g por vía intravenosa cada 8 horas) durante 8 a 14 días de tratamiento. La variable de desenlace primario para la eficacia fue la respuesta clínica, definida como resolución complete o mejoría significativa en signos y síntomas usando un índice de infección en la visita de prueba de curación (TOC, por las siglas en inglés test-of-cure) que ocurrió de 7 a 14 días después de concluir el tratamiento. La mortalidad por cualquier causa en el Día 28 fue una variable de desenlace clave secundaria preespecificada. La población de análisis tanto para la variable de desenlace primaria como para la secundaria fue la población con intención de tratamiento (ITT), que incluyó a todos los pacientes aleatorizados. De los 726 pacientes en la población ITT, la mediana de la edad fue de 62 años y 44% de la población era mayor o igual que 65 años, con 22% de la población mayor o igual que 75 años. La mayoría de los pacientes eran blancos (83%), varones (71%) y de Europa del Este (64%). La mediana de la puntuación APACHE II fue 17 y 33% de los sujetos tenía una puntuación basal APACHE II mayor o igual que 20. Todos los sujetos estaban con ventilación mecánica y 519 (71%) tenía NAVM. En el momento de la aleatorización, la mayoría de los sujetos habían sido hospitalizados por 5 días o más (77%), ventilados por 5 días o más (49%) y en una UCI (92%). Aproximadamente 36% de los pacientes tenía insuficiencia renal a nivel basal y 14% tenía insuficiencia moderada o grave (CrCL menor de 50 mL/min). Aproximadamente 13% de los sujetos había fracasado contratamiento antibiótico previo para NAH/NAVM y la bacteriemia estaba presente a nivel basal en 15% de los pacientes. Las comorbilidades clave incluyeron enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), diabetes mellitus, e insuficiencia cardiaca congestiva, a tasas de 12%, 22% y 16%, respectivamente. En la población ITT, ZERBAXA fue no-inferior a meropenem con respecto a la variable de desenlace primaria de tasas de curación clínica en la visita de TOC y la variable de desenlace secundaria de mortalidad por cualquier causa en el Día 28 (Tabla 9).


En la población ITT, las tasas de curación clínica en pacientes con hiper-depuración renal a nivel basal (CrCL mayor o igual que 150 mL/min) fueron 40/67 (59.7%) para ZERBAXA y 39/64 (60.9%) para meropenem; las tasas de mortalidad por cualquier causa el Día 28 fueron 10/67 (14.9%) y 7/64 (10.9%), respectivamente. En aquellos pacientes que fracasaron con tratamiento antibiótico previo para NAH/NAVM, las tasas de curación clínica fueron 26/53 (49.1%) para ZERBAXA y 15/40 (37.5%) para meropenem; las tasas de mortalidad por cualquier causa el Día 28 fueron 12/53 (22.6%) y 18/40 (45%), respectivamente. En pacientes con bacteriemia a nivel basal, las tasas de curación clínica fueron 30/64 (46.9%) para ZERBAXA y 15/41 (36.6%) para meropenem; las tasas de mortalidad por cualquier causa el Día 28 fueron 23/64 (35.9%) y 13/41 (31.7%), respectivamente. Las respuestas clínica y microbiológica por patógeno fueron evaluadas en la población con intención de tratamiento microbiológico (mITT), la cual consistió en todos los sujetos aleatorizados que tenían a nivel basal un patógeno de tracto respiratorio inferior (LRT, por las siglas en inglés, lower respiratory tract) que era sensible a, al menos, uno de los tratamientos del estudio, y en la población microbiológicamente evaluable (ME), que incluyó a los pacientes mITT que se adhirieron al protocolo con un patógeno de LRT a nivel basal que creció al umbral apropiado de unidad formadora de colonia (CFU)/mL. En las poblaciones mITT y ME, Klebsiella pneumoniae (34.6% y 38.6%, respectivamente) y Pseudomonas aeruginosa (25% y 28.8%, respectivamente) fueron los patógenos más prevalentes aislados de cultivos LRT basales. Entre todas las Enterobacteriaceae, 157 (30.7%) en la población mITT y 84 (36.1%) en la ME fueron BLEE-positivos; entre todas las de K. pneumoniae aisladas, 105 (20.5%) en la población mITT y 57 (24.5%) en la ME fueron BLEE-positivos. Se detectó sobreexpresión de AmpC entre P. aeruginosa en 15 (2.9%) y 9 (3.9%) de las cepas de P. aeruginosa en las poblaciones mITT y ME, respectivamente. Las tasas de curación clínica en la visita TOC por patógeno en las poblaciones mITT y ME, se presentan en la Tabla 10. En la población mITT, las tasas de curación clínica en pacientes con un patógeno Gram-negativo a nivel basal fueron 157/259 (60.6%) para ZERBAXA y 137/240 (57.1%) para meropenem; los resultados fueron consistentes en la población ME con 85/113 (75.2%) y 78/117 (66.7%) de tasas de curación clínica, respectivamente. Las tasas de r espuesta microbiológica en la TOC por patógeno en las poblaciones mITT y ME, se presentan en la Tabla 11. En la población mITT, las tasas de respuesta microbiológica en pacientes con un patógeno Gram-negativo a nivel basal fueron 189/259 (73%) para ZERBAXA y 163/240 (67.9%) para meropenem; los resultados fueron consistentes en la población ME con 79/113 (69.9%) y 73/117 (62.4%) de tasas de respuesta microbiológica, respectivamente.




En la población mITT, la curación microbiológica por paciente se alcanzó en 193/264 (73.1%) de los pacientes tratados con ZERBAXA y en 168/247 (68.0%) de los pacientes tratados con meropenem. Se alcanzaron resultados similares en la población ME en 81/115 (70.4%) y 74/118 (62.7%) pacientes, respectivamente. En un subgrupo aislado de Enterobacteriacea de ambos brazos del estudio que cumplieron los criterios preespecificados para sensibilidad a beta-lactámicos, la tipificación genotípica identificó ciertos grupos de BLEE (p. ej., TEM, SHV, CTX-M, OXA) en 157/511 (30.7%). Las tasas de curación en este subgrupo fueron similares a los resultados del estudio en general.
Contraindicaciones: ZERBAXA está contraindicado en pacientes con: Hipersensibilidad a las sustancias activas o a cualquiera de los excipientes inactivos; Hipersensibilidad a cualquier agente antibiótico cefalosporínico; Hipersensibilidad grave (p. ej., reacción anafiláctica, reacción cutánea grave) a cualquier otro tipo de agente antibiótico beta-lactámico (p. ej., penicilinas o carbapenémicos).
Precauciones generales: 1. Función Renal Deteriorada. La dosis de ZERBAXA debe ser ajustada basándose en la función renal (ver Dosis y Vía De Administración). En un análisis de subgrupo de un estudio de IIAc de Fase 3, las tasas de curación clínica fueron menores en pacientes con un valor basal de CrCL de 30 a ≤50 mL/min comparados con aquellos con una CrCL > 50 mL/min. La reducción en las tasas de curación clínica fue más marcada en el grupo de ZERBAXA con metronidazol comparado con el grupo de meropenem. Una tendencia similar fue vista también en el estudio de ITUc. Los pacientes con insuficiencia renal a nivel basal deben ser monitoreados frecuentemente para cualquier cambio en la función renal durante el tratamiento, y la dosis de ZERBAXA debería ser ajustada, según fuese necesario. 2. Reacciones de Hipersensibilidad (ver Contraindicaciones) Reacciones de hipersensibilidad graves y ocasionalmente fatales (anafilácticas) han sido reportadas en pacientes que reciben antibióticos beta-lactámicos. Antes de iniciar la terapia con ZERBAXA, hacer una investigación minuciosa acerca de reacciones de hipersensibilidad previas a otras cefalosporinas, penicilinas u otros beta-lactámicos. Si este producto se proporciona a pacientes alérgicos a cefalosporinas, penicilinas u otros beta-lactámicos, tome precauciones, ya que se han establecido reacciones de sensibilidad cruzada. Si ocurre una reacción anafiláctica a ZERBAXA, suspenda el fármaco e instituya el tratamiento adecuado. Información para Prescribir Amplia. 3. Diarrea asociada a Clostridium difficile. Se ha reportado diarrea asociada a Clostridium difficile (DACD) para casi todos los antibióticos sistémicos, incluyendo ZERBAXA, y puede variar en gravedad, de diarrea leve a colitis letal. El tratamiento con antibióticos altera la flora normal del colon y puede favorecer el crecimiento excesivo de C. difficile (ver Reacciones Secundarias y Adversas). Estos tipos de infección pueden variar en gravedad, de leve a poner en peligro la vida. Por ello, es importante considerar este diagnóstico en pacientes que presentan diarrea durante o después de la administración de ZERBAXA. En tales circunstancias, se debe considerar suspender el tratamiento con ZERBAXA y usar medidas de sostén en conjunto con la administración de tratamiento específico para Clostridium difficile. 4. Desarrollo de Resistencia Bacteriana al Fármaco La prescripción de ZERBAXA, en ausencia de una infección bacteriana comprobada o de una fuerte sospecha, es poco probable que proporcione algún beneficio al paciente y puede incrementar el riesgo de desarrollar resistencia bacteriana al fármaco. 5. Pacientes Inmunocomprometidos o con neutropenia grave. Los pacientes inmunocomprometidos y pacientes con neutropenia severa fueron excluidos de los estudios clínicos. 6. Contenido de sodio Ceftolozano/Tazobactam contiene 10.0 mmol (230 mg) de sodio por frasco ámpula. El frasco ámpula. reconstituido con 10 mL de cloruro de sodio al 0.9% (Solución Salina) para infusión contiene 11.5 mmol (265 mg) de sodio. Esto debe ser tomado en consideración cuando se trate pacientes en dieta controlada de sodio.
Restricciones de uso durante el embarazo y la lactancia: Embarazo. No existen datos del uso de ceftolozano y tazobactam en mujeres embarazadas. Debido a que los estudios de reproducción en animales no siempre predicen la respuesta humana, ZERBAXA solo debe usarse durante el embarazo si el beneficio esperado supera el posible riesgo para la mujer embarazada y el feto. Lactancia Se desconoce si ceftolozano y tazobactam se excretan en la leche humana. Debe tomarse una decisión entre suspender la lactancia o suspender/abstenerse del tratamiento con ZERBAXA, tomando en cuenta el beneficio de la lactancia para el niño, y el beneficio del tratamiento para la mujer.
Reacciones secundarias y adversas: 1. Experiencia en Estudios Clínicos. Infecciones Intraabdominales Complicadas (IIAc) e Infecciones del Tracto Urinario Complicadas (ITUc), incluyendo Pielonefritis. Información para Prescribir Amplia ZERBAXA fue evaluado en estudios clínicos controlados con fármaco comparativo de Fase 3, de IIAc e ITUc, los cuales incluyeron un total de 1,015 pacientes tratados con ZERBAXA (1.5 g cada 8 horas, ajustado con base en la función renal cuando era apropiado) y 1,032 pacientes tratados con fármaco comparativo (750 mg de levofloxacino diarios en ITUc o 1 g de meropenem cada 8 horas en IIAc) hasta por 14 días. El promedio de edad de los pacientes tratados fue de 48 a 50 años (rango de 18 a 92 años), entre los grupos de tratamiento e indicaciones. En ambas indicaciones, aproximadamente 25% de estos pacientes tenían 65 años o más. La mayoría de los pacientes (75%) reclutados en el estudio de ITUc eran pacientes del sexo femenino y 58% de los pacientes reclutados en el estudio IIAc eran pacientes del sexo masculino. La tabla 12 enlista las reacciones adversas que ocurrieron en 1% o más de los pacientes que recibieron ZERBAXA en estudios clínicos Fase 3 en IIAc e ITUc.


Ocurrió suspensión del tratamiento debida a eventos adversos, en 2% (20/1,015) de los pacientes que recibieron ZERBAXA y 1.9% (20/1,032) de los pacientes que recibieron los fármacos comparativos. Reacciones Adversas Menos Comunes en estudios clínicos Fase 3 para IIAc e ITUc Las siguientes reacciones adversas seleccionadas fueron reportadas en pacientes tratados con ZERBAXA, a una tasa menor al 1%: Trastornos Cardíacos: Taquicardia, angina pectoris (angina de pecho). Trastornos Gastrointestinales: Gastritis, distensión abdominal, dispepsia, flatulencia, pseudo-obstrucción intestinal (íleo paralítico). Infecciones e infestaciones: Candidiasis incluyendo orofaríngea y vulvovaginal, micosis en tracto urinario, colitis por Clostridium difficile. Exploraciones Complementarias: Incremento sérico de gamma-glutamil transpeptidasa (GGT), incremento sérico de fosfatasa alcalina, prueba de Coombs positiva. Trastornos Metabólicos y Nutricionales: Hiperglicemia, hipomagnesemia, hipofosfatemia. Trastornos del Sistema Nervioso: Accidente cerebrovascular isquémico. Sistema Renal y Urinario: Insuficiencia renal, deterioro renal. Trastornos Respiratorios, Torácicos y Mediastinales: Disnea Trastornos de Tejido Cutáneo y Subcutáneo: Urticaria. Trastornos vasculares: Trombosis venosa. Información para Prescribir Amplia Neumonía adquirida en el hospital (NAH), incluida neumonía asociada a la ventilación mecánica (NAVM) ZERBAXA fue evaluado en un estudio clínico Fase 3 controlado con comparador para NAH/NAVM, el cual incluyó un total de 361 pacientes tratados con ZERBAXA (3 g cada 8 horas, ajustado con base en la función renal como fuera apropiado) y 359 pacientes tratados con comparador (1 g de meropenem cada 8 horas) hasta por 14 días. La edad promedio de los pacientes tratados fue 60 años (rango 18 a 98 años), entre brazos de tratamiento. Alrededor del 44% de los sujetos tenían 65 años o más. La mayoría de los pacientes (71%) incluidos en el estudio fueron de sexo masculino. Todos los sujetos recibieron ventilación mecánica y 92% estaban en una unidad de cuidados intensivos (UCI) en el momento de la aleatorización. La mediana de la puntuación APACHE II fue 17. La tabla 13 enlista las reacciones adversas que ocurrieron en 2% o más de los pacientes que recibieron ZERBAXA en un estudio clínico Fase 3 para NAH/NAVM.


Se descontinuó el tratamiento debido a eventos adversos relacionados con el tratamiento en el 1.1% (4/361) de los pacientes que recibieron ZERBAXA y en el 1.4% (5/359) de los pacientes que recibieron meropenem. Reacciones Adversas Menos Comunes en un Estudio Clínico Fase 3 de NAH/NAVM Se reportaron las siguientes reacciones adversas seleccionadas en sujetos tratados con ZERBAXA a una tasa menor al 2%: Infecciones e infestaciones: Infección por Clostridium difficile Exploraciones Complementarias: pruebas de funcionamiento hepático anormales, incremento de fosfatasa alcalina en sangre, incremento de gamma-glutamil transferasa, prueba de Clostridium positiva, prueba directa de Coombs positiva.
Interacciones medicamentosas y de otro género: No se prevén interacciones farmacológicas importantes entre ZERBAXA y sustratos, inhibidores, e inductores de las enzimas del citocromo P450 (CYPs), basándose en estudios in vitro e in vivo. Los estudios in vitro demostraron que ceftolozano, tazobactam y el