ZOELY

MSD

Denominación genérica: Nomegestrol, estradiol
Forma farmacéutica y formulación: Cada tableta contiene: Acetato de Nomegestrol 2.5 mg Estradiol 1.5 mg*, Excipiente cbp 1 tableta* Como hemihidrato de estradiol 1.55 mg. Las tabletas amarillas no contienen substancias activas. Las tabletas activas son blancas, redondas y tienen el código "ne" en ambos lados. Las tabletas placebo son amarillas, redondas y tienen el código "p" en ambos lados.
Indicaciones terapéuticas: Anticonceptivo.
Farmacocinética y farmacodinamia: Propiedades Farmacocinéticas: Acetato de Nomegestrol: Absorción: El acetato de nomegestrol administrado por vía oral se absorbe rápidamente. Concentraciones plasmáticas máximas de acetato de nomegestrol de alrededor de 7 ng/mL se alcanzan 2 h después de la administración única. La biodisponibilidad absoluta del acetato de nomegestrol después de una dosis única es del 63%. No se observó un efecto clínicamente relevante de los alimentos sobre la biodisponibilidad del acetato de nomegestrol. Distribución: El acetato de nomegestrol se une extensamente a la albúmina (97-98%), pero no se une a la globulina fijadora de hormonas sexuales (SHBG, por sus siglas en inglés para Sex Hormone Binding Globulin) o globulina de unión a corticoides (CBG, por sus siglas en inglés para Corticosteroid-Binding Globulin). El volumen aparente de distribución en estado estable es de 1,645 ± 576 L. Biotransformación: El acetato de nomegestrol se metaboliza en diversos metabolitos hidroxilados inactivos por las enzimas hepáticas del citocromo P450, principalmente CYP3A4 y CYP3A5 con una posible contribución de CYP2C19 y CYP2C8. El acetato de nomegestrol y sus metabolitos hidroxilados atraviesan un extenso metabolismo de fase 2 para formar conjugados glucurónido y sulfato. La depuración aparente en estado de equilibrio es de 26 L/h. Eliminación: La vida media de eliminación (t½) es de 46 h (rango de 28-83 h) en estado de equilibrio. No se determinó la vida media de eliminación de los metabolitos. El acetato de nomegestrol se excreta por la orina y las heces. Aproximadamente 80% de la dosis se excreta en la orina y en las heces dentro de los siguientes 4 días. La excreción es casi total después de 10 días y las cantidades excretadas fueron mayores en las heces que en la orina. Linealidad: Se observó linealidad de dosis en el rango de 0.625-5 mg (evaluado en mujeres fértiles y post-menopáusicas). Condiciones en estado estable: La farmacocinética del acetato de nomegestrol no es influenciada por SHBG. El estado estable se alcanza después de 5 días. Se alcanzan concentraciones plasmáticas máximas de acetato de nomegestrol de alrededor de 12 ng/mL, 1.5 h después de la dosis. Las concentraciones plasmáticas promedio en estado estable son de 4 ng/mL. Interacciones farmacológicas: El acetato de nomegestrol no provoca una inducción o inhibición in vitro notables de alguna enzima del citocromo P450 y no tiene interacción clínicamente relevante con el transportador P-gp. Estradiol [17b-estradiol(E2)]: Absorción: El estradiol se somete a un efecto de primer paso substancial luego de la administración oral. La biodisponibilidad absoluta es de aproximadamente 1%. No se observó un efecto clínicamente relevante de los alimentos sobre la biodisponibilidad de estradiol. Distribución: La distribución del estradiol exógeno y endógeno es similar. Los estrógenos se distribuyen ampliamente en el cuerpo y por lo general se encuentran en mayores concentraciones en los órganos blanco de las hormonas sexuales. El estradiol circula en la sangre unido a SHBG (37%) y a la albúmina (61%), mientras que sólo aproximadamente 1-2% permanece libre. Biotransformación: El estradiol exógeno oral se metaboliza extensamente. El metabolismo del estradiol exógeno y endógeno es similar. El estradiol se transforma rápidamente en el intestino e hígado en diversos metabolitos, principalmente estrona, que posteriormente se conjuga y experimenta circulación entero-hepática. Existe un equilibrio dinámico entre estradiol, estrona y estrona-sulfato debido a diversas actividades enzimáticas, incluyendo estradiol-deshidrogenasas, sulfotransferasas y aril sulfatasas. La oxidación de estrona y estradiol involucra a las enzimas del citocromo P450, principalmente CYP1A2, CYP1A2 (extra-hepática), CYP3A4, CYP3A5, CYP1B1 y CYP2C9. Eliminación: El estradiol se elimina rápidamente de la circulación. Debido al metabolismo y circulación enterohepática, un gran grupo de sulfatos y glucurónidos de estrógeno está presente. Esto resulta en una vida media de eliminación de estradiol, corregida para los valores basales altamente variable, que se calcula en 3.6 ± 1.5 h, después de la administración intravenosa. Condiciones en estado estable: Las concentraciones séricas máximas de estradiol son de alrededor de 90 pg/mL y se alcanzan 6 h después de la dosis. Las concentraciones séricas promedio son de 50 pg/mL y estos niveles de estradiol corresponden a las fases temprana y tardía del ciclo menstrual de una mujer. Poblaciones especiales Población pediátrica: La farmacocinética de acetato de nomegestrol (objetivo primario) después de la dosis oral única de ZOELY en mujeres adolescentes post-menárquicas y adultas fue similar. La exposición de estradiol (objetivo secundario) fue similar en adolescentes versus mujeres adultas durante las primeras 24 horas, y menor después de 24 horas. Se desconoce la relevancia clínica de este resultado. Efecto de la insuficiencia renal: No se realizaron estudios para evaluar el efecto de la enfermedad renal sobre la farmacocinética de ZOELY. Efecto de la insuficiencia hepática: No se realizaron estudios para evaluar el efecto de la enfermedad hepática sobre la farmacocinética de ZOELY. Sin embargo, las hormonas esteroides pueden ser mal metabolizadas en mujeres con deterioro de la función hepática. Grupos étnicos: No se realizaron estudios formales para evaluar la farmacocinética en grupos étnicos. Propiedades Farmacodinámicas: Grupo farmacoterapéutico: Hormonas sexuales y moduladores del sistema genital, progestágenos y estrógenos, combinaciones fijas, código ATC: G03AA14. El acetato de nomegestrol es un progestágeno altamente selectivo derivado de la hormona esteroide natural, progesterona. El acetato de nomegestrol tiene una fuerte afinidad por el receptor de la progesterona humana y tiene actividad anti-gonadotrópica, actividad anti-estrogénica mediada por el receptor de progesterona, moderada actividad anti-androgénica, y está desprovisto de alguna actividad estrogénica, androgénica, glucocorticoide o mineralocorticoide. El estrógeno contenido en ZOELY es 17b-estradiol, un estrógeno natural idéntico al endógeno humano 17b-estradiol (E2). Este estrógeno difiere del estrógeno etinilestradiol utilizado en otros anticonceptivos orales combinados (COC, por sus siglas en inglés para Combined Oral Contraceptive) por su falta de grupo etinil en la posición 17a. Durante el uso de ZOELY, los niveles promedio de E2 son comparables a los niveles de E2 durante la fase folicular temprana y lútea tardía del ciclo menstrual (vea Propiedades Farmacocinéticas). El efecto anticonceptivo de ZOELY se basa en la interacción de diversos factores, siendo los más importantes la inhibición de la ovulación y los cambios en la secreción cervical. En dos estudios con distribución al azar, abiertos, comparativos de seguridad-eficacia, más de 3,200 mujeres de 18-50 años de edad recibieron tratamiento hasta por 13 ciclos consecutivos con ZOELY y más de 1,000 mujeres con 3 mg de drospirenona/30 mg de etinilestradiol (esquema 21/7). En el grupo de ZOELY, 8.6% de las mujeres refirió aumento de peso (versus 5.7% en el grupo comparador), 10.5% de las mujeres (versus 0.5% en el grupo comparador) refirió sangrado irregular por deprivación (predominantemente ausencia de sangrado por deprivación) y el 15.4% de las mujeres reportaron acné (versus 7.9% en el grupo comparador) (vea Reacciones secundarias y adversas). Las evaluaciones de acné durante el tratamiento con ZOELY demostraron que la mayoría de las mujeres (73.1%) no tuvo cambio en el estatus de acné en comparación con los valores previos al tratamiento, mientras que 16.8% tuvo mejoría en el acné y 10.1% presentó nuevo acné o agravamiento de éste. En el estudio clínico realizado con ZOELY en la Unión Europea, Asia y Australia se calcularon los siguientes Índices de Pearl para el grupo etario de 18-35 años: Fracaso del método: 0.40 (límite superior del IC del 95% 1.03). Fracaso del método y de la usuaria: 0.38 (límite superior del IC del 95% 0.97). En el estudio clínico realizado con ZOELY en los Estados Unidos, Canadá y Latinoamérica, se calcularon los siguientes Índices de Pearl para el grupo etario de 18-35 años: Fracaso del método: 1.22 (límite superior del IC del 95% 2.18). Fracaso del método y de la usuaria: 1.16 (límite superior del IC del 95% 2.08). En un estudio abierto, con distribución al azar, 32 mujeres fueron tratadas durante 6 ciclos con ZOELY. Después de la descontinuación de ZOELY, el regreso de la ovulación se presentó en promedio a los 20.8 días después de tomar la última tableta y las primeras ovulaciones se detectaron a los 16 días. El ácido fólico es una importante vitamina en la fase temprana del embarazo. Los niveles séricos de ácido fólico permanecieron sin cambio durante y después del tratamiento con ZOELY por 6 ciclos consecutivos, comparado con los valores basales. En un estudio comparativo, abierto, con distribución al azar, de dos años, mujeres de 21-35 años de edad recibieron tratamiento con ZOELY sin efectos clínicamente relevantes sobre la densidad mineral ósea. Se llevó a cabo un estudio comparativo, abierto, con distribución al azar, multicéntrico, para evaluar los efectos de ZOELY en la hemostasis, metabolismo de carbohidratos y lípidos, función adrenal, tiroidea y sobre los andrógenos. Sesenta mujeres de entre 18-50 años de edad recibieron tratamiento con ZOELY durante 6 ciclos consecutivos. La tolerancia a la glucosa y la sensibilidad a la insulina permanecieron sin cambio y no se observaron efectos clínicamente relevantes con ZOELY sobre el metabolismo de lípidos y la hemostasis. ZOELY incrementó las proteínas transportadoras TBG y CBG e indujo un pequeño incremento en SHBG. Durante el uso de ZOELY, se redujeron significativamente los parámetros androgénicos androstenediona, DHEA-S, testosterona libre y total. Se investigó la histología endometrial en un subgrupo de mujeres (n = 32) en un estudio clínico después de 13 ciclos de tratamiento. No hubo resultados anormales. Población pediátrica: No hay información disponible sobre eficacia y seguridad en adolescentes menores de 18 años de edad. La información farmacocinética disponible se describe en la sección de Propiedades farmacocinéticas.
Contraindicaciones: Los anticonceptivos hormonales combinados (CHC, por sus siglas en inglés para Combined Hormonal Contraceptive) no deben utilizarse en presencia de cualquiera de las condiciones mencionadas a continuación. Debido a que aún no hay información epidemiológica disponible con anticonceptivos orales combinados (COC, por sus siglas en inglés para Combined Oral Contraceptive) que contienen 17b-estradiol, las contraindicaciones para anticonceptivos hormonales combinados (CHC) que contienen etinilestradiol se consideran aplicables también al uso de ZOELY. Si alguna de las condiciones aparece por primera vez durante el uso de ZOELY, el medicamento debe suspenderse de inmediato. Hipersensibilidad a las substancias activas o a cualquier otro excipiente de ZOELY. Presencia o antecedentes de trombosis venosa (trombosis venosa profunda, embolismo pulmonar). Presencia o antecedentes de trombosis arterial (p. ej., infarto al miocardio) o condiciones prodrómicas (p. ej., ataque isquémico transitorio, angina de pecho). Presencia o antecedentes de accidente cerebrovascular. Antecedentes de migraña con síntomas neurológicos focales. Presencia de varios factores de riesgo o uno grave para trombosis venosa o arterial (ver Precauciones generales), tales como: Diabetes mellitus con síntomas vasculares. Hipertensión arterial grave. Dislipoproteinemia grave. Cirugía mayor con inmovilización prolongada (ver Precauciones generales). Predisposición hereditaria o adquirida para trombosis venosa o arterial, como resistencia a la proteína C activada (APC, por sus siglas en inglés para Activated Protein C), deficiencia de antitrombina-III, deficiencia de proteína C, deficiencia de proteína S, hipercromocisteinemia y anticuerpos anti-fosfolípidos (anticuerpos anti-cardiolipina, anticoagulante lúpico). Pancreatitis o antecedentes de ésta, si se asocia con hipertrigliceridemia grave. Presencia o antecedentes de hepatopatía grave, en tanto los valores de funcionamiento hepático no regresen a la normalidad. Presencia o antecedentes de tumores hepáticos (benignos o malignos). Certeza o sospecha de malignidades influenciadas por esteroides sexuales (p. ej., de los órganos genitales o mamas). Certeza o sospecha de embarazo.
Precauciones generales: Si se presenta cualquiera de los factores de riesgo/condiciones mencionados a continuación, deben evaluarse individualmente los beneficios del uso de ZOELY contra los posibles riesgos para cada mujer, y discutirse con la paciente antes de que ella decida empezar a utilizar ZOELY. En caso de agravamiento, exacerbación o aparición por primera vez de cualquiera de estas condiciones o factores de riesgo, la paciente debe contactar a su médico. El médico debe entonces decidir si ZOELY debe o no interrumpirse. Toda la información presentada a continuación se basa en datos epidemiológicos obtenidos con CHCs (Por sus siglas en inglés para Combined Hormonall Contraceptive) que contienen etinilestradiol. ZOELY contiene 17b-estradiol. Debido a que aún no hay información epidemiológica disponible con COCs (por sus siglas en inglés para Combined Oral Contraceptive) que contienen 17b-estradiol, las precauciones se consideran aplicables para el uso de ZOELY. Trastornos circulatorios: La información presentada a continuación se basa en los datos epidemiológicos obtenidos con CHCs que contienen etinilestradiol. ZOELY contiene 17 b-estradiol. Debido a que aún no hay información epidemiológica disponible con COCs que contienen 17b-estradiol, las precauciones se consideran aplicables para el uso de ZOELY. El uso de CHCs conlleva un incremento en el riesgo de tromboembolismo venoso (VTE, por sus siglas en inglés para Venous Thromboembolism), en comparación con no usarlos. El riesgo en exceso de VTE es máximo durante el primer año en que una mujer utiliza por primera vez un CHC. El riesgo también incrementa después del inicio de un CHC o re-iniciar el mismo CHC o uno diferente, después de un descanso de 4 semanas o más. Estudios epidemiológicos han demostrado que la incidencia de VTE en mujeres sin factores de riesgo conocidos para VTE quienes usan CHCs de dosis bajas de estrógeno ( < 50 mg de etinilestradiol), varía de 3 a 12 casos por 10,000 mujeres-años. Esto se compara con 1 a 5 casos por 10,000 mujeres-años para no usuarias y 5 a 20 casos por 10,000 mujeres-años para mujeres embarazadas. La VTE es fatal en el 1-2% de los casos. La siguiente figura muestra el riesgo de desarrollar un VTE, para mujeres que no están embarazadas y no utilizan CHCs, para mujeres que usan CHC, para mujeres embarazadas y para mujeres en el periodo post-parto. Para poner en perspectiva el riesgo de desarrollar un VTE: si se da seguimiento durante un año a 10,000 mujeres que no están embarazadas y no utilizan CHCs, entre 1 y 5 de estas mujeres desarrollará un VTE.


Se desconoce cómo ZOELY influencia este riesgo en comparación con otros CHCs. Los estudios epidemiológicos han asociado también el uso de CHCs con un aumento en el riesgo de tromboembolismo arterial (infarto del miocardio, ataque isquémico transitorio). En casos extremadamente raros, se ha reportado la presencia de trombosis en otros vasos sanguíneos, p. ej., venas y arterias hepáticas, mesentéricas, renales, cerebrales o retinianas, en usuarias de CHC. No existe un consenso en cuanto a si la incidencia de estos eventos está asociada o no con el uso de CHC. Los síntomas de trombosis arterial o venosa o de un accidente cerebrovascular pueden incluir: dolor inusual unilateral y/o inflamación en las piernas; dolor severo súbito en el pecho, ya sea que se irradie o no al brazo izquierdo; disnea súbita; ataques repentinos de tos; cualquier cefalea inusual, severa o prolongada; pérdida súbita de visión parcial o completa; diplopía; problemas de dicción o afasia; vértigo; colapso con o sin convulsiones focales; debilidad o entumecimiento muy marcado que afecta repentinamente un lado o una parte del cuerpo; trastornos motores; abdomen "agudo". El riesgo de eventos de tromboembolismo venoso aumenta con: La edad. Un historial familiar positivo (es decir, cualquier tromboembolismo venoso en un hermano o padre a una edad relativamente temprana). Si se sospecha una predisposición hereditaria, la mujer debe ser referida con un especialista antes de decidir sobre el uso de un anticonceptivo hormonal. Inmovilización prolongada, cirugía mayor, cualquier cirugía en piernas o traumatismo mayor. En estas situaciones, es aconsejable interrumpir el uso (en caso de una cirugía electiva, por lo menos 4 semanas antes) y no retomar hasta dos semanas después de recuperar completamente la movilidad. Deberá considerarse tratamiento anti-trombótico si el uso de COC no se ha descontinuado con antelación (ver también Contraindicaciones). Obesidad (índice de masa corporal mayor a 30 kg/m2). No hay un consenso acerca del posible papel de las venas varicosas y la tromboflebitis superficial para el inicio de trombosis venosa. El riesgo de complicaciones tromboembólicas arteriales o de un accidente cerebrovascular aumenta con: La edad. Tabaquismo (el tabaquismo y la edad aumentan el riesgo aún más, especialmente en mujeres mayores de 35 años de edad. Debe aconsejarse a las mujeres de más de 35 años de edad que no fumen si desean utilizar un COC). Dislipoproteinemia. Obesidad (índice de masa corporal mayor a 30 kg/m2). Hipertensión. Migraña. Valvulopatía cardiaca. Fibrilación auricular. Un historial familiar positivo (trombosis arterial en un hermano o padre a una edad relativamente temprana). Si se sospecha una predisposición hereditaria, la mujer debe ser referida a un especialista antes de decidir sobre el uso de un anticonceptivo hormonal. Otras condiciones médicas que han sido asociadas con eventos circulatorios adversos, incluyen diabetes mellitus, lupus eritematoso sistémico, síndrome urémico hemolítico, enfermedad intestinal inflamatoria crónica (p. ej., enfermedad de Crohn o colitis ulcerativa) y anemia de células falciformes. Debe considerarse el aumento en el riesgo de tromboembolismo en el puerperio (ver Sección Embarazo y lactancia). Un incremento en la frecuencia o gravedad de la migraña durante el uso de COC (que puede ser prodrómico de un evento cerebrovascular) puede ser motivo de la interrupción inmediata del uso de ZOELY. A las mujeres que utilizan COC se les debe indicar específicamente que contacten a su médico en caso de posibles síntomas de trombosis. En caso de sospecha o confirmación de trombosis, el uso de COC debe interrumpirse. Debe iniciarse una anticoncepción adecuada debido a la teratogenicidad de la terapia anticoagulante (cumarínicos). Tumores: Toda la información presentada a continuación se basa en los datos epidemiológicos obtenidos con COCs que contienen etinilestradiol. ZOELY contiene 17b-estradiol. Debido a que aún no hay información epidemiológica disponible con COCs que contienen 17b-estradiol, las precauciones se consideran aplicables al uso de ZOELY. El factor de riesgo más importante para el cáncer cérvico-uterino es la infección persistente por el virus del papiloma humano (VPH). Los estudios epidemiológicos indican que el uso a largo plazo de COCs que contienen etinilestradiol contribuye a este aumento del riesgo, pero la incertidumbre continúa acerca del grado en que este hallazgo es atribuible a efectos de confusión, como el aumento de los exámenes cervicales y la diferencia en el comportamiento sexual, incluyendo el uso de anticonceptivos de barrera, o una asociación causal. Con el uso de los COCs de dosis más elevadas (50 mg de etinilestradiol) el riesgo de cáncer endometrial y ovárico se reduce. Queda por confirmarse si esto aplica también a los COCs que contienen 17b-estradiol. Un meta-análisis de 54 estudios epidemiológicos informó que existe un ligero aumento en el riesgo relativo (RR = 1.24) de tener cáncer de mama diagnosticado, en mujeres quienes actualmente usan un COC que contiene etinilestradiol. Este mayor riesgo desaparece de manera paulatina durante el transcurso de 10 años posteriores al cese del uso de COC. Debido a que el cáncer de mama es raro en mujeres menores de 40 años de edad, el exceso en el número de diagnósticos de cáncer de mama en las usuarias presentes y recientes de COC es pequeño en relación al riesgo total de cáncer de mama. Los cánceres de mama diagnosticados en mujeres que alguna vez fueron usuarias tienden a ser menos avanzados clínicamente que los cánceres diagnosticados en aquellas que nunca han sido usuarias. En otro estudio epidemiológico de 1.8 millones de mujeres danesas seguidas durante un promedio de 10.9 años, el RR reportado de cáncer de mama entre usuarias de COC incrementó con una mayor duración de uso, en comparación con mujeres que nunca usaron COCs (RR global = 1.19; el RR varió de 1.17 para 1 a menos de 5 años de uso, a 1.46 después de más de 10 años de uso). La diferencia reportada en el riesgo absoluto (número de casos de cáncer de mama entre mujeres que nunca usaron COCs en comparación con usuarias actuales y recientes de COC) fue pequeña: 13 por 100,000 mujeres-años. Los estudios epidemiológicos no brindan evidencia de causalidad. El patrón observado de incremento en el riesgo puede deberse a un diagnóstico más temprano de cáncer de mama en usuarias de COC, a los efectos biológicos de los COCs, o a una combinación de ambos. En casos raros, se han reportado tumores hepáticos benignos y en ocasiones aún más raras, tumores hepáticos malignos en usuarias de COCs. En casos aislados, estos tumores han llevado a hemorragias intra-abdominales potencialmente letales. Por lo tanto, debe considerarse un tumor hepático sólido en el diagnóstico diferencial cuando se presenta dolor abdominal superior severo, crecimiento hepático o signos de hemorragia intra-abdominal en mujeres que toman COCs. Hepatitis C: Durante estudios clínicos con el régimen de combinación para el virus de Hepatitis C (HCV) ombitasvir/paritaprevir/ritonavir, con y sin dasabuvir, las elevaciones en ALT mayores a 5 veces el límite superior normal (ULN) fueron significativamente más frecuentes en mujeres que utilizaban medicamentos con etinilestradiol, como los CHCs. Las mujeres que utilizaban medicamentos que contenían estrógenos distintos a etinilestradiol, como estradiol, tuvieron una tasa de incremento de ALT similar a la de las mujeres que no tomaban estrógenos; sin embargo, debido al número limitado de mujeres que tomaban estos otros estrógenos, está justificada la precaución con la administración concomitante con el régimen de combinación ombitasvir/paritaprevir/ritonavir, con o sin dasabuvir. Ver Interacciones Medicamentosas y de otro Género. Otras condiciones: Toda la información presentada a continuación se basa en los datos epidemiológicos obtenidos con COCs que contienen etinilestradiol. ZOELY contiene 17b-estradiol. Debido a que aún no hay información epidemiológica disponible con COCs que contienen 17b-estradiol, las precauciones se consideran aplicables para el uso de ZOELY. Las mujeres con hipertrigliceridemia, o antecedentes familiares de ésta, pueden tener un mayor riesgo de sufrir pancreatitis cuando utilizan COCs. Aunque se han reportado pequeños incrementos en la presión arterial en muchas mujeres que toman COCs, los aumentos clínicamente relevantes son raros. No se ha establecido una relación entre el uso de COC e hipertensión clínica. Sin embargo, si se desarrolla una hipertensión clínicamente sostenida durante el uso de un COC, es prudente entonces que el médico suspenda la ingesta de las tabletas y trate la hipertensión. Cuando se considere apropiado, puede reiniciarse el uso del COC si pueden alcanzarse valores normotensos con la terapia antihipertensiva. En siete estudios clínicos multicéntricos de hasta dos años de duración, no se observaron cambios clínicamente relevantes en la presión arterial con el uso de ZOELY. Se ha informado que las siguientes condiciones se presentan o deterioran tanto con el embarazo como con el uso de COC, pero la evidencia de una asociación con el uso de COC no es concluyente: ictericia y/o prurito relacionado con colestasis; formación de cálculos biliares; porfiria; lupus eritematoso sistémico; síndrome urémico hemolítico; corea de Sydenham; herpes gestacional; pérdida de audición relacionada con otoesclerosis. En mujeres con angioedema hereditario, los estrógenos exógenos pueden inducir o exacerbar los síntomas de angioedema. Las alteraciones crónicas o agudas de la función hepática pueden requerir la interrupción del uso de COC hasta que los marcadores de función hepática regresen a la normalidad. La recurrencia de ictericia colestásica que se presenta por primera vez durante el embarazo o con el uso previo de esteroides sexuales requiere la interrupción del COC. Aunque los COCs pueden tener un efecto sobre la resistencia periférica a la insulina y la tolerancia a la glucosa, no hay evidencia de una necesidad de alterar el esquema terapéutico en mujeres con diabetes que utilizan COCs de dosis bajas (que contienen < 0.05 mg de etinilestradiol). Sin embargo, las mujeres con diabetes deben ser cuidadosamente monitoreadas mientras toman un COC, especialmente en los primeros meses de uso. ZOELY demostró no tener efecto en la resistencia periférica a la insulina y la tolerancia a la glucosa en mujeres sanas (ver Farmacocinética y farmacodinamia). La enfermedad de Crohn, la colitis ulcerativa y el agravamiento de la depresión han sido asociados al uso de COC. Puede presentarse ocasionalmente cloasma, especialmente en mujeres con antecedentes de cloasma gravídico. Las mujeres con tendencia al cloasma deben evitar la exposición a la radiación solar o ultravioleta mientras toman COCs. Las pacientes con problemas hereditarios raros de intolerancia a la galactosa, deficiencia de lactasa de Lapp o malabsorción de glucosa-galactosa no deben tomar este medicamento. Examen/consulta médica: Antes del inicio o reinicio del uso de ZOELY, debe elaborarse una historia clínica completa (incluyendo antecedentes personales) y descartarse un embarazo. Debe medirse la presión arterial y, si está clínicamente indicado, debe llevarse a cabo un examen físico, guiado por las contraindicaciones (ver sección de Contraindicaciones) y precauciones (ver sección de Precauciones generales). También debe indicarse a la mujer que lea cuidadosamente el instructivo de uso para que se adhiera a las recomendaciones proporcionadas. La frecuencia y naturaleza de las revisiones periódicas posteriores deben basarse en las guías de práctica establecidas y adaptarse a cada mujer. Debe advertirse a las mujeres que los anticonceptivos orales no protegen contra las infecciones por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) (Síndrome de Inmunodeficiencia Adquirida, SIDA) ni otras enfermedades de transmisión sexual. Reducción de la eficacia: La eficacia de los COCs puede verse reducida en el caso de, por ej., tabletas olvidadas (ver también Dosis y vía de administración), trastornos gastrointestinales durante la toma de la tableta activas (ver también Dosis y vía de administración) o uso de medicación concomitante que disminuya las concentraciones plasmáticas de acetato de nomegestrol (ver también Interacciones medicamentosas y de otro género). Control del ciclo: Con todos los COCs, puede presentarse sangrado inter-menstrual o manchado, especialmente durante los primeros meses de uso. Por lo tanto, la evaluación de cualquier sangrado inter-menstrual o manchado es significativa únicamente después de un intervalo de adaptación de alrededor de tres ciclos. El porcentaje de mujeres que utilizan ZOELY y experimentan sangrado intra-cíclico después de este periodo de adaptación varió de 15-20%. Si las irregularidades en el sangrado persisten o se presentan después de ciclos previos regulares, entonces deben considerarse causas no hormonales y se indican además medidas diagnósticas adecuadas para excluir malignidad o embarazo. Éstas pueden incluir legrado. La duración del sangrado por deprivación en las mujeres que utilizan ZOELY es en promedio de 3-4 días. Las usuarias de ZOELY pueden también no presentar sangrado por deprivación aunque no estén embarazadas. Durante los estudios clínicos, la ausencia de sangrado por deprivación varió de 18% a 32% (durante los ciclos 1-12). En dichos casos, la ausencia de sangrado por deprivación no se asoció con una mayor incidencia de sangrado inter-menstrual/manchado en ciclos posteriores. Un 4.6% de las mujeres presentaron ausencia de sangrado por deprivación en cada uno de los primeros tres ciclos de uso. Dentro de este subgrupo, el porcentaje de mujeres que experimentaron ausencia de sangrado por deprivación en ciclos posteriores fue alto, variando de 76% a 87%. De 28% de las mujeres que experimentaron ausencia de sangrado por deprivación en al menos un ciclo (durante los ciclos 2, 3 o 4), 51% a 62% de estas mujeres también experimentó ausencia de sangrado por deprivación en ciclos posteriores. Si se presenta ausencia de sangrado por deprivación y ZOELY se está tomando según las instrucciones descritas en la sección de Dosis y vía de administración, es poco probable que la mujer esté embarazada. Si ZOELY no se ha tomado como se indica o si no se han presentado dos sangrados por deprivación consecutivos, debe descartarse el embarazo antes de continuar con ZOELY. Población pediátrica: Se desconoce si la cantidad de estradiol en ZOELY es suficiente para mantener los niveles adecuados de estradiol en adolescentes, especialmente para la acumulación de masa ósea (ver Farmacocinética farmacodinamia). Efectos sobre la capacidad para conducir vehículos y operar maquinaria: No se han realizado estudios con ZOELY acerca de los efectos sobre la capacidad para manejar y utilizar máquinas. Sin embargo, no se han observado efectos sobre la capacidad para manejar y utilizar máquinas en usuarias de COCs.
Restricciones de uso durante el embarazo y la lactancia: Embarazo: ZOELY no está indicado durante el embarazo. Si se presenta un embarazo durante el tratamiento con ZOELY, debe interrumpirse su administración. La mayoría de los estudios epidemiológicos no han revelado ni un mayor riesgo de defectos congénitos en niños nacidos de mujeres que utilizaron COCs que contienen etinilestradiol antes del embarazo, ni tampoco un efecto teratogénico cuando se tomaron de forma inadvertida COCs que contenían etinilestradiol durante el inicio del embarazo. La información clínica de un número limitado de embarazos expuestos no indica un efecto adverso de ZOELY en el feto o en el neonato. En estudios en animales, se observó toxicidad reproductiva con la combinación de acetato de nomegestrol/estradiol (ver Precauciones en relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad). Lactancia: La lactancia puede verse afectada por los COCs, puesto que éstos pueden reducir la cantidad y cambiar la composición de la leche materna. Por lo tanto, no debe recomendarse el uso de COCs hasta que la madre haya destetado por completo a su hijo y debe proponerse un método anticonceptivo alterno a las mujeres que desean amamantar. Pequeñas cantidades de esteroides y/o sus metabolitos de los anticonceptivos pueden excretarse con la leche, pero no hay evidencia de que esto afecte de forma adversa la salud del lactante.
Reacciones secundarias y adversas: Resumen del perfil de seguridad: Se utilizaron siete estudios clínicos multi-céntricos de hasta dos años de duración para evaluar la seguridad de ZOELY. En total participaron 3,490 mujeres de entre 18-50 años y completaron 35,028 ciclos. Resumen tabular de reacciones adversas: Las reacciones adversas posiblemente relacionadas que se han informado en usuarias de ZOELY se presentan en la siguiente tabla. Todas las reacciones adversas se presentan por clase de sistema orgánico y frecuencia; muy común (≥ 1/10), común (≥ 1/100 a < 1/10), poco común (≥ 1/1,000 a < 1/100) y rara (≥ 1/10,000 a < 1/1,000).


Además de las reacciones adversas mencionadas anteriormente, ha habido reportes de tromboembolismo venoso, tromboembolismo arterial y reacciones de hipersensibilidad, en usuarias de ZOELY (frecuencia desconocida). Descripción de reacciones adversas seleccionadas: Se ha informado una variedad de reacciones adversas en mujeres que utilizan anticonceptivos orales combinados que contienen etinilestradiol, los cuales se discuten con más detalle en la sección de Precauciones generales.
Interacciones medicamentosas y de otro género: Nota: Debe consultarse la información para prescribir de los medicamentos concomitantes para identificar interacciones potenciales. Influencia de otros medicamentos en ZOELY: Las interacciones entre los anticonceptivos orales y otros medicamentos pueden llevar a sangrado inter-menstrual y hasta fracaso anticonceptivo. Metabolismo hepático: Pueden ocurrir interacciones con productos medicinales o herbolarios que inducen enzimas microsomales, específicamente, enzimas del citocromo (CYP) P450, lo que puede resultar en un incremento en la depuración, reduciendo las concentraciones plasmáticas de hormonas sexuales y pueden disminuir la efectividad de los anticonceptivos orales combinados, incluyendo ZOELY. Estos productos incluyen fenitoína, fenobarbital, primidona, bosentán, carbamazepina, rifampicina y medicamentos o preparaciones herbales que contienen hierba de San Juan y, en un menor grado, oxcarbazepina, topiramato, felbamato griseofulvina y algunos inhibidores de la proteasa del VIH (por ej. ritonavir y nelfinavir) e inhibidores no nucleósidos de transcriptasa reversa (p. ej., nevirapina y efavirenz). Puede ocurrir inducción enzimática después de algunos días de tratamiento. La inducción enzimática máxima se observa generalmente en unas pocas semanas. Después de que se descontinúa el tratamiento farmacológico, la inducción enzimática puede durar alrededor de 28 días. Cuando se co-administran con anticonceptivos hormonales, muchas combinaciones de inhibidores de proteasa del VIH (p. ej., nelfinavir) e inhibidores no nucleósidos de transcriptasa reversa (p. ej., nevirapina) y/o combinaciones con medicamentos para el virus de la hepatitis C (VHC) (p. ej., boceprevir, telaprevir), pueden incrementar o disminuir las concentraciones plasmáticas de progestágenos, incluyendo acetato de nomegestrol, o estrógenos. El efecto neto de estos cambios puede ser clínicamente relevante en algunos casos. Las mujeres que reciben cualquiera de los medicamentos o productos herbolarios inductores de enzimas hepáticas, mencionados arriba, deben ser advertidas de que la eficacia de ZOELY puede disminuir. También debe utilizarse un método anticonceptivo de barrera durante la administración del medicamento inductor de enzimas hepáticas y 28 días más después de la descontinuación del medicamento inductor de enzimas hepáticas. Si la administración concomitante se extiende más allá del fin de las tabletas activas en la caja actual, debe iniciarse el siguiente paquete inmediatamente, sin el intervalo usual de tabletas de placebo. Para mujeres con terapia a largo plazo con medicamentos inductores de enzimas hepáticas, debe considerarse un método anticonceptivo alterno, no afectado por medicamentos inductores de enzimas. La administración concomitante de inhibidores potentes (p. ej., ketoconazol, itraconazol, claritromicina) o moderados (p. ej., fluconazol, diltiazem, eritromicina) de CYP3A puede incrementar las concentraciones séricas de estrógenos o progestágenos. No se realizaron estudios de interacción medicamentosa con ZOELY, pero se llevaron a cabo dos estudios con rifampicina y ketoconazol, respectivamente, con una combinación de dosis mayor de acetato de nomegestrol-estradiol (3.75 mg de acetato de nomegestrol + 1.5 mg de estradiol) en mujeres post-menopáusicas. El uso concomitante de rifampicina disminuye el AUC0-inf de acetato de nomegestrol en 95% e incrementa el AUC0-tlast de estradiol en 25%. Se observó que el uso concomitante de ketoconazol (dosis única de 200 mg) no modifica el metabolismo de estradiol, mientras que aumenta la concentración pico (85%) y AUC0-∞ (115%) de acetato de nomegestrol, aunque dichos cambios no tuvieron relevancia clínica. Se esperan conclusiones similares en mujeres en edad reproductiva. Influencia de ZOELY sobre otros medicamentos: Los anticonceptivos orales pueden afectar el metabolismo de otros medicamentos. Por consiguiente, las concentraciones plasmáticas y tisulares pueden ya sea incrementar (p. ej., ciclosporina) o disminuir (p. ej., lamotrigina). Otras interacciones: Durante estudios clínicos con el régimen de combinación para HCV ombitasvir/paritaprevir/ritonavir, con y sin dasabuvir, las elevaciones en ALT mayores a 5 veces el límite superior normal (ULN) fueron significativamente más frecuentes en mujeres que utilizaban medicamentos con etinilestradiol, como los CHCs. Las mujeres que utilizaban medicamentos que contenían estrógenos distintos a etinilestradiol, como estradiol, tuvieron una tasa de incremento de ALT similar a la de las mujeres que no tomaban estrógenos; sin embargo, debido al número limitado de mujeres que tomaban estos otros estrógenos, está justificada la precaución con la administración concomitante con el régimen de combinación ombitasvir/paritaprevir/ritonavir, con o sin dasabuvir.
Alteraciones en los resultados de pruebas de laboratorio: El uso de COCs puede influenciar los resultados de ciertas pruebas de laboratorio, incluyendo parámetros bioquímicos de funcionamiento hepático, tiroideo, adrenal y renal, niveles plasmáticos de proteínas (transportadoras), por ej., globulina de unión a corticosteroides y fracciones lipídicas/de lipoproteína, parámetros del metabolismo de carbohidratos y parámetros de coagulación y fibrinólisis. Los cambios generalmente se mantienen dentro del intervalo normal de laboratorio.
Precauciones y relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad: Los estudios de toxicidad con dosis repetidas con estradiol, acetato de nomegestrol o su combinación han indicado efectos estrogénico y progestágeno esperados. Los estudios de toxicidad reproductiva realizados con la combinación han mostrado feto-toxicidad, lo que es consistente con la exposición al estradiol. No se realizaron estudios de genotoxicidad ni carcinogenicidad con la combinación. El acetato de nomegestrol no es genotóxico. Sin embargo, debe tenerse en mente que los esteroides sexuales pueden promover el crecimiento de ciertos tumores y tejidos dependientes de h