Amprenavir

Acción terapéutica.

Antiviral.

Propiedades.

Es un inhibidor competitivo no peptídico de la proteasa del HIV, de esta manera impide que la proteasa viral actúe sobre las poliproteínas precursoras virales necesarias para la formación de nuevos viriones. Amprenavir es un inhibidor selectivo y potente de las proteasas de los HIV tipo 1 y 2, y su acción antiviral se sinergiza cuando se administra con antivirales que actúan sobre la transcripsa reversa viral como zidovudina, abacavir, didanosina y con otros inhibidores de la proteasa como el saquinavir. Por el otro lado, su efecto farmacológico es aditivo en combinación con indinavir, ritonavir y nelfinavir. La eficacia de amprenavir ha sido demostrada a través del espectro completo de la infección por HIV, incluyendo las etapas temprana y tardía de la enfermedad en pacientes con y sin tratamiento antirretroviral previo. Durante el tratamiento con amprenavir, se han seleccionado cepas de HIV resistentes a amprenavir in vitro; se necesitan al menos tres mutaciones en las posiciones aminoacídicas: 46, 47 y 50 de la proteasa del HIV para generar una cepa con un aumento de más de 10 veces en la concentración inhibitoria 50 (CI50). Hasta el momento, no se ha aislado de pacientes tratados o como variante natural, una cepa con la mutación clave 150V, la cual está asociada con la resistencia a amprenavir. Por otro lado, se ha observado muy poca resistencia cruzada entre las variantes seleccionadas resistentes a amprenavir y otros inhibidores de proteasa (IP), sugiriendo un potencial en el tratamiento de rescate con este tipo de medicamentos. El perfil de resistencia observado con amprenavir es diferente al observado con otros inhibidores de proteasas, ya que las cepas resistentes in vitro son muy susceptibles a indinavir, saquinavir y nelfinavir, pero muestran una reducción en la susceptibilidad a ritonavir. No se observa resistencia cruzada entre amprenavir y los inhibidores de la transcriptasa reversa, ya que los mecanismos de acción son diferentes. Amprenavir presenta una rápida y completa absorción en el tracto gastrointestinal. Las concentraciones plasmáticas máximas se alcanzan luego de 30 minutos a 2 horas, dependiendo de la formulación utilizada. Entre 10 a 12 horas posteriores a su administración se observa otro máximo en la concentración plasmática que podría representar la absorción retrasada o recirculación enterohepática. Amprenavir se une fuertemente a las proteínas plasmáticas, principalmente a la alfa-1 ácido-glucoproteína (AAG) y a la albúmina, y se metaboliza principalmente en el hígado y menos del 3% de la droga absorbida se excreta sin cambios en la orina. La ruta principal de metabolismo es a través de la enzima CYP3A4 del citocromo P450. Los metabolitos y el amprenavir sin modificar (aproximadamente 14% de la dosis administrada) se eliminan por orina y el resto a través de las heces. No se han observado alteraciones en la farmacocinética de amprenavir en niños ni en pacientes con insuficiencia renal. Por el contrario, los pacientes con alteraciones hepáticas de moderadas a graves presentan un aumento significativo de las concentraciones plasmáticas de amprenavir, siendo necesario ajustar la dosis administrada.

Indicaciones.

Tratamiento de la infección causada por el virus de la inmunodeficiencia humana (HIV).

Dosificación.

Adultos y niños mayores de 13 años: vía oral, 1,2g dos veces al día. Niños de 2 a 12 años: vía oral, 20mg/kg de peso corporal dos veces al día. Dosis máxima: 2,4g por día.

Reacciones adversas.

Las reacciones adversas más frecuentes incluyen náuseas, diarrea, flatulencia y vómito, parestesia oral/bucal, cefalea, fatiga y erupción cutánea de leve a severa que aparece durante la segunda semana de tratamiento y se resuelve luego de 2 semanas.

Precauciones y advertencias.

Puesto que la principal vía de metabolismo y excreción de amprenavir es hepática, se recomienda utilizar con precaución amprenavir en aquellos pacientes con patologías hepáticas. La dosis deberá reducirse a 450mg dos veces al día en pacientes con insuficiencia hepática moderada y a 300mg dos veces al día en caso de insuficiencia hepática grave. No se considera necesario ajustar la dosis inicial en pacientes con insuficiencia renal. No se recomienda administrar amprenavir a niños menores de 4 años, ya que se desconoce la seguridad y eficacia de amprenavir. Puesto que amprenavir es un inhibidor de la enzima CYP3A4 del citocromo P450, se recomienda no administrar concomitantemente con medicamentos que posean márgenes terapéuticos estrechos y que sean sustratos de la CYP3A4. En caso de aumento de cuadros hemorrágicos, incluyendo hematomas y hemartrosis espontáneas, en pacientes hemofílicos tipo A y B tratados con amprenavir, se aconseja administrar factor VIII adicional. Se recomienda advertir a los pacientes que amprenavir, al igual que cualquier otra terapia antirretroviral actual, no cura la infección por HIV, y por lo tanto pueden estar expuestos a sufrir infecciones oportunistas y otras complicaciones relacionadas. Asimismo, amprenavir no evita el riesgo de transmisión del HIV a otras personas a través del contacto sexual o la contaminación sanguínea. Se recomienda no administrar amprenavir a mujeres embarazadas excepto en aquellos casos en que el beneficio para la madre supere los posibles riesgos para el feto. A pesar de que se desconoce si amprenavir se excreta por leche materna, se aconseja no administrar este medicamento a mujeres en período de lactancia, salvo en aquellos casos en que el beneficio para la madre supere los riesgos potenciales para el niño. Los estudios de carcinogenecidad a largo plazo de amprenavir en ratas y ratones están siendo realizados. Hasta el momento, amprenavir no resultó ser mutagénico o genotóxico en estudios in vitro e in vivo.

Interacciones.

Amprenavir se metaboliza principalmente en el hígado mediante la enzima CYP3A4 del citocromo P450. Por lo tanto, los fármacos que comparten esta ruta metabólica o modifican la actividad de la CYP3A4 podrían alterar la farmacocinética de amprenavir, así como amprenavir podría modificar la farmacocinética de otros medicamentos que comparten esta ruta metabólica. Terfenadina, cisapride o astemizol están contraindicados en pacientes tratados con amprenavir. La administración conjunta podría causar la inhibición competitiva del metabolismo de estas drogas, ocasionando arritmias cardíacas severas. Aunque no se han realizado estudios específicos, deberá evitarse la administración de sedantes potentes metabolizados por la CYP3A4, como el triazolam y midazolam debido al riesgo de sedación prolongada. No deberá administrarse amprenavir junto con derivados de la ergotamina. Cuando se emplea zidovudina, lamivudina, abacavir, indinavir, saquinavir o nelfinavir en combinación con amprenavir, no se considera necesario ajustar la dosis de este último. La rifampicina reduce la concentración plasmática de amprenavir en un 80% aproximadamente y no deberán administrarse conjuntamente. La coadministración de amprenavir con rifabutina ocasiona un aumento de las concentraciones plasmáticas y, por lo tanto, un aumento de las reacciones adversas relacionadas con esta última droga. En caso de ser necesaria la administración de rifabutina y amprenavir, se aconseja reducir la dosis de rifabutina por lo menos a la mitad de la dosis recomendada. No se considera necesario ajustar la dosis al administrar ketoconazol o claritromicina con amprenavir. Amprenavir puede aumentar las concentraciones plasmáticas de dapsona, eritromicina e itraconazol, pudiendo a su vez estas últimas incrementar la concentración de amprenavir en suero. Amprenavir puede aumentar las concentraciones plasmáticas de benzodiazepinas (alprazolam, diazepam y flurazepam), bloqueadores del canal del calcio (diltiazem, nicardipina, nifedipina y nimodipina) y agentes reductores del colesterol (atorvastatina, fluvastatín, lovastatín, pravastatín y simvastatín). Algunos inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa reversa como efavirenz y nevirapina pueden disminuir las concentraciones de amprenavir en suero, mientras que la delavirdina produce el efecto contrario. Los estrógenos, progestágenos y algunos glucocorticoides pueden interactuar con amprenavir, pero no se posee la información suficiente para predecir la naturaleza de dicha interacción. La efectividad de los anticonceptivos hormonales puede ser afectada por la administración conjunta de amprenavir, por lo que se recomienda que las mujeres en edad de procrear adopten métodos anticonceptivos confiables alternativos. Amprenavir puede aumentar la concentración plasmática de otras drogas, entre ellas, clozapina, carbamazepina, cimetidina, loratadina y warfarina. La cimetidina y ritonavir podrían aumentar las concentraciones plasmáticas de amprenavir. Con respecto a los antiácidos, no se realizaron estudios específicos de coadministración con amprenavir; sin embargo, debido a los datos existentes para los otros inhibidores de proteasas, es aconsejable no usar antiácidos simultáneamente con amprenavir ya que podría ocurrir interferencia con la absorción. Se recomienda dejar transcurrir una hora entre su administración.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad conocida al amprenavir. No administrar junto con terfenadina, astemizol, cisapride y rifampicina.

Sobredosificación.

En caso de sobredosis por amprenavir, se deberá someter al paciente a tratamiento sintomático y de apoyo según sea necesario. Puesto que amprenavir se une a proteínas plasmáticas, es de esperar que la diálisis produzca una disminución de los niveles sanguíneos de esta droga.