INCRESINA® P

TAKEDA

Denominacion genérica: Alogliptina/Pioglitazona.
Forma farmacéutica y formulación: Cada tableta para administración oral contiene: Benzoato de Alogliptina. Equivalente a 25 mg de Alogliptina. Clorhidrato de Pioglitazona. Equivalente a 15, 30, o 45 mg de Pioglitazona. Excipiente, cbp 1 tableta.
Indicaciones terapéuticas: INCRESINA® P es un producto de la combinación de un inhibidor de la dipeptidil-peptidasa-4 (DPP-4) y una tiazolidinediona (TZD), indicado como un complemento a la dieta y ejercicio para mejorar el control glucémico en adultos con diabetes mellitus tipo 2. Como tratamiento inicial cuando la dieta y ejercicio no suministran un control glucémico adecuado. En combinación con metformina cuando la dieta y el ejercicio más metformina no resultan en un control glucémico adecuado (es decir, tratamiento triple combinado). Para aquellos pacientes que están inadecuadamente controlados solamente con un inhibidor DPP-4 o solamente con una TZD o en adultos que están siendo tratados con ambos, inhibidor DPP-4 y una TZD.
Farmacocinética y farmacodinamia: Mecanismo de Acción: Farmacología Clínica: INCRESINA® P combina 2 agentes hipoglucemiantes con mecanismos de acción complementarios y distintos para mejorar el control glucémico en pacientes con diabetes tipo 2: alogliptina, un inhibidor de la dipeptidil-peptidasa-4 (DPP-4), y pioglitazona, un miembro de la clase tiazolidinediona. La Alogliptina inhibe la DPP-4, que es la enzima principal involucrada en la rápida degradación de las hormonas incretina de péptido similar al glucagón tipo 1 (GLP1) y polipéptido insulinotrópico dependiente de glucosa (GIP). Estas incretinas son parte de un sistema hormonal endógeno involucrado en la regulación fisiológica de la homeostasis de glucosa e insulina. La Pioglitazona es una tiazolidinediona que depende de la presencia de la insulina para su mecanismo de acción. La Pioglitazona disminuye la resistencia a la insulina en la periferia y en el hígado, resultando en un incremento del desecho de glucosa dependiente de insulina y disminución del gasto de glucosa hepática. Los estudios en modelos animales de diabetes muestran que el tratamiento concomitante con alogliptina y pioglitazona produjo mejoras aditivas y sinergísticas en el control glucémico e incremento en el contenido de insulina pancreática. Alogliptina: La Alogliptina es un inhibidor muy potente y altamente selectivo de DPP-4, una enzima que degrada rápidamente las hormonas incretina GLP-1 y GIP. GLP-1 y GIP estimulan la síntesis de insulina y la secreción de insulina dependiente de glucosa mediante células beta pancreáticas. GLP-1 también suprime la secreción de glucagón de las células alfa pancreáticas conduciendo a una reducción en la producción de glucosa hepática, retraso de vaciado gástrico, e incremento de la saciedad. En pacientes con diabetes tipo 2, los niveles de GLP-1 se reducen y las acciones de GLP-1 y GIP disminuyen. Esto disminuyó marcadamente el efecto de incretina, y se sabe que el defecto de incretina contribuye a la hiperglucemia. La inhibición de DPP-4 se orienta al defecto de incretina al incrementar y prolongar la actividad de los niveles de sangre circulante de GLP-1 y GIP activo, lo cual incrementa los niveles de insulina y disminuye los niveles de glucagón. El incremento en los niveles de insulina aumenta la captación de glucosa mediante los tejidos, y la disminución en los niveles de glucagón reduce la producción de glucosa hepática conduciendo a un control glucémico mejorado. La Alogliptina es altamente selectiva para DPP-4 y no inhibe in vitro la actividad de otras enzimas cercanamente relacionadas, tales como DPP-8 y DPP-9, a concentraciones 15 veces mayores a las concentraciones plasmáticas observadas con la dosis clínica recomendada. Pioglitazona: La Pioglitazona es un agente antidiabético del grupo de tiazolidinediona que depende de la presencia de la insulina para ejercer su acción. La Pioglitazona disminuye la resistencia a la insulina en la periferia y en el hígado, lo cual provoca incremento del desecho de glucosa en los tejidos periféricos y reduce la producción en el nivel hepático, dando como resultado la reducción de glucosa en sangre. A diferencia de las sulfonilureas, la pioglitazona no es un secretagogo de insulina. La Pioglitazona es un agonista potente y altamente selectivo para receptores activados por proliferadores de peroxisomas gama (PPAR). Los receptores PPAR se encuentran en tejidos importantes para la acción de la insulina tales como tejido adiposo, músculo esquelético, y el hígado. La activación de los receptores nucleares PPAR modula la transcripción de varios genes de respuesta de insulina que están involucrados en el control del metabolismo de lípidos y glucosa. En modelos animales de diabetes, la pioglitazona reduce la hiperglucemia, hiperinsulinemia, y la hipertrigliceridemia características de estados resistentes a la insulina tales como diabetes tipo 2. Los cambios metabólicos producidos por pioglitazona resultan en incremento de respuesta de los tejidos dependientes de insulina y se observan en varios modelos animales de resistencia a la insulina. Puesto que la pioglitazona incrementa los efectos de insulina circulante (al disminuir la resistencia a la insulina), ésta no reduce la glucosa en sangre en modelos animales que están desprovistos de insulina endógena. Los estudios basados en la HOMA (Evaluación del Modelo de Homeostasis) mostraron que la pioglitazona mejora el funcionamiento de célula beta e incrementa la sensibilidad a la insulina. En estudios clínicos a dos años, esto demostró ser un efecto sostenido. El efecto de la pioglitazona (45 mg en monoterapia vs. placebo) se estudió en un pequeño estudio clínico de 18 semanas en pacientes con diabetes tipo 2. La Pioglitazona se asoció con aumento de peso significativo. La grasa visceral se redujo significativamente, mientras que hubo un incremento en la masa lípida extra-abdominal. Cambios similares en la distribución de la grasa corporal con pioglitazona han estado acompañados por un incremento en la sensibilidad a la insulina. En la mayoría de los estudios clínicos se observó una reducción en los triglicéridos plasmáticos totales y en los ácidos grasos libres y un incremento en los niveles de colesterol HDL en comparación con placebo, con un ligero incremento no clínicamente significativo en los niveles de colesterol LDL. En estudios clínicos de hasta dos años, la pioglitazona redujo los triglicéridos plasmáticos totales y los ácidos grasos libres e incrementó los niveles de colesterol HDL en comparación con placebo, metformina o gliclazida. La Pioglitazona no provocó incrementos estadísticamente significativos en los niveles de colesterol LDL en comparación con placebo. En un estudio de 20 semanas, además de reducir los triglicéridos en ayunas, la pioglitazona redujo la hipertrigliceridemia postprandial ejerciendo síntesis hepática y absorción de triglicéridos. Estos efectos fueron independientes a los efectos de la pioglitazona sobre glucemia y fueron desde un punto de vista estadístico y significativamente diferentes a la glibenclamida. El en el estudio PROactive, en donde se evaluaron los parámetros de la evolución cardiovascular, 5,238 pacientes con diabetes mellitus tipo 2 y enfermedad macrovascular preexistente significativa fueron aleatorizados para recibir pioglitazona o placebo además de su agente antidiabético regular y tratamiento cardiovascular, hasta por 3.5 años. La población de estudio tuvo una edad promedio de 62 años; la duración promedio de la diabetes fue 9.5 años. Aproximadamente un tercio de los pacientes estuvieron recibiendo insulina en combinación con metformina y/o una sulfonilurea. Con el fin de incluirlos en el estudio, los pacientes debían de tener uno o más de los siguientes criterios de inclusión: infarto al miocardio, accidente cerebrovascular, intervención cardíaca percutánea o cirugía de revascularización coronaria, síndrome coronario agudo, enfermedad de la arteria coronaria o enfermedad arterial periférica oclusiva. Casi la mitad de los pacientes habían tenido un infarto al miocardio previo y aproximadamente 20% habían tenido un accidente cerebrovascular. Aproximadamente la mitad de la población de estudio cumplió al menos dos de los criterios de inclusión. Casi todos los sujetos (95%) estuvieron recibiendo medicamentos cardiovasculares (beta bloqueadores, inhibidores ACE, antagonistas de la angiotensina II, bloqueadores de los canales de calcio, nitratos, diuréticos, ácido acetilsalicílico, estatinas, fibratos). Aunque el estudio falló en demostrar su objetivo primario, que fue una variable compuesta de mortalidad por todas las causas, infarto al miocardio no fatal, accidente cerebrovascular, síndrome coronario agudo, amputación mayor de extremidad inferior, revascularización coronaria y revascularización de extremidad inferior, los resultados sugirieron que no hay motivos de preocupación en relación a los efectos cardiovasculares a largo plazo asociados con el uso de pioglitazona. Sin embargo, la incidencia de edema, aumento de peso e insuficiencia cardíaca se incrementó. No se observó incremento en la mortalidad debido a insuficiencia cardíaca. Farmacodinamia: Alogliptina/Pioglitazona: En un estudio aleatorizado de 26 semanas controlado con agente activo, en donde los pacientes con diabetes tipo 2 recibieron alogliptina 25 mg coadministrada con pioglitazona 30 mg, alogliptina 12.5 mg coadministrada con pioglitazona 30 mg, alogliptina 25 mg o pioglitazona 30 mg sola, los pacientes que fueron aleatorizados a alogliptina 25 mg con pioglitazona 30 mg alcanzaron una disminución del 26.6% en los niveles de triglicéridos desde una línea basal promedio de 211.3 mg/dL (P = 0.001 vs alogliptina 25 mg); además, también se observó un incremento del 14.4% en los niveles de colesterol HDL desde una línea basal promedio de 43.0 mg/dL (P < 0.001 vs alogliptina 25 mg). No hubo diferencias significativas entre alogliptina 25 mg con pioglitazona 30 mg y los componentes individuales en las mediciones de colesterol LDL y colesterol total. Además, no hubo diferencias significativas entre ningún parámetro de lípidos en pacientes aleatorizados a alogliptina 12.5 mg coadministrada con pioglitazona 30 mg versus pioglitazona sola. Se observó un patrón similar de efectos de lípidos en un estudio factorial controlado con placebo de 26 semanas. Alogliptina: La administración de dosis única de alogliptina en sujetos saludables produjo inhibición rápida y casi completa de DPP-4. La inhibición pico ocurrió dentro de 2 a 3 horas después de la dosificación y excedió 93% a lo largo de las dosis de 12.5 mg a 800 mg. La inhibición de DPP-4 permaneció por arriba de 80% a las 24 horas para las dosis de 25 mg y superiores. La exposición pico y la exposición total a GLP-1 activo a dosis de alogliptina de 25 mg hasta 200 mg fueron 3 a 4 veces mayores en comparación a placebo. Las elevaciones en GLP-1 activo relacionadas con la dosis persistieron a lo largo de 24 horas después de la dosificación, lo cual es consistente con la inhibición continua de la actividad DPP-4. La administración de dosis múltiple de alogliptina en pacientes con diabetes tipo 2 también produjo inhibición rápida y casi completa de DPP-4. La inhibición pico ocurrió dentro de 1 a 2 horas y excedió 93% a lo largo de todas las dosis (25, 100 y 400 mg) en los Días 1 y 14 (es decir, después de una dosis única y después de 14 días de dosificación una vez al día). Con todas las dosis de alogliptina, la inhibición de DPP-4 permaneció por encima de 81% a las 24 horas después de 14 días de dosificación. Las concentraciones de glucosa postprandial de 4 horas se redujeron consistentemente desde la línea basal después del desayuno, almuerzo y cena con todas las dosis. Cuando estas concentraciones de glucosa se promediaron a lo largo de las 3 comidas, 14 días de tratamiento con alogliptina resultaron en reducciones promedio corregidas con placebo desde la línea basal de 35.3 mg/dL, 52.5 mg/dL y 45.7 mg/dL para los grupos de dosis de 25, 100 y 400 mg, respectivamente. Pioglitazona: Los estudios clínicos demuestran que pioglitazona mejora la sensibilidad a la insulina en pacientes resistentes a la insulina. Pioglitazona aumenta la respuesta celular a la insulina, incrementa el desecho de glucosa dependiente a la insulina, mejora la sensibilidad hepática a la insulina, y mejora la homeostasis de glucosa disfuncional. En pacientes con diabetes tipo 2, la disminución de la resistencia a la insulina producida por pioglitazona resulta en concentraciones de glucosa plasmática inferiores, niveles de insulina plasmática inferiores, y valores HbA1c inferiores. Basándose en los resultados de un estudio de extensión de marbete abierto, los efectos reductores de glucosa de pioglitazona parecen persistir durante al menos un año. En los estudios clínicos controlados, pioglitazona en combinación con una sulfonilurea, metformina o insulina tuvo un efecto aditivo sobre el control glucémico. Farmacocinética: Absorción y Biodisponibilidad: Alogliptina/Pioglitazona: En estudios de bioequivalencia de INCRESINA® P 12.5 mg/15 mg y 25 mg/45 mg, el área bajo la curva (ABC) y la concentración máxima (Cmáx) del componente de alogliptina y pioglitazona después de una dosis única de la tableta de combinación fue bioequivalente a alogliptina (12.5 mg o 25 mg) concomitantemente administrada con tabletas de pioglitazona (15 mg o 45 mg respectivamente) bajo condiciones de ayuno en sujetos saludables. La administración de INCRESINA® P 25 mg/45 mg con alimentos no resultó en ningún cambio en la exposición general de alogliptina o pioglitazona. INCRESINA® P podría por lo tanto administrarse con o sin alimentos. Alogliptina: Después de la administración de una dosis oral de [14C] alogliptina (equivalente a 25 mg de alogliptina), 76% de la radioactividad administrada se recuperó en orina, indicando que al menos 76% de la dosis de alogliptina se absorbió. La administración de alogliptina con alimento alto en grasas no resultó en ningún cambio en la exposición total y pico a alogliptina. Alogliptina podría por lo tanto administrarse con o sin alimentos. Pioglitazona: Después de administración oral en estado de ayuno, pioglitazona se puede medir en suero dentro de 30 minutos, con concentraciones pico a las 2 horas. Los alimentos retrasan ligeramente el tiempo para alcanzar la concentración pico a 3 o 4 horas, pero no alteraron el grado de absorción. Las concentraciones séricas totales de pioglitazona (pioglitazona más metabolitos activos) permanecieron elevadas durante 24 horas después de una dosis diaria única. Las concentraciones séricas en estado estable se alcanzan con pioglitazona y con pioglitazona total dentro de 7 días. En estado estable, dos de los metabolitos farmacológicamente activos de pioglitazona, metabolitos III (M-III) y IV (M-IV), alcanzaron concentraciones séricas iguales o mayores a aquéllas de pioglitazona. En voluntarios saludables y en pacientes con diabetes tipo 2, pioglitazona representa 30 a 50% de las concentraciones séricas de pioglitazona total pico y 20 a 25% del área bajo la curva (ABC) de concentración sérica total versus tiempo. Para pioglitazona y pioglitazona total, las concentraciones séricas máximas (Cmáx), ABC y las concentraciones séricas mínimas (Cmín) se incrementan de manera proporcional a la dosis con dosis de 15 y 30 mg por día. Hay un incremento ligeramente menor a lo proporcional para pioglitazona y pioglitazona total a una dosis de 60 mg al día. Distribución Alogliptina: Después de una dosis oral única de 25 mg de alogliptina en sujetos saludables, el volumen de distribución aparente durante la fase terminal fue 609 litros, indicando que el fármaco está bien distribuido en los tejidos. Alogliptina se enlaza insignificantemente a las proteínas plasmáticas (20%). Pioglitazona: El volumen de distribución aparente (Vd/F) promedio de pioglitazona después de administración de una dosis única es 0.63 ± 0.41 (promedio ± SD) L/kg de peso corporal. Pioglitazona se enlaza extensamente a las proteínas ( > 99%), particularmente a la albúmina sérica. Pioglitazona también se enlaza a otras proteínas séricas, pero con menor afinidad. Los metabolitos M-III y M-IV también se enlazan extensamente a la albúmina sérica ( > 98%). Metabolismo Alogliptina: Alogliptina no se somete a metabolismo extenso y 63% de la dosis se excreta como fármaco sin cambios en la orina. Se detectaron dos metabolitos menores después de administración de una dosis oral de [14C] alogliptina, N-desmetilado, M-I ( < 1% del compuesto original), y N-acetilado alogliptina, M-II (46% del compuesto original). M-I es un metabolito activo, y es un inhibidor altamente selectivo de DPP-4 similar a la molécula original; M-II no muestra ninguna actividad inhibitoria hacia DPP-4 u otras enzimas relacionadas con DPP. Los datos in vitro indican que las isoformas CYP, CYP2D6 y CYP3A4, contribuyen al metabolismo limitado de alogliptina. Alogliptina existe predominantemente como el (R)-enantiómero ( > 99%) y se somete a poca o nula conversión quiral in vivo al (S)-enantiómero. El (S)-enantiómero no es detectable a dosis terapéuticas. Pioglitazona: Pioglitazona es metabolizado extensamente mediante hidroxilación y oxidación; los metabolitos se convierten parcialmente en conjugados glucurónido o sulfato. Los metabolitos M-II y M-IV (derivados hidroxi de pioglitazona) y M-III (derivado ceto de pioglitazona) son farmacológicamente activos en modelos animales de diabetes tipo 2. Además de la pioglitazona, M-III y M-IV son las muestras primarias asociadas con el fármaco encontrado en suero humano después de dosis múltiples. En estado estable, en voluntarios saludables y en pacientes con diabetes tipo 2, pioglitazona representa aproximadamente 30% a 50% de las concentraciones séricas totales pico y 20% a 25% del ABC total. In vitro, los datos mostraron que las isoformas CYP múltiples están involucradas en el metabolismo de pioglitazona. Las isoformas del citocromo P-450 involucradas son CYP2C8 y, en un menor grado, CYP3A4 con contribuciones adicionales de una variedad de otras isoformas, incluyendo CYP1A1 que es principalmente extra-hepática. Se realizaron estudios in vivo con pioglitazona en combinación con inhibidores de citocromo P-450 y sustratos. La proporción urinaria 6-hidroxicortisol/cortisol en pacientes tratados con pioglitazona mostró que no es un inductor de enzima CYP3A4 potente. Excreción Alogliptina: La ruta de eliminación primaria de [14C] alogliptina ocurrió vía excreción renal (76%). Después de la administración de una dosis oral de [14C] alogliptina, 13% de la radioactividad total se recuperó en las heces, logrando una recuperación total de 89% de la dosis radioactiva administrada. Pioglitazona: Después de administración oral, aproximadamente 15% a 30% de la dosis de pioglitazona se recupera en la orina. La eliminación renal de pioglitazona es insignificante, y el fármaco es excretado principalmente como metabolitos y sus conjugados. Se cree que la mayor parte de la dosis se excreta en la bilis, como fármaco sin cambio o como metabolitos, y se elimina en las heces. La vida media sérica promedio de pioglitazona y pioglitazona total oscila entre 3 y 7 horas y 16 y 24 horas, respectivamente. Se calcula que pioglitazona tiene una depuración aparente, CL/F, de 5 a 7 L/hr. Poblaciones Especiales: Insuficiencia Renal Alogliptina: Se realizó un estudio de dosis única, de marbete abierto, para evaluar la farmacocinética de alogliptina 50 mg en pacientes con insuficiencia renal crónica en comparación con controles saludables equivalentes en edad y género. Alogliptina se administró en 4 grupos de pacientes con diferentes grados de insuficiencia renal: leve (CrCl promedio = 63.83 mL/min), moderada (CrCl promedio = 46.67 mL/min), severa (CrCl promedio = 17.22 mL/min), y ESRD en hemodiálisis (CrCl promedio = 13.83 mL/min). La depuración de creatinina se midió mediante depuración de creatinina urinaria de 24 horas o se estimó a partir de la creatinina sérica utilizando la fórmula Cockcroft-Gault:


En comparación con los sujetos de control saludables, se observó un incremento aproximado de 1.7 veces en el ABC plasmático de alogliptina en pacientes con insuficiencia renal leve. Debido a que la distribución de los valores ABC plasmáticos para alogliptina en estos pacientes estuvo dentro del mismo rango que los controles saludables equivalentes, no es necesario un ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia renal leve. En pacientes con insuficiencia renal moderada e insuficiencia renal severa, incluyendo aquéllos con ESRD que reciben hemodiálisis, se observó un incremento aproximado en la exposición sistémica a alogliptina de 2 y 4 veces. Los pacientes con ESRD se sometieron a hemodiálisis inmediatamente después de la dosificación de alogliptina. Basándose en las concentraciones de dializado promedio, la diálisis eliminó sólo aproximadamente 7% del fármaco durante una sesión de diálisis de 3 horas. No hubo diferencias significativas en los parámetros farmacocinéticos plasmáticos del metabolito activo M-I ( < 1% del compuesto original) en pacientes con insuficiencia renal leve en comparación con sus controles saludables equivalentes. La exposición total a M-I se elevó aproximadamente 2 y 3 veces más en pacientes con insuficiencia renal moderada y severa, respectivamente; sin embargo, no ocurrió acumulación de M-I. Con el fin de mantener las exposiciones sistémicas a alogliptina que son similares a aquéllas observadas en pacientes con funcionamiento renal normal, se recomiendan dosis menores de alogliptina en pacientes con insuficiencia renal moderada y severa, así como en pacientes con ESRD que requieren diálisis. Pioglitazona: La vida media de eliminación sérica de pioglitazona, M-III y M-IV permanece sin cambios en pacientes con deterioro renal moderado (depuración de creatinina 30 a 60 mL/min) a severo (depuración de creatinina < 30 mL/min) cuando se compara con sujetos normales. No se requiere ajuste de dosis de pioglitazona en pacientes con disfunción renal. Insuficiencia Hepática Alogliptina: La exposición total a alogliptina fue aproximadamente 10% menor y la exposición pico fue aproximadamente 8% menor en pacientes con deterioro hepático moderado en comparación con sujetos saludables. La magnitud de estas reducciones no se consideró significativa. No es necesario ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve a moderada (calificaciones Child-Pugh de 5 a 9). No se realizó ningún estudio en pacientes con deterioro hepático severo (calificación Child-Pugh > 9). Pioglitazona: En comparación con los controles normales, los sujetos con funcionamiento hepático deteriorado (Child-Pugh Grado B/C) tienen una reducción aproximada del 45% en las concentraciones pico promedio de pioglitazona y pioglitazona total, pero ningún cambio en los valores ABC promedio. La terapia con INCRESINA® P no debe iniciarse si el paciente muestra evidencia clínica de enfermedad hepática activa o niveles de transaminasas séricas (ALT) que exceden 2.5 veces el límite superior del nivel normal. Población Geriátrica Alogliptina: La edad (≥ 65 años) no tuvo ningún efecto significativo sobre la farmacocinética de alogliptina. No se requiere ajuste de dosis basándose en la edad. Pioglitazona: En sujetos saludables de edad avanzada, las concentraciones séricas pico de pioglitazona y pioglitazona total no son significativamente diferentes, pero los valores ABC son ligeramente mayores y los valores de vida media terminal ligeramente más prolongados que en sujetos más jóvenes. Estos cambios no tuvieron relevancia clínica. Población Pediátrica: Alogliptina: No se han realizado estudios que caractericen la farmacocinética de alogliptina en pacientes pediátricos. Pioglitazona: No están disponibles datos farmacocinéticos en la población pediátrica. Género: Alogliptina: El género no tuvo ningún efecto significativo sobre la farmacocinética de alogliptina. No se requiere ajuste de dosis basándose en el género. Pioglitazona: Los valores Cmáx y ABC promedio se incrementaron 20% a 60% en sujetos de sexo femenino. Como monoterapia y en combinación con sulfonilurea, metformina, o insulina, pioglitazona mejoró el control glucémico en hombres y mujeres. En estudios clínicos controlados, las disminuciones de HbA1c desde la línea basal fueron generalmente mayores en mujeres que en hombres (diferencia promedio en HbA1c 0.5%). Debido a que la terapia se debe individualizar para cada paciente para alcanzar un control glucémico, no se recomienda ajuste de dosis basándose solamente en el género. Etnicidad: Alogliptina: La raza (blanca, negra y asiática) no tuvo ningún efecto significativo sobre la farmacocinética de alogliptina. No se requiere ajuste de dosis basándose en la raza. Pioglitazona: No están disponibles datos farmacocinéticos entre los diversos grupos étnicos.
Contraindicaciones: INCRESINA® P está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida a la alogliptina y a la pioglitazona o a cualquiera de sus componentes. El inicio de INCRESINA® P está contraindicado en pacientes con insuficiencia cardíaca de Clase III o IV establecida de acuerdo a la Asociación Cardíaca de Nueva York (NYHA) debido al componente de pioglitazona. Diabetes mellitus tipo 1, cetoacidosis diabética, embarazo y lactancia.
Precauciones generales: Alogliptina: Pancreatitis aguda: Se han registrado eventos, posteriores a la comercialización, de pancreatitis aguda debido al uso de alogliptina y se han asociado con otros inhibidores de la DPP-4. Después de iniciar la administración de alogliptina, los pacientes deben someterse a una observación cuidadosa para detectar signos y síntomas de pancreatitis. Si se sospecha de pancreatitis, debe interrumpirse de inmediato la administración de INCRESINA® P e iniciarse el manejo apropiado. Reacciones de hipersensibilidad: Se ha registrado eventos, posteriores a la comercialización, de reacciones graves de hipersensibilidad en pacientes tratados con alogliptina, tales como angioedema y reacciones adversas cutáneas graves, incluyendo el síndrome de Stevens-Johnson ha sido reportado y se han asociado con otros inhibidores de la DPP-4. Si se sospecha de una reacción de hipersensibilidad grave, debe interrumpirse la administración de INCRESINA® P. Efectos hepáticos: Se han recibido informes posteriores a la comercialización de disfunción hepática incluyendo la insuficiencia hepática. Los pacientes deben someterse a una observación cuidadosa para detectar posibles anomalías en el hígado. Realice pruebas hepáticas rápidamente en los pacientes que registren síntomas que puedan indicar daño hepático. Si se observa alguna anormalidad y no se establece una etiología alternativa, considere la suspensión de INCRESINA® P. Hipoglucemia: La insulina y los secretagogos de la insulina, tales como las sulfonilureas, son conocidos por causar hipoglucemia. Por lo tanto, puede necesitarse una dosis menor de insulina o de secretagogos de insulina para minimizar el riesgo de padecer hipoglucemia cuando se utiliza en combinación con INCRESINA® P. Pioglitazona: Este producto debe administrarse con cuidado en pacientes con disfunción cardíaca cuya actividad física es notablemente limitada. El ensayo clínico y los datos epidemiológicos disponibles sugieren un pequeño aumento del riesgo de cáncer de vejiga en pacientes diabéticos tratados con pioglitazona, en particular en pacientes tratados durante los periodos de tiempo más largos. Por lo tanto, el tratamiento no debe iniciarse en pacientes con cáncer de vejiga activo, y debe utilizarse con precaución en pacientes con antecedentes de cáncer de vejiga. Se debe recomendar a los pacientes buscar rápidamente atención médica en caso de desarrollo durante el tratamiento de hematuria macroscópica u otros síntomas tales como la urgencia urinaria. Advertencias: Retención de Líquidos e Insuficiencia Cardíaca. Pioglitazona: Pioglitazona, al igual que otras tiazolidinedionas, puede provocar retención de líquidos que puede conducir a o exacerbar la insuficiencia cardíaca. Los pacientes deben de ser monitoreados en busca de signos y síntomas de insuficiencia cardíaca, e INCRESINA® P, que contiene pioglitazona, debe suspenderse si ocurre deterioro del funcionamiento cardíaco. En un estudio clínico, doble ciego, controlado con placebo, de pioglitazona más insulina que involucró a 566 pacientes, dos pacientes que recibieron 15 mg de pioglitazona más insulina (1.1%) y dos que recibieron 30 mg de pioglitazona más insulina (1.1%) desarrollaron insuficiencia cardíaca congestiva (CHF) en comparación con ninguno de los pacientes que recibieron solo insulina. En otro estudio, controlado por dosis, de pioglitazona coadministrada con insulina, 0.3% de los pacientes con 45 mg reportaron CHF como un evento adverso grave. No se identificaron factores específicos que pudieran predecir un mayor riesgo de insuficiencia cardíaca congestiva en la terapia de combinación con insulina. Un estudio de seguridad post-comercialización comparó pioglitazona (n = 262) con gliburida (n = 256) en pacientes diabéticos no controlados con insuficiencia cardíaca de clase II y III de acuerdo a la NYHA y una fracción de eyección inferior a 40%. Se reportó hospitalización debido a insuficiencia cardíaca congestiva en 9.9% de los pacientes con pioglitazona en comparación con 4.7% de los pacientes que tomaron gliburida. No se observó diferencia en la mortalidad cardiovascular entre los dos grupos de tratamiento. En el estudio PROactive (Estudio Clínico Prospectivo de Pioglitazona en Eventos Macrovasculares), 5,238 pacientes con diabetes mellitus tipo 2 y un historial de enfermedad macrovascular fueron tratados con pioglitazona (n = 2,605) con ajuste de dosis forzado de hasta 45 mg diarios o placebo (n = 2,633) además del estándar de cuidado. Casi todos los sujetos (95%) estuvieron recibieron medicamentos cardiovasculares (b bloqueadores, inhibidores ACE, ARA2, bloqueadores de los canales de calcio, nitratos, diuréticos, aspirina, estatinas, fibratos). Los pacientes tenían una edad promedio de 61.8 años, la duración promedio de su diabetes fue 9.5 años y el promedio de HbA1c fue 8.1%. La duración promedio del seguimiento fue 34.5 meses. La variable de eficacia primaria fue el tiempo hasta la incidencia de cualquier evento de la evaluación cardiovascular compuesta que incluyó la mortalidad por cualquier causa, infarto al miocardio no fatal incluyendo infarto al miocardio silencioso, accidente cerebrovascular, síndrome coronario agudo, intervención cardíaca incluyendo bypass de derivación de la arteria coronaria o intervención percutánea, amputación mayor de pierna por arriba del tobillo, y revascularización de pierna. Un total de 514 (19.7%) pacientes tratados con pioglitazona y 572 (21.7%) pacientes tratados con placebo expedientaron al menos un evento desde el punto final primario combinado (cociente de riesgo 0.90; 95% Intervalo de confianza: 0.80, 1.02; p=0.10). Aunque no se observó ninguna diferencia estadísticamente significativa entre pioglitazona y placebo en la incidencia a 3 años del primer evento del parámetro de evaluación compuesta, no hubo incremento en la mortalidad ni en el número total de los eventos macrovasculares con pioglitazona (ver Tabla 1 abajo). El porcentaje de pacientes que tuvieron un evento de insuficiencia cardíaca congestiva seria fue mayor en pacientes tratados con pioglitazona (5.7%, n = 149) que en pacientes tratados con placebo (4.1%, n = 108). La incidencia de muerte secundaria a un reporte de insuficiencia cardíaca seria fue 1.5% (n = 40) en pacientes tratados con pioglitazona y 1.4% (n = 37) en pacientes que recibieron placebo. En pacientes tratados con un régimen que contenía insulina en la línea basal, la incidencia de insuficiencia cardíaca seria fue 6.3% (n = 54/864) con pioglitazona y 5.2% (n = 47/896) con placebo. En pacientes tratados con un régimen que contenía una sulfonilurea en la línea basal, la incidencia de insuficiencia cardíaca seria fue 5.8% (n = 94/1,624) con pioglitazona y 4.4% (n = 71/1,626) con placebo.


INCRESINA® P, que contiene pioglitazona, debe administrarse con precaución en pacientes con disfunción cardíaca cuya actividad física está marcadamente limitada. Cáncer de vejiga: Los casos de cáncer de vejiga son más frecuentes en un meta-análisis de ensayos clínicos controlados con pioglitazona (19 casos de 12,506 pacientes, 0.15%) que en los grupos de control (7 casos de 10,212 pacientes, 0.07%) HR = 2.64 (IC del 95% 1.11 a 6.31, P = 0.029). Después de excluir a los pacientes cuya exposición al fármaco en estudio fue de menos de un año en el momento del diagnóstico de cáncer de vejiga, hubo 7 casos (0.06%) con pioglitazona y 2 casos (0.02) en los grupos de control. Un informe provisional de cinco años de un de estudio observacional de cohortes en curso de 20 años encontró un aumento no significativo en el riesgo de cáncer de vejiga en los pacientes alguna vez expuestos a este producto, en comparación con pacientes nunca expuestos a este producto (HR 1.2 [IC 95% 0.9-1.5]). En comparación con los nunca expuestos, una duración de tratamiento con pioglitazona de más de 12 meses se asoció con un aumento en el riesgo (HR 1.4 [95% IC 0.9 - 2.1]), que alcanzó importancia estadística después de más de 24 meses de uso de este producto, (HR 1.4 [95% IC 1.03 - 2.0]). Vigilancia de la función hepática: Se han recibido informes poco frecuentes de disfunción hepatocelular posteriores a la comercialización. Por lo tanto, los pacientes tratados con pioglitazona deben ser sometidos a la vigilancia de las enzimas hepáticas antes del inicio del tratamiento y periódicamente a partir de ahí. El tratamiento con INCRESINA® P no debe iniciarse en pacientes con niveles elevados de enzimas hepáticas (ALT > 2.5 veces el límite superior normal) o con cualquier otra evidencia de enfermedad hepática. La terapia con pioglitazona existente debería abandonarse si los niveles de ALT son persistentemente 3 veces más altos que el límite superior de lo normal y los síntomas que sugieren disfunción hepática deberían causar que las enzimas hepáticas se revisen. A la espera de los resultados de las investigaciones de laboratorio, la decisión en cuanto a si el tratamiento con pioglitazona debe seguir debe basarse en el juicio clínico; en presencia de ictericia, debe suspenderse el tratamiento farmacológico con INCRESINA® P. Hematología: En estudios clínicos comparativos de terapia con pioglitazona hubo una pequeña reducción en la hemoglobina media (reducción relativa de 4%) y hematocritos (reducción relativa de 4.1%), consistente con la hemodilución. Cambios similares se observaron con metformina (hemoglobina 3 - 4% y el hematocrito 3.6 a 4.1% de reducción relativa) y en un grado menor con una sulfonilurea (hemoglobina 1 - 2% y el hematocrito 1 -3,2% de reducción relativa). Ovulación: Las pacientes con síndrome de ovario poliquístico pueden reanudar la ovulación después de tratamiento con pioglitazona, como consecuencia de una mayor acción de la insulina. Por lo tanto, las pacientes deben ser conscientes del riesgo de embarazo; si la paciente desea quedar embarazada o se confirma el embarazo, el tratamiento debe interrumpirse. Otros: La pioglitazona un componente de INCRESINA® P contiene lactosa, por lo que no debe administrarse a pacientes con problemas hereditarios raros de intolerancia a la galactosa, deficiencia de lactasa Lapp o mala absorción de glucosa-galactosa.
Restricciones de uso durante el embarazo y la lactancia: Embarazo: Categoría de Embarazo C. INCRESINA® P no debe utilizarse durante el embarazo a menos que el beneficio potencial justifique el riesgo potencial para la madre y el feto. Se desconoce si la alogliptina y/o la pioglitazona son excretadas en la leche materna. INCRESINA® P no debe ser administrada a madres en periodo de lactancia, o el amamantamiento debe descontinuarse si el uso de este producto se considera esencial. Alogliptina/Pioglitazona: Cuando se administró a ratas durante la organogénesis el tratamiento de combinación con alogliptina y pioglitazona (100 mg/kg alogliptina más 40 mg/kg pioglitazona) aumentó ligeramente los efectos fetales relacionados con la pioglitazona de retraso en el desarrollo y fetos de bajo peso, pero no dio como resultado mortalidad embrio-mortal o teratogenicidad. Alogliptina: Se llevaron a cabo estudios de desarrollo y reproducción en ratas y conejos en dosis que produjeron una exposición de aproximadamente 180 y 149 veces, respectivamente, la exposición media recomendada en seres humanos y estos estudios no indicaron ninguna evidencia de afectación de la fertilidad y/o daño al feto debido a la alogliptina. Se observó transferencia placentaria de alogliptina en ratas preñadas. No se han realizado ensayos con alogliptina en mujeres embarazadas. Pioglitazona: No se ha generado información adecuada para demostrar la seguridad de la pioglitazona, sola o combinada con metformina o glimepirida, durante el embarazo.
Reacciones secundarias y adversas: Alogliptina: Cefalea. Infección del tracto respiratorio superior. Prurito. Nasofaringitis. Reacciones de hipersensibilidad que incluyen anafilaxia, angioedema y reacciones adversas cutáneas adversas graves, incluyendo el síndrome de Stevens-Johnson*. Disfunción hepática, incluyendo insuficiencia hepática*. Pancreatitis aguda*. Pioglitazona. Edema. Aumento de peso corporal. Disminución de la hemoglobina y el hematocrito. Aumentos (o elevaciones) en la creatina quinasa (creatina fosfoquinasa) -Insuficiencia cardíaca. Disfunción hepatocelular*. Edema macular*. Fracturas óseas en mujeres. *Registros posteriores a la comercialización.
Interacciones medicamentosas y de otro género: Pioglitazona: La hipoglucemia puede ocurrir cuando la pioglitazona se administra con una sulfonilurea o insulina. Un inhibidor de CYP2C8 (como el gemfibrozilo) podría incrementar el área bajo la curva (ABC) de la pioglitazona y un inductor de CYP2C8 (como rifampicina) podría reducir el ABC de pioglitazona. Se informa que la coadministración de pioglitazona con gemfibrozilo podría provocar un incremento de hasta 3 veces el ABC de la pioglitazona. Dado que existe un potencial de eventos adversos relacionados con la dosis con pioglitazona, puede ser necesaria una reducción de la dosis de pioglitazona cuando se administre conjuntamente con gemfibrozilo. Se ha informado que la coadministración de pioglitazona y rifampicina da lugar a una reducción del 54% en el ABC de pioglitazona. La dosis de pioglitazona puede necesitar incrementarse en función de la respuesta clínica cuando se administra rifampicina de forma concomitante. Alogliptina/Pioglitazona: No hay interacciones medicamentosas conocidas significativas adicionales específicas para la combinación de dosis fijas de alogliptina y pioglitazona. A continuación se mencionan las interacciones individuales de fármacos para la alogliptina y la monoterapia con pioglitazona. Alogliptina: No se observaron

interacciones clínicamente significativas (ni con fármacos ni alimentos) y no se identificó ninguna necesidad de ajustar la dosis de alogliptina u otros fármacos administrados de forma concomitante. La alogliptina se excreta principalmente por vía renal. El metabolismo relacionado con el citocromo (CYP) P450 relacionado con metabolismo es insignificante. No se observó ninguna interacción significativa entre medicamentos con los sustratos de CYP ni con los inhibidores que se sometieron a prueba ni con los medicamentos excretados vía renal. Efectos de otros medicamentos en la alogliptina: Los resultados de los estudios clínicos de interacción también demuestran que no existen efectos clínicamente relevantes del gemfibrozilo (un inhibidor del CYP2C8/9), el fluconazol (un inhibidor del CYP2C9), el ketoconazol (un inhibidor del CYP3A4), la ciclosporina (un inhibidor de la glicoproteína p), la voglibosa (un inhibidor de la alfa-glucosidasa), la digoxina, la metformina, la cimetidina, la pioglitazona o la atorvastatina en la farmacocinética de la alogliptina. Efectos de la alogliptina en otros medicamentos: Los estudios in vitro sugieren que la alogliptina no inhibe ni induce las isoformas del CYP 450 en las concentraciones que se obtienen con la dosis recomendada de 25 mg de alogliptina. En los estudios in vitro, se observó que la alogliptina no es un sustrato ni un inhibidor de los transportadores clave asociados con la eliminación del fármaco en el riñón: transportador de aniones orgánicos-1, transportador de aniones orgánicos-3 o transportador de cationes orgánicos-2 (OCT2). Además, los datos clínicos no sugieren interacción con los inhibidores o sustratos de la glicoproteína p. En los estudios clínicos, la alogliptina no tuvo ningún efecto clínicamente relevante sobre la farmacocinética de la cafeína, (R)-warfarina, pioglitazona, gliburida, tolbutamida, (S)-warfarina, dextrometorfano, atorvastatina, midazolam, un anticonceptivo oral (noretindrona y etinil estradiol), digoxina, fexofenadina, metformina o la cimetidina, proporcionando así evidencia in vivo de una baja propensión a causar interacciones con los sustratos de CYP1A2, CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, glicoproteína p y OCT2. En pacientes sanos, la alogliptina no tuvo ningún efecto en el tiempo de protrombina o el cociente normalizado internacional cuando se administró de forma concomitante con warfarina. Combinación con otros medicamentos antidiabéticos: Los resultados de los estudios con metformina, pioglitazona (tiazolidinediona), voglibosa (inhibidor de la alfa-glucosidasa) y gliburida (sulfonilurea) no han mostrado ninguna interacción farmacocinética clínicamente relevante. Pioglitazona: Los estudios de interacción demuestran que pioglitazona no afecta la farmacocinética ni farmacodinamia de digoxina, warfarina, fenprocumon o metformina y la coadministración con sulfonilureas no parece afectar la farmacocinética de la sulfonilurea Los estudios en humanos no muestran inducción de citocromos inducibles primarios, P450, 1A, 2C8/9, y 3A4. Los estudios in vitro no han mostrado inhibición de ningún subtipo de citocromo P450; no se esperan interacciones con sustancias metabolizadas por estas enzimas, tales como anticonceptivos orales, ciclosporina, bloqueadores de los canales de calcio o inhibidores de reductasa HMGCoA. Los pacientes que recibieron pioglitazona en combinación con insulina o hipoglucemiantes orales pueden estar en riesgo de hipoglucemia.
Alteraciones en los resultados de pruebas de laboratorio: Alogliptina: No se observaron cambios clínicamente significativos en hematología, química sérica ni análisis de orina en pacientes tratados con alogliptina. Pioglitazona: Hematología: Pioglitazona podría provocar una reducción de hemoglobina y hematocrito [consultar Precauciones Generales]. En estudios clínicos, estos cambios generalmente ocurren dentro de las primeras 4 a 12 semanas de tratamiento y permanecen relativamente estables subsecuentemente. Estos cambios parecen estar relacionados con el incremento del volumen plasmático asociado con el tratamiento con pioglitazona y rara vez se han asociado con efectos hematológicos clínicamente significativos. Niveles de Transaminasas Séricas: En estudios clínicos controlados con placebo previos a aprobación, 4 de 1,526 (0.26%) de los pacientes tratados con pioglitazona y 2 de 293 (0.25%) de los pacientes que recibieron placebo tuvieron valores ALAT 3 veces mayores al límite superior del nivel normal. Dichas elevaciones ALT en pacientes tratados con pioglitazona fueron reversible y no fueron consideradas como relacionadas con el tratamiento. En la experiencia post-comercialización con pioglitazona se han recibido reportes de hepatitis o elevaciones de enzimas hepáticas de tres o más veces el límite superior del nivel normal. Ha habido reportes muy raros de insuficiencia hepática con o sin un resultado fatal, aunque no se ha podido establecer una relación causal. Niveles CPK: Durante las pruebas de laboratorio de los estudios clínicos se observaron elevaciones temporales y esporádicas de los niveles de creatinina fosfocinasa (CPK). En 9 pacientes se observó un incremento aislado de más de 10 veces el límite superior del nivel normal. Seis de estos pacientes continuaron recibiendo pioglitazona, dos pacientes habían completado su participación en el estudio al momento de dicho incremento y un paciente descontinuó el estudio como resultado de esto. Dichos incrementos se resolvieron sin secuela clínica aparente. No se conoce la relación de dichos eventos con el tratamiento de pioglitazona.
Precauciones en relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad: Alogliptina/Pioglitazona: No se han realizado estudios de carcinogenicidad y mutagenicidad con INCRESINA® P. Los siguientes datos se basan en hallazgos de estudios realizados con alogliptina o pioglitazona individualmente. Alogliptina: Alogliptina no fue oncogénica en los estudios de carcinogenicidad de 2 años en ratas y ratones. En el estudio de carcinogenicidad de 2 años, se administraron dosis orales de 50, 150 o 300 mg/kg/día y 75, 400 y 800 mg/kg/día, a ratones y ratas, respectivamente. Las dosis máximas utilizadas en los estudios en ratones y ratas (300 mg/kg/día y 800 mg/kg/día, respectivamente) proporcionaron márgenes de exposición que fueron aproximadamente 51 y 399 veces mayores, respectivamente, que el ABC (0-24) con las dosis clínicas de 25 mg. No se observaron tumores relacionados con el medicamento hasta con 75 mg/kg o alrededor de 32 veces la dosis clínica máxima recomendada de 25 mg, con base en la exposición del ABC. En dosis más altas (aproximadamente 308 veces la dosis clínica máxima recomendada de 25 mg), la combinación de adenomas tiroideos de células C y carcinomas se incrementó en las ratas macho aunque no en las hembra. Se observaron tumores no relacionados con el medicamento en los ratones después de una administración de 50, 150 o 300 mg/kg de alogliptina durante 2 años o hasta con alrededor de 51 veces la dosis clínica máxima recomendad de 25 mg, con base en la exposición del ABC. La Alogliptina no fue mutagénica ni clastogénica, con y sin activación metabólica, en la prueba Ames con S typhimurium y E.coli o el ensayo citogenético en células de linfoma de ratón. Alogliptina fue negativa en el estudio de micronúcleo de ratón in vivo. En un estudio de fertilidad en ratas, la alogliptina no tuvo ningún efecto adverso en el desarrollo temprano embrionario, el apareamiento, ni en la fertilidad, en dosis de hasta 500 mg/kg o alrededor de 172 veces la dosis clínica, con base en la exposición al medicamento en plasma (ABC). Pioglitazona: La pioglitazona demostró carecer de potencial genotóxico en una serie exhaustiva de ensayos de genotoxicidad in vivo e in vitro. Un aumento en la incidencia de hiperplasia (en machos y hembras) y tumores (en machos) del epitelio de la vejiga urinaria, fue aparente en ratas tratadas con pioglitazona por hasta 2 años. Un estudio mecanicista 2-año posterior en ratas se realizó para determinar el efecto de la acidificación de la orina en la reducción o eliminación de la formación de cristales urinarios, que se cree son la causa subyacente de los tumores observados en ratas macho. Aunque todavía se observaron cambios proliferativos, se redujo la incidencia de tumores en los animales que recibieron una dieta diseñada para acidificar la orina. No hubo respuesta tumorigénica en ratones de ambos sexos. La hiperplasia de la vejiga urinaria no se observó en perros o monos tratados con pioglitazona hasta 12 meses. Toxicología y/o Farmacología Animal: Alogliptina/Pioglitazona: El tratamiento combinado con alogliptina y pioglitazona no produjo nuevas formas de toxicidad, y no agravó las conclusiones relacionadas con la pioglitazona. No se observaron efectos sobre la toxicocinética de cualquiera de los compuestos. Alogliptina: La administración de dosis de hasta de 400 mg/kg/día en ratas durante 26 semanas o de 200 mg/kg/día en perros durante 39 semanas no dio como resultado ningún efecto toxicológico adverso. Basado en los valores de ABC [0-24], estas dosis administradas a ratas y perros proporcionaron múltiplos de exposición de aproximadamente 147 y 227 veces, respectivamente, la exposición media humana a la dosis clínica recomendada. La administración de alogliptina no dio lugar a ninguna lesión cutánea relacionada con los medicamentos en monos, un hallazgo que se ha observado en otros estudios realizados con otros inhibidores de la DPP-4. Pioglitazona: Se observó agrandamiento del corazón en ratones (100 mg/kg), ratas (4 mg/kg y mayores) y perros (3 mg/kg) tratados oralmente con pioglitazona (aproximadamente 11, 1 y 2 veces la dosis oral humana máxima recomendada para ratones, ratas y perros, respectivamente, basándose en mg/m2). En un estudio de ratas de un año, ocurrió muerte en etapa temprana relacionada con el fármaco debido a una disfunción cardíaca aparente a una dosis oral de 35 mg/kg/día (aproximadamente 2 veces la dosis oral humana máxima recomendada basándose en mg/m2). Se observó agrandamiento del corazón en un estudio de 13 semanas en monos a dosis orales de 8.9 mg/kg y superiores (aproximadamente cuatro veces la dosis oral humana máxima recomendada en mg/m2), pero no en un estudio de 52 semanas a dosis orales de hasta 32 mg/kg (aproximadamente 13 veces la dosis oral humana máxima recomendada basándose en mg/m2). Estudios clínicos: La coadministración de alogliptina y pioglitazona se estudió en pacientes con diabetes tipo 2 inadecuadamente controlados con dieta y ejercicio solos o con metformina sola. No ha habido estudios clínicos de eficacia realizados con INCRESINA® P; sin embargo, se demostró la bioequivalencia de INCRESINA® P con tabletas de alogliptina y pioglitazona coadministradas. Coadministración de alogliptina y pioglitazona en pacientes con diabetes Tipo 2 Inadecuadamente controlados con dieta y ejercicio: Se realizó un estudio controlado con agente activo, doble ciego, aleatorizado, de 26 semanas, para evaluar la eficacia y seguridad de alogliptina en combinación con pioglitazona en pacientes con diabetes tipo 2. Un total de 655 pacientes fueron aleatorizados en 4 grupos de tratamiento para recibir alogliptina 25 mg, pioglitazona 30 mg, alogliptina 12.5 mg con pioglitazona 30 mg, o alogliptina 25 mg con pioglitazona 30 mg una vez al día. La población de estudio incluyó a pacientes inadecuadamente controlados con dieta y ejercicio durante al menos dos meses antes del tamizado (HbA1c basal 7.5% a 11%, inclusive), y recibieron menos de siete días de cualquier terapia antidiabética dentro de los tres meses del tamizado. Todos los pacientes entraron a un período de inducción con placebo, con ciego único, de 4 semanas, antes de la distribución aleatoria. Después de la distribución aleatoria, todos los pacientes continuaron recibiendo instrucciones sobre dieta y ejercicio. Los pacientes que no cumplieron las metas glucémicas específicas definidas en el estudio fueron rescatados y se les permitió entrar en un estudio de extensión de marbete abierto con alogliptina. Los datos de los parámetros glucémicos para alogliptina 25 mg, pioglitazona 30 mg y la dosis prescrita de alogliptina 25 mg coadministrada con pioglitazona 30 mg se presentan en la Tabla 2. Después de 26 semanas de tratamiento, la coadministración de alogliptina 25 mg con pioglitazona 30 mg una vez al día resultó en mejoras estadísticamente significativas desde la línea basal en HbA1c y FPG en comparación a alogliptina 25 mg sola, o pioglitazona 30 mg sola (Tabla 2, Figura 1). Durante el estudio, un porcentaje significativamente menor de pacientes que recibieron alogliptina 25 mg coadministrada con pioglitazona 30 mg (2.5%) requirió rescate hiperglucémico en comparación con aquéllos que recibieron alogliptina 25 mg (11.3%) sola o pioglitazona 30 mg (6.4%) sola. Las mejoras en HbA1c no se vieron afectadas por el género, edad, raza, o BMI en la línea basal; aunque los pacientes que entraron al estudio con un nivel HbA1c basal mayor generalmente alcanzaron un efecto de tratamiento mayor. En un análisis pre-especificado mediante HbA1c basal demostró que los pacientes que entraron al estudio con un HbA1c ≥ 9% alcanzaron una reducción promedio ajustada significativa en HbA1c desde la línea basal de -2.30% con alogliptina 25 mg coadministrada con pioglitazona 30 mg versus 1.20% con alogliptina 25 mg y 1.38% con pioglitazona 30 mg en la Semana 26.




Coadministración de alogliptina y pioglitazona en pacientes con diabetes Tipo 2 inadecuadamente controlados con metformina sola: Un total de 1554 pacientes con diabetes tipo 2 y control glucémico inadecuado con régimen actual de metformina sola (HbA1c 7.5% a 10%, inclusive) participó en un estudio factorial controlado con placebo, doble ciego, aleatorizado, de 26 semanas, diseñado para evaluar la eficacia y seguridad de alogliptina y pioglitazona coadministradas. La población de estudio incluyó a pacientes ya bajo el tratamiento con metformina a una dosis de al menos 1500 mg por día o con la dosis tolerada máxima, los cuales fueron aleatorizados después de completar un período de estabilización/inducción de terapia con metformina de marbete abierto de 4 semanas. Aproximadamente una cantidad equitativa de pacientes fue aleatorizado a 1 de 12 grupos de tratamiento doble ciego: placebo, 12.5 o 25 mg de alogliptina una vez al día, 15, 30 o 45 mg de pioglitazona una vez al día, 12.5 o 25 mg de alogliptina en combinación con 15, 30 o 45 mg de pioglitazona una vez al día. Los pacientes que no cumplieron las metas glucémicas específicas definidas en el estudio fueron rescatados y se les permitió entrar en un estudio de extensión de marbete abierto con alogliptina. Los datos de los parámetros glucémicos para alogliptina 25 mg, pioglitazona 15, 30 o 45 mg y las dosis prescritas de alogliptina 25 mg coadministrada con pioglitazona 15, 30 o 45 mg se presentan en la Tabla 3. La coadministración de alogliptina y pioglitazona suministró mejoras significativas en HbA1c y FPG en comparación con placebo, alogliptina sola, o pioglitazona sola (Tabla 3, Figura 2). Durante el estudio, un porcentaje significativamente menor de pacientes que recibieron alogliptina 25 mg con 15, 30 o 45 mg de pioglitazona (3.9%, 4.6%, 1.5%) requirió rescate hiperglucémico en comparación con aquéllos que recibieron alogliptina 25 mg (12.8%) sola o pioglitazona 15, 30 o 45 mg (10.2%, 15.4%, 8.7%) sola. Las mejoras en HbA1c no se vieron afectadas por el género, edad, raza, o BMI en la línea basal; aunque los pacientes que entraron al estudio con un nivel HbA1c basal mayor generalmente alcanzaron un efecto de tratamiento mayor. Un análisis pre-especificado mediante HbA1c basal demostró que los pacientes que entraron al estudio con un HbA1c ≥ 9% alcanzaron una reducción promedio ajustada significativa en HbA1c desde la línea basal mientras estuvieron bajo el tratamiento de alogliptina 25 mg con pioglitazona 15, 30 o 45 mg (-1.68%, -1.91%, -2.35%) versus alogliptina 25 mg (-1.18%) o pioglitazona 15, 30 o 45 mg (-0.71%, -1.13%, -1.46%) sola.




Terapia de Adición de Alogliptina a una Tiazolidinediona: Se realizó un estudio controlado con placebo de 26 semanas para evaluar la eficacia y seguridad de alogliptina como una terapia agregada a pioglitazona en pacientes con diabetes tipo 2. Un total de 493 pacientes inadecuadamente controlados con una tiazolidinediona sola o en combinación con metformina o una sulfonilurea (HbA1c basal promedio = 8.0%) fueron aleatorizados para recibir alogliptina 12.5 mg, alogliptina 25 mg o placebo. Los pacientes se mantuvieron con una dosis estable de pioglitazona (dosis promedio = 35 mg) durante el período de tratamiento y aquéllos que también habían sido previamente tratados con metformina o sulfonilurea antes de la distribución aleatoria se mantuvieron con la terapia de combinación durante el período de tratamiento. Todos los pacientes entraron a un período de inducción con placebo, con ciego único, de 4 semanas, antes de la distribución aleatoria. Después de la distribución aleatoria, todos los pacientes continuaron recibiendo instrucciones sobre dieta y ejercicio. Los pacientes que no cumplieron las metas glucémicas específicas definidas en el estudio fueron rescatados y se les permitió entrar en un estudio de extensión de marbete abierto con alogliptina. En la Tabla 4 se presentan los datos de los parámetros glucémicos para la dosis prescrita de alogliptina 25 mg como adición a pioglitazona. La adición de alogliptina 25 mg una vez al día a la terapia de pioglitazona resultó en mejoras significativas desde la línea basal en HbA1c y FPG en la Semana 26, cuando se comparó con la adición de placebo (Tabla 4). Durante el estudio, 9% de los pacientes que estuvieron recibiendo alogliptina 25 mg requirieron rescate hiperglucémico en comparación con 12% de los pacientes que recibieron placebo. La mejoría en HbA1c no se vio afectada por el género, edad, raza, etnicidad hispana, BMI basal, o dosis de pioglitazona en la línea basal. Un análisis pre-especificado mediante HbA1c basal demostró que los pacientes que entraron al estudio con un HbA1c ≥ 8% alcanzaron una reducción promedio significativa desde la línea basal de -1.1% con alogliptina 25 mg versus -0.30% con placebo en la Semana 26. En comparación a placebo, también se observaron reducciones clínicamente significativas en HbA1c con alogliptina 25 mg sin importar si los sujetos estuvieron recibiendo metformina concomitante o terapia con sulfonilurea (0.56% a - 0.63%). No se observó diferencia significativa entre alogliptina y placebo en el cambio de peso corporal cuando se dieron en combinación con pioglitazona en la Semana 26. Los efectos de los lípidos fueron también generalmente neutrales.

Dosis y administración: Consideraciones Generales: INCRESINA® P debe tomarse una vez al día con o sin alimentos. El manejo de la terapia antidiabética debe individualizarse. Idealmente, la respuesta a la terapia debe evaluarse utilizando hemoglobina A1C (HbA1c), que es un mejor indicador de control glucémico a largo plazo que la glucosa plasmática en ayunas (FPG) sola. HbA1c refleja glucemia durante los últimos dos a tres meses. En uso clínico, se recomienda que los pacientes sean tratados con INCRESINA® P durante un período de tiempo adecuado para evaluar el cambio en HbA1c (3 meses) a menos de que el control glucémico se deteriore. Después de iniciar la terapia con INCRESINA® P o con incremento de dosis, los pacientes deben de ser cuidadosamente monitoreados en busca de eventos adversos relacionados con retención de líquidos. Recomendaciones de Dosificación: La dosificación de terapia antidiabética con INCRESINA® P debe individualizarse en base al régimen actual del paciente, efectividad, y tolerabilidad mientras no se exceda la dosis diaria recomendada máxima de 25 mg de alogliptina y 45 mg de pioglitazona. El tratamiento inicial con INCRESINA® P o uso con otra terapia antidiabética debe individualizarse y dejar a la discreción del médico y debe administrarse una vez al día con escalación de dosis gradual. La dosis inicial de INCRESINA® P debe basarse en el régimen actual del paciente. INCRESINA® P debe administrarse una vez al día. Están disponibles las siguientes dosis: 25 mg alogliptina/15 mg pioglitazona. 25 mg alogliptina/30 mg pioglitazona. 25 mg alogliptina/45 mg pioglitazona. La dosis inicial recomendada de alogliptina/pioglitazona: Para pacientes controlados de manera inadecuada con dieta y ejercicio, monoterapia con metformina o monoterapia con alogliptina que requieran control glucémico adicional la dosis inicial recomendada será de 25 mg/15 mg o 25 mg/30 mg, Para pacientes en monoterapia con pioglitazona que requieran un control glucémico adicional la dosis inicial recomendada será de 25 mg/15 mg, 25 mg/30 mg o 25 mg/45 mg, según sea apropiado, basado en la terapia actual, Para pacientes que cambien de alogliptina coadministrada con pioglitazona, INCRESINA® P podrá iniciarse a la dosis de alogliptina y pioglitazona con base en la terapia actual, Para los pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva NYHA clase I o II la dosis será de 25 mg/15 mg. Cualquier cambio en la terapia de diabetes tipo 2 deberá de llevarse a cabo con cuidado y con un monitoreo apropiado ya que podrían ocurrir cambios en el control glucémico. Dosis Recomendada Máxima: La dosis recomendada para alogliptina es 25 mg diariamente. La dosis recomendada máxima para pioglitazona es 45 mg diariamente. Posología en Poblaciones Especiales: Pacientes con Insuficiencia Renal: La dosificación inicial y de mantenimiento de INCRESINA® P deben de ser conservadoras en pacientes con edad avanzada debido al potencial de disminución del funcionamiento renal en esta población. Cualquier ajuste de dosis deberá de basarse en una evaluación cuidadosa del funcionamiento renal. Guía de la Unión Europea: No es necesario ajuste de dosis de INCRESINA® P para pacientes con insuficiencia renal leve (depuración de creatinina [CrCl] > 50 a ≤80 mL/min. INCRESINA® P, con las concentraciones aprobadas, no se recomienda en pacientes con insuficiencia renal moderada (CrCl ≥30 a ≤50 mL/min, aproximadamente correspondiente a niveles de creatinina sérica de > 1.7 a ≤ 3.0 mg/dL en hombres y > 1.5 a ≤ 2.5 mg/dL en mujeres). Para estos pacientes, se puede coadministrar pioglitazona a una dosis terapéutica (15 mg, 30 mg o 45 mg una vez al día) y alogliptina a mitad de la dosis terapéutica (12.5 mg una vez al día). INCRESINA® P, con las concentraciones aprobadas, no se recomienda en pacientes con insuficiencia renal severa (CrCl < 30 mL/min, aproximadamente correspondiente a niveles de creatinina sérica de > 3.0 mg/dL en hombres y > 2.5 mg/dL en mujeres) o con Enfermedad Renal en Etapa Terminal (ESRD) que requieran de diálisis. Para estos pacientes, se puede coadministrar pioglitazona a una dosis terapéutica (15 mg, 30 mg o 45 mg una vez al día) y alogliptina a un cuarto de la dosis terapéutica (6.25 mg una vez al día). Debido a que hay una necesidad de ajuste de la dosis en base a la función renal, se recomienda la evaluación de la función renal antes de iniciar la terapia con INCRESINA® P y periódicamente a partir de ahí. Pacientes con Insuficiencia Hepática: INCRESINA® P no debe ser utilizado en pacientes con insuficiencia hepática. Uso Pediátrico: No se ha establecido la seguridad y efectividad de INCRESINA® P en pacientes pediátricos. Con base en la pioglitazona contenida en el producto, INCRESINA® P no se recomienda para uso en pacientes pediátricos. Uso Geriátrico: Sin información. Dado a que los adultos mayores con frecuencia padecen de funciones renales reducidas, la dosis se debería ajustar apropiadamente de acuerdo con el grado de insuficiencia renal. Insuficiencia cardíaca: No inicie la administración en pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva (NYHA clase III o IV).
Manifestaciones y manejo de la sobredosificacion o ingesta accidental: Alogliptina: Las dosis más altas de alogliptina administradas en estudios clínicos fueron dosis únicas de 800 mg en sujetos saludables y dosis de 400 mg una vez al día durante 14 días en pacientes con diabetes tipo 2 (equivalente a 32 y 16 veces la dosis clínica recomendada, respectivamente). Alogliptina es modestamente dializable; durante una sesión de hemodiálisis de 3 horas, se eliminó aproximadamente 7% del fármaco. Por lo tanto, es improbable que la hemodiálisis sea benéfica en una situación de sobredosis. No se sabe si alogliptina es dializable mediante diálisis peritoneal. Pioglitazona: En estudios clínicos algunos pacientes han tomado pioglitazona a dosis mayores a la recomendada de 45 mg diariamente. La dosis más alta reportada de 120 mg por día durante cuatro días, posteriormente 180 mg por día durante siete días no se asoció con ningún síntoma. Tratamiento: En el caso de sobredosis deberá de iniciarse un tratamiento de apoyo adecuado de acuerdo a los signos clínicos y síntomas del paciente. Cantidades mínimas de alogliptina se eliminan por hemodiálisis (se eliminó aproximadamente 7% de la sustancia durante una sesión de hemodiálisis de 3 horas). Por lo tanto, la hemodiálisis es de poco beneficio clínico en caso de sobredosis. Se desconoce si la alogliptina se elimina vía diálisis peritoneal.
Presentación(es): Caja de cartón con 7, 14 o 28 tabletas de 25 mg/15 mg, 25 mg/30 mg, o 25 mg/45 mg. en envase de burbuja. Frasco con 10, 20 o 30 tabletas de 25 mg/15 mg, 25 mg/30 mg, o 25 mg/45 mg.
Recomendaciones sobre almacenamiento: Consérvese a no más de 30°C.
Leyendas de protección: Su venta requiere receta médica. Prohibida la venta fraccionada del producto. No se deje al alcance de los niños. No se use en menores de 18 años de edad. No se use en el embarazo y lactancia. Reporte las sospechas de reacción adversa al correo: farmacovigilancia@cofepris.gob.mx
Nombre y domicilio del laboratorio: Takeda México, S.A de C.V. Av. Primero de Mayo No. 130. Col. Industrial Atoto, C.P. 53519, Naucalpan de Juárez, México.