COUMADIN

BRISTOL M.S.

Denominación genérica: Warfarina sódica.
Forma farmacéutica y formulación: Tableta. Cada tableta contiene: Warfarina sódica 2.5 ó 5 mg. Excipiente cbp 1 tableta.
Indicaciones terapéuticas: COUMADIN^® está indicado para: Profilaxis y tratamiento de la trombosis venosa y su extensión y para la embolia pulmonar (EP). Profilaxis y tratamiento de las complicaciones tromboembólicas asociadas con la fibrilación auricular (FA) y/o por el reemplazo de las válvulas cardíacas. Reducción del riesgo de muerte, infarto al miocardio recurrente (IM) y eventos tromboembólicos como el evento vascular cerebral o el embolismo sistémico después del infarto del miocardio.
Farmacocinética y farmacodinamia: Descripción: COUMADIN^® (Warfarina sódica) es un anticoagulante que actúa inhibiendo los factores de coagulación dependientes de la vitamina K. Propiedades farmacodinámicas: Ocurre un efecto anticoagulante generalmente en el lapso de 24 horas después de la administración de warfarina. Sin embargo, el efecto anticoagulante máximo puede retrasarse de 72 a 96 horas. La duración de la acción de una dosis única de warfarina racémica es de 2 a 5 días. Los efectos de COUMADIN^® pueden hacerse más marcados, ya que se traslapan los efectos de las dosis diarias de mantenimiento. Esto es consistente con las vidas medias de los factores de coagulación dependientes de vitamina K y proteínas anticoagulantes afectadas: Factor II - 60 horas, VII - 4 a 6 horas, IX - 24 horas, X - 48 a 72 horas, y proteínas C y S de aproximadamente 8 horas y 30 horas, respectivamente. Mecanismo de acción: Warfarina actúa inhibiendo la síntesis de los factores de coagulación dependientes de vitamina K, los cuales incluyen los Factores II, VII, IX, y X, y las proteínas anticoagulantes C y S. La vitamina K es un cofactor esencial para la síntesis post ribosomal de los factores de coagulación dependientes de vitamina K. La vitamina K promueve la biosíntesis de residuos de ácido c-carboxiglutámico en las proteínas que son esenciales para la actividad biológica. Se cree que warfarina interfiere con la síntesis de factores de coagulación inhibiendo la subunidad C1 del complejo de la enzima epóxido reductasa de vitamina K (VKORC1), disminuyendo así la regeneración del epóxido de vitamina K1. Propiedades farmacocinéticas: Absorción: Warfarina esencialmente se absorbe por completo después de la administración oral, logrando una concentración máxima generalmente en las primeras 4 horas. Distribución: Warfarina se distribuye con un volumen de distribución aparente relativamente pequeño de aproximadamente 0.14 L/kg. Se distingue una fase de distribución que dura de 6 a 12 horas después de la administración oral de una solución acuosa. Aproximadamente 99 % del fármaco se une a proteínas plasmáticas. Metabolismo: La eliminación de warfarina se realiza casi por completo mediante metabolismo. Warfarina es metabolizada de forma estereoselectiva por las enzimas microsomales del citocromo hepático P 450 (CYP450) a metabolitos hidroxilados inactivos (vía principal), y mediante reductasas a metabolitos reducidos (alcoholes de warfarina) con una actividad anticoagulante mínima. Los metabolitos identificados de warfarina incluyen dehidrowarfarina, dos alcoholes diestereoisómeros, y 4', 6, 7, 8, y 10 hidroxiwarfarina. Las isoenzimas CYP450 involucradas en el metabolismo de warfarina incluyen CYP2C9, 2C19, 2C8, 2C18, 1A2, y 3A4. CYP2C9, una enzima polimórfica, probablemente es la forma principal de CYP450 hepática humana que modula la actividad anticoagulante in vivo de warfarina. Los pacientes con una o más variantes de alelos CYP2C9 presentan una disminución en la eliminación de S warfarina. Eliminación: La vida media terminal de warfarina después de una dosis única, es de aproximadamente 1 semana; sin embargo, la vida media eficaz varía de 20 a 60 horas, con una media de aproximadamente 40 horas. La eliminación de R warfarina generalmente es la mitad de S warfarina, así como los volúmenes de distribución son similares, la vida media de R warfarina es más larga que la de S warfarina. La vida media de R warfarina varía de 37 a 89 horas, mientras que la de S warfarina varía de 21 a 43 horas. Los estudios con el fármaco radiomarcado han demostrado que hasta 92 % de la dosis administrada por vía oral, se recupera en la orina. Se excreta muy poca warfarina sin cambios en la orina. La excreción urinaria es en forma de metabolitos. Poblaciones especiales: Insuficiencia hepática: La disfunción hepática puede potenciar la respuesta a warfarina a través de la síntesis alterada de factores de coagulación, y de un metabolismo disminuido de warfarina. Insuficiencia renal: Los pacientes con insuficiencia renal tienen una mayor propensión de diátesis hemorrágica. Los pacientes con insuficiencia renal que toman warfarina, deben ser monitoreados con mayor frecuencia en cuanto al seguimiento del INR. Pacientes de edad avanzada: Los pacientes de 60 años o mayores parecen presentar respuestas de INR mayores a las esperadas debido a los efectos anticoagulantes de warfarina. Se desconoce la causa de la mayor sensibilidad a los efectos anticoagulantes de warfarina en este grupo de edad, pero puede deberse a una combinación de factores farmacocinéticos y farmacodinámicos. Existe información limitada que sugiere que no hay diferencia en la eliminación de S warfarina; sin embargo, puede existir una ligera disminución en la eliminación de R warfarina en ancianos, en comparación con jóvenes. Por lo tanto, a mayor edad del paciente, usualmente se requiere una dosis más baja de warfarina para lograr un nivel terapéutico de anticoagulación (VER Dosis y vía de administración, pacientes de edad avanzada). Raza: Los pacientes de ciertos grupos étnicos pueden requerir dosis iniciales y de mantenimiento de warfarina más bajas. Información de estudios clínicos: Fibrilación Auricular (Fa): En cinco estudios clínicos prospectivos, aleatorizados, controlados, que involucraron pacientes con FA no reumática, warfarina disminuyó de manera significativa el riesgo de tromboembolismo sistémico, incluyendo evento vascular cerebral (VER TABLA 1). La reducción del riesgo varió de 60 % a 86 % en todos excepto un estudio (CAFA: 45 %), el cual fue suspendido por resultados positivos publicados en dos de estos estudios. La incidencia de sangrado mayor en estos estudios varió de 0.6 % a 2.7 % (VER TABLA 1).


Los estudios en pacientes con FA y estenosis mitral, sugieren un beneficio con la anticoagulación obtenida con COUMADIN^® (ver Dosis y vía de administración, Dosis recomendada). Válvulas cardiacas: mecánicas y biológicas: En un estudio prospectivo, aleatorizado, abierto, con control positivo, en 254 pacientes con válvulas cardiacas mecánicas y biológicas, el intervalo libre de tromboembolia fue significativamente mayor en pacientes tratados con warfarina sola en comparación con pacientes tratados con dipiridamol / aspirina (p < 0.005) y en pacientes tratados con pentoxifilina / aspirina (p < 0.05) (ver TABLA 2).


En un estudio clínico prospectivo, abierto, que comparó tratamientos con warfarina de intensidad moderada (INR 2.65) vs alta (INR 9.0) en 258 pacientes con válvulas cardiacas mecánicas y biológicas, ocurrió tromboembolia con una frecuencia similar en ambos grupos (4.0 y 3.7 eventos por 100 años paciente, respectivamente). Fue más común el sangrado mayor en el grupo de intensidad alta (ver Tabla 3).


En un estudio aleatorizado realizado en 210 pacientes, que comparó dos intensidades de tratamiento con warfarina (INR 2.0 a 2.25 vs INR 2.5 a 4.0) durante un periodo de tres meses después de reemplazo de válvula cardiaca, los eventos de tromboembolia tuvieron una frecuencia similar en ambos grupos (eventos embólicos mayores 2.0 % vs 1.9 %, respectivamente, y eventos embólicos menores en 10.8 % vs 10.2 %, respectivamente). Ocurrieron hemorragias mayores en 4.6 % de los pacientes en el grupo de INR de intensidad alta, en comparación con cero en el grupo de INR de intensidad baja. Infarto post miocardio: WARIS (El Estudio de Re-Infarto con Warfarina), fue un estudio doble ciego, aleatorizado, de 1214 pacientes tratados de 2 a 4 semanas después del infarto con warfarina, para lograr un INR meta de 2.8 a 4.8. El criterio primario de valoración fue un compuesto de la mortalidad total e infarto recurrente. Se evaluó un criterio de valoración secundario de eventos cerebrovasculares. La media de seguimiento de los pacientes fue de 37 meses. Los resultados de cada criterio de valoración por separado, incluyendo un análisis de muerte vascular, se proporcionan en la Tabla 4:


WARIS II (El Estudio de Re-Infarto con Warfarina, Aspirina), fue un estudio abierto, aleatorizado, de 3630 pacientes hospitalizados por infarto agudo al miocardio tratados con warfarina para lograr un INR meta de 2.8 a 4.2, aspirina 160 mg por día, o warfarina para lograr un INR meta de 2.0 a 2.5 más aspirina 75 mg por día antes de dar el alta del hospital. El criterio de valoración primario fue un compuesto de muerte, reinfarto no fatal, o evento vascular cerebral tromboembólico. La duración media de observación fue de aproximadamente 4 años. Los resultados de WARIS II se proporcionan en la Tabla 5:


Existieron aproximadamente cuatro veces más episodios mayores de sangrado en los dos grupos que recibieron warfarina en comparación con el grupo que solo recibió aspirina. Los episodios de sangrado mayor no fueron más frecuentes en pacientes que recibieron aspirina más warfarina en comparación con aquellos que recibieron warfarina sola, pero la incidencia de episodios de sangrado menor fue más alta en el grupo de tratamiento combinado.
Contraindicaciones: COUMADIN^® está contraindicado en los siguientes casos: Embarazo: COUMADIN^® está contraindicado en mujeres embarazadas, excepto en aquellas con válvulas cardíacas mecánicas que tienen un alto riesgo de tromboembolismo (Ver Precauciones generales, uso en mujeres embarazadas con válvulas cardíacas mecánicas y Precauciones generales, mujeres con potencial reproductivo). COUMADIN^® puede causar daño fetal cuando se administra a mujeres embarazadas. La exposición a COUMADIN^® durante el embarazo causa un patrón reconocido de malformaciones congénitas mayores (embriopatía debida a warfarina y fetotoxicidad), hemorragia fetal fatal, y un incremento en el riesgo de aborto espontáneo y la muerte del feto. Si se usa COUMADIN^® durante el embarazo o si la paciente queda embarazada mientras toma este medicamento, la paciente debe ser informada sobre el riesgo potencial para el feto (Ver Restricciones de uso durante el embarazo y la lactancia). Tendencia hemorrágica o discrasias sanguíneas. Intervención quirúrgica reciente o prevista del sistema nervioso central u ocular, ó cirugía que resulte en grandes superficies abiertas. (Ver Precauciones generales, otros factores que pueden afectar la respuesta a warfarina y Precauciones generales, tratamiento durante procedimientos odontológicos y cirugía). Tendencia hemorrágica asociada con úlcera activa o sangrado del tracto gastrointestinal, genitourinario, o respiratorio; hemorragia del sistema nervioso central; aneurisma cerebral ó disección de la aorta; pericarditis y derrame pericárdico; endocarditis bacteriana. Amenaza de aborto, eclampsia y preeclampsia. Pacientes sin supervisión en condiciones asociadas con un elevado potencial de incumplimiento. Punción espinal u otro procedimiento diagnóstico o terapéutico que puede producir sangrado no controlable. Hipersensibilidad a la warfarina o a alguno de los componentes del producto. (Ver Interacciones medicamentosas y de otro género). Bloqueo anestésico regional ó anestesia por bloqueo lumbar. Hipertensión maligna.
Precauciones generales: Hemorragia: COUMADIN^® puede ocasionar sangrados mayores o fatales. Es más probable que ocurra un sangrado en el primer mes. Los factores de riesgo para un sangrado incluyen una intensidad alta de la anticoagulación (INR > 4.0), edad mayor o igual a 65 años, historia de INR altamente variable, historia de sangrado gastrointestinal, hipertensión, enfermedad cerebrovascular, anemia, malignidades, traumatismos, insuficiencia renal, ciertos factores genéticos (Ver Interacciones medicamentosas y de otro género y Farmacocinética y farmacodinamia, Poblaciones especiales) y el tratamiento a largo plazo con warfarina. Un INR mayor a 4.0 parece no proporcionar un beneficio terapéutico adicional en la mayoría de los pacientes y se asocia con un mayor riesgo de sangrado patológico. Se debe realizar un seguimiento periódico del INR en todos los pacientes tratados. Aquellos con un mayor riesgo de sangrado saldrán beneficiados con un seguimiento más frecuente del INR, ajuste cuidadoso de la dosis hasta un INR deseado y con una duración más corta del tratamiento apropiado para su condición clínica. Sin embargo, el mantenimiento del INR en los rangos terapéuticos no elimina el riesgo de sangrado. Los fármacos, cambios en la dieta y otros factores afectan los niveles de INR alcanzados con el tratamiento con COUMADIN^®. Realizar un monitoreo más frecuente del INR cuando se empiece o interrumpan otros fármacos, incluyendo herbolarios; o cuando se cambie la dosificación de otros fármacos (Ver Interacciones medicamentosas y de otro género). Instruir al paciente sobre las medidas de prevención para minimizar el riesgo de sangrado y reportar signos y síntomas de sangrado. Necrosis tisular: La aparición de necrosis y/o gangrena de la piel y otros tejidos, es un riesgo poco común pero serio ( < 0.1%). La necrosis puede asociarse con trombosis local y usualmente aparece en el lapso de varios días después de iniciado el tratamiento con COUMADIN^®. En casos severos de necrosis, se ha reportado tratamiento con desbridamiento o amputación del tejido afectado, extremidades, mamas o pene. Se requiere una evaluación clínica cuidadosa para determinar si la necrosis es causada por una enfermedad de base. Aunque se han intentado varios tratamientos, no se ha considerado ningún tratamiento eficaz de manera uniforme. Si ocurre necrosis, suspenda el uso de COUMADIN^®. Considere fármacos alternativos si es necesario continuar con el tratamiento anticoagulante. Calcifilaxia: Calcifilaxia, también conocida como arteriolopatía urémica calcificante, se ha reportado en pacientes predispuestos, principalmente en pacientes con enfermedad renal terminal bajo diálisis, pero también en pacientes con factores de riesgo conocidos como hiperfosfatemia, hipercalcemia, niveles bajos de albúmina sérica o que reciban antagonistas de la vitamina K, incluyendo warfarina. Cuando la calcifilaxia es diagnosticada en estos pacientes, suspender COUMADIN^® e iniciar tratamiento de soporte específico para la calcifilaxia, y considerar si es necesario continuar con tratamiento anticoagulante alternativo. Ateroémbolos sistémicos y microémbolos de colesterol: El tratamiento anticoagulante con COUMADIN^® puede potenciar la liberación de émbolos de placa ateromatosa. Los ateroémbolos sistémicos y microémbolos de colesterol, pueden presentarse con varios signos y síntomas dependiendo del sitio de embolización. Los órganos viscerales involucrados con mayor frecuencia son los riñones, seguidos por páncreas, bazo e hígado. Algunos casos han progresado a necrosis o muerte. Un síndrome específico que resulta de microémbolos en los pies, es conocido como "síndrome de los dedos morados". Suspenda COUMADIN^® si se observan dichos fenómenos. Considere fármacos alternativos si es necesario continuar con el tratamiento anticoagulante. Trombocitopenia inducida por heparina: No utilice COUMADIN^® como tratamiento inicial en pacientes con trombocitopenia inducida por heparina (TIH), y con trombocitopenia inducida por heparina con síndrome de trombosis (TIHST). Han ocurrido casos de isquemia de extremidades, necrosis y gangrena en pacientes con TIH y TIHST cuando se suspendió el tratamiento con heparina y se inició o continuó el tratamiento con warfarina. En algunos pacientes, las secuelas han incluido la amputación del área afectada y/o la muerte. Puede considerarse el tratamiento con COUMADIN^® después de que el conteo plaquetario se haya normalizado. Uso en mujeres embarazadas con válvulas cardiacas mecánicas: COUMADIN^® puede causar daño fetal cuando se administra en mujeres embarazadas. Al tiempo que COUMADIN^® está contraindicado durante el embarazo, los beneficios potenciales de utilizar COUMADIN^® pueden sobrepasar los riesgos en mujeres embarazadas con válvulas cardiacas mecánicas con alto riesgo de tromboembolia. En dichas situaciones individuales, debe revisarse con el paciente la decisión de iniciar o continuar COUMADIN^®, tomando en cuenta los riesgos y beneficios específicos concernientes a la situación médica individual del paciente, así como los lineamientos médicos más actuales. La exposición a COUMADIN^® durante el embarazo causa un patrón reconocido de malformaciones congénitas graves (embriopatía y fetotoxicidad por warfarina), hemorragia fetal fatal, y mayor riesgo de aborto espontáneo y mortalidad fetal. Si se utiliza este fármaco durante el embarazo, o si la paciente se embaraza mientras está tomando este fármaco, debe advertirse a la paciente sobre el riesgo potencial para el feto (Ver Contraindicaciones y Restricciones de uso durante el embarazo y la lactancia). Mujeres con potencial reproductivo: La exposición a COUMADIN^® durante el embarazo puede causar aborto, defectos del nacimiento o muerte fetal. Discuta la planeación del embarazo con las mujeres con potencial reproductivo que estén tomando COUMADIN^® (Ver Contraindicaciones y Restricciones de uso durante el embarazo y la lactancia). Otros factores que pueden afectar la respuesta a warfarina: Otros factores que pueden afectar la respuesta al tratamiento con COUMADIN^® incluyen: Insuficiencia hepática de moderada a severa. Enfermedades infecciosas o alteraciones de la flora intestinal (ej., esprue, tratamiento con antibióticos). Uso de catéter permanente. Deficiencia de la respuesta anticoagulante mediada por proteína C: COUMADIN^® disminuye la síntesis de los anticoagulantes naturales proteína C y proteína S. Las deficiencias hereditarias o adquiridas de proteína C o su co factor, proteína S, se han asociado con necrosis tisular después de la administración de warfarina. El tratamiento anticoagulante concomitante con heparina durante 5 a 7 días al iniciar el tratamiento con COUMADIN^®, puede minimizar la incidencia de necrosis tisular en estos pacientes. Cirugía ocular: En cirugía de catarata, el uso de COUMADIN^® se asoció con un aumento significativo de complicaciones leves como sangrado superficial por el uso de agujas y por el bloqueo con anestesia local, pero no se asoció con complicaciones hemorrágicas quirúrgicas que potencialmente afectaran la visión. Debido a que la suspensión o reducción del tratamiento con COUMADIN^® puede causar complicaciones tromboembólicas serias, la decisión de suspender COUMADIN^® antes de una cirugía ocular relativamente menos invasiva y menos compleja, como la cirugía de catarata, debe basarse en los riesgos del tratamiento anticoagulante comparados contra los beneficios del mismo. Policitemia vera. Vasculitis. Diabetes mellitus. Mal estado nutricional. Deficiencia de vitamina K. Aumento en la ingesta de vitamina K. Resistencia hereditaria a warfarina. Tratamiento durante procedimientos odontológicos y cirugía: Algunos procedimientos dentales o quirúrgicos pueden ameritar la interrupción o cambio en la dosis de COUMADIN^®. Considere los beneficios y riesgos al suspender COUMADIN^® incluso por un periodo corto de tiempo. Determine el INR inmediatamente antes de cualquier procedimiento dental o quirúrgico. En pacientes sometidos a procedimientos mínimamente invasivos que deben ser anticoagulados antes, durante o inmediatamente después de estos procedimientos, el ajustar la dosis de COUMADIN^® para mantener el INR en el límite inferior del rango terapéutico, puede permitir continuar la anticoagulación de manera segura. Uso pediátrico: No se han realizado estudios adecuados y bien controlados con COUMADIN^® en ninguna población pediátrica, por lo que se desconoce la dosis óptima, así como la seguridad y eficacia en pacientes pediátricos. El uso pediátrico de COUMADIN^® está basado en datos y recomendaciones en adultos, y los datos pediátricos disponibles se limitan a los estudios observacionales y a los registros de pacientes. Los pacientes pediátricos a los que se administra COUMADIN^® deben evitar cualquier actividad o deporte que pueda ocasionar lesión traumática. El sistema hemostático en desarrollo de lactantes y niños, resulta en una fisiología cambiante de la trombosis y la respuesta a los anticoagulantes. La dosificación con warfarina en la población pediátrica varía con base en la edad del paciente, teniendo los lactantes, en general, los requerimientos más altos de dosis por kilogramo, y los adolescentes, los requerimientos más bajos de dosis por kilogramo, para mantener los INR meta. Debido a los requerimientos cambiantes de warfarina relacionados con la edad, medicamentos concomitantes, dieta, y condición médica existente, puede ser difícil lograr y mantener los INR meta en pacientes pediátricos, por lo que se recomienda realizar con mayor frecuencia determinaciones de INR. Las tasas de sangrado varían con base en la población de pacientes y al cuidado en centros clínicos en los estudios pediátricos observacionales y en los registros de pacientes. Los lactantes y niños que reciben nutrición suplementada con vitamina K, incluyendo las fórmulas para lactantes, pueden ser resistentes al tratamiento con warfarina, pero los lactantes alimentados con leche materna pueden ser sensibles al tratamiento con warfarina. Uso en pacientes de edad avanzada: Los pacientes de 60 años de edad o mayores, parecen mostrar una respuesta mayor a la esperada en el INR como resultado de los efectos anticoagulantes de warfarina (Ver Farmacocinética y farmacodinamia, uso en pacientes de edad avanzada). Debe tenerse precaución con la administración de warfarina sódica en pacientes ancianos en cualquier situación o condición física en la que exista un riesgo añadido de hemorragia. Se recomiendan dosis iniciales bajas de warfarina en pacientes ancianos (Ver Dosis y vía de administración, dosis recomendada). Uso en pacientes con insuficiencia renal: Los pacientes con insuficiencia renal son más propensos a diátesis hemorrágica. Los pacientes con insuficiencia renal que están tomando warfarina, deben ser monitoreados con mayor cuidado en cuanto al INR (Ver Dosis y vía de administración, insuficiencia renal).
Restricciones de uso durante el embarazo y lactancia: COUMADIN^® está contraindicado en mujeres embarazadas, excepto en mujeres embarazadas con válvulas mecánicas cardiacas que tengan alto riesgo de tromboembolia, y en quienes los beneficios de COUMADIN^® puedan sobrepasar los riesgos. COUMADIN^® puede causar daño fetal cuando se administra en mujeres embarazadas. La exposición a COUMADIN^® durante el embarazo causa un patrón reconocido de malformaciones congénitas graves (embriopatía por warfarina), hemorragia fetal y mayor riesgo de aborto espontáneo y mortalidad fetal. Los efectos reproductivos y sobre el desarrollo de COUMADIN^® no han sido evaluados en animales. Si este fármaco se utiliza durante el embarazo o si la paciente se embaraza mientras está tomando este fármaco, debe advertírsele sobre el riesgo potencial para el feto. En humanos, warfarina cruza la placenta, y las concentraciones en el plasma del feto se aproximan a los valores maternos. La exposición a warfarina durante el primer trimestre del embarazo causó un patrón de malformaciones congénitas en aproximadamente 5% de los bebés expuestos. La embriopatía por warfarina se caracteriza por hipoplasia nasal con o sin epífisis punteadas (condrodisplasia punctata) y retardo del crecimiento (incluyendo bajo peso al nacer). También se han reportado anomalías del sistema nervioso central y anomalías oculares, incluyendo displasia de la línea media dorsal, caracterizada por agenesia del cuerpo calloso, malformación de Dandy Walker, atrofia de la línea media cerebelar, y displasia de la línea media ventral caracterizada por atrofia óptica. Se ha reportado retraso mental, ceguera, esquizoencefalia, microcefalia, hidrocefalia y otros desenlaces adversos del embarazo después de la exposición a warfarina durante el segundo y tercer trimestre del embarazo (Ver Contraindicaciones). Con base en los datos publicados en 15 lactantes, no se detectó warfarina en la leche humana. De los 15 recién nacidos a término, 6 lactantes tenían documentados tiempos de protrombina dentro del rango esperado. No se obtuvieron tiempos de protrombina en los otros 9 lactantes. Monitoree a los lactantes buscando hematomas o sangrado. No se han evaluado los efectos en lactantes prematuros. Debe tenerse precaución al administrar COUMADIN^® en mujeres que estén lactando. Parto y nacimiento: COUMADIN^® está contraindicado en mujeres embarazadas, excepto en mujeres embarazadas con válvulas cardiacas mecánicas quienes tienen alto riesgo de tromboembolia, donde los beneficios del tratamiento con COUMADIN^® sobrepasan los riesgos (Ver Precauciones generales, uso en mujeres embarazadas con válvulas cardiacas mecánicas). El tratamiento anticoagulante aumenta el riesgo de complicaciones como sangrado materno. La exposición fetal a anticoagulantes combinada con el trauma del nacimiento, puede causar sangrado en el neonato.
Reacciones secundarias y adversas: Experiencia post comercialización: Las siguientes reacciones adversas serias a COUMADIN^® se discuten con más detalle en la sección Preacuciones generales: Hemorragia (ver Preacuciones generales, hemorragia). Puede ocurrir hemorragia, variando de sangrado leve a sangrado severo (incluyendo desenlaces fatales), durante el tratamiento con COUMADIN^®. Puede ocurrir hemorragia en cualquier tejido u órgano, manifestándose como sangrado externo o interno con síntomas y complicaciones asociadas. Típicamente, pueden afectarse los siguientes sistemas corporales: Tracto gastrointestinal superior (sangrado gingival, hematemesis) o inferior (melena, hematoquecia, sangrado rectal). También puede ocurrir hemorragia retroperitoneal. Tracto respiratorio (epistaxis, hemoptisis), incluyendo casos raros de hemorragia alveolar pulmonar. Tracto genitourinario (hematuria, sangrado vaginal, menorragia). Piel (contusión, equimosis, y petequias). Hemorragia de sistema nervioso central, incluyendo hemorragia intracraneal o hematoma espinal, también puede ocurrir hemorragia ocular, intraarticular, pericárdica, adrenal, y hepática. Algunas complicaciones hemorrágicas pueden presentarse como signos y síntomas que no se identifican de inmediato como secundarios a hemorragia. Estas reacciones adversas se encuentran en la tabla que se encuentra abajo, marcadas con un asterisco (*). Necrosis de piel y otros tejidos (Ver Preacuciones generales, necrosis tisular). Ateroémbolos sistémicos y microémbolos de colesterol (Ver Preacuciones generales, ateroémbolos sistémicos y microémbolos de colesterol). Se han reportado las siguientes reacciones adversas en la experiencia post comercialización con warfarina. Debido a que estas reacciones se reportan de manera voluntaria en base a una población de tamaño incierto, no siempre es posible calcular de manera confiable su frecuencia. Las reacciones adversas se presentan por clase de sistemas y órganos, frecuencia y término preferido MedDRA, utilizando las siguientes categorías de frecuencias: muy comunes (≥1/10), comunes (≥1/100, < 1/10), poco comunes (≥1/1000, < 1/100), raras (≥1/10000, < 1/1000), muy raras ( < 1/10000), y desconocido (no puede estimarse con base en los datos disponibles). Esta tabla se recopiló de acuerdo con las recomendaciones del Grupo de Trabajo CIOMS III y V y con los Lineamientos de la Comisión Europea sobre el Resumen de Características del Producto.


Interacciones medicamentosas y de otro género: Existen varios factores, solos o combinados, incluyendo cambios en medicamentos, botánicos y en la dieta, que pueden afectar la respuesta del paciente a los anticoagulantes, incluyendo warfarina. Los fármacos pueden interactuar con COUMADIN^® a través de mecanismos farmacodinámicos o farmacocinéticos. Los mecanismos farmacodinámicos de interacciones farmacológicas con COUMADIN^® son sinergismo (homeostasis alterada, disminución de la síntesis del factor coagulador), antagonismo competitivo (vitamina K), y alteración del asa fisiológica de control del metabolismo de la vitamina K (resistencia hereditaria). Los mecanismos farmacocinéticos de interacciones farmacológicas con COUMADIN^® son principalmente inducción de enzimas, inhibición de enzimas, y disminución de la unión a proteínas plasmáticas. Es importante notar que algunos fármacos pueden interactuar mediante más de un mecanismo. Debe realizarse un monitoreo más frecuente del INR al iniciar o suspender otros fármacos, incluyendo botánicos, o al cambiar las dosis de otros fármacos, incluyendo fármacos diseñados para el uso a corto plazo (ej. antibióticos, antifúngicos, corticosteroides). Consulte la etiqueta de todos los fármacos utilizados de manera concurrente para obtener más información sobre las interacciones con COUMADIN^® o sobre las reacciones adversas relacionadas con sangrado. Interacciones con CYP450: Las isoenzimas CYP450 involucradas en el metabolismo de warfarina incluyen a CYP2C9, 2C19, 2C8, 2C18, 1A2, y 3A4. El enantiómero S más potente de warfarina, es metabolizado por CYP2C9, mientras que el enantiómero R es metabolizado por CYP1A2 y 3A4. Los inhibidores de CYP2C9, 1A2, y/o 3A4, tienen el potencial de aumentar el efecto (aumentar el INR) de warfarina, aumentando la exposición a warfarina. Los inductores de CYP2C9, 1A2, y/o 3A4 tienen el potencial de disminuir el efecto (disminuir el INR) de warfarina, disminuyendo la exposición a warfarina. Fármacos que aumentan el riesgo de sangrado: Los fármacos que pertenecen a clases específicas que se sabe aumentan el riesgo de sangrado, se presentan abajo. Debido a que aumenta el riesgo de sangrado cuando estos fármacos se utilizan de manera concomitante con warfarina, debe monitorearse estrechamente a los pacientes que reciben cualquier clase de dichos fármacos con COUMADIN^®. Anticoagulantes. Antiagregantes plaquetarios. Trombolíticos. Fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINES). Inhibidores de la recaptura de serotonina. Antibióticos y antifúngicos: Han existido reportes de cambios en el INR en pacientes que toman warfarina y antibióticos o antifúngicos, pero los estudios clínicos de farmacocinética no han demostrado efectos consistentes de estos agentes sobre las concentraciones plasmáticas de warfarina. Monitoree de manera estrecha el INR cuando inicie o suspenda cualquier antibiótico o antifúngico en pacientes que toman COUMADIN^®. Fármacos que afectan el INR: Los fármacos que pueden interactuar con COUMADIN^® y AUMENTAR EL INR incluyen:



Los fármacos que pueden interactuar con COUMADIN^® y DISMINUIR EL PT/INR incluyen:



Productos botánicos (herbolarios) y alimentos: Tenga precaución cuando se ingieran de manera concomitante productos botánicos (herbolarios) con COUMADIN^®. Existen pocos estudios bien controlados que evalúan el potencial de interacciones metabólicas y/o farmacológicas entre los botánicos y COUMADIN^®. Debido a la falta de estandarización en la fabricación de preparaciones medicinales botánicas, puede variar la cantidad de ingredientes activos. Esto podría confundir la capacidad de evaluar potenciales interacciones y efectos sobre la anticoagulación. Algunos botánicos pueden causar eventos de sangrado cuando se toman solos (ej., ajo y Ginkgo biloba) y pueden tener propiedades anticoagulantes, antiplaquetarias, y/o fibrinolíticas. Se esperaría que estos efectos fueran aditivos a los efectos anticoagulantes de COUMADIN^®. Por el contrario, algunos botánicos pueden disminuir los efectos de COUMADIN^® (ej. coenzima Q10, Raíz de San Juan, ginseng). Algunos botánicos y alimentos pueden interactuar con COUMADIN^® a través de interacciones CYP450 (ej. equinácea, jugo de uva, ginkgo, sello de oro, Raíz de San Juan). Monitoree la respuesta del paciente con determinaciones adicionales del INR cuando inicie o suspenda cualquier botánico. Algunos botánicos que pueden afectar la coagulación se enlistan abajo como referencia, sin embargo, esta lista no debe considerarse completa. Muchos botánicos tienen varios nombres comunes y nombres científicos. Se enlistan los nombres botánicos comúnmente reconocidos.

Alteraciones en los resultados de pruebas de laboratorio: Pueden ocurrir cambios en la hemoglobina, el hematocrito y las enzimas hepatobiliares (ver Reacciones secundarias y adversas).
Precauciones en relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad: No se han realizado estudios de carcinogenicidad y mutagenicidad con COUMADIN^®. No se han evaluado los efectos reproductivos de COUMADIN^® en animales. El uso de warfarina durante el embarazo se ha asociado con el desarrollo de malformaciones fetales en humanos (ver Contraindicaciones y Restricciones de uso durante el embarazo y la lactancia).
Dosis y vía de administración: Las tabletas para administración oral pueden ser partidas a la mitad para obtener una flexibilidad en la dosis. La dosificación y administración de COUMADIN^® debe individualizarse en cada paciente de acuerdo con la respuesta particular del INR al fármaco. La dosificación debe ajustarse tomando en consideración el INR del paciente (el término INR se utiliza a lo largo de todo el documento, ya que el INR es una conversión de la relación de PT y el estándar ampliamente adoptado para informar el tiempo de coagulación). COUMADIN^® tiene un rango terapéutico estrecho. Se debe tener un cuidado adicional en pacientes de edad avanzada o debilitados que se les administra warfarina sódica, o cuando sean tratados bajo una situación médica que añada un riesgo de hemorragia. Dosis recomendada: Dosis inicial y de mantenimiento: La dosis requerida para alcanzar un INR en el intervalo terapéutico está sujeta a la variación individual. Se debe determinar diariamente el INR después de la administración de la dosis inicial hasta que se estabilicen los resultados del INR en el rango terapéutico (usualmente después del tercer o cuarto día). La dosis inicial, usualmente se encuentra en el rango de 2.5 a 5 mg al día. Se debe determinar la dosis para cada paciente individualmente, con un monitoreo estrecho de la respuesta del INR y considerar el padecimiento para el que es ocupado el tratamiento. Utilizar una dosis inicial en el límite inferior del intervalo de dosis en pacientes con un riesgo hemorrágico mayor (por ejemplo, pacientes de edad avanzada o debilitados, pacientes con insuficiencia hepática o insuficiencia cardíaca congestiva, pacientes en tratamiento concomitante con medicamentos que se conoce aumenten la sensibilidad a la warfarina, pacientes de determinados grupos étnicos, y aquellos que estén en un mayor riesgo de complicaciones hemorrágicas debido a otros factores). (Ver Precauciones generales, interacciones medicamentosas y de otro género y Farmacocinética y farmacodinamia, poblaciones especiales). No se recomienda utilizar dosis de carga de manera rutinaria, ya que puede incrementar la hemorragia y otras complicaciones, además de que no ofrece mayor protección contra la formación de coágulos. Dosis recomendada para indicaciones específicas: Tromboembolismo venoso (incluidos la trombosis venosa profunda [TVP] y el embolismo pulmonar [EP]). En pacientes con tromboembolismo venoso, se debe ajustar la dosis de warfarina para mantener un INR de 2.5 (rango de 2.0 a 3.0) para cualquier duración del tratamiento. Para pacientes con riesgo de TVP o EP secundario a transitorio (reversible), se recomienda un tratamiento con warfarina por 3 meses. Para pacientes con TVP o EP no provocado, se recomienda un tratamiento con warfarina por 3 meses. Después de 3 meses de tratamiento se debe evaluar individualmente en cada paciente el riesgo-beneficio del tratamiento a largo plazo. Para pacientes con 2 episodios de TVP o EP no provocado, se recomienda un tratamiento a largo plazo con warfarina. Para pacientes que reciben tratamiento a largo plazo con anticoagulantes, se debe reasegurar individualmente en cada paciente, el riesgo-beneficio de continuar con dicho tratamiento durante intervalos periódicos. Fibrilación auricular: Para pacientes con fibrilación auricular no valvular, se debe ajustar la dosis de warfarina para mantener un INR de 2.5 (rango de 2.0 a 3.0). En pacientes con FA no valvular, persistente o paroxística (FAP) con alto riesgo de evento vascular cerebral (por ejemplo, que tengan cualquiera de las siguientes características: evento vascular cerebral isquémico previo, accidente isquémico transitorio o embolia sistémica, o 2 de los siguientes factores de riesgo: edad mayor a 75 años, deterioro moderado o severo de la función sistólica ventricular izquierda y/o insuficiencia cardíaca, antecedentes de hipertensión ó diabetes mellitus), se recomienda tratamiento oral anticoagulante a largo plazo con warfarina. En pacientes con FA no valvular, persistente o FAP con riesgo intermedio de evento vascular cerebral (por ejemplo, que tengan 1 de los siguientes factores de riesgo: edad mayor a 75 años, deterioro moderado o severo de la función sistólica ventricular izquierda y/o insuficiencia cardiaca, antecedentes de hipertensión o diabetes mellitus), se recomienda tratamiento oral anticoagulante a largo plazo con warfarina. En pacientes con FA y estenosis mitral, se recomienda tratamiento anticoagulante a largo plazo con warfarina oral. En pacientes con FA y prótesis valvulares cardiacas, se recomienda tratamiento anticoagulante a largo plazo con warfarina oral; el INR objetivo puede aumentarse, y se puede añadir aspirina dependiendo del tipo y posición de la válvula, y de los factores del paciente. Prótesis Valvulares Cardiacas Mecánicas y Biológicas. En pacientes con válvula mecánica bivalva o válvula de disco oscilante Medtronic Hall (Minneapolis, MN) en posición aórtica, quienes presentan ritmo sinusal y sin hipertrofia auricular izquierda, se recomienda warfarina con un INR objetivo de 2.5 (rango, 2.0 a 3.0). En pacientes con válvulas de disco oscilante y válvulas