EDORAME®

PISA

Denominación genérica: Valproato de magnesio
Forma farmacéutica y formulación: Tabletas de 500 mg y Suspensión, frasco de valproato de magnesio 20.000 g
Indicaciones terapéuticas: Epilepsias: generalizadas primarias: convulsivas, no convulsivas o ausencias y mioclónicas. Parciales con sintomatología elemental (comprendidas las formas Bravais-Jacksonianas) o compleja. Parciales secundariamente generalizadas. Formas mixtas y epilepsias generalizadas secundarias (West y Lennox-Gastaut). Reservar la vía IV para situaciones urgentes o si no es posible la vía oral. Además, la forma de liberación prolongada está indicada en el tto. de episodios maníacos asociados a trastorno bipolar cuando el litio está contraindicado o no se tolera.
Farmacocinética y farmacodinamia: Mecanismo de acción: Aumenta los niveles cerebrales de GABA, disminuye los de aminoácidos excitadores y modifica la conductancia del potasio.
Contraindicaciones: Hipersensibilidad a ácido valproico, hepatitis aguda, hepatitis crónica, antecedente personal o familiar de hepatitis grave, porfiria hepática, hepatopatía previa o actual y/o disfunción grave del hígado o páncreas, trastornos del metabolismo de aminoácidos ramificados o del ciclo de la urea, trastornos mitocondriales conocidos provocados por mutaciones en el gen nuclear que codifica la enzima mitocondrial polimerasa gamma, como el s. de Alpers-Huttenlocher, y en niños < 2 años en los que se sospecha que padecen un trastorno relacionado con la polimerasa gamma. Embarazo (a menos que, en el caso de epilepsia, no exista otro tratamiento alternativo adecuado), mujeres en edad fértil (a menos que se cumplan las condiciones del Plan de Prevención de Embarazos).
Precauciones generales: I.R. En lupus eritematoso sistémico valorar beneficio-riesgo. Se ha comunicado I.H. grave, riesgo máx. en lactantes y niños < 3 años con lesión cerebral, retraso psíquico o enf. metabólica o degenerativa genética: evaluar antes de iniciar tto. la función hepática y monitorizarla periódicamente durante los 6 primeros meses del mismo. En niños < de 3 años se recomienda en monoterapia y se debe evitar uso concomitante con salicilatos por riesgo de toxicidad hepática. Suspender en caso de pancreatitis. Realizar pruebas hematológicas antes de iniciar tto., de intervención quirúrgica y en caso de hematomas o hemorragias espontáneos. No ingerir alcohol. Ante sospecha de una deficiencia enzimática del ciclo de la urea, realizar exámenes metabólicos. Posible ganancia de peso al inicio del tto. Cambios de tto. o interrupción de forma gradual. No administrar a niñas y mujeres con capacidad de gestación excepto que no se pueda utilizar otra alternativa terapéutica y se cumplan las condiciones del plan de prevención de embarazos. En mujeres embarazadas no se debe utilizar en el trastorno bipolar. En caso de epilepsia solamente si no es posible otra alternativa terapéutica. El plan de prevención de embarazos incluye: la evaluación de la posibilidad de embarazo en todas las mujeres, y el entendimiento y aceptación por parte de la paciente de las condiciones del tto. (que incluyen el uso de métodos anticonceptivos, pruebas de embarazo regulares y consulta con el médico en el caso de planificar un embarazo o existencia del mismo). El tto. deberá revisarse al menos anualmente. Vigilar la aparición de signos de ideación y comportamiento suicida. En pacientes en los que se sospecha o que presentan enf. mitocondrial (se puede desencadenar o emperorar los signos clínicos de estas enf. mitocondriales subyacentes causadas por mutaciones del ADN mitocondrial, así como del gen nuclear que codifica polimerasa gamma) realizar pruebas de mutaciones de la polimerasa gamma de acuerdo con la práctica clínica actual para la evaluación diagnóstica de dichos trastornos. Puede haber en lugar de una mejora, un empeoramiento reversible de la frecuencia y gravedad de las convulsiones (incluyendo status epilepticus), o el inicio de nuevos tipos de convulsiones con valproato.
Restricciones de uso durante el embarazo y la lactancia: Embarazo: Adicionalmente al riesgo ya conocido de malformaciones congénitas, estudios recientes indican que el uso de ácido valproico durante el embarazo puede asociarse a alteraciones en el desarrollo físico y en el neurodesarrollo de los niños expuestos intraútero. No se debe utilizar en niñas, en mujeres adolescentes, en mujeres en edad fértil y en mujeres embarazadas, a menos que otros tratamientos no sean eficaces o no se toleren. Las mujeres en edad fértil deben utilizar durante el tratamiento un método anticonceptivo eficaz. En mujeres que planean quedarse embarazadas se deben hacer todos los esfuerzos para cambiar a un tratamiento alternativo adecuado antes de la concepción, si fuera posible. Tanto la monoterapia con valproato como la politerapia con valproato, están asociadas a un desenlace anormal del embarazo. Los datos disponibles sugieren que la politerapia antiepiléptica que incluya valproato está asociada con un riesgo mayor de malformaciones congénitas que la monoterapia con valproato. Lactancia: La excreción de valproato en la leche materna es escasa, alcanzándose concentraciones entre el 1 y el 10% de las concentraciones séricas maternas. En base a la literatura y la experiencia clínica se puede pensar en lactancia materna, teniendo en cuenta el perfil de seguridad de valproato, especialmente los trastornos hematológicos.
Reacciones secundarias y adversas: Anemia, trombocitopenia; aumento de peso; temblor; trastornos extrapiramidales, estupor, somnolencia, convulsiones, fallo de memoria, cefalea, nistagmo, mareo tras iny.; sordera; náuseas, dolor abdominal, diarrea; hipersensibilidad, alopecia (transitorio, relacionado con dosis); hiponatremia; hemorragia; lesión hepática; dismenorrea; estado de confusión, agresividad, agitación, trastornos de la atención. Datos de farmacovigilancia han evidenciado casos de diplopía.
Interacciones medicamentosas y de otro género: Potencia efecto de: neurolépticos, IMAO, antidepresivos y benzodiazepinas. Aumenta concentraciones plasmáticas de: fenobarbital, fenitoína libre, primidona, carbamazepina, lamotrigina, zidovudina, nimodipino, etosuximida. Concentraciones séricas disminuidas por: fenitoína, fenobarbital, carbamazepina, carbapenemes. Concentraciones séricas aumentadas por: felbamato, cimetidina, fluoxetina, eritromicina. Disminuye el aclaramiento de: felbamato Riesgo de hemorragia con: anticoagulantes, AAS. Riesgo de convulsiones con: mefloquina. Toxicidad hepática exacerbada por: alcohol. Ajustar dosis con: rifampicina. Riesgo de encefalopatía y/o hiperamoniemia con: topiramato. Aumenta la exposición de: propofol, reducir dosis de propofol. Lob: falsos + en test de excreción de cuerpos cetónicos. Riesgo de hemorragia con: anticoagulantes, AAS.
Presentaciones: Para su venta al público, caja de cartón con 20 tabletas de 500 mg. Caja de cartón con frasco con 40 mL (20 g/100 mL).
Nombre y domicilio del laboratorio: Laboratorios Pisa, S.A. de C.V.Av. Miguel Ángel de Quevedo No. 555,, Col. Romero de Terreros, Deleg. o Mun. Coyoacán, C.P. 04310, D.F., Romero de Terreros, C.P. 04310, Coyoacán, D.F., México
Número de registro del medicamento: Tabletas 225M2000 SSA IV. Suspensión 433M2001 SSA IV

Magnesio valproato

Sinónimos.

Valproato de magnesio.

Acción terapéutica.

Anticonvulsivante. Antiepiléptico.

Propiedades.

El ácido valproico es un ácido graso que se emplea como antiepiléptico mayor en las formas clínicas pequeño mal, crisis de ausencia y como adyuvante de las crisis epileptógenas mixtas. Existen diversas sales de este agente inhibidor del GABA (ácido gamma aminobutírico) y, entre ellas, se emplean la sal sódica, magnésica, divalproato, ácida, etc. La forma magnésica del ácido valproico (valproato de magnesio) ha demostrado ser la más efectiva y mejor tolerada con menor incidencia de efectos secundarios. El valproato de magnesio es totalmente diferente de los otros fármacos anticonvulsivantes conocidos, ya que químicamente no tiene radicales unidos (responsables del efecto depresor en el SNC) y farmacológicamente posee otras propiedades (efecto antianóxico a nivel periférico que se opone a la inactivación del metabolismo muscular y la apnea generada por el episodio convulsivo, o efecto ansiolítico por su acción gabaérgica; finalmente es potenciador de los antiepilépticos clásicos como el fenobarbital, la carbamazepina y la difenilhidantoína). Se sabe que la epilepsia se debe a descargas neuronales exageradas en las cuales hay una disminución importante del GABA, principal neuroinhibidor del SNC. Independientemente de la etiología de la epilepsia, los niveles del GABA se encuentran disminuidos. Existen algunos datos probados y otros aún en estudio sobre el mecanismo de acción del valproato de magnesio. El valproato de magnesio está considerado como un antiepiléptico mayor, ya que tiene un efecto anticomicial amplio incluyendo crisis parciales o crisis generalizadas. Algunos autores han demostrado que el ácido valproico por sí mismo inhibe la descarga neuronal y en ocasiones potencializa las acciones inhibitorias del GABA sobre la descarga neuronal. La teoría más ampliamente aceptada es que el ácido valproico refuerza el efecto inhibitorio del GABA a través de un aumento de la síntesis o una disminución de la degradación de este neurotransmisor. Hay mayores evidencias en favor del aumento de los niveles del GABA en el cerebro por medio de la acción inhibidora del valproato sobre la enzima GABA transaminasa. También se considera que el valproato actúa sobre la neurona de un modo directo y al mismo tiempo aumenta la cantidad de GABA cerebral. Se ha encontrado también que el valproato actúa en los receptores postsinápticos aumentando en ese lugar la acción inhibitoria del GABA. El valproato de magnesio hace disminuir los niveles de aspartato cerebral con aumento de GABA, protegiendo al paciente contra crisis audiógenas. El mecanismo por el cual el ácido valproico actúa como preventivo en la migraña, no está bien establecido. Este fármaco al ser GABA-adrenérgico y tener acción sobre los receptores GABA, incluyendo aquellos del rafe dorsal, provoca una disminución de la descarga de las neuronas serotoninérgicas, previniendo la vasodilatación observada en las crisis de migraña. Estos efectos antimigrañosos también pueden estar relacionados con la reducción de la hiperexcitabilidad ocasionada por el glutamato. Estudios recientes han demostrado que existe disminución del magnesio en plasma, saliva y eritrocitos en pacientes con migraña; esta disminución juega un papel importante en los mecanismos fisiopatológicos de las crisis migrañosas (vasoconstricción), depresión de la onda de propagación cortical, disminución de la neurotransmisión central e hiperagregación plaquetaria. La sal magnésica del ácido valproico se absorbe rápidamente luego de su administración, siendo las formas farmacéuticas mejor toleradas y con menor incidencia de efectos secundarios digestivos las tabletas y las grageas con capa entérica. En este punto la absorción digestiva del fármaco lleva 30 a 60 minutos con las tabletas o la solución, en tanto que es mucho más lenta (2 a 8 horas) para las grageas con cobertura entérica. La biodisponibilidad es casi total (100%) y su biotransformación metabólica es casi completa antes de su eliminación (sólo el 1 al 3% de la dosis administrada aparece inalterada en la orina). La concentración sérica máxima se alcanza en 1 a 2 horas para las tabletas y en 3 a 12 horas para las grageas entéricas. Se han observado algunas variaciones circadianas en los niveles sanguíneos del valproato, que pueden explicarse por la existencia de una circulación enterohepática del medicamento. La distribución del valproato se limita primeramente al líquido extracelular y a la circulación. La penetración a los tejidos es muy limitada. El volumen aparente de distribución del valproato es entre 0,1 y 0,4 l/kg. El líquido cefalorraquídeo en el hombre contiene niveles de valproato similares a los niveles hemáticos, mientras que los niveles en tejido cerebral varían entre 6,8 y 27,9% de los niveles plasmáticos. La vida media encontrada del valproato es de entre 8 y 15 horas, aunque hay estudios en los que se le encuentra una vida media de 15 y 17 horas. La vida media puede variar con la edad y sobre todo se reduce en aquellos pacientes que están recibiendo más de un medicamento. El valproato disminuye de la sangre de una manera biexponencial indicando un modelo de dos compartimientos farmacocinéticos. La vida media terminal parece ser de 15 a 17 horas y es independiente de la dosis administrada. Sin embargo, la farmacocinética de la primera fase de eliminación es dependiente de la dosis. La vida media de esta fase es más corta para dosis altas de valproato que para dosis bajas. Se ha encontrado que el valproato se une en cerca del 90% a las proteínas plasmáticas, principalmente a la albúmina. La fracción unida a alfa y gammaglobulinas es pequeña. El valproato se une a dos sitios de saturación de proteínas, uno de afinidad alta y otro de afinidad baja. La unión a las proteínas del valproato se traduce en una retención del medicamento por más tiempo y su inactivación temporal. Solamente el valproato libre tiene actividad farmacológica, puesto que sólo la forma libre se difunde en el cerebro. Ciertos factores pueden influir el porcentaje de desunión del medicamento, como la presencia de niveles reducidos de albúmina en la sangre, lo que ocurre por ejemplo en los recién nacidos con insuficiencia hepática. Es recomendable llevar a cabo un análisis del nivel de albúmina sanguínea antes de comenzar el tratamiento antiepiléptico con valproato. El valproato puede ser desplazado de su unión a proteínas por sustancias competitivas de los mismos sitios como sucede con ácidos grasos, bilirrubina, ácido úrico y algunos medicamentos como la aspirina, clofibrato y fenilbutazona. El valproato también compite con la unión a proteínas con otros medicamentos, principalmente anticonvulsivantes como la difenilhidantoína. Biotransformación: La biotransformación se realiza como en la mayoría de los fármacos, en el hepatocito después de reabsorberse en el túbulo renal. Luego siguen dos fases: La primera es la oxidación, por lo cual su estructura se hace más polar e hidrosoluble y después viene la segunda fase que consiste en glucuronidación. La oxidación se efectúa en las mitocondrias. Cuando la dosis es baja (5mg/kg/día) se realiza la o-oxidación; la w-oxidación es una vía alternativa de menor importancia. Se conocen varios metabolitos (diecisiete) del ácido valproico que han sido identificados por cromatografía de gas-líquido y por espectrometría de masa. Los principales son el valproato de glucurónido, el ácido-2-propil-2-pentanoico, el ácido-2-propil-hidroxipentanoico, el ácido-2-propil-4-pentanoico y el 2-propil-3-ceto-pentanoico, que tienen actividad equivalente a un 15% de la del ácido valproico. La glucuronidación es la principal vía metabólica del valproato. Se realiza en el retículo endoplásmico. Una vez conjugado se excreta rápidamente por la orina. Cerca del 70% de la dosis administrada se elimina por esta vía y en pequeñas cantidades por heces y aire expelido.

Indicaciones.

Epilepsia (crisis de ausencia, pequeño mal). Como coadyuvante en el tratamiento de las crisis mixtas de epilepsia.

Dosificación.

La dosis usual para adultos es de 5mg a 15mg/kg/día por vía oral, la dosis se aumenta cada semana 5mg a 10mg/kg/día según tolerancia, hasta un máximo de 60mg/kg/día. La dosis usual pediátrica (para niños de 1 a 12 años) es de 15mg a 45mg/kg/día.

Reacciones adversas.

Hepatotoxicidad grave o mortal (mayor riesgo en niños que reciben otros anticonvulsivos en forma simultánea), calambres abdominales, alteraciones intestinales, diarrea, temblores, náuseas, vómitos, rash cutáneo, somnolencia, inhibición de la agregación plaquetaria, trombocitopenia, hemorragias, hematomas.

Precauciones y advertencias.

Su administración debe ser cuidadosa en niños (tienen mayor riesgo de desarrollar hepatotoxicidad grave), en presencia de discrasias sanguíneas, patologías cerebrales, insuficiencia hepática y disfunción renal. Se debe tener precaución en casos de cirugía, tratamiento dental o emergencia por la posible prolongación del tiempo de sangría. No se recomienda la ingestión de alcohol u otros depresores del SNC. Para suspender su administración la dosis debe reducirse en forma gradual, ya que la suspensión brusca puede precipitar la crisis o el estatus epiléptico. En caso de utilizar el ácido valproico para reemplazar o suplementar otra terapéutica anticonvulsiva, la dosificación se debe aumentar en forma gradual, a la vez que se disminuye la otra medicación con el objeto de mantener el control de la crisis. La vida media puede alargarse considerablemente en pacientes con disfunción hepática y en niños menores de 18 meses. Se recomienda, antes y durante el tratamiento, controles del tiempo de sangría, hemograma, determinaciones de la función hepática y renal. Precauciones o restricciones de uso durante el embarazo y la lactancia: No deberá usarse durante el primer trimestre del embarazo. En vista de que se han reportado algunos casos de hepatotoxicidad, se sugiere realizar hepatogramas antes del tratamiento y dos meses después. La dosis deberá reducirse inmediatamente en presencia de disfunción hepática, ya que ésta ha progresado a pesar de descontinuarse el medicamento.

Interacciones.

La hipoprotrombinemia inducida por el ácido valproico puede aumentar la actividad de los derivados de la cumarina e indandiona, e incrementar el riesgo de hemorragias en pacientes que reciben heparina o trombolíticos. El uso simultáneo con antidepresivos tricíclicos, haloperidol, inhibidores de la monoaminooxidasa y fenotiazinas puede potenciar la depresión del SNC y disminuir el umbral convulsivo. La administración con medicamentos hepatotóxicos puede aumentar el riesgo de hepatotoxicidad. La administración con inhibidores de la agregación plaquetaria puede incrementar el riesgo de hemorragias. Está plenamente demostrado que el valproato de magnesio potencializa el efecto anticonvulsivante del fenobarbital, por lo cual debe reducirse la dosis de valproato o fenobarbital hasta lograr el control de una crisis. Aunque potencializa su efecto antiepiléptico, no aumentó el efecto hipnótico del fenobarbital. Cuando se administra con difenilhidantoína puede dar lugar a crisis convulsivas imprevistas o a toxicidad por esta droga, por interferir en su unión a las proteínas; disminuyen los niveles séricos de esta última, porque la afinidad del valproato hacia las proteínas es mayor que la de la difenilhidantoína que se ve desplazada. Sin embargo, esto trae consigo un incremento de la fracción libre de difenilhidantoína y un aumento en la depuración hepática; debido a esto pueden presentarse efectos tóxicos que son debidos no al valproato sino a la difenilhidantoína. Si se administran juntos durante el embarazo, puede aumentar la incidencia de malformaciones congénitas descritas en el síndrome feto-hidantoína: paladar hendido, labio leporino, malformaciones cardíacas, hipoplasia digital y displasia de uñas. Con la etosuccimida, el valproato inhibe su metabolismo, produciendo un aumento de hasta 53% del nivel sérico de succimida. Si se agrega valproato a la carbamazepina, se ha observado sedación, diplopía y somnolencia, efectos transitorios que se eliminan reduciendo o quitando la carbamazepina de su ligadura a las proteínas, por parte del valproato. Lo mismo sucede cuando se emplea valproato con otros medicamentos que tienen gran afinidad por las proteínas como los anticoagulantes. También los otros medicamentos pueden ejercer algún efecto sobre el valproato. El fenobarbital, la difenilhidantoína y la carbamazepina inducen el metabolismo del ácido valproico y pueden dar lugar a menores concentraciones séricas y menor vida media, por aumento de la actividad de las enzimas microsómicas hepáticas. En ocasiones es tan fuerte este efecto que no pueden obtenerse niveles plasmáticos óptimos del ácido valproico. La aspirina y la fenilbutazona desplazan el ácido valproico de su unión con las proteínas, lo que puede traducirse en aumento de la depuración plasmática. Cuando se administra ácido valproico con alimentos, éstos retardan su tiempo de absorción. La asociación con otros antiepilépticos requerirá ajustar la dosis de cada uno de los medicamentos empleados para evitar la aparición de efectos indeseables. El uso simultáneo con barbitúricos o primidona puede aumentar sus concentraciones séricas debido al desplazamiento de las uniones a proteínas, con el consiguiente riesgo de neurotoxicidad y depresión del SNC. En caso de asociarse con fenobarbital, la dosis de éste no debe exceder de 200mg al día, porque el valproato de magnesio potencializa la acción del barbitúrico. El ácido valproico se une fuertemente a las proteínas, por lo que puede desplazar a otros fármacos que tienen la misma propiedad y deberá tomarse en cuenta en pacientes con alteraciones hepáticas, hematológicas y en diabéticos.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad al ácido valproico u otros valproatos. Insuficiencia hepática severa, embarazo (puede producir anomalías en el tubo neural en el feto).

Sobredosificación.

La DL50 del ácido valproico se encontró de 1.000 a 2.000mg/kg. Esto sugiere que deberían tomarse demasiadas tabletas y aun así no se llegaría hasta la DL50. Cuando, por cualquier razón, se excede la ingesta del valproato, muy por arriba de la dosis prescrita, pueden presentarse molestias gastrointestinales y depresión del SNC manifestadas como temblor, debilidad, ataxia, pérdida del reflejo extensor y sueño. Pudiera presentarse degeneración grasa hepática en aquellas personas con algún padecimiento hepático preexistente. Cuando se administra valproato con algún otro fármaco, los signos tóxicos dependerán del grado de afinidad a las proteínas del otro medicamento. Así, por ejemplo, en caso de sobredosis del ácido valproico (36 g) tomado con fenobarbital (1 g) y fenitoína (300mg) se ha reportado coma.

Principios Activos de Edorame

Laboratorio que produce Edorame