EFEXOR^® XR

PFIZER

Denominación genérica: Venlafaxina.
Forma farmacéutica y formulación: Cápsulas de liberación prolongada. Cada cápsula de liberación prolongada contiene: Clorhidrato de venlafaxina equivalente a 37.5, 75 y 150 mg de venlafaxina, excipiente cbp 1 cápsula. EFEXOR^® XR es un antidepresivo estructuralmente nuevo, de administración oral, que contiene clorhidrato de venlafaxina, en una cápsula de liberación prolongada. El clorhidrato de venlafaxina no está químicamente relacionado a otros antidepresivos tricíclicos, tetracíclicos o a otros agentes utilizados para el tratamiento de la ansiedad. La venlafaxina se define químicamente como clorhidrato de (R/S)-1-[(2-dimetilamino)-1-(4-metoxifenil) etil] ciclohexanol o clorhidrato de (±) - 1 a - (dimetilamino)metil - p -metoxibencil ciclohexano y tiene la fórmula empírica de C₁₇H₂₇NO₂•HCl. Su peso molecular es de 313.87 y su fórmula estructural es la siguiente:

La venlafaxina es un sólido cristalino blanco o blanquecino, con una solubilidad de 572 mg/ml en agua, (corregida para una fuerza iónica de 0.2 M con cloruro de sodio), con un coeficiente de partición octanol: agua (cloruro de sodio 0.2 M) = 0.43. EFEXOR^® XR está formulado como una cápsula de liberación prolongada, administrada en forma oral una vez al día. La formulación de venlafaxina de liberación prolongada contiene esferoides, que liberan el fármaco en forma lenta en el tracto digestivo. La liberación del fármaco es controlada mediante la difusión a través de la membrana de recubrimiento de los esferoides y no es pH dependiente. La porción insoluble de estos esferoides se elimina y puede verse en las heces.
Indicaciones terapéuticas: Antidepresivo. EFEXOR^® XR está indicado para el tratamiento de los diversos tipos de depresión, incluyendo depresión con ansiedad asociada. EFEXOR^® XR está indicado para el tratamiento de la ansiedad (Trastorno de la Ansiedad Generalizada), incluyendo el tratamiento a largo plazo. EFEXOR^® XR está indicado también, para la prevención de la recaída de un episodio de depresión o para la prevención de la recurrencia de nuevos episodios depresivos. Trastorno de Ansiedad Social (Fobia Social): EFEXOR^® XR está indicado para el tratamiento del Trastorno de Ansiedad Social, también conocida como Fobia Social, como se define en el DSM-IV (300.23), incluyendo el tratamiento a largo plazo. El trastorno de Ansiedad Social (DSM-IV) está caracterizado por un miedo marcado y persistente a una o más situaciones sociales en donde la persona está expuesta a personas desconocidas o al posible escrutinio de otros. La exposición a la situación temida, casi invariablemente, provoca ansiedad la cual puede alcanzar la intensidad de un ataque de pánico. Las situaciones temidas son evitadas o sobrellevadas con una ansiedad o aflicción intensas. La evasión, la anticipación ansiosa o la aflicción en las situaciones temidas, interfieren de manera significativa en la rutina normal de la persona, el funcionamiento ocupacional o académico, las actividades sociales o en las relaciones personales o, bien hay un marcado temor a presentar las fobias. Los grados menores de ansiedad o timidez, generalmente no requieren de tratamiento psicofarmacológico. La eficacia de EFEXOR^® XR en el tratamiento del Trastorno de la Ansiedad Social se estableció en dos estudios placebo controlados, de 12 semanas, en pacientes externos con Trastorno de Ansiedad Social (DSM-IV); (ver Eficacia Clínica). No se ha demostrado la efectividad de EFEXOR^® XR en el tratamiento a largo plazo, mayor de 12 semanas, para el Trastorno de la Ansiedad Social. El médico que elija utilizar EFEXOR^® XR para periodos largos, debe re-evaluar periódicamente y de manera individual, la utilidad del medicamento a largo plazo. (ver Dosis y Vía de adminisrtación). Trastorno de pánico: EFEXOR^® XR está indicado para el tratamiento de trastorno de pánico, con o sin agorafobia, como se define en el DSM-IV, incluyendo el tratamiento a largo plazo. El trastorno de pánico se caracteriza por la presencia de ataques de pánico inesperados y de una preocupación asociada a tener ataques adicionales, preocupación acerca de las implicaciones o consecuencias de los ataques y/o un cambio significativo en el comportamiento relacionado a los ataques. El trastorno de pánico (DSM-IV) se caracteriza por ataques de pánico recurrentes e inesperados, por ejemplo un periodo breve de miedo intenso o malestar en donde se desarrollan abruptamente cuatro (o más) de los síntomas siguientes, y alcanzan un pico en 10 minutos: 1) palpitaciones o sensación de corazón acelerado; 2) sudoración; 3) temblores o sacudidas; 4) sensación de que falta el aire o sofocación; 5)sensación de estrangulamiento; 6) dolor en el pecho o malestar; 7) náusea o malestar abdominal; 8) sensación de mareo, inestabilidad, desorientación, o desmayo; 9) desrealización (sensación de irrealidad) o despersonalización (estar separado de uno mismo); 10) sensación de pérdida de control; 11) miedo de morir; 12) parestesias (sensaciones de entumecimiento u hormigueo); 13) escalofríos o bochornos. La eficacia de EFEXOR^® XR en el tratamiento de trastorno de pánico se estableció en pacientes ambulatorios con trastorno de pánico (DSM-IV), en dos estudios placebo-controlados de 12 semanas. La eficacia de EFEXOR^® XR para mantener una respuesta al trastorno de pánico hasta por 6 meses luego de un tratamiento agudo por 12 semanas, se demostró en un estudio placebo-controlado. Sin embargo, los médicos que elijan utilizar EFEXOR^® XR por periodos prolongados deben reevaluar periódicamente la utilidad de largo plazo del medicamento de manera individual por paciente.
Farmacocinética y farmacodinamia: La venlafaxina y su metabolito activo, O-desmetilvenlafaxina, son inhibidores potentes de la recaptura neuronal de la serotonina y de la norepinefrina y un débil inhibidor de la recaptura de la dopamina. La actividad antidepresiva de la venlafaxina se piensa que está asociada con la potencialización de la actividad neurotransmisora en el Sistema Nervioso Central (SNC). La venlafaxina y la O-desmetilvenlafaxina no tienen una afinidad significativa in vivo para los receptores muscarínicos, histaminérgicos o a₁-adrenérgicos. La actividad en estos receptores está asociada principalmente con varios efectos anticolinérgicos, sedantes y cardiovasculares que se han visto con otros fármacos psicotrópicos. En modelos preclínicos en roedores, la venlafaxina demostró actividad predictiva para acción antidepresiva y ansiolítica y de mejoramiento de las funciones cognoscitivas. Eficacia Clínica: Depresión: La eficacia de EFEXOR^® XR en cápsulas de liberación prolongada como tratamiento para la depresión, incluyendo depresión con ansiedad asociada, fue establecida en dos estudios a corto plazo controlados con placebo. Las poblaciones en ambos estudios que fueron pacientes adultos externos cumplían los criterios del DSM III-R o DSM-IV para depresión mayor. El primer estudio comparó venlafaxina de liberación prolongada 75-150 mg/día, venlafaxina de liberación inmediata 75-150 mg/día y placebo por 12 semanas. La venlafaxina de liberación prolongada mostró una ventaja significativa sobre el placebo empezando en la 2a semana de tratamiento utilizando la puntuación total de la escala de Hamilton para depresión (HAM-D), y en el item Estado de Ánimo Depresivo del HAM-D, en la semana 3 sobre la escala de Montgomery-Asberg para depresión (MADRS) total y en la semana 4 sobre las Impresiones Clínicas Globales (CGI) de la Escala de la Severidad de la Enfermedad. Todas las ventajas se mantuvieron hasta el final del tratamiento. La venlafaxina de liberación prolongada también mostró una ventaja significativa sobre la venlafaxina de liberación inmediata en las semanas 8 y 12 sobre la HAM-D total y en CGI Escala de Severidad de la Enfermedad, y a la semana 12 para todas las variables de eficacia. El segundo estudio comparó el tratamiento de venlafaxina de liberación prolongada 75-225 mg/día y placebo por hasta 8 semanas. Se observó mejoría sostenida, estadísticamente significativa sobre el placebo, comenzando la 2a semana para el CGI Escala de la Severidad de la Enfermedad, en la semana 4 para el HAM-D total y MADRS total, y en la semana 3 para el item Estado de Ánimo Depresivo del HAM-D. Recaída de depresión / recurrencia: En un estudio con pacientes externos deprimidos que habían respondido a EFEXOR^® XR durante la fase inicial de 8 semanas con un tratamiento abierto y que fueron seleccionados al azar para continuar con EFEXOR^® XR o con placebo por 6 meses, se demostró una disminución significativa en el rango de recaída en los pacientes que tomaban EFEXOR^® XR comparada con aquellos que tomaron placebo. En un estudio de pacientes externos deprimidos, que habían respondido a EFEXOR^® (la forma de liberación inmediata de venlafaxina) durante la fase inicial de un tratamiento abierto y que fueron seleccionados al azar para mantener la terapia con EFEXOR^® o con placebo por 12 meses, se demostró una disminución significativa en el rango de recurrencia en los pacientes que tomaban EFEXOR^®, comparada con aquellos que recibieron placebo. Trastorno de Ansiedad Generalizada: La eficacia de EFEXOR^® XR en el tratamiento del Trastorno de Ansiedad Generalizada (TAG) fue establecida en dos estudios cortos (8 semanas) de dosis fija, controlados con placebo, un estudio a largo plazo (6 meses) de dosis fija controlado con placebo y un estudio a largo plazo (6 meses), controlado con placebo, de dosis flexible, en pacientes externos que llenaron los criterios del DSM-IV para el TAG. Un estudio corto que evaluó dosis de EFEXOR^® XR de 75, 150 y 225 mg/día vs. placebo, mostró que la dosis de 225 mg/día fue más eficaz que el placebo en la puntuación total en la Escala de Calificación de Halmiton para Ansiedad (HAM-A), los parámetros de ansiedad y tensión de la HAM-A y la Escala de Impresiones Globales Clínicas (CGI). Aunque también hubo evidencia de superioridad sobre el placebo para las dosis de 75 y 150 mg/día, estas dosis no fueron tan consistentemente eficaces como la dosis más alta. Un segundo estudio a corto plazo para evaluar las dosis de 75 y 150 mg/día vs. placebo mostró que dichas dosis fueron más eficaces que el placebo en algunos de estos mismos parámetros. Sin embargo, la dosis de 75 mg/día fue consistentemente más eficaz que la de 150 mg/día. Dos estudios de largo plazo (6 meses), uno con EFEXOR^® XR a dosis de 37.5, 75 y 150 mg/día y el otro evaluando dosis de 75-225 mg/día, mostraron que las dosis de 75 mg o mayores fueron más eficaces que el placebo en el HAM-A-total, en los parámetros de ansiedad y tensión HAM-A y en la escala CGI, tanto después de un periodo corto (semana 8) como en un periodo largo de tratamiento (mes 6). Trastorno de Ansiedad Social (Fobia Social): La eficacia de las cápsulas de EFEXOR^® XR en el tratamiento del Trastorno de la Ansiedad Social (también conocida como Fobia Social) se estableció en dos estudios multicéntricos, controlados con placebo, de dosis flexible, en pacientes adultos externos, que cumplieran los criterios DSM-IV para el Trastorno de Ansiedad Social. La evaluación de las dosis de EFEXOR^® XR, en el rango de 75-225 mg/día, en dos estudios de 12 semanas, demostró que EFEXOR^® XR era significativamente más efectivo que el placebo en la puntuación total en la Escala de Liebowitz de Ansiedad Social. La evaluación de los sujetos de la población estudiada no reveló ninguna sensibilidad o respuesta diferente con base a la edad o género. Estudios clínicos: Trastorno de Pánico: La eficacia de las cápsulas de EFEXOR^® XR para el tratamiento de trastorno de pánico se estableció en dos estudios placebo controlados doble-ciegos, multicéntricos, de 12 semanas en adultos ambulatorios que cumplían los criterios de DSM-IV para trastorno de pánico, con o sin agorafobia. Los pacientes recibieron dosis fijas de 75 o 150 mg/día en un estudio y 75 o 225 mg/día en otro estudio. La eficacia fue valorada con base a los resultados de tres variables: (1) porcentaje de pacientes libres de todos los síntomas de ataques de pánico en la Escala de Pánico Ansiedad Anticipada (EPAA), (2) Cambio medio de la línea base al punto final en la Escala de Severidad de Trastorno de Pánico (ESTP) en el puntaje total y (3) porcentaje de pacientes clasificados con respuesta (buena mejoría o muy buena mejoría) en la escala de Mejoría de las Impresiones Clínicas Globales (ICG). En estos dos estudios, EFEXOR^® XR fue significativamente más eficaz que el placebo en estas tres variables. El examen de los subconjuntos de población estudiada no reveló ninguna diferencia de respuesta con base al género. No hubo información suficiente para determinar el efecto de la edad o raza en los resultados de estos estudios. En un estudio a largo plazo, en pacientes adultos ambulatorios que cumplían con el criterio DSM-IV para trastorno de pánico que respondieron durante una fase abierta de 12 semanas con dosis de EFEXOR^® XR (75 a 225 mg/día) fueron asignados aleatoriamente para continuar con la misma dosis de EFEXOR^® XR (75, 150 o 225 mg) o para cambiarse a placebo para observación de recaída durante una fase de 6 meses doble-ciego. La respuesta durante la fase abierta se definió como ≤1 ataque de pánico polisintomático por semana durante las últimas 2 semanas de la fase abierta y una mejoría con puntaje de 1 en la escala de ICG (muy buena mejoría) o 2 (buena mejoría). La recaída durante la fase doble-ciego se definió teniendo 2 o más ataques de pánico con todos los síntomas por semana por dos semanas consecutivas o haber descontinuado el tratamiento debido a falta de efectividad. Los pacientes que recibieron tratamiento continuo con EFEXOR^® XR experimentaron rangos de recaída significativamente más bajos en los 6 meses subsecuentes comparados con aquellos que recibieron placebo. Propiedades Farmacocinéticas: Absorción: Al menos el 92% de una dosis única de venlafaxina de liberación inmediata se absorbe después de una dosis única oral. La biodisponibilidad absoluta es de 40-45% debido al metabolismo presistémico. En estudios de dosis únicas con 25 a 150 mg de venlafaxina de liberación inmediata, las concentraciones plasmáticas pico (C_máx) fluctuaron de 37 a 163 ng/mL respectivamente y se alcanzaron dentro de las 2.1 a 2.4 horas (t_máx). Después de la administración de venlafaxina cápsulas de liberación prolongada, las concentraciones plasmáticas pico de la venlafaxina y O-desmetilvenlafaxina se alcanzaron dentro de las 5.5 horas y 9 horas respectivamente. Después de la administración de venlafaxina de liberación inmediata, las concentraciones plasmáticas pico de venlafaxina y O-desmetilvenlafaxina se alcanzaron en 2 y 3 horas, respectivamente. La venlafaxina cápsulas de liberación prolongada y la venlafaxina tabletas de liberación inmediata se asocian con un grado similar de absorción. Distribución: Las concentraciones plasmáticas en estado estable tanto de la venlafaxina y O-desmetilvenlafaxina se alcanzan en el transcurso de 3 días en una terapia de dosis múltiples de venlafaxina de liberación inmediata. Ambas mostraron cinéticas lineares sobre un rango de dosis de 75-450 mg/día, cuando se administraron cada 8 horas. La venlafaxina y la O-desmetilvenlafaxina se unen a proteínas plasmáticas, aproximadamente en un 27% y 30%, respectivamente. Debido a que esta unión es independiente de las respectivas concentraciones de cada fármaco, de hasta 2,215 y 500 ng/mL, tanto la venlafaxina como la O-desmetilvenlafaxina tienen un potencial bajo en la implicación de interacciones significativas fármaco-fármaco, incluyendo el desplazamiento del fármaco de proteínas plasmáticas. El volumen de distribución para venlafaxina en estado estable es 4.4 +/- 1.9 L/kg después de la administración intravenosa. La formulación de venlafaxina de cápsulas de liberación prolongada contiene esferoides que liberan lentamente el medicamento en el tracto digestivo. La porción insoluble de estos esferoides es eliminada y puede observarse en las heces. Metabolismo: La venlafaxina sufre un extenso metabolismo hepático. Estudios in vitro e in vivo indican que la venlafaxina se biotransforma a su metabolito activo la O-desmetilvenlafaxina por la isoenzima P450 CYP2D6. Los estudios in vitro e in vivo indican que la venlafaxina es metabolizada a un metabolito menor menos activo, N-demetilvenlafaxina, por CYP3A4. A pesar de que la actividad relativa de CYP2D6 puede diferir entre pacientes, no se requieren modificaciones relativas al régimen de dosificación de venlafaxina. La exposición del fármaco (ABC) y la fluctuación de los niveles plasmáticos de venlafaxina y O-desmetilvenlafaxina fueron comparables después de la administración de dosis iguales diarias en regímenes de 2 o 3 veces al día de venlafaxina de liberación inmediata. Eliminación: La venlafaxina y sus metabolitos son excretados principalmente a través de los riñones. Aproximadamente el 87% de la dosis se recupera en la orina dentro de las 48 horas siguientes, tanto como venlafaxina sin cambio (5%), O-desmetilvenlafaxina no conjugada (29%), O-desmetilvenlafaxina conjugada (26%) u otros metabolitos menores inactivos (27%). Efecto de los alimentos: Los alimentos no tienen un efecto significativo en la absorción de la venlafaxina o en la formación de O-desmetilvenlafaxina. Pacientes con insuficiencia hepática: La disponibilidad farmacocinética de la venlafaxina y la O-demetilvenlafaxina es alterada significativamente en algunos pacientes con cirrosis hepática compensada, después de la administración oral de una dosis única de venlafaxina. En pacientes con insuficiencia hepática, la depuración media plasmática de venlafaxina y O-desmetilvenlafaxina se reducen aproximadamente 30-33% y el promedio de la vida media de eliminación se prolonga al doble o más, comparada con sujetos normales. En un segundo estudio, la venlafaxina fue administrada oralmente e intravenosamente a sujetos normales (n=21), y en niños levemente (Pugh A, n=8) y moderadamente (Pugh, N=11) insuficientes hepáticos. La biodisponibilidad oral aproximadamente se dobló para los sujetos insuficientes-hepáticos comparado con los sujetos normales. En los sujetos insuficientes-hepáticos, la vida media de eliminación de la venlafaxina oral fue de aproximadamente el doble de tiempo y la depuración oral fue reducida por más de la mitad comparada con los sujetos normales. En sujetos insuficientes-hepáticos, la vida media de eliminación de DVO se prolongó por cerca de un 40% mientras la depuración oral para la DVO fue similar que la de sujetos normales. Se notó un alto grado de variabilidad intersujetos. Pacientes con insuficiencia renal: La vida media de eliminación de la venlafaxina y O-desmetilvenlafaxina se incrementó con el grado de deterioro de la función renal. La vida media de eliminación aumentó aproximadamente 1.5 veces en pacientes con insuficiencia renal moderada y aproximadamente 2.5 a 3 veces en pacientes en la etapa final de la enfermedad renal. Estudios de edad y género: Análisis de población en 2 estudios fármacocinéticos en una población de 404 pacientes tratados con venlafaxina de liberación inmediata, que incluían regímenes, tanto de 2 y 3 veces al día, mostraron que los niveles plasmáticos de venlafaxina y O-desmetilvenlafaxina no fueron modificados por la edad o diferencias de género.
Contraindicaciones: EFEXOR^® XR está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida a la venlafaxina o a cualquiera de los excipientes de la fórmula. Está contraindicado el uso concomitante de venlafaxina en pacientes que toman inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO). No debe iniciarse la venlafaxina por lo menos 14 días después de la descontinuación de un tratamiento con un IMAO; un intervalo menor puede justificarse en el caso de un IMAO reversible (Ver la IPPA del IMAO reversible). La venlafaxina debe suspenderse por lo menos 7 días antes de iniciar un tratamiento con cualquier IMAO.
Precauciones generales: La venlafaxina no ha sido evaluada en pacientes con antecedentes recientes de infarto al miocardio o angina inestable del corazón, por lo tanto, debe utilizarse con precaución en éstos pacientes. Se han reportado incrementos de la tensión arterial relacionados a la dosis en algunos pacientes tratados con venlafaxina. Se han reportado en la experiencia postcomercialización casos de tensión arterial elevada requiriendo de tratamiento inmediato. Se recomiendan mediciones de la tensión arterial en pacientes que reciben venlafaxina. Se deberá controlar la hipertensión preexistente antes del tratamiento con venlafaxina. Deberá tenerse precaución en pacientes que las condiciones subyacentes podrían estar comprometidas por incrementos en la presión sanguínea. Se pueden presentar incrementos de la frecuencia cardiaca, particularmente con dosis altas. Se debe tener cuidado en pacientes cuyas condiciones subyacentes puedan verse comprometidas con los incrementos de la frecuencia cardiaca. Se pueden presentar convulsiones con la terapia de venlafaxina. Como con todos los antidepresivos, la venlafaxina debe ser administrada con precaución en pacientes con antecedentes de convulsiones. Se puede presentar Manía/Hipomanía en una pequeña proporción de pacientes con trastornos del estado de ánimo que hayan recibido antidepresivos, incluyendo a la venlafaxina. Como con otros antidepresivos, la venlafaxina debe usarse cuidadosamente en pacientes con antecedentes o historia familiar de trastorno bipolar. Puede ocurrir agresión en una pequeña proporción de pacientes que han recibido antidepresivos, incluyendo el tratamiento con venlafaxina, su reducción de dosis o discontinuación. Como con otros antidepresivos, se deberá de usar venlafaxina con precaución en pacientes con una historia de agresión. Se pueden presentar casos de hiponatremia y/o síndrome de secreción inapropiada de la hormona antidiurética (SIHAD) con venlafaxina, generalmente en pacientes deshidratados o con volumen circulante bajo, Pacientes geriátricos, pacientes que toman diuréticos, y pacientes que de otra manera tienen disminuido el volumen plasmático, podrían correr un mayor riesgo para este evento. Debe considerarse el riesgo de intento de suicidio en todos los pacientes deprimidos y deben administrarse inicialmente las cantidades más pequeñas del medicamento para reducir el riesgo de sobredosis. (Ver Precauciones generales y Reacciones secundarias y adversas). Los medicamentos que inhiben la recaptura de serotonina pueden ocasionar anomalías en la agregación plaquetaria. Puede incrementarse el riesgo de sangrado de la piel y de las mucosas, incluyendo hemorragia gastrointestinal en pacientes tomando venlafaxina. Como con otros inhibidores de la recaptura de serotonina, la venlafaxina debe utilizarse cuidadosamente en pacientes con predisposición al sangrado, incluyendo pacientes utilizando anticoagulantes e inhibidores de plaquetas. No se ha establecido la seguridad y eficacia de la terapia de venlafaxina en combinación con medicamentos reductores de peso, incluyendo a la fentermina. No se recomienda la administración concomitante del clorhidrato de venlafaxina con medicamentos reductores de peso. El clorhidrato de venlafaxina no está indicado para pérdida de peso, ya sea solo o en combinación con otros productos. Se registraron aumentos clínicamente importantes en el colesterol sérico de 5.3% en los pacientes tratados con venlafaxina y 0.0% de los pacientes tratados con placebo, durante por lo menos tres meses en estudios clínicos controlados con placebo. Las mediciones del colesterol sérico deberán de considerarse durante los tratamientos a largo plazo. Es bien conocido que con los antidepresivos ocurren síndromes de discontinuación, y es por lo tanto recomendado que la dosis de cualquiera de las presentaciones de venlafaxina sea disminuida gradualmente y el paciente monitoreado (Ver secciones de Dosis y reacciones secundarias). Efectos en actividades que requieren concentración y funcionamiento: La venlafaxina no afectó el funcionamiento psicomotor, cognitivo o de conducta compleja en voluntarios sanos. Sin embargo, como con cualquier medicamento psicoactivo puede deteriorarse el razonamiento, pensamiento y capacidades motoras; por lo que se debe advertir a los pacientes acerca de su facultad para manejar o de operar maquinaria peligrosa. Abuso y dependencia. Los estudios clínicos no mostraron evidencia de comportamiento de búsqueda de fármaco, desarrollo de tolerancia, o de aumentos de la dosis a través del tiempo. Estudios in vitro revelaron que la venlafaxina no tiene virtualmente ninguna afinidad por los receptores opiáceos, benzodiacepínicos, de fenciclidina (PCP), o de ácido N-metil- D-aspártico (NMDA). La venlafaxina no tiene actividad estimulante significativa del SNC en roedores. En estudios de discriminación en primates, la venlafaxina no demostró capacidad alguna para ser objeto de abuso como estimulante o depresor. Uso pediátrico. No se ha establecido la eficacia en pacientes con menos de 18 años de edad. La reacción adversa, ideación suicida se observó en estudios clínicos pediátricos. También hubo reportes de incremento de hostilidad y, especialmente en el trastorno depresivo mayor, autodestrucción. Como con los adultos, se ha observado en niños y adolescentes (edades 6 a 17 años; ver reacciones adversas y secundarias) apetito disminuido, pérdida de peso, aumento en la presión sanguínea, aumento en el colesterol sérico. Si la venlafaxina es utilizada en niños y adolescentes se recomiendan mediciones regulares de peso y presión sanguínea. Se deberá considerar la descontinuación del tratamiento en niños y adolescentes que experimentaron aumentos sostenidos en la presión sanguínea. Se deberá de considerar en tratamiento a largo plazo de niños y adolescentes la medición de niveles séricos de colesterol. (Ver Dosis y administración y Reacciones secundarias y adversas). No se ha evaluado la seguridad en niños de menos de seis años de edad. Advertencias especiales: Deberán vigilarse adecuadamente y observarse de cerca todos los pacientes tratados con venlafaxina en busca de empeoramiento clínico y tendencia al suicidio. Los pacientes, sus familias, y sus cuidadores deberán ser alertados para estar atentos ante el surgimiento de ansiedad, agitación, ataques de pánico, insomnio, irritabilidad, hostilidad, agresividad, impulsividad, acatisia (hiperactividad psicomotora), hipomanía, manía, otros cambios inusuales de comportamiento, empeoramiento de la depresión, e ideación suicida, especialmente cuando se está iniciando la terapia o durante cualquier cambio en la dosis o régimen de dosificación. El riesgo de intento de suicidio debe ser considerado especialmente en los pacientes deprimidos y deberá administrarse la menor cantidad del medicamento, consistente con el buen manejo del paciente, para reducir el riesgo de sobredosis (véanse Reacciones adversas y Precauciones generales). El suicidio es un riesgo conocido de la depresión y de ciertos otros trastornos psiquiátricos, y estos trastornos por si mismos son fuertes predictores de suicidio. Los análisis de fondo de los estudios a corto plazo controlados con placebo de los medicamentos antidepresivos (SSRIs y otros) mostraron que estos medicamentos incrementan el riesgo de suicidio en niños, adolescentes, y adultos jóvenes (edades 18-24 años) con depresión mayor y otros trastornos psiquiátricos. Los estudios a corto plazo no mostraron un incremento en el riesgo de suicidio con antidepresivos comparados con placebo en adultos de más de 24 años de edad; hubo una reducción en el riesgo de suicidio con antidepresivos comparado con placebo en adultos de 65 años de edad y mayores. Como con otros agentes serotonérgicos, durante el tratamiento con venlafaxina puede desarrollarse un síndrome de serotonina o reacciones del tipo de síndrome neuroléptico maligno (SNM), particularmente con el uso concomitante de otros fármacos serotoninérgicos (incluyendo SSRIs, SNRIs y triptanos), con fármacos que afectan el metabolismo de la serotonina (incluyendo inhibidores de la MAO), o con anti-psicóticos u otros antagonistas dopamínicos. Los síntomas del síndrome de serotonina pueden incluir cambios del estado mental (por ejemplo, agitación, alucinaciones, y coma), inestabilidad autonómica (por ejemplo, taquicardia, presión arterial inestable, e hipertermia), alteraciones neuromusculares (por ejemplo, hiperreflexia, descoordinación) y/o síntomas gastrointestinales (por ejemplo, nausea, vómito, y diarrea). El síndrome de serotonina en su forma más severa, puede parecerse al SNM, que incluye, hipertermia, rigidez muscular, inestabilidad autonómica con posibles fluctuaciones rápidas de los signos vitales y cambios en el estado mental (ver Interacciones medicamentosas y de otro genero). Si el tratamiento concomitante de venlafaxina y otros agentes que puedan afectar los sistemas de neurotransmisores serotonérgicos y/o dopaminérgicos está clínicamente justificado, se recomienda cuidadoso monitroreo del paciente, particularmente durante el inicio del tratamiento y el incremento en las dosis. El uso concamitante de venlafaxina con precursores de serotonina (tales como complementos de triptófano) no está recomendado. Puede presentarse midriasis en asociación con venlafaxina. Se recomienda vigilar estrechamente a los pacientes con presión intraocular incrementada o pacientes con riesgo de glaucoma agudo de ángulo estrecho (glaucoma de ángulo cerrado).
Restricciones de uso durante el embarazo y la lactancia: No se ha establecido la seguridad de la venlafaxina en mujeres embarazadas. La venlafaxina debe ser solo administrada a mujeres embarazadas si los beneficios esperados sobrepasan los riesgos posibles. Si se utiliza la venlafaxina hasta el nacimiento o hasta poco tiempo antes del nacimiento, se deben tener en cuenta los efectos de la descontinuación en el recién nacido. Algunos neonatos expuestos a la venlafaxina tardíamente en el tercer trimestre han desarrollado complicaciones requiriendo alimentación por sonda, de soporte respiratorio u hospitalización prolongada. Tales complicaciones pueden emerger inmediatamente después del parto. Cuando la venlafaxina se administró oralmente a ratas preñadas durante la gestación y la lactancia, hubo una disminución en el peso de las crías, un incremento en los crias nacidas muertas, y un incremento en las muertes de las crías durante los primeros cinco días de la lactancia, cuando la dosis inició durante el embarazo y continuó hasta el destete. La causa de estas muertes es desconocida. Estos efectos ocurrieron a 10 veces (en base a mg/kg) o 2.5 veces (en base a mg/m²) la dosis humana diaria de 375 mg de venlafaxina. La dosis no efecto para la mortalidad de la cría de rata fue de 1.4 veces la dosis humana en una base de mg/kg o 0.25 veces la dosis humana en una base de mg/m². La venlafaxina y la O-desmetilvenlafaxina son excretadas en la leche humana; por lo que se debe tomar la decisión de interrumpir la lactancia o descontinuar el medicamento.
Reacciones secundarias y adversas: Las reacciones adversas están listadas en la tabla, en frecuencia de categorías CIOMS: Común: ≥1%. Poco común: ≥0.1% y < 1%. Raro: ≥0.01% y < 0.1%. Muy raro: < 0.01%. Frecuencia desconocida: no puede ser estimada con los datos disponibles.

Se han reportado los siguientes síntomas con la suspensión abrupta, reducción de dosis disminución progresiva al final del tratamiento: hipomanía, ansiedad, agitación, nerviosismo, confusión, insomnio u otras alteraciones de sueño, fatiga, somnolencia, parestesia, mareo, convulsión, vértigo, cefalea, síntomas parecidos a catarro, tinnitus, deterioro de la coordinación y balance, temblor, sudoración, sequedad de boca, anorexia, diarrea, náusea y vómito. En estudios de premercadeo la mayoría de las reacciones de abstinencia fueron leves y se resolvieron sin tratamiento. Pacientes pediátricos. En general, el perfil de reacciones adversas de venlafaxina (en estudios clínicos controlados con placebo) en niños y adolescentes (edades 6 a 17) fue similar al visto en adultos. Como con los adultos, se observó apetito disminuido, pérdida de peso, aumento en la presión sanguínea, y aumento en el colesterol sérico (ver Precauciones generales). La reacción adversa, ideación suicida se observó en estudios clínicos pediátricos. También hubo reportes de incremento de hostilidad y, especialmente en el trastorno depresivo mayor, autodestrucción. Particularmente, se observaron las siguientes reacciones adversas en pacientes pediátricos: dolor abdominal, agitación, dispepsia, equimosis, epistaxis, hostilidad y mialgia.
Interacciones medicamentosas y de otro género: Inhibidores de la monoamino oxidasa (IMAO): Se han reportado reacciones adversas graves en pacientes que han descontinuado recientemente un IMAO e iniciado con venlafaxina, o que hayan recientemente descontinuado una terapia de venlafaxina antes de iniciar con un IMAO. Estas reacciones han incluido temblor, mioclono, diaforesis, náusea, vómito, rubor, vértigo, hipertermia con características parecidas al síndrome neuroléptico maligno, convulsiones y muerte. Medicamentos con actividad sobre SNC: el riesgo de usar venlafaxina en combinación con otros medicamentos con actividad sobre el SNC no se ha evaluado sistemáticamente. Consecuentemente, se recomienda precaución cuando la venlafaxina es administrada en combinación con otros medicamentos con actividad sobre el SNC. Síndrome de serotonina: Como con otros agentes serotoninérgicos, el síndrome de serotonina, una condición que potencialmente afecta la vida, puede ocurrir con el tratamiento con venlafaxina, particularmente con el uso concomitante de otros agentes que podrían afectar el sistema neurotransmisor serotoninérgico (incluyendo triptanos, SSRIs, y otros SNRIs, litio, sibutramina, tramadol, o Hierba de San Juan [Hypericum perforatum]), con medicamentos que alteran el metabolismo de la serotonina (tales como IMAOs; incluyendo linezolida (un antibiótico que es un IMAO reversible no selectivo) o con precursores de serotonina (tales como los suplementos de triptófano). (Ver sección Contraindicaciones y Advertencias). Si se justifica clínicamente el tratamiento concomitante de venlafaxina con un SSRI, un SNRI o un receptor agonista 5-hidroxitriptamina (triptan), se recomienda una observación cuidadosa del paciente, particularmente durante el inicio del tratamiento y los incrementos de dosis. No se recomienda el uso concomitante de venlafaxina con precursores de serotonina (tales como suplementos de triptófano) (ver sección Advertencias). Indinavir: Un estudio farmacocinético con indinavir mostró una disminución de 28% en el ABC y una disminución del 36% en C_máx para indinavir. Indinavir no afectó la farmacocinética de venlafaxina y O-desmetilvenlafaxina. No se conoce el significado clínico de ésta interacción. Etanol: La venlafaxina ha demostrado no incrementar el deterioro de las facultades mentales y motoras provocadas por el etanol. Sin embargo, como con todos los medicamentos que actúan sobre el SNC, se debe aconsejar a los pacientes que eviten el consumo de alcohol mientras toman venlafaxina. Haloperidol: Un estudio farmacocinético con haloperidol demostró una disminución de 42% en la depuración total de Haloperidol, un aumento del 70% del ABC y un aumento del 88% en la C_máx, pero ningún cambio en su vida media de eliminación. Esto debe tomarse a consideración en pacientes tratados concomitantemente con haloperidol y venlafaxina. Cimetidina: en estado estable la cimetidina demostró inhibir el metabolismo de primer paso de la venlafaxina. Sin embargo, la cimetidina no tiene un efecto aparente sobre la farmacocinética de la O-desmetilvenlafaxina. Se espera que la actividad farmacológica en general de la venlafaxina más la O-desmetilvenlafaxina se incremente solo ligeramente en la mayoría de los pacientes. En pacientes de edad avanzada y en pacientes con disfunción hepática, ésta interacción puede ser más pronunciada. Imipramina: La venlafaxina no afectó la farmacocinética de la imipramina y de la 2-hidroxi imipramina. Sin embargo, el ABC, la C_máx y la C_min de la desipramina aumentaron cerca de 35% en presencia de venlafaxina. Hubo un incremento de 2.5 a 4.5 del ABC con la 2-hidroxi desipramina. La imipramina no afectó la farmacocinética de la venlafaxina y la O-desmetilvenlafaxina. El significado clínico de los niveles elevados de la 2-hidroxi desipramina es desconocido. Ketoconazol. Un estudio farmacocinético con ketoconazol en metabolizadores amplios (MA) o deficientes (MD) de CYP2D6 resultaron en concentraciones plasmáticas elevadas de ambos venlafaxina y ODV en la mayoría de los sujetos luego de la administración del ketoconazol. La C_máx de venlafaxina incrementó un 26% en los pacientes MA y 48% en los pacientes (MD). Los valores de C_máx para la ODV incrementaron un 14% y 29% en los pacientes MA y MD respectivamente. El ABC de venlafaxina incrementó un 21% en los pacientes MA y 70% en los pacientes MD. Los valores del ABC para ODV incrementan un 23% y 141% en los pacientes MA y MD, respectivamente (ver interacciones medicamentosas potencial de otros medicamentos para afectar la venlafaxina). Metoprolol. La administración concomitante a voluntarios sanos de venlafaxina (50 mg cada 8 horas por 5 días) y metoprolol (100 mg cada 24 horas por 5 días) en un estudio de interacción farmacocinética para ambos medicamentos resultó en un incremento de las concentraciones plasmáticas del metoprolol de aproximadamente un 30-40% sin alterar las concentraciones plasmáticas de su metabolito activo, a-hidroximetoprolol. La venlafaxina parece reducir la presión sanguínea disminuyendo el efecto del metoprolol en este estudio de voluntarios sanos. La relevancia clínica de este hallazgo es desconocida. El metoprolol no altera el perfil farmacocinético de la venlafaxina o su metabolito activo, O-desmetil venlafaxina. Deberá tenerse precaución en la coadministración de venlafaxina y metoprolol. Risperidona. La venlafaxina aumentó el ABC de la risperidona en un 32% pero no alteró significativamente el perfil farmacocinético de la actividad total (risperidona más 9-hidroxirisperidona). No se conoce el significado clínico de ésta interacción. Diacepam. El diacepam no pareció afectar la farmacocinética de la venlafaxina y de la O-desmetilvenlafaxina. La venlafaxina tampoco tuvo efecto alguno sobre la farmacocinética y farmacodinamia del diacepam o de su metabolito activo, el desmetildiacepam. Litio. La farmacocinética en estado estable de la venlafaxina y O-desmetilvenlafaxina no se afecta con la coadministración del litio. La venlafaxina tampoco tuvo efecto sobre la farmacocinética del litio (véase también medicamentos con actividad sobre SNC). Medicamentos con elevada unión a proteínas plasmáticas. La venlafaxina no presenta una unión importante a las pro