RENEGY®

TAKEDA

Denominación genérica: Carboximaltosa Férrica.

Forma farmacéutica y formulación: Solución. Cada mililitro de solución contiene: Carboximaltosa ferrica equivalente a 50 mg de Hierro. Excipiente c.b.p. 1 ml. Un mililitro de solución contiene hasta 0.24 mmol (5.5 mg) de sodio. Esto tiene que tomarse en cuenta en pacientes con una dieta controlada de sodio. La carboximaltosa férrica se suministra como una solución coloide acuosa de color café oscuro no transparente, libre de conservadores, no pirogénica en viales de dosis única. La carboximaltosa férrica se suministra como un producto libre de dextrano/sin dextrano, para ser usado como solución para inyección o concentrado para solución para infusión.
Indicaciones terapéuticas: RENEGY® está indicado para el tratamiento de la deficiencia de hierro cuando las preparaciones de hierro por vía oral son ineficaces o no pueden utilizarse. La indicación terapéutica deberá siempre acompañarse de pruebas de laboratorio pertinentes (por ejemplo: examen de ferritina en sangre y saturación de transferrina). En los casos de anemia ferropriva aguda (e.g. hemorragia post-quirúrgica o post-parto, hemorragia de tubo digestivo alto o bajo, etc.) RENEGY® puede utilizarse como terapia central o concomitante dependiendo del diagnóstico y la severidad del mismo. RENEGY®es útil como tratamiento de la anemia ferropénica crónica derivada de enfermedades tales como la insuficiencia renal crónica, enfermedades acido-pépticas erosivas, enfermedades intestinales inflamatorias (enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa crónica inespecífica [CUCI]), enfermedad celiaca, trastornos menstruales (e.g. hiperpolimenorrea), enfermedades oncológicas, parasitosis intestinales, etc. De igual forma, se puede utilizar de manera concomitante con agentes estimuladores de la eritropoyesis.
Farmacocinética y farmacodinamia: RENEGY® solución para inyección/infusión es una solución coloide de carboximaltosa férrica. Contiene hierro en un estado férrico (Fe 3+) estable como un complejo de hierro sin dextrano que consiste de un núcleo polinuclear de hidróxido de hierro con un ligando de carbohidrato. Debido a la alta estabilidad del complejo, existe únicamente una cantidad muy pequeña de hierro enlazado débilmente (también llamado hierro lábil o libre). La estructura del núcleo de carboximaltosa férrica es similar al núcleo de la ferritina, la proteína de almacenamiento de hierro fisiológico. El complejo está diseñado para proveer de una manera controlada, hierro utilizable para las proteínas de transporte y almacenamiento de hierro en el cuerpo (transferrina y ferritina, respectivamente). Debido a la alta estabilidad del complejo, la carboximaltosa de RENEGY® no libera el hierro iónico directamente al torrente sanguíneo evitando que se provoque daño celular por estrés oxidativo. Se mostró con tomografía por emisión de positrones que el 52Fe proveniente de la carboximaltosa férrica se distribuyó rápidamente en el hígado, bazo y médula ósea. Se observó una fase de distribución de alrededor de 25 minutos en el hígado y el bazo mientras que para la médula ósea se observó una rápida captación en los primeros 10 minutos, seguida de un influjo adicional en una tasa estable pero más baja. El 52Fe se eliminó rápidamente de la sangre y al término del período de observación (de alrededor de 8 horas), la mayor parte de la dosis inyectada se distribuyó en la médula ósea. El uso de glóbulos rojos con 59Fe osciló de 61% a 99%. Después de 24 días, los pacientes con anemia por deficiencia en hierro mostraron un uso de 59Fe de 91% a 99% y los pacientes con anemia renal mostraron un uso de 61% a 84%. Después de la administración intravenosa de RENEGY®, y de su incorporación en el plasma, éste penetra progresivamente en el sistema reticuloendotelial (SRE), desde el compartimento intravascular, hacia los macrófagos residentes del hígado, bazo y médula ósea siendo fagocitado y depositado en los lisosomas intracelulares en donde el hierro férrico (Fe3+) es reducido a su forma ferrosa (Fe2+) según los requerimientos del organismo. Una vez que el hierro férrico (Fe3+) ha sido reducido a su forma ferrosa (Fe2+) en el interior del lisosoma, este es captado por los transportadores metálicos divalentes (por sus siglas en inglés DMT1), los cuales se encuentran en la membrana lisosomal y liberan el hierro al citoplasma del macrófago en su forma lábil. Ya en el citoplasma del macrófago, el hierro puede ser captado por la ferroportina para su transportación al exterior del macrófago o por la ferritina para su almacenamiento. Este proceso es regulado en gran medida por la hepcidina, la cual permitirá, en caso de disminución de la concentración plasmática de hierro, la unión del hierro ferroso a la ferroportina para ser transportado a través de la membrana del macrófago y liberado al exterior. Ya en el exterior, el hierro ferroso (Fe2+) es inmediatamente captado y oxidado por la ceruloplasmina, formando nuevamente hierro férrico (Fe3+). en su forma férrica es capturado y transportado por la transferrina hacia las diferentes células del organismo. Todas las células del organismo poseen un receptor específico para la transferrina, a través de cuya expresión en la superficie celular, regulan la captación de hierro de acuerdo a sus necesidades, la concentración de estos receptores es mayor en los eritroblastos (80% del total de los receptores del cuerpo). El receptor de transferrina y la asociación transferrina-hierro forman un complejo que es interiorizado al eritroblasto donde es captado por las mitocondrias para ser incluido en las moléculas de protoporfirina durante la síntesis del grupo Hemo y proporcionar el hierro para la síntesis de hemoglobina y maduración de los eritrocitos. El uso de 59Fe por los eritrocitos a partir de la carboximaltosa férrica radioetiquetada osciló de 91% a 99% en pacientes con deficiencia en hierro y de 61% a 84% en pacientes con anemia renal a los 24 días después de la dosis. El tratamiento con RENEGY® de pacientes con anemia por deficiencia en hierro llevó a un claro incremento en el conteo de reticulocitos, indicando la maduración incrementada de células precursoras de eritrocitos cuando el hierro se volvió disponible. Los niveles de ferritina en suero incrementaron al intervalo normal confirmando la reposición de los almacenes de hierro. La administración intravenosa de RENEGY® produce inicialmente elevaciones transitorias del hierro sérico total, ferritina sérica y saturación de transferrina, posteriormente causa el incremento en la concentración de hemoglobina y finalmente el reabastecimiento de los depósitos mermados de hierro. Posterior a la administración de una dosis de RENEGY® de 100-1000mg, los niveles de ferritina sérica alcanzaron su nivel más alto a las 48-120 horas, indicando que los depósitos agotados de hierro son reabastecidos gradualmente y que el hierro se encuentra disponible para la síntesis de hemoglobina. La administración de RENEGY® aumentó rápidamente la saturación de transferrina (indicando que el hierro circulante estaba disponible), sin que existe un cambio significativo de los niveles de transferrina sérica o del receptor de esta. La administración de carboximaltosa férrica está asociada con beneficios a largo plazo con respecto a los niveles de hemoglobina, los cuales mejoran gradualmente desde valores basales bajos hasta la obtención de niveles normales después de un tratamiento de un período aproximado de 4 semanas. Los valores de hemoglobina normales habían sido alcanzados por el 37% de los pacientes que recibieron carboximaltosa férrica en dosis de ≤ 500 mg de hierro y el 48% de pacientes que recibieron carboximaltosa férrica en dosis de 1000 mg de hierro. Las proporciones correspondientes de pacientes que consiguieron una respuesta hematopoyética satisfactoria fueron del 75% y 73%, la cual fue definida como un aumento de 2.0 g/dL de hemoglobina en por lo menos en una medición. Se observó que los valores durante el tratamiento no excedieron los rangos máximos permitidos, indicando que se evitó la sobrecarga de hierro. La administración intravenosa de preparaciones de hierro ha estado asociada con estrés oxidativo, esto debido a la saturación de transferrina y el hierro no ligado a la misma: El hierro es tomado de un modo incontrolado por los tejidos parenquimatosos provocando peroxidación. En dosis terapéuticas, RENEGY® no provoca peroxidación de lípidos inducida por hierro en el parénquima, ya que el hierro de la RENEGY® es predominantemente depositado en el sistema reticuloendotelial. Después de la administración de una dosis única de carboximaltosa férrica de 100 a 1,000 mg de hierro en pacientes anémicos, las concentraciones pico de hierro en suero se encontraron entre 37 y 333 mcg/mL después de 15 minutos a 1.13 horas, respectivamente. El volumen de distribución del compartimento central correspondió con el volumen plasmático (aproximadamente 3 L). También se realizó un estudio Fase I /II para evaluar la seguridad, tolerabilidad, farmacocinética y farmacodinámia de la carboximaltosa férrica intravenosa (hierro al 10%) dada como una inyección en bolo en pacientes con deficiencia en hierro o con anemia por deficiencia en hierro. A los pacientes (n = 31) se les administró una formulación de carboximaltosa férrica con hierro al 10% (carboximaltosa férrica al 10%) en dosis que oscilaron de 200 a 1,000 mg de hierro a una tasa de 100 mg de hierro/segundo. El volumen medio de distribución se encontró en el intervalo entre 2.3 y 3.2 L, que correspondió con el volumen plasmático. La vida media de eliminación terminal se encontró en el intervalo entre las 7.2 y 10.5 horas, la cual fue similar a la de la formulación de carboximaltosa férrica con hierro al 5% (7-12 horas). RENEGY® es transportado en gran parte hacia la médula ósea teniendo una vida media de 7 a 12 horas, con una depuración media de eliminación sérica de 2.6 - 4.4mL/min. En caso de flujo elevado o en diálisis de alta eficacia, RENEGY® no es removido significativamente durante una sesión de hemodiálisis in vitro de 4 horas. Los estudios clínicos han mostrado que la respuesta hematológica y el llenado de los almacenes de hierro son más rápidos después de la administración intravenosa de carboximaltosa férrica que con los comparadores administrados de forma oral.
Contraindicaciones: RENEGY® está contraindicado en los siguientes casos: Hipersensibilidad a cualquiera de los componentes de la fórmula. Anemia no atribuible a la deficiencia de hierro (e.g. anemia microcítica). Sobrecarga de hierro o trastornos en su metabolismo (e.g. hemocromatosis hereditaria, talasemia, etc.). Primer trimestre del embarazo (ver apartado de restricciones de uso durante el embarazo y lactancia). Se recomienda suspender la administración de RENEGY® en pacientes con bacteremia o septicemia en curso. La eficacia y seguridad de RENEGY® en niños no ha sido suficientemente evaluada en estudios clínicos controlados, por lo que no se recomienda su utilización en menores de 14 años.
Precauciones generales: Los complejos de hierro vía parenteral pueden causar reacciones de hipersensibilidad, incluyendo reacción anafilactoide, las cuales pueden ser fatales. Por ello, deben estar disponibles instalaciones para resucitación cardiopulmonar. Si ocurren reacciones alérgicas o signos de intolerancia durante la administración, el tratamiento debe detenerse de forma inmediata. También se han reportado reacciones de hipersensibilidad de complejos de hierro parenteral, incluyendo carboximaltosa férrica, tras administrar dosis que no habían presentado complicaciones previamente. Cada paciente debe mantenerse en observación para evaluar la aparición de efectos adversos durante al menos 30 minutos después de cada inyección de solución de carboximaltosa férrica. El hierro parenteral debe utilizarse con precaución en caso de infección aguda o crónica, asma, eczema o alergias atópicas. En los pacientes con una infección crónica deberá realizarse la evaluación riesgo / beneficio, tomando en cuenta la disminución de la eritropoyesis en los pacientes bajo estas condiciones. En pacientes con disfunción hepática, el hierro intravenoso sólo debe ser administrado exclusivamente bajo rigurosa supervisión del médico tratante, evaluando estrictamente el riesgo beneficio. La administración de hierro parenteral debe evitarse en pacientes con disfunción hepática donde la sobrecarga de hierro es un factor de precipitación, en particular en porfiria cutánea tarda. Se recomienda el monitoreo cuidadoso del estado de hierro para evitar la sobrecarga de hierro. Como con cualquier otro preparado de hierro, se debe tener especial precaución con la administración parenteral de RENEGY® para evitar fugas paravenosas ya que puede provocar irritación cutánea y coloración café potencialmente de larga duración en el sitio de la inyección. En el caso de la fuga paravenosa, debe detenerse de forma inmediata la administración de la solución de carboximaltosa férrica. En pacientes que llevan un régimen de control de sodio debe tenerse especial vigilancia, ya que un mililitro de RENEGY® sin diluir contiene hasta a 0.24 mmol (5.5 mg) de sodio. RENEGY® debe ser mezclado exclusivamente con solución estéril de cloruro de sodio al 0.9% ya que al diluirse en otras soluciones intravenosas (I.V.) o agentes terapéuticos existe potencial de precipitación y/o interacción.
Restricciones de uso durante el embarazo y la lactancia: Este medicamento está clasificado como categoría C de FDA para su uso en el embarazo. Los estudios preclínicos indican que el hierro liberado a partir de la carboximaltosa férrica no atraviesa la barrera placentaria y se excreta en la leche en cantidades limitadas y controladas. En animales preñadas. el tratamiento con carboximaltosa férrica en dosis no tóxicas maternas no resultó en efectos adversos sobre los embriones o fetos. En estudios de toxicología reproductiva que utilizaron animales repuestos con hierro, la carboximaltosa férrica se asoció con anormalidades esqueléticas menores en el feto, pero únicamente en dosificaciones que provocaron toxicidad materna. Es necesaria una evaluación cuidadosa del riesgo / beneficio antes de su uso durante el embarazo. Los estudios clínicos mostraron que la transferencia de hierro de la carboximaltosa humana a la leche humana fue imperceptible (1%). Con base en los datos limitados en mujeres lactantes, no es probable que la carboximaltosa férrica represente un riesgo en los niños lactantes.
Reacciones secundarias y adversas: Las reacciones adversas al medicamento reportadas en pacientes tratados con carboximaltosa férrica (n = 7,391) a partir de ensayos clínicos se resumen en la Tabla 3.

Efectos no deseados a partir de la elaboración de reportes espontáneos después de la comercialización: Como parte de la vigilancia continua después de la comercialización de la carboximaltosa férrica, se han observado las siguientes reacciones adversas:


Interacciones medicamentosas y de otro género: La absorción de hierro por vía oral se reduce cuando se administra de forma concomitante con cualquiera de los otros preparados de hierro intravenoso. Por lo tanto, si se requiere una terapia de hierro oral esta no debe iniciarse dentro de los 5 días posteriores a la última inyección de la solución de carboximaltosa férrica. Como con cualquier otro preparado de hierro, su uso prolongado y el consumo de alcohol puede dar lugar a toxicidad, especialmente si éste es elevado. Para evitar la interacción con penicilamina se recomienda administrar el hierro con una diferencia de dos horas. Dosis que excedan la dosis máxima recomendada de 1000 mg de hierro pueden aumentar el requerimiento diario de vitamina E, por lo tanto, se recomienda la observación en pacientes en los que se administran ambas sustancias. Los datos en animales demostraron que la carboximaltosa férrica no tiene reacción cruzada con anticuerpos anti-dextrano y no pareció poseer potencial de sensibilización.
Alteraciones en los resultados de pruebas de laboratorio: Disminución transitoria en sangre de fósforo, aumento de alanina aminotransferasa (ALT) Aumento de aspartato aminotransferasa (AST), aumento de gamma-glutamil transferasa (GGT), aumento de lactato deshidrogenasa (LDH). En pacientes con falla renal y falla cardíaca crónica hubo elevaciones de las enzimas hepáticas, pero no aumentaron los problemas de seguridad en general. Se puede presentar prolongación en el tiempo de tromboplastina (PTT) cuando la muestra de sangre se mezcla con solución anticoagulante de glucosa citrada, solución USP.
Precauciones en relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad: Los datos preclínicos no revelaron peligros especiales para humanos basados en estudios convencionales de farmacología de seguridad, toxicidad por dosis repetidas, toxicidad reproductiva y genotoxicidad. Carcinogenicidad: Sin datos disponibles. Mutagenicidad: La carboximaltosa férrica no fue genotóxica en ensayos de mutación génica (de bacteria in vitro) y ensayos con células de linfoma de ratón ni en daño cromosómico (prueba in vitro con linfocitos humanos e in vivo con micronúcleos de ratón). Fertilidad: En un estudio en ratas, no hubo efecto de la carboximaltosa férrica en el desempeño la fertilidad o el apareamiento. Teratogenicidad: Los estudios preclínicos indican que el hierro liberado a partir de carboximaltosa férrica no atraviesa la barrera placentaria y se excreta en la leche en cantidades limitadas y controladas. En estudios de toxicología reproductiva que utilizaron animales repuestos con hierro, la carboximaltosa férrica se asoció con anormalidades esqueléticas menores en el feto, pero únicamente en las dosificaciones que provocaron toxicidad materna.
Dosis y vía de administración: Vía de administración: Exclusivamente por vía intravenosa. La decisión de la forma de administración intravenosa de RENEGY® debe de ser tomada siempre bajo la estricta supervisión del médico especialista tratante basándose en las condiciones generales de salud del paciente. La tolerabilidad es un factor individual que debe considerarse de manera conjunta con la edad y peso del paciente con el objeto de mantener siempre en equilibrio la ecuación seguridad-tolerabilidad. En pacientes con sobrepeso se deberá tomar en cuenta la relación del peso ideal/ volumen de sangre para determinar el requerimiento de hierro. Dosificación única tolerada máxima: Una sola dosis de carboximaltosa férrica no debe sobrepasar los 1,000 mg de hierro (20 mL) por día o 20 mg de hierro (0.4 mL) por kg de peso corporal. No administre 1,000 mg de hierro (20 mL) más de una vez a la semana. Método de administración: La utilización de hierro por vía parenteral (intravenosa) invariablemente deberá ser indicada y calculada de manera individual para cada paciente por el médico tratante. Independientemente del caso, siempre se tomará en consideración las dosis semanales máximas recomendadas: Administración intravenosa directa en bolo. Administración directa de en el extremo venoso del dializador durante la hemodiálisis. Infusión continua intravenosa. Como con cualquier otro preparado de hierro, se debe tener especial precaución con la administración parenteral evitándose la aplicación paravenosa o extravasación debido a la probabilidad de provocar irritación local. Inyección intravenosa en bolo: La carboximaltosa férrica puede administrarse por inyección intravenosa utilizando una solución sin diluir hasta 1,000 mg de hierro. Para dosis de hasta 200 mg de hierro, no existe un tiempo de administración prescrito. Para dosis mayores de 200 y hasta 500 mg de hierro, la carboximaltosa férrica deberá administrarse a una tasa de hasta 100 mg de hierro/min. Para dosis mayores de 500 y hasta 1,000 mg de hierro, la carboximaltosa férrica deberá administrarse durante 15 minutos. Inyección en el extremo venoso del dializador de la hemodiálisis: Durante la sesión de hemodiálisis, administrar sin diluir, directamente en el extremo del catéter de la diálisis. Infusión intravenosa por goteo: La carboximaltosa férrica puede administrarse por infusión intravenosa hasta una dosis única máxima de 1,000 mg de hierro (20 mL). En caso de infusión con solución de carboximaltosa férrica esta debe diluirse únicamente en solución de cloruro de sodio al 0.9% estéril como sigue:


La carboximaltosa férrica no debe administrarse por la vía subcutánea o intramuscular. Determinación de la dosis de hierro acumulativa: La dosis acumulativa para la reposición de hierro utilizando carboximaltosa se determina con base en el peso corporal del paciente y nivel de hemoglobina (Hb) y no debe sobrepasarse. La siguiente tabla deberá utilizarse para determinar la dosis de hierro acumulativo:


Para pacientes con sobrepeso, deberá suponerse una relación de volumen de sangre/peso corporal normal cuando se determine el requerimiento de hierro. Para pacientes con un valor de Hb ≥ 14 g/dL, deberá darse una dosis inicial de 500 mg de hierro y deberán checarse los parámetros de hierro antes de repetir la dosificación. Después de la repleción, deberán completarse evaluaciones regulares para asegurar que los niveles de hierro se hayan corregido y mantenido. Poblaciones especiales: Enfermedad renal crónica dependiente de hemodiálisis: No debe sobrepasarse una dosis diaria máxima única de 200 mg de hierro en pacientes con enfermedad renal crónica dependiente de hemodiálisis, debido a que no hay datos de seguridad disponibles de pacientes con enfermedad crónica dependiente de hemodiálisis que reciban dosis únicas de más de 200 mg de hierro. Uso geriátrico: La carboximaltosa férrica ha sido administrada a más de 2,000 personas de la tercera edad (65 años de edad) de acuerdo con el régimen de dosificación aprobado: inyecciones/infusiones ≤ 1,000 mg de hierro, no más de una vez a la semana (enfermedad renal crónica no dependiente de diálisis, enfermedad inflamatoria intestinal y estudios de falla cardíaca crónica) o como inyecciones de bolo de ≤ 200 mg de hierro, no más de 3 veces a la semana (estudios de enfermedad renal crónica dependiente de hemodiálisis y de falla cardíaca crónica). No se aplicaron lineamientos de dosificación o administración especial a las personas de la tercera edad en estos estudios, y los esquemas de dosificación no se asociaron con ningún problema significativo.
manifestaciones y manejo de la sobredosificación o ingesta accidental: La administración de carboximaltosa férrica en cantidades que sobrepasan la cantidad necesaria para corregir el déficit de hierro puede llevar a la acumulación de hierro en sitios de almacenamiento, eventualmente llevando a la hemosiderosis. El monitoreo de parámetros de hierro tales como ferritina en suero y saturación de transferrina (TSAT) puede ayudar a reconocer la acumulación de hierro. Si ha ocurrido la acumulación de hierro, dar tratamiento de acuerdo con la práctica médica estándar, por ejemplo, considerando el uso de un quelante de hierro.
Presentación(es): Caja con 1 ó 5 frascos ámpula de 10 mL de solución.
Recomendaciones sobre el almacenamiento: Consérvese a no más de 30°C. Consérvese la caja bien cerrada. La solución de carboximaltosa férrica no debe congelarse.
Leyendas de protección: No se deje al alcance de los niños. Su venta requiere receta médica. El uso de este medicamento durante el embarazo y la lactancia queda bajo la responsabilidad del médico. Inspeccione los viales visualmente para sedimentos y daño antes de su uso. Utilice únicamente aquellos que contengan una solución homogénea libre de sedimentos. No administre si la solución contiene partículas en suspensión o sedimentos. Cada vial de carboximaltosa férrica únicamente está previsto para utilizarse una sola vez. Cualquier producto no utilizado o material de desecho deberá desecharse de acuerdo con los requerimientos locales. La carboximaltosa férrica únicamente deberá mezclarse con una solución de cloruro de sodio al 0.9% m/V estéril. No deben utilizarse otras soluciones para dilución intravenosa ni agentes terapéuticos dado que existe el potencial de que ocurra precipitación y/o incompatibilidad. Desde un punto de vista microbiológico, el producto debe utilizarse de forma inmediata después de abrir el vial. Se ha demostrado estabilidad química y física en uso de las soluciones diluidas con cloruro de sodio al 0.9% m/V estéril durante al menos 24 horas a 25°C. Las soluciones diluidas deben utilizarse de forma inmediata. Si no se utilizan de forma inmediata, los tiempos de almacenamiento y condiciones antes de su uso son responsabilidad del usuario y normalmente no deberán ser mayores de 24 horas de 2 a 8°C, a menos que la dilución haya tenido lugar en condiciones asépticas controladas y validadas. Literatura exclusiva para médicos. Si no se administra todo el producto deséchese el sobrante. Reporte las sospechas de reacción adversa al correo: farmacovigilancia@cofepris.gob.mx
Nombre y domicilio del laboratorio: Takeda México S.A. de C.V. Av. Primero de Mayo No. 130. Industrial Atoto, C.P. 53519. Naucalpan de Juárez. México. Bajo licencia de Vifor (International) Inc.
Número de registro del medicamento: 068M2013 SSA

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