RETROVIR®-AZT®-IV

GSK

Denominacion genérica: Zidovudina.

Forma farmacéutica y formulación: Solución inyectable. Cada frasco ámpula contiene: Zidovudina 200 mg. Agua inyectable cbp 20 mL.
Indicaciones terapéuticas: RETROVIR®-AZT® para infusión I.V. está indicado para el tratamiento a corto plazo de las manifestaciones graves de la infección ocasionada por el Virus de la Inmunodeficiencia Humana (VIH), en pacientes con el Síndrome de Inmunodeficiencia Adquirida (SIDA) en pacientes imposibilitados para recibir RETROVIR®-AZT® (zidovudina) por vía oral. RETROVIR®-AZT® para infusión I.V. está indicado para las pacientes embarazadas (con más de 14 semanas de gestación) VIH-positivas y para sus recién nacidos lactantes, ya que se ha demostrado que reduce la tasa de transmisión del riesgo relativo de transmisión materno-fetal del VIH (ver embarazo y lactancia).
Farmacocinética y farmacodinamia: Farmacocinética de la zidovudina IV: Absorción: Bioequivalencia: En los pacientes infectados por el VIH y en tratamiento con RETROVIR®-AZT®, la tableta de 300 mg es bioequivalente a la cápsula de 250 mg, en estado de equilibrio, ajustada para la dosis. Debido a que la cinética de la zidovudina es independiente de la dosis, después de múltiples dosis orales, las tabletas de RETROVIR®-AZT® de 200 mg de formulación idéntica a las tabletas de 300 mg, pueden considerarse bioequivalentes a las cápsulas de 250 mg, después del ajuste para la dosis. La solución oral de RETROVIR®-AZT® es bioequivalente a RETROVIR®-AZT® cápsulas en lo que respecta al área por debajo de la curva de concentración plasmática de zidovudina-tiempo (ABC), según se observó en pacientes. La absorción de zidovudina después de su administración, fue marginalmente más rápida que la observada para las cápsulas, con concentraciones máximas promedios de 0.5 y 0.8 horas respectivamente. Los valores promedio de las concentraciones máximas Cssmax en el estado de equilibrio normalizadas a 200 mg, fueron de 5.8 mM (o 1.55 mg/mL) y 4.5 mM (1.2 mg/mL) para la solución oral y las cápsulas respectivamente. Estos datos fueron generados utilizando RETROVIR®-AZT® jarabe (de los EUA), pero se considera que pueden igualmente aplicarse a RETROVIR®-AZT® solución oral. Se observó una cinética independiente de la dosis en los pacientes que recibieron infusiones de 1 hora, de 1 a 5 mg/Kg y a un régimen de tres a seis veces al día. El promedio de las concentraciones plasmáticas en estado estacionario, tanto máximas (Cssmáx) como mínimas (Cssmín) en adultos, después de administrar una infusión de 1 hora de 2.5 mg/Kg cada 4 horas, fueron de 4.0 y 0.4 micromoles, respectivamente (ó 1.1 y 0.1 microgramos/mL). Distribución: Con base en estudios realizados con zidovudina intravenosa, la vida media terminal promedio en el plasma fue de 1.1 horas, la depuración media corporal total fue de 27.1 ml/min/Kg y el volumen de distribución aparente fue de 1.6 l/Kg. En los adultos, se encontró que la relación media de concentración de zidovudina en el líquido cefalorraquídeo/plasma, de 2 a 4 horas después de la dosis, fue de aproximadamente 0.5. Los datos indican que la zidovudina atraviesa la placenta y se encuentra en el líquido amniótico y la sangre fetal. También se ha detectado zidovudina en el semen y la leche. El grado de fijación a proteínas plasmáticas es relativamente bajo (de 34 a 38%). Además, no se ha anticipado la existencia de interacciones con otras sustancias activas que implican un desplazamiento del sitio de fijación. Metabolismo: El 5'-glucurónido de zidovudina es el metabolito principal, tanto en el plasma como en la orina, y representa aproximadamente el 50-80% de la dosis administrada que se elimina por excreción renal. Se ha identificado a la 3'amino- 3'- desoxitimidina (AMT) como un metabolito de la zidovudina posterior a la dosificación intravenosa. Eliminación: La depuración renal de zidovudina excede considerablemente la depuración de creatinina, lo cual indica que la secreción tubular es significativa. Población de pacientes especiales: Niños: En niños de 5-6 meses, el perfil farmacocinético de la Zidovudina es similar al de los adultos. Las Cssmax fueron de 1.46 mg/mL después de una dosis IV de 80 mg de zidovudina/m2 de superficie corporal, 2.26 mg/mL después de 120 mg/m2 y 2.96 mg/mL después de 160 mg/m2. En niños la relación media de zidovudina en el líquido cefaloraquideo LCR/plasma fue de 0.52-0.85 determinado durante el tratamiento oral 0.5 a 4 hrs, después de la dosis y fue de 0.87 durante el tratamiento IV de 1-5 hrs. después de la infusión de 1 hora de duración. Durante la venoclisis continua, la proporción de la concentración promedio de equilibrio fue de 0.24. Con la administración IV, la vida media plasmática terminal y la depuración corporal fueron de 1.5 horas y de 30.9 mL/min/Kg respectivamente. El metabolito principal es el 5'-glucurónido. Después de la administración IV, el 29% de la dosis fue colectado sin cambios en la orina y el 45% excretado como glucurónido. El aclaramiento renal de la Zidovudina excede por mucho la depuración de creatinina, lo que significa que existe una gran secreción tubular. Los datos disponibles sobre la farmacocinética en recién nacidos y niños pequeños indican que la glucuronidación de la Zidovudina es reducida con consecuente aumento en su biodisponibilidad, reducción en el aclaramiento y mayor vida media en niños menores de 14 días, posteriormente su perfil farmacocinético es similar al reportado en los adultos. Pacientes de Edad Avanzada: La farmacocinética de la zidovudina no ha sido estudiada en pacientes mayores de 65 años de edad. Insuficiencia Renal: En comparación con los sujetos sanos, los pacientes con insuficiencia renal en etapa avanzada presentan una concentración plasmática máxima de zidovudina 50% superior. La exposición sistémica (medida como área por debajo de la curva de concentración de zidovudina-tiempo) exhibe un aumento del 100%; la vida media no se ve alterada en forma significativa. En los casos de insuficiencia renal se presenta una acumulación significativa del metabolito glucurónido principal, pero al parecer esta situación no ocasiona toxicidad. Aparentemente la hemodiálisis y la diálisis peritoneal carecen de efectos significativos sobre la eliminación de la zidovudina, mientras que el grado de eliminación del metabolito glucurónido sufre un aumento (ver Dosis y Administración). Insuficiencia Hepática: Los datos disponibles sobre pacientes con cirrosis sugieren la posibilidad de que se presente una acumulación de zidovudina en aquellos pacientes con insuficiencia hepática, a causa de una disminución en la glucuronidación. Es posible que se requiera realizar ajustes en la dosificación, pero como sólo se dispone de datos limitados, no es posible hacer recomendaciones precisas (ver Dosis y Administración). Embarazo: En un estudio realizado en ocho mujeres, durante el último trimestre de embarazo, se investigó la farmacocinética de la zidovudina. Al progresar la gravidez, no hubo indicios de acumulación de zidovudina. La farmacocinética de la zidovudina fue similar a la de las pacientes adultas no embarazadas. En forma coherente con la transmisión pasiva de zidovudina a través de la placenta, las concentraciones de este fármaco en el plasma de los recién nacidos fueron esencialmente iguales a las del plasma materno al momento del parto. Farmacodinamia: Grupo Farmacoterapéutico: Análogo de Nucleósido. Código: ATC J05A F01. Es un agente antiviral altamente activo in vitro contra los retrovirus, incluyendo al VIH. La zidovudina es fosforilada por la cinasa celular de la timidina en células infectadas y no infectadas, lo que da lugar al monofosfato (MP). La fosforilación subsecuente de la zidovudina-MP a la forma difosfato (ZDP) y posteriormente a la trifosfato (TP), es catalizada por la timidilato-cinasa y cinasas inespecíficas respectivamente. La ZTP actúa como inhibidor y sustrato de la transcriptasa reversa viral(TR) y se bloquea en consecuencia la formación de ADN al incorporarse la ZTP a la cadena, con la consecuente terminación de la cadena. La afinidad de la ZTP por la TR viral, es aproximadamente 100 veces más grande que por la polimerasa alfa del ADN celular. No se observaron efectos antagónicos in vitro con zidovudina y otros antirretrovirales (agentes probados: abacavir, didanosina, lamivudina e interferón alfa). La resistencia a los análogos de la timidina (uno de los cuales es la zidovudina), está bien caracterizada y es conferida por la acumulación escalonada de hasta seis mutaciones específicas en la transcriptasa reversa en los codones: 41, 67, 70, 210, 215 y 219. Los virus adquieren resistencia fenotípica a los análogos de la timidina a través de la combinación de mutaciones de los codones 41 y 215 o por la acumulación de por lo menos cuatro de las seis mutaciones antes señaladas. Las mutaciones de los análogos de la timidina no causan resistencia cruzada con otros nucléosidos y permiten el uso subsecuente de otros inhibidores de la transcriptasa reversa análogos nucléosidos (ITRAN). Existen dos patrones en las mutaciones de resistencia a varios fármacos: el primero caracterizado por mutaciones de la TR en los codones 62, 75, 77,116 y 151 y el segundo involucrando típicamente a las mutaciones T69S más la inserción de un par con 6 bases en la misma posición, resultando en resistencia fenotípica a la zidovudina, así como a los demás inhibidores nucleosídicos de la transcriptasa reversa aprobados. Cualquiera de estas dos mutaciones en los patrones de resistencia a nucleósidos, limitan notablemente las opciones terapéuticas futuras. Se ha reportado reducción de la sensibilidad in vitro a la zidovudina en virus de pacientes tratados en forma prolongada con RETROVIR®-AZT®. La información disponible indica que en el VIH inicial, la frecuencia y grado de reducción de la sensibilidad in vitro de la zidovudina es notablemente menor que para el VIH avanzado. La relación entre la susceptibilidad in vitro del virus VIH a la zidovudina y la respuesta clínica al tratamiento, está en estudio. Las pruebas de susceptibilidad in vitro no han sido estandarizadas y los resultados pueden variar por factores metodológicos. Los estudios in vitro de la zidovudina en combinación con lamivudina, indican que aislamientos de virus resistentes a la zidovudina, pueden tornarse nuevamente sensibles a ésta, cuando simultáneamente adquieren resistencia contra la lamivudina. Más aún, hay evidencia clínica que muestra que lamivudina más la zidovudina, retrasan la aparición de cepas resistentes a la zidovudina en pacientes vírgenes a tratamiento antirretroviral. La zidovudina se ha empleado ampliamente como un componente de la terapia antirretroviral (ARV) combinada con otros ITRAN o con inhibidores de la transcripatasa reversa no análogos nucléosidos o clases diferentes (inhibidores de proteasa, inhibidores no nucleosídicos de la transcriptasa inversa).
Contraindicaciones: RETROVIR®-AZT® para infusión I.V., contiene zidovudina que está contraindicada en pacientes con hipersensibilidad conocida a ésta o a cualquiera de los componentes de la fórmula. La formulación RETROVIR®-AZT® no debe administrarse a pacientes con recuento de neutrófilos anormalmente bajo (menor de 0.75x109/L) o niveles de hemoglobina anormalmente bajos (menor de 7.5 g/dL ó 4.65 mmol/L). (ver Precauciones generales).
Precauciones generales: Debe advertirse a los pacientes precaución para el uso concomitante de los medicamentos sin receta o de libre acceso (también denominados OTC por sus siglas en inglés). (Ver interacciones Medicamentosas). Se debe informar a los pacientes que el tratamiento no ha demostrado evitar la transmisión del VIH a otros a través del contacto sexual o por contaminación sanguínea. Se deben tomar y continuar las precauciones apropiadas. El tratamiento con RETROVIR®-AZT® no significa la erradicación de la infección por el VIH y los pacientes continúan en riesgo de desarrollar enfermedades asociadas con la inmunosupresión, incluyendo infecciones oportunistas y neoplasias asociadas. En tanto se ha visto que se reducen los riesgos de infecciones oportunistas, los datos sobre el desarrollo de neoplasias, incluyendo linfomas son limitados. Los datos disponibles de los pacientes con VIH avanzado, son consistentes con los observados en los pacientes no tratados. Se desconoce el riesgo del desarrollo de linfomas en los pacientes con enfermedad reciente por el VIH, en tratamientos a largo plazo. Debe informarse a las embarazadas que utilicen RETROVIR®-AZT® para la prevención de la transmisión del VIH a sus hijos, que el contagio al recién nacido puede ocurrir en algunos casos, aún a pesar del tratamiento. Reacciones adversas hematológicas: La anemia (usualmente no observada sino hasta después de seis semanas de tratamiento, pero eventualmente ocurre antes), la neutropenia (usualmente observada hasta después de cuatro semanas de tratamiento, puede ocurrir antes) y la leucopenia (usualmente secundaria a la neutropenia), pueden esperarse en pacientes con enfermedad sintomática por VIH avanzada y que reciban RETROVIR®AZT® IV. Estos casos ocurren más frecuentemente en quienes reciben dosis elevadas (1200 a 1500 mg/día) y en pacientes con reserva de médula ósea deficiente antes del tratamiento, particularmente con enfermedad avanzada por el VIH. Se deben monitorizar los parámetros hematológicos. Se recomienda realizar análisis sanguíneos cuando menos cada semana, en pacientes tratados con RETROVIR®AZT® IV en infusión. Si los niveles de hemoglobina descienden entre 7.5 g/dL (4.65 mmol/L) y 9 g/dL (5.59 mmol/L) o la cuenta de neutrófilos cae entre 0.75 x 109 / L a 1.0 x 109/L, la dosis diaria puede ser reducida hasta que se recupere la médula ósea; alternativamente la recuperación puede lograrse con interrupciones cortas (2-4 semanas) del tratamiento con RETROVIR®AZT®. Usualmente la médula ósea se recupera a las dos semanas, después de las cuales puede re-instituirse el tratamiento a dosis bajas. Existen pocos datos sobre la administración intravenosa de Retrovir durante períodos superiores a 2 semanas. En pacientes con anemia severa, los ajustes en la dosis no necesariamente eliminan la necesidad de transfusiones (ver Contraindicaciones). Acidosis láctica/hepatomegalia severa con esteatosis: Se han comunicado casos de acidosis láctica y hepatomegalia grave con esteatosis, con inclusión de casos mortales, al usar análogos de nucleósido antirretrovíricos, ya sea solos o en combinación, incluyendo zidovudina. La mayoría de estos casos ha tenido lugar en mujeres. Las manifestaciones clínicas que pueden indicar el desarrollo de acidosis láctica incluyen debilidad generalizada, anorexia y pérdida de peso súbita e inexplicable, así como síntomas gastrointestinales y síntomas respiratorios (disnea y taquipnea). Se debe tener precaución al administrar RETROVIR®AZT®, particularmente a los pacientes que se sabe exhiben factores de riesgo de padecer enfermedades hepáticas. Se debe suspender el tratamiento con RETROVIR®AZT® en cualquier paciente que desarrolle hallazgos clínicos o de laboratorio que sugieran la presencia de acidosis láctica con o sin hepatitis (que pueden incluir hepatomegalia y esteatosis, aún en ausencia de elevaciones muy notables en los niveles de aminotransferasas). Redistribución de la grasa: En algunos pacientes que reciben terapia antiretroviral de combinación, se ha observado una redistribución / acumulación de grasa corporal, con inclusión de obesidad central, aumento de la grasa dorsocervical (joroba de búfalo), desgaste periférico, desgaste facial, crecimiento mamario, niveles elevados de lípidos séricos y glucosa sanguínea, ya sea por separado o conjuntamente (Ver Efectos Secundarios y Adversos). Aunque se ha asociado a todos los miembros de las clases de medicamentos Inhibidores de la Proteasa (PI, por sus siglas en inglés), e inhibidores nucleosídicos de la transcriptasa inversa (NRTI, por sus siglas en inglés), con uno o más de estos efectos adversos específicos, ligados a un síndrome general conocido comúnmente como lipodistrofia, los datos disponibles indican que existen diferencias en cuanto al riesgo entre los miembros individuales de las respectivas clases terapéuticas. Además, el síndrome de lipodistrofia tiene una etiología multifactorial; donde, por ejemplo, el estado de la enfermedad ocasionada por el VIH, la edad avanzada y la duración del tratamiento antirretroviral desempeñan papeles importantes, posiblemente sinérgicos. En la actualidad, se desconocen las consecuencias a largo plazo de estos efectos. El examen clínico debe incluir una evaluación de los signos físicos de la redistribución de grasa. Se debe considerar la medición de los niveles de lípidos séricos y glucosa sanguínea. Los trastornos lipídicos deben tratarse según sea clínicamente adecuado. Síndrome Inflamatorio de Reconstitución Inmune (IRIS por sus siglas en inglés): En aquellos pacientes infectados con el VIH, que presentan una deficiencia inmunitaria de grado severo al momento de iniciar la terapia antirretroviral (TAR), puede ocurrir alguna reacción inflamatoria, a las infecciones oportunistas asintomáticas o residuales, que ocasionen serios trastornos clínicos o un agravamiento de los síntomas. Normalmente estas reacciones se observan dentro de las primeras semanas o meses posteriores a la iniciación de la TAR. Ejemplos importantes son la retinitis citomegalovírica, infecciones micobacterianas generalizadas o focales, o ambas, así como neumonía ocasionada por cepas de Pneumocystis jiroveci (P. carinii). Debe evaluarse, sin demora alguna, cualquier síntoma inflamatorio que se presente y, cuando sea necesario, iniciarse un tratamiento. También se ha reportado que ocurren padecimientos autoinmunes (como la enfermedad de Graves, polimiositis y síndrome de Guillain-Barre) durante la reconstitución inmunológica, sin embargo, el tiempo para dicha presentación es mas variable, y puede ocurrir muchos meses después del inicio del tratamiento, y algunas veces pueden presentarse en forma atípica. Pacientes coinfectados por el virus de Hepatitis C: Al administrar zidovudina como parte del régimen utilizado en el tratamiento del VIH, se han notificado casos de exacerbación de anemia ocasionada por la administración de ribavirina. Sin embargo, aún no se ha dilucidado el mecanismo exacto. Por tanto, no se recomienda administrar ribavirina y zidovudina de manera concomitante y, si esto ya se encuentra establecido, se debe contemplar un reemplazo de la zidovudina en un régimen terapéutico antirretrovírico de combinación (ART), ya establecido. Esto es particularmente importante en pacientes con antecedentes conocidos de anemia inducida por la administración de zidovudina. Alergia al látex: La tapa de goma de RETROVIR I.V. viales para infusión contienen látex natural seco que potencialmente puede causar reacciones alérgicas en pacientes sensibles de látex. Efectos sobre la capacidad de conducir y operar maquinaria: Generalmente la formulación de RETROVIR®-AZT® para infusión se emplea en una población de pacientes hospitalizados, por lo que la información concerniente a su capacidad de conducir y operar maquinaria no suele ser pertinente. No se han realizado estudios para investigar el efecto de RETROVIR®-AZT® sobre la capacidad de conducir vehículos u operar maquinaria. Además, con base en la farmacología de la sustancia activa, no puede predecirse el efecto nocivo alguno en estas actividades. No obstante, al considerar la capacidad del paciente para conducir vehículos u operar maquinaria, debe tenerse presente su estado clínico y el perfil de efectos adversos de RETROVIR®-AZT®.
Restricciones de uso durante el embarazo y la lactancia: Embarazo: Se ha demostrado que la zidovudina cruza la placenta en humanos (ver Farmacocinética). Debido a los limitados datos sobre el uso de RETROVIR®AZT® antes de la semana 14 de la gestación, su empleo debe ser considerado únicamente cuando el beneficio potencial supere los riesgos para el feto. Se han producido comunicaciones de elevaciones transitorias leves en los niveles séricos de lactato, las cuales pueden deberse a una disfunción mitocondrial, en neonatos y lactantes expuestos, in utero o periparto, a inhibidores nucleosídicos de la trancriptasa reversa (NRTI, por sus siglas en inglés). Se desconoce la relevancia clínica de las elevaciones transitorias en los niveles séricos de lactato. En muy raras ocasiones, también han surgido comunicaciones de retraso en el desarrollo, accesos convulsivos y otras enfermedades neurológicas. Sin embargo, no se ha establecido relación causal alguna entre estos eventos y la exposición a NRTI, in utero o periparto. Estos hallazgos no afectan las recomendaciones actuales concernientes al uso de terapia antirretroviral en mujeres embarazadas para prevenir la transmisión vertical de VIH. Transmisión Materno-Fetal: En el estudio ACTG -076 sobre el empleo de zidovudina en la mujer embarazada a partir de las 14 semanas de gestación, con el subsecuente tratamiento de sus recién nacidos, ha demostrado reducir significativamente el porcentaje de transmisión materno-fetal del VIH (23% de infección con placebo contra 8% para zidovudina). La terapia oral con RETROVIR®-AZT® comenzó entre las semanas 14 y 34 de gestación y continuó hasta el inicio del trabajo de parto. Durante el parto y la expulsión el RETROVIR®-AZT® se administró por vía intravenosa. Los recién nacidos recibieron RETROVIR®-AZT® oral hasta las 6 semanas nacidos. Los recién nacidos incapaces de aceptarlo por la vía oral, lo recibieron por vía intravenosa. Se desconoce si hay consecuencias a largo plazo de la administración de zidovudina in utero. Con base en los hallazgos de carcinogenicidad / mutagenicidad animal los riesgos en el humano no pueden ser excluidos. La relevancia de estos hallazgos en recién nacidos infectados y no infectados expuestos a RETROVIR®-AZT®, es desconocida. Sin embargo, las mujeres embarazadas que reciban RETROVIR®-AZT® durante el embarazo, deben ser enteradas de estos hallazgos. Lactancia: Algunos expertos en salud recomiendan que las mujeres infectadas con VIH no amamanten a sus hijos con el objeto de evitar la transmisión del VIH. En las ocasiones en que la alimentación con fórmula no sea posible, deben seguirse las guías locales oficiales de lactancia y tratamiento al considerar el amamantamiento durante la terapia antirretroviral. Después de una simple dosis de 200 mg de zidovudina a mujeres infectadas con VIH, la concentración promedio de zidovudina fue similar en la leche humana y el suero. En otros estudios evaluando la dosificación oral repetida de 300 mg de zidovudina dos veces al día (administrado ya sea sólo o como COMBIVIR o TRIZIVIR) la relación plasma materno: leche materna varió entre 0.4 y 3.2. La concentración plasmática de zidovudina en el lactante fue de 24 ng/mL en un estudio, y fue más baja que los niveles límite de cuantificación (30 ng/mL) en otro estudio. No se determinaron los niveles intracelulares de trifosfato de zidovudina (metabolito activo de zidovudina) en el lactante en lactancia por lo que se desconoce la relevancia clínica de las concentraciones séricas del componente original.
Reacciones secundarias y adversas: El perfil de efectos indeseables es similar para niños y adultos. Se han reportado los siguientes eventos adversos en pacientes tratados con RETROVIR®-AZT®. Se ha establecido la siguiente forma convencional para la clasificación de los eventos indeseables: Muy comunes: > 1/10, comunes: > 1/100 < 1/10, no comunes: > 1/1000 < 1/100, raros: > 1/10 000 < 1/1000, muy raros: < 1/10 000. Eventos adversos hematológicos y del sistema linfático: Comunes: Anemia (que puede requerir transfusiones), neutropenia y leucopenia. Estos eventos ocurren más frecuentemente a dosis elevadas (1200 - 1500mg/día) en pacientes con VIH/SIDA avanzado (especialmente cuando hay reserva de médula ósea deficiente antes del tratamiento) y particularmente en pacientes con CD4 < 100/mm3. Puede ser necesario reducir la dosis o suspender el tratamiento (Ver Precauciones Generales). La incidencia de neutropenia fue mayor en pacientes con cuentas bajas de: neutrófilos, niveles de hemoglobina y de vitamina B12, al inicio del tratamiento con zidovudina. No comunes: Trombocitopenia y pancitopenia, (con hipoplasia de médula ósea) Raros: Aplasia pura de células rojas. Muy raros: Anemia aplásica. Alteraciones de la nutrición y del metabolismo: Común: Hiperlactemia. Raros: Acidosis láctica (ver Precauciones Generales), anorexia. Redistribución/acumulación de grasa corporal (ver Precauciones Generales). La incidencia de ocurrencia de este evento depende de diversos factores, incluyendo la combinación particular de fármacos antirretrovirales. Alteraciones psiquiátricas: Raros: Ansiedad y depresión. Alteraciones del sistema nervioso: Muy comunes: Cefalea Comunes: Mareos Raros: Insomnio, parestesia, somnolencia, pérdida de la agudeza mental, convulsiones. Alteraciones cardíacas: Raros: Miocardiopatía. Alteraciones Respiratorias: No comunes: Disnea. Raros: Tos. Alteraciones gastrointestinales: Muy comunes: Náusea. Comunes: Vómito, dolor abdominal y diarrea. No común: Flatulencia. Raros: Pigmentación de la mucosa oral, alteraciones del gusto y dispepsia. Pancreatitis. Alteraciones hepatobiliares: Comunes: Elevaciones en los niveles sanguíneos de enzimas hepáticas y bilirrubina. Raros: Trastornos hepáticos, como hepatomegalia severa con esteatosis Piel y tejido subcutáneo: No comunes: Eritema y prurito. Raros: Pigmentación de piel y uñas, urticaria y diaforesis. Alteraciones músculo-esqueléticas y del tejido conectivo: Comunes: Mialgias. No comunes: Miopatías Alteraciones renales y urinarias: Raros: Poliaquiuria Alteraciones del aparato reproductor y glándulas mamarias: Raros: Ginecomastia. Alteraciones generales y asociadas al sitio de administración: Comunes: Malestar general. No comunes: Fiebre, dolor generalizado y astenia. Raros: Escalofríos, dolor de pecho, síntomas similar a la influenza. La experiencia concerniente al tratamiento con RETROVIR®-AZT® I.V. para infusión, durante períodos superiores a dos semanas, es limitada, aunque algunos pacientes han recibido tratamiento hasta por 12 semanas. Los efectos adversos más frecuentes fueron anemia, neutropenia y leucopenia. Casi no se presentaron reacciones locales. Los datos obtenidos de los estudios controlados con placebo y abiertos, indican que la incidencia de la náusea y otros eventos adversos clínicos reportados, disminuyen consistentemente con el tiempo, durante las primeras semanas de tratamiento con RETROVIR®-AZT®. Reacciones Adversas por el uso de RETROVIR®-AZT® para la Prevención de la Transmisión Materno-fetal: En un estudio controlado con placebo (ACTG 076), RETROVIR®-AZT® fue bien tolerado por mujeres embarazadas a las dosis recomendadas para esta indicación. Las reacciones adversas clínicas y las alteraciones de laboratorio fueron similares en los grupos que recibieron RETROVIR®-AZT®y en los grupos placebo. En el mismo estudio, se observó que la concentración de hemoglobina en los niños expuestos a RETROVIR®-AZT® para esta indicación, fue marginalmente menor a las observadas en el grupo placebo, pero no se requirió transfusión. La anemia se resolvió a las seis semanas después de completar el tratamiento con RETROVIR®-AZT® Otros eventos adversos clínicos y alteraciones en estudios de laboratorio, fueron similares en los grupos tratados con placebo y RETROVIR®-AZT®. Las consecuencias a la exposición fetal in utero y en el período neonatal a largo plazo al RETROVIR®-AZT®, son desconocidas.
Interacciones medicamentosas y de otro género: La zidovudina se elimina principalmente por conjugación hepática a un metabolito glucurónido inactivo. Las sustancias activas que también son eliminadas principalmente mediante metabolismo hepático especialmente por glucuronidación, pueden potencialmente inhibir el metabolismo de la zidovudina. Las interacciones mencionadas no deben considerarse exhaustivas sino más bien representativas de la clase de medicamentos con los que debe tenerse especial cuidado. Atovacuona: La zidovudina no parece afectar la farmacocinética de la atovacuona; sin embargo los datos farmacocinéticos muestran que la atovacuona parece disminuir el ritmo del metabolismo de la zidovudina a su metabolito glucurónido; el área bajo la curva (ABC) de la zidovudina aumentó 33% y las concentraciones plasmáticas máximas del metabolito glucurónido disminuyeron un 19%. Al administrar dosis de zidovudina de 500 o 600 mg/día, parecería improbable que un ciclo terapéutico concomitante de tres semanas de duración en el tratamiento de la NPC aguda, sea capaz de producir un aumento en la tasa de incidencia de efectos adversos atribuibles a las elevadas concentraciones plasmáticas de zidovudina. Se deberá tener más cuidado al vigilar a pacientes que reciban tratamiento con atovacuona durante un periodo prolongado. Claritromicina: Las tabletas de este medicamento reducen la absorción de zidovudina. Lo anterior puede evitarse separando la administración oral de ambos fármacos (zidovudina y claritromicina) por lo menos dos horas. Lamivudina: Un modesto incremento en la Cmax (28%) se observó cuando se administró zidovudina con lamivudina, sin embargo en general no fue afectada importantemente el ABC. La zidovudina no tuvo efectos en la cinética plasmática de la lamivudina. Fenitonina: Los niveles de la Fenitoína en sangre se han reportado bajos en algunos pacientes tratados con RETROVIR®-AZT®, en tanto que en un paciente estos niveles fueron elevados. Estas observaciones sugieren que los niveles de la Fenitoína deben monitorizarse especialmente en pacientes que reciben estos dos medicamentos. Probenecid: Existen limitados datos que sugieren incrementos en la vida media y el ABC de la zidovudina por descenso en la glucuronidación. La excreción renal del glucurónido (y posiblemente de la misma zidovudina), se reduce por la presencia del probenecid. Rifampicina: Existen datos limitados que sugieren que la co-administración de la zidovudina con la rifampicina deprimen el ABC de la zidovudina en un 48 + 34%. Se desconoce el significado clínico de esto. Estavudina: La zidovudina inhibe la fosforilación intracelular de la estavudina, cuando se emplean ambos productos en combinación. En consecuencia no deben emplearse estos productos en forma combinada o simultánea. Varios: Otras sustancias activas tales como aspirina, codeína, morfina, metadona, indometacina, ketoprofeno, naproxen, oxazepam, lorazepam, cimetidina, clofibrato, dapsona e isoprinosina, pueden también alterar el metabolismo de la zidovudina por inhibición competitiva de la glucuronidación o al inhibir directamente el metabolismo microsomal hepático. Se debe cuidar especialmente la posibilidad de interacciones antes de utilizar otros medicamentos, particularmente para tratamientos crónicos, combinados con RETROVIR®-AZT®IV. El tratamiento concomitante, especialmente durante el tratamiento agudo con drogas potencialmente nefrotóxicas o mielosupresoras (ejemplos: dapsona, pentamidina sistémica, pirimetamina, co-trimoxazol, anfotericina, flucitosina, ganciclovir, interferón, vincristina, vinblastina y doxorubicina) pueden también aumentar el riesgo de reacciones adversas al RETROVIR®-AZT®. Si es necesario el tratamiento concomitante con cualquiera de estas drogas, se debe tener cuidado extra para el seguimiento de la función renal y los parámetros hematológicos y si se requiere, la dosis de uno o más de estos agentes debe ser reducida. Debido a que algunos pacientes que reciben RETROVIR®-AZT® pueden continuar presentando infecciones oportunistas, se debe considerar el uso concomitante de terapia antimicrobiana profiláctica. Dicha terapia puede incluir co-trimoxazol, pentamidina en aerosol, pirimetamina y aciclovir. Los limitados datos de los estudios clínicos indican que no existe mayor riesgo de reacciones adversas al RETROVIR®-AZT® al ser combinado con estos fármacos.
Alteraciones en los resultados de pruebas de laboratorio: Ver Reacciones Secundarias y Adversas.
Precauciones en relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad: Fertilidad: No existen datos concernientes al efecto de RETROVIR®-AZT® sobre la fertilidad femenina. En el varón, se ha observado que la zidovudina oral carece de efectos sobre el recuento, morfología o motilidad de los espermatozoides. En los estudios realizados en ratas, la zidovudina no alteró la fertilidad masculina o femenina. Carcinogenicidad, mutagenicidad: Al realizar la Prueba de Ames, no se observó indicio alguno de mutagenicidad. Sin embargo, la zidovudina fue débilmente mutagénica en un análisis de célula de linfoma de ratón, y fue positiva en un análisis in vitro de transformación celular. Se observaron efectos clastogénicos en un estudio in vitro realizado en linfocitos humanos y en estudios in vivo realizados en micronúcleos de ratas y ratones a dosis orales repetidas. Un estudio citogenético, realizado en ratas in vivo, no mostró daño cromosómico alguno. Un estudio realizado en linfocitos de sangre periférica de once pacientes con SIDA, demostró una mayor frecuencia de ocurrencia de roturas cromosómicas en los sujetos que habían recibido RETROVIR®-AZT® que en los que no lo recibieron. En un estudio preliminar se demostró que la zidovudina se incorpora al ADN nuclear de los leucocitos de los pacientes adultos, incluso de mujeres embarazadas, que toman RETROVIR®- AZT® como tratamiento de la infección ocasionada por el VIH, o para la prevención de la transmisión vírica de la madre al niño. La zidovudina también se incorporó al ADN de los leucocitos de la sangre del cordón umbilical de lactantes de madres tratadas con zidovudina. Se desconoce la importancia clínica de estos hallazgos. En estudios orales de carcinogenicidad, realizados con zidovudina en ratones y ratas, se observó la aparición tardía de tumores epiteliales vaginales. En ninguno de los sexos o de las especies, hubo otros tumores relacionados con la zidovudina. Un estudio ulterior de carcinogenicidad intravaginal confirmó la hipótesis de que los tumores vaginales fueron ocasionados por una exposición local y prolongada del epitelio vaginal de las roedoras a concentraciones urinarias elevadas de zidovudina no metabolizada. El valor de predicción de la respuesta humana, a partir de los estudios de carcinogenicidad realizados en roedores, es incierto y por consiguiente aún no es clara la importancia clínica de estos hallazgos. Además, se han realizado dos estudios de carcinogenicidad transplacentaria en ratonas. En un estudio, realizado por el Instituto Nacional de Cáncer de EUA, se administró zidovudina a ratonas preñadas, a las dosis máximas toleradas, del día 12 al 18 de gestación. Un año después del nacimiento, se observó un aumento en la incidencia de tumores en el pulmón, hígado y órganos reproductores femeninos de las crías expuestas al más alto nivel de dosificación (420 mg/kg/peso corporal al término). En un segundo estudio, se administraron dosis de hasta 40 mg/kg de zidovudina a ratonas, durante un periodo de 24 meses, iniciándose la exposición antes del nacimiento, en el día 10 de la gestación. Los hallazgos relacionados con el tratamiento se limitaron a tumores epiteliales vaginales de ocurrencia tardía, los cuales mostraron una incidencia de ocurrencia y momento de iniciación similares a los del estudio de carcinogenicidad con dosis orales y estándar. Por tanto, el segundo estudio no proporcionó indicios que indicaran que la zidovudina actúa como un carcinógeno transplacentario. Se concluye que los datos de carcinogenicidad transplacentaria obtenidos del primer estudio representan un riesgo hipotético, por otro lado, se ha comprobado óptimamente que el uso de zidovudina durante el embarazo reduce el riesgo de transinfección materna de VIH al niño no infectado. Teratogénesis: Los estudios realizados con zidovudina, en ratas y conejas preñadas, han demostrado un aumento en la incidencia de muertes embrionarias tempranas. En un estudio separado realizado en ratas se encontró que las dosis muy cercanas a la mediana de la dosis oral letal ocasionaron un aumento en la incidencia de malformaciones fetales. No se observaron indicios de teratogenicidad a las dosis más bajas probadas.
Dosis y vía de administración: Via de administración: intravenosa. La terapia con RETROVIR®-AZT® debe ser iniciada por un médico con experiencia en el tratamiento de la infección ocasionada por el VIH. La dosis requerida de RETROVIR®-AZT® inyectable por vía IV en infusión, debe administrarse lentamente, durante un periodo de una hora. RETROVIR®-AZT® para infusión I.V. NO debe administrarse por vía intramuscular (I.M.). Los pacientes sólo deben recibir RETROVIR®-AZT® inyectable por vía IV hasta que sea posible administrar la terapia oral. Dilución: RETROVIR®-AZT® para infusión I.V. debe diluirse antes de su administración. (Ver instrucciones de Uso /Manejo). Dosis en adultos y adolescentes ≥ 12 años: Una dosis de RETROVIR®-AZT® para infusión IV de 1 ó 2 mg de zidovudina /Kg cada cuatro horas, proporciona una exposición similar (ABC) al de una dosis oral de 1.5 a 3 mg/Kg cada cuatro horas (600 a 1200 mg/día) para un paciente de 70 Kg. Dosis en niños (3 meses a 12 años): Son limitados los datos sobre el uso de RETROVIR®-AZT® para infusión I.V. en niños. Existe un rango de dosis que va de 80 a 160 mg/m2/día, se ha empleado cada 6 horas (320-640 mg/m2/día). Sin embargo la exposición estimada a la dosis de 240-320 mg/m2/día dividida en 3 o 4 dosis, que corresponderían aproximadamente a la dosis oral actualmente recomendada de 360 a 480mg/m2, aunque realmente no existen datos de eficacia en estos rangos inferiores de la dosis IV. Dosis en menores de 3 meses: Los datos disponibles son insuficientes para proponer dosificaciones específicas (ver transmisión Materno-fetal y Farma
cocinética). Pacientes de edad avanzada: La farmacocinética de la zidovudina no ha sido estudiada en pacientes mayores de 65 años de edad, por lo que no se dispone de datos específicos. Sin embargo, como se requiere un cuidado especial en este grupo de edad debido a los cambios asociados con la edad, como la disminución de la función renal y las alteraciones en los parámetros hematológicos, se aconseja vigilar adecuadamente a estos pacientes antes y durante el uso de RETROVIR®-AZT® para infusión I.V. Insuficiencia renal: En aquellos pacientes que exhiben insuficiencia renal severa, la dosificación intravenosa recomendada consiste en 1 mg/kg administrado 3 ó 4 veces al día. Esta dosis equivale a una dosis oral diaria de 300 a 400 mg, que es la que se recomienda actualmente en este grupo de pacientes, permitiendo una biodisponibilidad oral de 60 a 70%. Es posible que los parámetros hematológicos y la respuesta clínica influyan en la necesidad de realizar ajustes subsecuentes en la dosificación. La hemodiálisis y la diálisis peritoneal no poseen efecto significativo alguno sobre la eliminación de la zidovudina, pero aumentan el grado de eliminación del metabolito glucurónido. En aquellos pacientes con nefropatías en etapa terminal que se mantienen bajo hemodiálisis o diálisis peritoneal, la dosis recomendada consiste en 100 mg administrados cada 6 a 8 horas (ver Farmacocinética). Insuficiencia hepática: Los datos obtenidos de pacientes con cirrosis sugieren la posibilidad de que ocurra una acumulación de zidovudina en los sujetos que padecen insuficiencia hepática, debido a la reducción de la glucuronidación. Es posible que se requiera realizar ajustes en la dosificación, pero como sólo se dispone de datos limitados, no es posible hacer recomendaciones precisas. Si no es factible practicar una vigilancia de los niveles plasmáticos de zidovudina, los médicos necesitarán vigilar posibles signos de intolerabilidad y realizar ajustes en las dosis o incrementar el intervalo entre ellas, o ambas cosas, según sea adecuado. Ajustes de dosificación en los pacientes con eventos adversos hematológicos: Es posible que se requiera reducir la dosificación o interrumpir la terapia con RETROVIR®-AZT® para infusión IV, en aquellos pacientes cuyos niveles de hemoglobina desciendan a un valor entre 7.5 g/dl (4.65 mmol/l) y 9 g/dl (5.59 mmol/l) o en quienes el recuento de neutrófilos descienda a un valor entre 0.75 x 109/l y 1.0 x 109/l (Ver Contraindicaciones y Advertencias y Precauciones). Dosificación en la prevención de la transmisión materno-fetal: El siguiente régimen de dosificación ha demostrado ser eficaz. Las mujeres embarazadas (con más de 14 semanas de gestación) deben recibir 500 mg/día, vía oral (100 mg administrados cinco veces al día), hasta que comience el trabajo de parto. Durante el trabajo de parto y el parto, debe administrarse RETROVIR®-AZT® vía intravenosa, a dosis de 2 mg/kg de peso corporal, durante un lapso de 1 hora, seguidos por una venoclisis continua de 1 mg/kg/h, hasta pinzar el cordón umbilical. Los recién nacidos deben recibir 2 mg/kg de peso corporal de solución oral RETROVIR®-AZT®, cada 6 horas, comenzando 12 horas después del nacimiento y continuando hasta las seis semanas de edad. Se debe usar una jeringa de tamaño apropiado para asegurar una dosificación exacta en recién nacidos. Se debe aplicar una venoclisis de RETROVIR®-AZT®, a dosis de 1.5 mg/kg de peso corporal administrados durante 30 minutos cada 6 horas, a los lactantes incapaces de recibir la dosificación oral.
Manifestaciones y manejo de la sobredosificación o ingesta accidental: Cinco pacientes han recibido dosis de hasta 7.5 mg/kg, por infusión, cada cuatro horas y durante dos semanas. Uno de ellos experimentó una reacción de ansiedad, mientras que los otros cuatro no presentaron efectos adversos. No hay signos específicos después de una sobredosificación con RETROVIR®- AZT®, además de los ya efectos indeseables ya señalados, tales como fatiga, cefalea, vómito y reportes ocasionales de alteraciones hematológicas. Después de un reporte sobre un paciente que ingirió una cantidad no especificada de RETROVIR®-AZT®, los niveles séricos de ésta fueron 16 veces el valor terapéutico normal, sin embargo no se identificaron secuelas bioquímicas ni hematológicas. Tratamiento: Los pacientes deben ser observados para identificar evidencias de toxicidad (ver Reacciones Secundarias y Adversas) y se les debe dar la terapia de soporte necesaria. La hemodiálisis y la diálisis peritoneal parecen tener un efecto limitado en la eliminación de la Zidovudina, pero aumentan la eliminación del metabolito glucurónido.
Presentaciones: Caja con 5 frascos ámpula etiquetados con 200mg/ 20 mL.
Recomendaciones sobre almacenamiento: Consérvese a no más de 30°C. Protéjase de la luz.
Leyendas de protección: Su venta requiere receta médica. No se deje al alcance de los niños. Literatura exclusiva para médicos. Este medicamento solo debe administrarse bajo estricta prescripcion médica, por un especialista en terapia antirretroviral.
Nombre y domicilio del laboratorio: GlaxoSmithKline México, S.A. de C.V. Calz. México-Xochimilco No. 4900, Col. San Lorenzo Huipulco, C.P. 14370, Deleg. Tlalpan, Ciudad de México, México.
Número de registro del medicamento: 142M91 SSA IV
Clave de IPPA: RETROVIR®-AZT® I.V. Solución - IPPA GDS 35 / IPI 08 del 29 Octubre 2013.

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