ULUNAR

SANFER

Denominación genérica: Indacaterol, Glicopirronio. Forma farmacéutica y formulación: Cápsulas. Cada cápsula contiene:
Maleato de Indacaterol equivalente a 110 mg de Indacaterol. Bromuro de Glicopirronio equivalente a 50 mg de Glicopirronio. Excipiente cbp 1 cápsula. La dosis suministrasa (la dosis que sale de la boquilla del inhalador) es equivalente a 85 microgramos de indaceterol y 43 microgramos de glicopirronio.
Indicaciones terapéuticas: ULUNAR^® está indicado como tratamiento broncodilatador de mantenimiento que se administra una vez al día para el alivio de los síntomas y la disminución de las reagudizaciones en pacientes adultos con enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC).
Farmacocinética y farmacodinamia: Grupo farmacoterapéutico: Agonista adrenérgico b₂ en combinacion y anticolinérgico. Código ATC.: R03AL04. Mecanismo de acción: Cuando el indacaterol y el glicopirronio se administran asociados en ULUNAR^® su eficacia resulta aditiva, pues actúan de forma distinta en receptores y vías diferentes para logra la relajación del músculo liso. Debido a la densidad diferencial de receptores adrenérgicos b₂ y receptores M₃ entre las vías respiratorias centrales y las vías respiratorias más periféricas, los antagonistas b₂ deberían relajar estas últimas de forma más eficaz, mientras que un compuesto anticolinérgico podría ser más eficaz en las vías respiratorias de mayor tamaño. Así pues, la asociación de un agonista adrenérgico b₂ y un antagonista muscarínico puede resultar beneficiosa a la hora de obtener una broncodilatación óptima en todas las regiones del pulmón humano. Indacaterol: El indacaterol es un agonista adrenérgico ß₂ de acción ultraprolongada que se administra una vez al día. Los efectos farmacológicos de los agonistas adrenérgicos b₂, como el indacaterol, se atribuyen, al menos parcialmente, a la estimulación de la adenilato-ciclasa intracelular, al enzima que cataliza la conversión del trifosfato de adenosina (ATP) en 3",5"-fosfato de adenosina (monofosfato cícliclo o AMPc). Las concentraciones elevadas de AMPc relajan el músculo liso de los bronquios. Los estudios in vitro indican que indacaterol ejerce una mayor actividad agonista en los receptores ß₂ que en los receptores ß₁ y ß₃ (más de 24 veces y 20 veces mayor, respectivamente). Dicha selectividad es similar a la del formoterol. Una vez inhalado, indacaterol produce un efecto broncodilatador local en el pulmón. Actúa como agonista prácticamente completo de los receptores adrenérgicos b₂ humanos (con potencia nanomolar) y ejerce una acción rápida y prolongada en los bronquios humanos aislados. Aunque los receptores adrenérgicos b₂ son los receptores adrenérgicos que predominan en el músculo liso bronquial y los receptores adrenérgicos b₁ son los receptores preponderantes en el corazón humano, también existen receptores adrenérgicos b₂ en este último órgano, que abarcan del 10 al 50% de los receptores adrenérgicos totales. Se desconoce la función precisa de los receptores adrenérgicos b₂ en el corazón, pero su presencia plantea la posibilidad de que incluso los agonistas adrenérgicos b₂ extremadamente selectivos pueden ejercer efectos cardiacos. Glicopirronio: Glicopirronio es un antagonista (anticolinérgico) de los receptores muscarínicos de acción prolongada, que se administra por inhalación una vez al día como tratamiento broncodilatador de mantenimiento de la EPOC. Los nervios parasimpáticos constituyen la vía neural broncoconstrictora principal de las vías respiratorias, y el tono colinérgico es el componente reversible clave de la obstrucción del flujo de aire en la EPOC. El glicopirronio bloquea la acción broncoconstrictora de la acetilcolina en las fibras musculares lisas de las vías respiratorias y eso hace que estas últimas se dilaten. De los cinco subtipos de receptores muscarínicos conocidos (M₁ a M₅), solamente los subtipos M₁, M₂ y M₃ desempeñan una función fisiológica definida en el pulmón humano. El bromuro de glicopirronio es un antagonista que presenta una extrema afinidad por esos tres subtipos de receptores. En los estudios de fijación competitiva a receptores, su selectividad por los receptores humanos M₃ y M₁ fue 4 a 5 veces mayor que la que tiene por los receptores humanos M₂. Ejerce una acción de inicio rápido, a juzgar por los parámetros cinéticos observados de asociación o disociación de los receptores y el comienzo del efecto tras la inhalación en los estudios clínicos. Su acción prolongada puede atribuirse en parte a la concentración persistente de fármaco en los pulmones, que es un reflejo de la prolongada vida media de eliminación terminal que tiene el glicopirronio una vez que se inhala con el dispositivo correspondiente, a diferencia de la vida media que se observa tras la administración intravenosa (ver sección de Farmacocinética-Eliminación). Los datos farmacocinéticos obtenidos en pulmones de ratas que inhalaron el bromuro de glicopirronio proporcionan pruebas adicionales de ello. Farmacodinamia: Efectos farmacodinámicos primarios: La asociación de indacaterol y glicopirronio en ULUNAR^® comienza a surtir efecto dentro de los 5 minutos posteriores a su administración. El efecto permanece constante durante el intervalo de administración de 24 horas. El efecto broncodilatador medio derivado de las determinaciones seriadas del volumen espiratorio máximo en el primer segundo (FEV₁) por espacio de 24 horas fue de 0.32 litros al cabo de 26 semanas del tratamiento en comparación con el placebo. Se observó un efecto significativamente mayor con ULUNAR^® que con indacaterol, glicopirronio o tiotropio en monoterapia (la diferencia fue de 0.11 litros para cada comparación en el subgrupo de pacientes sometidos a espirometrías seriadas). Con el paso del tiempo, no hubo signos de taquifilaxia frente al efecto de ULUNAR^® en comparación con el placebo o los respectivos componentes. Efectos farmacodinámicos secundarios: Los efectos secundarios generalizados de los agonistas adrenérgicos b₂y los antagonistas de los receptores muscarínicos que se administran por inhalación, son el resultado de la activación de los receptores adrenérgicos b₂ sistémicos y del bloqueo de los receptores muscarínicos tras la absorción sistémica de los fármacos. Los efectos secundarios de ULUNAR^® se estudiaron tanto en sujetos sanos como en pacientes con EPOC. Efectos sobre la frecuencia cardiaca: Se compararon los efectos de una dosis total de 440/200 mg de ULUNAR^®(repartida en cuatro tomas que se administraron con una hora de diferencia entre sí) sobre la frecuencia cardiaca en voluntarios sanos, con los efectos producidos por el placebo, 600 mg de indacaterol, 200 mg de glicopirronio y 200 mg de salmeterol. ULUNAR^® produjo un aumento máximo de la frecuencia cardiaca de +5.69 latidos por minuto y una disminución máxima de -2.51 latidos por minuto en comparación con el placebo a tiempos equiparables. En general, no se observaron indicios de que ULUNAR^® tenga un efecto farmacodinámico sistemático sobre la frecuencia cardiaca a lo largo del tiempo. Pese a que no se registraron diferencias importantes entre ULUNAR^® y las respectivas monoterapias con indacaterol o glicopirronio, la frecuencia cardiaca pareció ser algo mayor tras la inhalación de 200 mg de salmeterol (la mayor diferencia fue de 11 latidos por minuto). Cuando se investigó la frecuencia cardiaca en pacientes con EPOC que recibieron dosis supraterapéuticas de 150/100, 300/100 y 600/100 mg de ULUNAR^® no se observaron efectos significativos sobre la frecuencia cardiaca media (promedio de valores registrados durante 24 horas) ni sobre la frecuencia cardiaca al cabo de 30 minutos, 4 horas y 24 horas. Intervalo QT: No se tienen indicios de que los componentes de ULUNAR^® (indacaterol y glicopirronio) prolonguen el intervalo QT en las dosis clínicas. Un estudio minucioso del QT en voluntarios sanos con dosis inhaladas de hasta 600 mg de indacaterol no reveló ningún efecto clínicamente importante sobre el intervalo QT. Tampoco se observó una prolongación de dicho intervalo en otro estudio minucioso del QT tras la inhalación de una dosis de 400 mg de glicopirronio. Los efectos de ULUNAR^® sobre el intervalo QTc se investigaron en voluntarios sanos tras la inhalación de 440/200 mg del medicamento (la dosis se repartió en cuatro tomas que se administraron con una hora de diferencia entre sí). La mayor diferencia con respecto al placebo a tiempos equiparables fue de 4.62 ms (IC del 90%; 0.40, 8.85 ms), la mayor disminución a tiempos equiparables fue de -2.71 ms (IC del 90%; -6.97, 1.54 ms), lo cual indica que ULUNAR^® no ejerce ningún efecto importante sobre el intervalo QT como cabría esperar de las propiedades de sus componentes. En pacientes con EPOC, dosis de hasta 600/200 mg de ULUNAR^® tampoco ejercieron una influencia notoria sobre el intervalo QTc en las determinaciones repetidas del ECG que se realizaron entre 15 minutos y 24 horas después de la administración. Una proporción levemente mayor de pacientes tuvieron prolongaciones del QTc superiores a 450 ms en el grupo de 600/100 mg de ULUNAR^®. El número de variaciones notables del QTcF con respecto al inicio ( > 30 ms) fue similar en todos grupos de tratamiento activo (600/100 mg, 300/100 mg y 150/100 mg de ULUNAR^® y 300 mg de indacaterol), pero menor con el placebo. Potasio sérico y glucemia: En voluntarios sanos que recibieron 440/200 mg de ULUNAR^® el efecto sobre el potasio sérico fue muy pequeño (diferencia máxima con respecto al placebo:-0.14 mmol/L). El efecto máximo sobre la glucemia fue de 0.67 mmol/L. Cuando ULUNAR^® (440/200 mg) se comparó con el salmeterol (200 mg), el efecto sobre el potasio sérico (diferencia máxima de 0.21 mmol/L) y la glucemia fue menor (diferencia máxima: 0.21 y 1.19 mmol/L, respectivamente). Farmacocinética: Absorción: Tras la inhalación de ULUNAR^® la mediana de tiempo transcurrido hasta alcanzar las concentraciones plasmáticas máximas de indacaterol y glicopirronio era de unos 15 y 5 minutos, respectivamente. Los datos de eficacia in vitro permiten suponer que ULUNAR^® (110/50 mg) liberará una dosis de indacaterol en el pulmón similar a la de la monoterapia con 150 mg de indacaterol. La exposición al indacaterol en el estado estacionario tras la inhalación de 110/50 mg de ULUNAR^® fue similar o levemente inferior a la exposición sistémica que se obtenía con la inhalación de 150 mg de indacaterol solo. La biodisponibilidad absoluta de indacaterol tras la inhalación de 110/50 mg de ULUNAR^® oscilaron entre el 47 y el 66%, mientras que la del glicopirronio fue cerca del 40%. La exposición al glicopirronio en estado estacionario tras la inhalación de 110/50 mg de ULUNAR^® fue similar a la exposición sistémica obtenida con la inhalación de 50 mg de glicopirronio solo. Indacaterol: La mediana de tiempo transcurrido hasta alcanzar las concentraciones séricas máximas de indacaterol fue de 15 minutos aproximadamente tras la administración de dosis inhaladas únicas o repetidas. Las concentraciones séricas de indacaterol aumentaron con la administración diaria repetida del fármaco. El estado estacionario se logró en un plazo de 12 a 15 días. El cociente de acumulación media de indacaterol (es decir, el ABC registrada durante el intervalo de administración de 24 horas los días 14 o 15 con respecto al día 1) fue de entre 2.9 y 3.8 con dosis inhaladas diarias de entre 75 y 600 mg. Glicopirronio: Tras la inhalación oral con el inhalador correspondiente, glicopirronio se absorbía de forma rápida y alcanzaba su concentración plasmática máxima 5 minutos después de la administración. Alrededor del 90% de la exposición sistémica posterior a la inhalación se debe a la absorción pulmonar y el 10% restante se atribuye a la absorción gastrointestinal. Se ha calculado que la biodisponibilidad absoluta de glicopirronio administrado por vía oral es de un 5%. Cuando glicopirronio se administró por inhalación una vez al día durante varios días a pacientes con EPOC, alcanzó su estado farmacocinético estacionario en un plazo de una semana de tratamiento. Las concentraciones plasmáticas máxima y mínima de glicopirronio determinadas en el estado estacionario con la dosis de 50 mg al día fueron de 166 pg/mL y 8 pg/mL, respectivamente (media de valores en cada caso). Con dosis diarias de 100 y 200 mg, la exposición al glicopirronio en el estado estacionario (ABC durante el intervalo de administración) fue entre 1.4 y 1.7 veces mayor que la obtenida después de la primera dosis. Los datos de eliminación urinaria en el estado estacionario, comparados con los obtenidos tras la administración de la primera dosis, indican que la acumulación sistémica es independiente de la dosis en la gama de dosis de 25 a 200 mg. Distribución: Indacaterol: Tras la infusión intravenosa, el volumen de distribución (V_z) de indacaterol es de entre 2,361 y 2,557 L, lo cual indica una amplia distribución. La fijación de indacaterol a proteínas séricas o plasmáticas humanas in vitro es de entre 94.1 y 95.3% y de entre 95.1 y 96,2%, respectivamente. Glicopirronio: Tras la administración intravenosa, el volumen de distribución en el estado estacionario (Vs) de glicopirronio es de 83 L y su volumen de distribución en la fase terminal (Vz), de 376 L. El volumen aparente de distribución en la fase terminal tras la inhalación (Vz/F) es de 7310 L, lo cual es un reflejo de la eliminación mucho más lenta después de la inhalación. La fijación del glicopirronio a proteínas plasmáticas humanas in vitro es de entre 38 y 41% en la gama de concentraciones de 1 a 10 ng/mL. Dichas concentraciones eran por lo menos 6 veces mayores que la concentración máxima media del estado estacionario que se obtenía en el plasma con la pauta de administración de 50 mg una vez al día. Biotransformación y Metabolismo: Indacaterol: Tras la administración oral de indacaterol radiactivo en un estudio de absorción, distribución, metabolismo y eliminación en el ser humano, indacaterol inalterado fue el principal componente en el suero y representó aproximadamente una tercera parte del ABC de 24 horas relacionado con el fármaco. El metabolito más abundante en el suero fue un derivado hidroxilado. Otros metabolitos importantes son un O-glucurónido fenólico del indacaterol y el indacaterol hidroxilado. Se identificaron asimismo otros metabolitos: un diastereoisómero del derivado hidroxilado, un N-glucurónido del indacaterol y productos resultantes de la C-desalquilación y la N-desalquilación. Estudios in vitro indicaron que la UGT1A1 es la única isoforma de la UGT que cataliza la conjugación del indacaterol a O-glucurónido fenólico. Se encontraron metabolitos oxidativos en incubaciones con versiones recombinadas de los citocromos CYP1A1, CYP2D6 y CYP3A4. Se concluyó que la isoforma CYP3A4 es la principal responsable de la hidroxilación del indacaterol. Estudios in vitro indicaron, asimismo, que indacaterol es un sustrato con poca afinidad por la bomba de expulsión P-gp. Glicopirronio: Los estudios de metabolismo in vitro revelan vías metabólicas concordantes del bromuro de glicopirronio entre los animales y los seres humanos. No se han encontrado metabolitos específicos del ser humano. Se observó hidroxilación que produjo varios metabolitos mono y dihidroxilados y una hidrólisis directa, que dio lugar a la formación de un derivado del ácido carboxílico (M9). Las investigaciones in vitro indican que la biotransformación oxidativa del glicopirronio depende de varias isoformas del citocromo P450. La hidrólisis que da lugar al compuesto M9 está probablemente catalizada por miembros de la familia de las colinesterasas. Después de la inhalación, la exposición sistémica a M9 fue, en promedio, del mismo orden de magnitud que la exposición al compuesto original. Dado que los estudios in vitro no revelaron metabolismo pulmonar y que, tras la administración i.v., el compuesto M9 representa una porción ínfima en la circulación (de alrededor del 4% de la C_máx y el ABC del compuesto original), se presupone que el M9 se forma mediante hidrólisis presistémica o a través de un metabolismo de primer paso hepático a partir de la fracción deglutida de la dosis de bromuro de glicopirronio inhalada por vía oral. Después de la inhalación o de la administración i.v., se detectan en la orina únicamente cantidades mínimas de M9 (≤ 0.5% de la dosis). También se detectaron glucurónidos o sulfoconjugados del glicopirronio en la orina de los seres humanos tras inhalaciones repetidas, los cuales representaban aproximadamente el 3% de la dosis. Los estudios de inhibición in vitro indicaron que el bromuro de glicopirronio carece de capacidad para inhibir los citocromos CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 o CYP3A4/5, los transportadores (bombas) de expulsión MDR1, MRP2 o MXR y los transportadores (bombas) de captación OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3, OCT1 o OCT2. Los estudios de inducción enzimática in vitro no han arrojado indicios de que el bromuro de glicopirronio induzca de forma clínicamente importante las isoformas investigadas del citocromo P450 o la enzima UGT1A1 y los transportadores MDR1 y MRP2. Eliminación: Indacaterol: En los estudios clínicos en los que se recogieron muestras de orina, la cantidad de indacaterol que se excretó inalterado por vía renal fue generalmente inferior al 2% de la dosis. La depuración renal de indacaterol fue de entre 0.46 y 1.20 L/h en promedio. Comparada con la depuración sérica de indacaterol (de entre 18.8 y 23.3 L/h), es evidente que la depuración renal desempeña un papel secundario (aproximadamente entre el 2 y el 6% de la depuración sistémica) en la eliminación de indacaterol disponible sistémicamente. En un estudio de absorción, distribución, metabolismo y eliminación en el ser humano en el que se administró indacaterol por vía oral, predominó la excreción fecal sobre la urinaria. Indacaterol se excretó en las heces humanas fundamentalmente como fármaco original inalterado (54% de la dosis) y, en menor grado, en forma de metabolitos hidroxilados (23% de la dosis). El balance de masas era completo: se recuperaba al menos el 90% de la dosis en las heces. El descenso de las concentraciones séricas de indacaterol es multifásico, con una vida media terminal media comprendida entre 45.5 y 126 horas. La vida media efectiva, calculada a partir de la acumulación de indacaterol tras dosis repetidas, varía entre 40 y 56 horas, lo que es coherente con los 12 a 15 días que se tarda aproximadamente en alcanzar el estado estacionario. Glicopirronio: Después de la administración i.v. de bromuro de [³H]-glicopirronio a seres humanos, la eliminación urinaria media de radiactividad en 48 horas fue del 85% de la dosis. Un 5% adicional de la dosis se encontró en la bilis. Así pues, el balance de masas fue casi completo. La eliminación renal del compuesto original representa entre el 60 y el 70% de la depuración total del glicopirronio disponible sistémicamente, mientras que los procesos de depuración no renales representan entre el 30 y el 40% de la depuración total. Se piensa que la depuración no renal se realiza principalmente por vía metabólica y en menor medida por vía biliar. En los voluntarios sanos y los pacientes con EPOC que inhalaron dosis de entre 50 y 200 mg de glicopirronio una vez al día durante uno o varios días, la depuración renal media de dicho fármaco fue de entre 17.4 y 24.4 L/h. La secreción tubular activa contribuye a la eliminación renal de glicopirronio. Se ha recuperado en la orina hasta el 20% de la dosis en forma de compuesto original. Las concentraciones plasmáticas de glicopirronio disminuyen de forma multifásica. La vida media de eliminación terminal media fue más prolongada (33 a 57 horas) tras la inhalación que luego de la administración intravenosa (6.2 horas) u oral (2.8 horas). La pauta de eliminación sugiere una absorción pulmonar sostenida de glicopirronio o el ingreso de dicha sustancia en la circulación general 24 horas o más después de la inhalación. Linealidad o no linealidad: Indacaterol: La exposición sistémica a indacaterol aumentó de forma proporcional a la dosis (en el intervalo de 150 a 600 ug). La exposición sistémica es el resultado de la absorción pulmonar e intestinal del fármaco. Glicopirronio: En los pacientes con EPOC, la exposición sistémica y la eliminación urinaria total de glicopirronio en el estado estacionario aumentaron de forma prácticamente proporcional a la dosis en la gama de dosis de 50 mg a 200 mg. Poblaciones especiales: ULUNAR^®: Un análisis farmacocinético poblacional de pacientes con EPOC realizado tras la inhalación de ULUNAR^® no reveló efectos significativos de la edad, el sexo biológico y el peso (corporal magro) sobre la exposición sistémica a indacatrol y glicopirronio. Se identificó como covariable el peso corporal magro (que depende del peso y de la altura). Se observó una correlación inversamente proporcional entre la exposición sistémica y el peso corporal magro (o peso corporal); no obstante, dada la magnitud de la variación o la precisión predictiva del peso corporal magro, no se recomienda realizar ajustes de la dosis. El tabaquismo y el FEV₁ inicial no tuvieron efectos evidentes sobre la exposición sistémica a indacaterol y glicopirronio tras la inhalación de ULUNAR^®. Indacaterol: Un análisis poblacional del efecto de la edad, el género y el peso sobre la exposición sistémica en pacientes con EPOC tras la inhalación, mostró que indacaterol puede utilizarse en la dosis recomendada en pacientes de cualquier edad, peso y género. Se estudió la farmacocinética de indacaterol en dos genotipos distintos de UGT1A1: El genotipo plenamente funcional [(TA)₆, (TA)₆] y el genotipo de baja actividad [(TA)₇, (TA)₇] (asociado ai síndrome de Gilbert). El estudio mostró que el ABC y la C_máx del indacaterol en el estado estacionario fueron 1.2 veces mayores en el genotipo [(TA)_7, (TA)₇], lo que indica que esta variación genotípica de la UGT1A1 apenas afecta la exposición sistémica al indacaterol. Glicopirronio: Un análisis farmacocinético poblacional de los datos obtenidos en pacientes con EPOC permitió identificar al peso corporal y la edad como factores que contribuían a la variabilidad interindividual de la exposición sístémica. La dosis recomendada de glicopirronio de 50 ug puede administrarse una vez al día en personas de cualquier edad y peso corporal. El sexo biológico, el tabaquismo y el FEV₁ no tuvieron efectos evidentes sobre la exposición sistémica. Pacientes con disfunción hepática: La farmacocinética clínica de los componentes de ULUNAR^® indica que este medicamento puede usarse en la dosis recomendada en pacientes con disfunción hepática entre leve y moderada. No se dispone de datos en pacientes con disfunción hepática grave. Pacientes con disfunción hepática leve o moderada no mostraron diferencias importantes en la C_max o el ABC del indacaterol. Tampoco la fijación a proteínas fue diferente entre los sujetos con disfunción leve o moderada y los sujetos sanos de referencia. No se realizaron estudios en sujetos con disfunción hepática grave, ni se efectuaron estudios clínicos en pacientes con disfunción hepática. Glicopirronio se elimina de la circulación general principalmente por vía renal (ver Eliminación). No cabe esperar que una alteración del metabolismo hepático de glicopirronio vaya a producir un aumento clínicamente importante de la exposición sistémica. Pacientes con disfunción renal: La farmacocinética clínica de los componentes de ULUNAR* indica que este medicamento puede usarse en la dosis recomendada en pacientes con disfunción renal entre leve y moderada, pero en los pacientes con disfunción renal grave o con nefropatía terminal que necesitan diálisis solo puede administrarse en la dosis recomendada si los beneficios previstos justifican los posibles riesgos. Indacaterol: No se realizó un estudio en sujetos con disfunción renal, pues la vía renal contribuye muy poco a la eliminación corporal total de indacaterol. Glicopirronio: La disfunción renal afecta la exposición sistémica al glicopirronio. Se observó un aumento medio a moderado en la exposición sistémica total que puede ser hasta 1.4 veces mayor en los sujetos con disfunción renal leve o moderada y hasta 2.2 veces mayor en los sujetos con disfunción renal grave y nefropatía terminal. No obstante, un análisis farmacocinético poblacional reveló que glicopirronio puede usarse en la dosis recomendada en pacientes con EPOC y disfunción renal entre leve y moderada (filtración glomerular estimada [eGFR] ≥ 30 mL/min/1.73 m²). Origen étnico: ULUNAR^®: Cuando se corrigió la exposición a ambos fármacos en función del peso corporal magro del paciente, no se observó ningún efecto estadísticamente significativo del origen étnico (raza japonesa frente a otras razas). Indacaterol: No se identificaron diferencias entre subgrupos étnicos. Se dispone de escasa experiencia terapéutica en personas de raza negra. Glicopirronio: No se apreciaron diferencias importantes de exposición sistémica total (ABC) entre sujetos de origen japonés y sujetos de raza blanca. No se dispone de datos farmacocinéticos suficientes en personas de otras razas o etnias.
Contraindicaciones: ULUNAR^® está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad al indacaterol o al glicopirronio, que son componentes de ULUNAR^® o a cualquiera de los excipiente de la formulación. Uso en pacientes con asma. Embarazo y lactancia. Uso en menores de 18 años de edad.
Precauciones generales: ULUNAR^® no debe administrarse con productos que contienen otros agonistas adrenérgicos ß de acción prolongada o antagonistas muscarínicos de acción prolongada, que son las clases farmacológicas a las que pertenecen los principios activos de ULUNAR^® (ver Interacciones medicamentosas y de otro género). Asma: ULUNAR^® no debe utilizarse para el tratamiento del asma, pues no se tienen datos en esta indicación. Los agonistas adrenérgicos b₂ de acción prolongada pueden incrementar el riesgo de eventos adversos graves relacionados con el asma, incluyendo muerte relacionada con el asma, cuando se utilizan para el tratamiento del asma. No debe utilizarse para tratar episodios agudos: ULUNAR^® no está indicado para el tratamiento de los episodios agudos de broncoespasmo. Hipersensibilidad: Se han notificado reacciones de hipersensibilidad inmediatamente después de la administración de indacaterol o glicopirronio, los cuales son los fármacos componentes de ULUNAR^®. Si se manifiestan signos indicativos de reacciones alérgicas, especialmente angioedema (incluyendo dificultad para respirar o tragar, hinchazón de lengua, labios y rostro), urticaria o erupción cutánea, se debe retirar de inmediato ULUNAR^® e instituir un tratamiento alternativo. Broncoespasmo paradójico: Al igual que sucede con otras terapias inhalatorias, la administración de ULUNAR^®puede provocar un broncoespasmo paradójico que puede llegar a ser mortal. En caso de broncoespasmo paradójico, se debe retirar de inmediato ULUNAR^® e instituir un tratamiento alternativo. Efectos anticolinérgicos vinculados al glicopirronio: Como otros medicamentos que contienen anticolinérgicos, ULUNAR^® debe utilizarse con cautela en pacientes con glaucoma de ángulo estrecho o retención urinaria. Se debe asesorar a los pacientes sobre los signos y síntomas de dicho glaucoma y hay que pedirles que dejen de utilizar ULUNAR^® y que se pongan en contacto con el médico de inmediato cuando aparezcan tales signos o síntomas. Pacientes con disfunción renal grave: En los pacientes con disfunción renal grave (filtración glomerular estimada inferior a 30 mL/min/1.73 m²) o con nefropatía terminal que necesitan diálisis, ULUNAR^® sólo se debe utilizar si los beneficios previstos justifican los posibles riesgos (ver Farmacocinética y farmacodinamia). Es necesario vigilar de cerca la posible aparición de reacciones adversas en dichos pacientes. Efectos sistémicos de los agonistas b: Por lo general, no se observan efectos clínicamente importantes sobre el aparato cardiovascular tras la administración de ULUNAR^® en la dosis recomendada; no obstante, como todos los compuestos que contienen agonistas adrenérgicos ß₂, ULUNAR^® debe utilizarse con cautela en los pacientes con trastornos cardiovasculares (coronariopatías, infarto agudo de miocardio, arritmias cardiacas, hipertensión), en los pacientes con trastornos convulsivos o tirotoxicosis y aquellos extremadamente sensibles a los agonistas adrenérgicos b₂. Al igual que sucede con otros medicamentos que contienen agonistas adrenérgicos ß₂ inhalados, ULUNAR^® no debe administrarse más asiduamente o en dosis mayores que las recomendadas. Efectos cardiovasculares de los agonistas b: Como otros fármacos que contienen agonistas adrenérgicos ß₂, ULUNAR^® puede provocar un efecto cardiovascular clínicamente significativo en algunos pacientes, a juzgar por los aumentos del pulso, la tensión arterial o los síntomas. Ante tales manifestaciones, podría ser necesario suspender el medicamento. Además, los agonistas adrenérgicos ß pueden producir alteraciones del ECG, como el aplanamiento de la onda T, prolongación del intervalo QT y la depresión del segmento ST, si bien se desconoce el significado clínico de tales anomalías. En los estudios clínicos en los que ULUNAR^® se administró en la dosis terapéutica recomendada no se han observado efectos clínicamente importantes sobre la prolongación del intervalo QTc (ver Farmacocinética y farmacodinamia). Hipopotasemia con los agonistas b: Los agonistas adrenérgicos ß₂ pueden producir hipopotasemia en ciertos pacientes, la que a su vez puede tener efectos adversos sobre el aparato cardiovascular. La disminución del potasio sérico suele ser transitoria y no requiere un aporte complementario de potasio. En los pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) grave, la hipopotasemia puede verse potenciada por la hipoxia y el tratamiento concomitante (ver Interacciones medicamentosas y de otro género), lo cual puede aumentar la susceptibilidad a las arritmias cardiacas. En los estudios clínicos en los que ULUNAR^® se administró en la dosis terapéutica recomendada no se ha observado que la hipopotasemia produzca efectos clínicamente importantes (ver farmacocinética y farmacodinamia). Hiperglucemia con los agonistas b: La inhalación de dosis elevadas de agonistas adrenérgicos b₂ puede aumentar la glucosa plasmática. Tras el inicio del tratamiento con ULUNAR^® es necesaria una vigilancia más estrecha de la glucemia en los pacientes diabéticos. En los estudios clínicos, más pacientes del grupo de ULUNAR^® (4.9%) que del grupo del placebo (2.7%) experimentaron variaciones clínicamente notables de la glucemia en la dosis recomendada. ULUNAR^® no ha sido investigado en pacientes con diabetes mellitus que no estuviera adecuadamente compensada.
Restricciones de uso durante el embarazo y la lactancia: Mujeres en edad reproductiva: No existen recomendaciones especiales para las mujeres en esta etapa. Embarazo: No se dispone de información acerca del uso de ULUNAR^®, o de sus componentes del (indacaterol o glicopirronio) en las mujeres embarazadas. En un estudio del desarrollo embriofetal en ratas, no se observaron efectos en los embriones o los fetos con ninguna de las dosis de ULUNAR^®. Indacaterol no resultó teratógeno cuando se administró por vía subcutánea a ratas o conejas. Se observó una cierta toxicidad para la función reproductora con indacaterol, que consistió en una mayor incidencia de una anomalía ósea tras su administración a conejas (ver Precauciones en relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad). Glicopirronio no fue teratógeno cuando se administró por inhalación a ratas o conejas (ver Precauciones en relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad). En pacientes sometidas a cesárea, 86 minutos después de que recibieran una inyección intramuscular de 0.006 mg de bromuro de glicopirronio/kg, las concentraciones plasmáticas de fármaco en el cordón umbilical fueron bajas. Se desconoce el riesgo para el ser humano. Dado los escasos antecedentes de uso en gestantes, ULUNAR^®debe utilizarse durante el embarazo únicamente si los beneficios esperados para la paciente justifican el posible riesgo para el feto. Lactancia: No se sabe si indacaterol o glicopirronio pasan a la leche materna. Ambos fármacos (y sus metabolitos) se detectan en la leche de las ratas lactantes. Así pues, ULUNAR^® debe utilizarse durante la lactancia únicamente si los beneficios esperados para la mujer justifican el posible riesgo para el lactante (ver Precauciones en relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad). Fertilidad: Información relacionada con el indacaterol y el glicopirronio: Los estudios de reproducción y otros datos en animales no han revelado problemas de fertilidad en machos o hembras (ver Precauciones en relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad). Parto: Información relacionada con el indacaterol: Como otros medicamentos que contienen agonistas adrenérgicos ß₂, ULUNAR^® puede inhibir el parto debido a un efecto relajante sobre el músculo liso uterino.
Reacciones secundarias y adversas: El perfil toxicológico de ULUNAR^® se basa en la experiencia de uso del medicamento y de sus componentes por separado. Resumen del perfil toxicológico: La experiencia toxicológica con ULUNAR^® comprende hasta 15 meses de exposición al medicamento administrado en la dosis terapéutica (110/50 mg). El programa de estudios clínicos de fase III de ULUNAR^® constó de 11 estudios claves e incluyó a más de 10000 pacientes con diagnóstico clínico de EPOC entre moderada a grave. Se agruparon los datos de seguridad de 4352 pacientes que participaron en 9 de estos estudios en los que ULUNAR^®(110/50 mg) se administró una vez al día por lo menos durante 4 semanas. Los síntomas característicos del perfil toxicológico son los típicamente anticolinérgicos y beta-adrenérgicos que se relacionan con los fármacos individuales de la asociación. Otras reacciones adversas muy frecuentes relacionadas con el producto farmacéutico (descritas con una frecuencia ≥ 3% y con mayor importancia que con el placebo) fueron tos, el dolor bucofaríngeo (que incluye la irritación de garganta y nasofaringitis). A la dosis recomendada, el perfil toxicológico de ULUNAR^® en los pacientes con EPOC reveló efectos sistémicos clínicamente insignificantes de estimulación adrenérgica ß₂, Las variaciones medias de la frecuencia cardiaca eran inferiores a un latido por minuto y los casos de taquicardia fueron raros y se describieron con menor frecuencia que con el placebo. No se han detectado prolongaciones importantes del QT_CF en comparación con el placebo. La frecuencia de intervalos QT_CF relevantes [es decir, > 450 ms] y de notificaciones de hipopotasemia fue similar a la del placebo. Resumen tabulado de reacciones adversas registradas en los estudios clínicos: Se han ordenado por clase de órgano, aparato o sistema del MedDRA las reacciones adversas notificadas durante los seis primeros meses de dos estudios clínicos fundamentales de fase III de 6 y 12 meses de duración, respectivamente (Tabla 1, base de datos de seguridad básica). Dentro de cada clase de órgano, aparato o sistema, las reacciones adversas se clasifican por orden decreciente de frecuencia, basado en el grupo de tratamiento con ULUNAR^®. En cada grupo de frecuencia, las reacciones adversas se especifican por orden decreciente de gravedad. También, se indica la categoría de frecuencia de cada reacción adversa aplicando la siguiente convención (CIOMS III): muy frecuentes (≥ 1/10); frecuentes (≥ 1/100, < 1/10); infrecuentes (≥ 1/1000, < 1/100); raras (≥1/10 000, < 1/1000); muy raras ( < 1/10 000). ULUNAR^® produjo reacciones adversas similares a las de los componentes individuales. Como ULUNAR^®contiene indacaterol y glicopirronio, cabe esperar que se produzcan reacciones adversas del mismo tipo y gravedad que las que se asocian a tales componentes.

Las reacciones adversas de notificaciones espontáneas y literatura casos (frecuencia no conocida): La siguiente reacción adversa ha sido reportada en la experiencia post-comercialización: Debido a que estas acciones son reportadas voluntariamente por una población de tamaño incierto, no es posible determinar ni comprobar su frecuencia, por lo tanto se clasifica como no conocida. Las reacciones adversas del medicamento se enumeran de acuerdo a la clasificación de Organos y Sistemas del MedDRA. Dentro de cada clase de órgano, aparato o sistema, las reacciones adversas se clasifican por orden decreciente de frecuencia. Descripción de reacciones adversas específicas: El efecto anticolinérgico adverso más fre